HARVONI® 400mg + 90mg film tableta

Lijek Harvoni je namijenjen za liječenje hroničnog hepatitisa C (HHC) kod odraslih osoba i kod adolescenata uzrasta od 12 do 18 godina (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za aktivnost virusa hepatitisa C (HCV) specifičnu za genotip pogledati odjeljke 4.4 i 5.1.

Liječenje lijekom Harvoni treba da započne i prati ljekar koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa HHC.

Doziranje

Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do 18 godina

Preporučena doza lijeka Harvoni je jedna tableta jednom dnevno sa hranom ili bez nje (vidjeti odjeljak 5.2).

Tabela1: Preporučeno trajanje liječenja lijekom Harvoni i preporučena upotreba istovremeno primijenjenog ribavirina za određene podgrupe

AOdrasli: doza ribavirina se bazira na tjelesnoj težini (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg), primjenjuje se peroralno, podijeljena u dvije doze, sa hranom. Adolescenti: za preporuke doziranja ribavirina pogledati tabelu 3 dolje.

BZa preporuke doziranja ribavirina kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom, pogledati tabelu 2 dolje.

Tabela 2: Smjernica za doziranje ribavirina kada se primjenjuje sa lijekom Harvoni kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom

*Ako se više normalizovana doza ribavirina (po težini i funkciji bubrega) ne može postići zbog lošeg podnošenja, treba razmotriti korišćenje lijeka Harvoni + ribavirin tokom 24 nedjelje, da bi se smanjio rizik od relapsa.

Kada se lijek Harvoni primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pogledati takođe Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.

Kod adolescentnih pacijenata uzrasta od 12 do18 godina preporučuje se sljedeće doziranje ribavirina, po kome se ribavirin dijeli u dvije dnevne doze i uzima sa hranom:

Tabela 3: Smjernica za doziranje ribavirina kada se primjenjuje sa lijekom Harvoni kod adolescenata uzrasta od 12 do 18 godina

* Ribavirin primijenjen peroralno u dvije podijeljene doze sa hranom.

Promjena doze ribavirina kod odraslih koji uzimaju od 1000 do 1200 mg na dan

Ako se lijek Harvoni primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom i pacijent ima ozbiljnu neželjenu reakciju na lijek koja je potencijalno u vezi sa ribavirinom, dozu ribavirina treba promijeniti ili treba obustaviti primjenu lijeka, ako je to odgovarajuće, sve dok neželjena reakcija ne popusti ili dok se ne smanji njena težina. U tabeli 4 su navedene smjernice za promjenu doze i obustavljanje terapije na osnovu koncentracije hemoglobina i kardiološkog statusa pacijenta.

Tabela 4: Smjernica za promjenu doze ribavirina kada se istovremeno primjenjuje sa lijekom Harvoni kod odraslih

Nakon što se prekine primjena ribavirina, bilo zbog poremećaja u laboratorijskim nalazima ili zbog kliničkih manifestacija, može se pokušati ponovno uvođenje ribavirina u dozi od 600 mg na dan, i dalje povećavanje doze do 800 mg na dan. Međutim, ne preporučuje se povećanje doze ribavirina na prvobitno propisanu dozu (1000 mg do 1200 mg na dan).

Pedijatrijska populacija uzrasta do 12 godina

Bezbjednost i efikasnost lijeka Harvoni kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 12 godina nije utvrđena. Nijesu dostupni podaci za pedijatrijske pacijente uzrasta do 12 godina.

Propuštena doza

Pacijente treba uputiti da treba da uzmu dodatnu tabletu ako se javi povraćanje u toku 5 časova od uzimanja lijeka. Ako se povraćanje javi nakon više od 5 časova od uzimanja lijeka, nije potrebna dodatna doza (vidjeti odjeljak 5.1).

Ako se doza propusti u roku od 18 časova od predviđenog vremena uzimanja, pacijente treba uputiti da uzmu tabletu što prije, i da sljedeću dozu uzmu u uobičajeno vrijeme. Ako je prošlo više od 18 časova, pacijente treba uputiti da sačekaju i da sljedeću dozu uzmu u uobičajeno vrijeme. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Bezbjednost ledipasvira/sofosbuvira nije procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) ili završnim stadijumom bolesti bubrega (ESRD) koji zahtijeva hemodijalizu (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (ChildPughTurcotte [CPT] klase A, B ili C) (vidjeti odjeljak 5.2). Bezbjednost i efikasnost ledipasvira/sofosbuvira ustanovljene su kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (vidjeti odjeljak 5.1).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Pacijentima treba dati uputstvo da tabletu progutaju cijelu sa hranom ili bez nje. Zbog gorkog ukusa, ne preporučuje se žvakanje ili drobljenje film tablete (vidjeti odjeljak 5.2).

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Istovremena primjena sa rosuvastatinom (vidjeti odjeljak 4.5).

Upotreba sa jakim Pgp induktorima

Medicinski proizvodi koji su jaki induktori Pglikoproteina (Pgp) u crijevima (rifampicin, rifabutin, kantarion [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital i fenitoin). Istovremena primjena će značajno smanjiti koncentraciju ledipasvira i sofosbuvira u plazmi, i može da dovede do gubitka efikasnosti lijeka Harvoni (vidjeti odjeljak 4.5).

Lijek Harvoni se ne smije primjenjivati istovremeno sa drugim ljekovima koji sadrže sofosbuvir.

Aktivnost specifična za genotip

Za preporučene terapijske režime kod različitih genotipova HCV-a vidjeti odjeljak 4.2. Za virusološku i kliničku aktivnost specifičnu za genotip, vidjeti odjeljak 5.1.

Klinički podaci koji podržavaju primjenu lijeka Harvoni kod odraslih inficiranih HCV-om genotipa 3 su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1). Relativna efikasnost 12nedjeljnog režima koji se sastoji od kombinacije ledipasvir/sofosbuvir + ribavarin u poređenju sa 24nedjeljnim režimom sofosbuvir + ribavirin nije ispitana. Konzervativna 24-nedjeljna terapija savjetuje se kod svih prethodno liječenih pacijenata sa genotipom 3 i pacijenata sa genotipom 3 i cirozom koji prethodno nijesu bili liječeni (vidjeti odjeljak 4.2). Kod infekcija genotipom 3, upotrebu lijeka Harvoni (uvijek u kombinaciji sa ribavirinom) treba razmotriti samo za pacijente za koje se smatra da imaju nizak rizik za nastanak kliničke progresije bolesti i koji nemaju alternativnu opciju za liječenje.

Klinički podaci koji podržavaju primjenu lijeka Harvoni kod odraslih inficiranih HCV-om genotipa 2 i 6 su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).

Teška bradikardija i srčani blok

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabilježeni su kada se lijek Harvoni koristio istovremeno sa amjodaronom i sa drugim ljekovima koji smanjuju srčanu frekvenciju, ili bez njih. Mehanizam nije utvrđen.

Istovremena primjena amjodarona bila je ograničena tokom kliničkog razvoja sofosbuvira uz direktno djelujuće antivirusne ljekove (eng. direct-acting antivirals – DAA). Slučajevi su potencijalno opasni po život, pa se zato amjodaron smije koristiti samo kod pacijenata koji primaju lijek Harvoni u slučajevima kada se drugi alternativni antiaritmici ne podnose ili su kontraindikovani.

Ako se istovremena primjena amjodarona smatra neophodnom, preporučuje se da se pacijent pažljivo prati na početku uzimanja lijeka Harvoni. Pacijente za koje je utvrđeno da su pod visokim rizikom od bradiaritmije treba kontinuirano pratiti tokom 48 časova u odgovarajućem kliničkom okruženju.

Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, treba takođe sprovesti odgovarajuće praćenje pacijenata koji su prekinuli uzimanje amjodarona u toku nekoliko posljednjih mjeseci, a koji treba da započnu terapiju lijekom Harvoni.

Sve pacijente koji primaju lijek Harvoni u kombinaciji sa amjodaronom i drugim ljekovima koji smanjuju srčanu frekvenciju, ili bez njih, treba takođe upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka i treba ih posavjetovati da hitno potraže ljekarski savjet ukoliko osjete te simptome.

Liječenje pacijenata prethodno izloženih antivirusnim ljekovima sa direktnim djelovanjem na HCV

U većini slučajeva, kod pacijenata kod kojih je liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom bilo neuspješno, uočena je selekcija mutacija rezistencije na inhibitor NS5A koje značajno smanjuju osjetljivost na ledipasvir (vidjeti odjeljak 5.1). Ograničeni podaci pokazuju da takve NS5A mutacije ne nestaju tokom dugoročnog praćenja. Trenutno nema podataka koji podržavaju efikasnost ponovnog liječenja režimom koji sadrži inhibitor NS5A kod pacijenata kod kojih su ledipasvir/sofosbuvir bili neuspješni. Slično tome, trenutno nema podataka koji podržavaju efikasnost inhibitora proteaze NS3/4A kod pacijenata kod kojih je prethodna terapija, koja je uključivala inhibitor proteaze NS3/4A, bila neuspješna. Zbog toga takvi pacijenti mogu da zavise od drugih klasa ljekova za uklanjanje infekcije HCV-om. Zbog toga treba razmotriti dugotrajnije liječenje pacijenata kod kojih su nesigurne opcije za dalje liječenje.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Harvoni kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Bezbjednost lijeka Harvoni nije procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) ili završnim stadijumom bolesti bubrega (ESRD) koji zahtijeva hemodijalizu. Kad se lijek Harvoni primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pročitati takođe Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za pacijente sa klirensom kreatinina (CrCl) <50 ml/min (vidjeti odjeljak 5.2).

Odrasli sa dekompenzovanom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili poslije transplantacije jetre

Nije ispitana efikasnost ledipasvira/sofosbuvira kod pacijenata koji su inficirani genotipom 5 i genotipom 6 HCV-a i koji imaju dekompenzovanu cirozu jetre i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili su imali transplantaciju. Liječenje lijekom Harvoni treba odrediti prema procjeni potencijalne koristi i rizika kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Primjena sa umjerenim Pgp induktorima

Ljekovi koji su umjereni Pgp induktori u crijevima (npr. okskarbazepin) mogu da smanje koncentraciju ledipasvira i sofosbuvira u plazmi, što može dovesti do smanjenog terapijskog efekta lijeka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena primjena ovih ljekova i lijeka Harvoni (vidjeti odjeljak 4.5).

Primjena sa određenim antiretrovirusnim režimima liječenja HIV-a

Pokazalo se da lijek Harvoni povećava izloženost tenofoviru, naročito kada se upotrebljava zajedno sa režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovir disoproksil fumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata kada se primjenjuje uz lijek Harvoni i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je uzeti u obzir moguće rizike i koristi povezane sa istovremenom primjenom lijeka Harvoni i tablete sa fiksnom kombinacijom doza elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovir disoproksil fumarata ili tenofovir disoproksil fumarata koji se daje zajedno sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Pacijente koji primaju lijek Harvoni istovremeno sa kombinacijom elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat ili sa tenofovir disoproksil fumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti zbog neželjenih reakcija na tenofovir. Pročitati Sažetak karakteristika lijeka za tenofovir disoproksil fumarat, emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat za preporuke o praćenju funkcije bubrega.

Primjena sa inhibitorima HMGCoA reduktaze

Istovremena upotreba lijeka Harvoni i inhibitora HMGCoA reduktaze (statina) može značajno povećati koncentraciju statina, što povećava rizik od miopatije i rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena infekcija HCV-om/HBV-om (virusom hepatitisa B)

Slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki sa smrtnim ishodom, su prijavljeni tokom ili poslije tretmana antivirusnim ljekovima sa direktnim djelovanjem. Treba sprovoditi HBV skrining kod svih pacijenata prije početka liječenja. Pacijenti sa istovremenom infekcijom HBV-om/HCV-om su u riziku od reaktivacije HBV-a i zato iste treba pratiti i treba djelovati prema trenutnim kliničkim smjernicama.

Pedijatrijska populacija

Lijek Harvoni se ne preporučuje za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 12 godina zato što njegova bezbjednost i efikasnost nijesu ustanovljene kod ove populacije.

Pomoćne supstance

Lijek Harvoni sadrži azo boju sunset yellow FCF aluminium lake (E110), koja može da izazove alergijske reakcije. Isti, takođe, sadrži laktozu. Zbog toga pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili sa glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.

Budući da lijek Harvoni sadrži ledipasvir i sofosbuvir, sve interakcije koje su utvrđene za ove dvije aktivne supstance zasebno, mogu nastati i sa lijekom Harvoni.

Mogućnost uticaja lijeka Harvoni na druge ljekove

Ledipasvir je in vitro inhibitor transportera ljekova Pgp i proteina rezistencije na karcinom dojke (eng. breast cancer resistance protein, BCRP) i može da poveća crijevnu resorpciju istovremeno primijenjenih supstrata ovih transportera.

Mogućnost uticaja drugih ljekova na lijek Harvoni

Ledipasvir i sofosbuvir supstrati su transportera ljekova Pgp i BCRP, dok GS331007 to nije.

Ljekovi koji su jaki induktori Pgp (npr. rifampicin, rifambutin, kantarion, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) mogu značajno da smanje koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako da dovedu do smanjenog terapijskog efekta ledipasvira/sofosbuvira, i zato su kontraindikovani za primjenu sa lijekom Harvoni (vidjeti odjeljak 4.3). Ljekovi koji su umjereni Pgp induktori u crijevima (npr. okskarbazepin) mogu da smanje koncentraciju ledipasvira i sofosbuvira u plazmi, što može dovesti do smanjenog terapijskog efekta lijeka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena primjena ovih ljekova i lijeka Harvoni (vidjeti odjeljak 4.4). Istovremena primjena sa ljekovima koji inhibiraju Pgp i/ili BCRP može da poveća koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi bez povećanja koncentracije GS331007 u plazmi; lijek Harvoni se može istovremeno primjenjivati sa inhibitorima Pgp i/ili BCRP. Ne očekuju se klinički značajne interakcije ljekova sa ledipasvirom/sofosbuvirom posredovane enzimima CYP450 ili UGT1A1.

Pacijenti liječeni antagonistima vitamina K

Preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti Internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) jer može doći do promjene funkcije jetre tokom liječenja lijekom Harvoni.

Interakcije između lijeka Harvoni i drugih ljekova

U tabeli 5 nalazi se spisak ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija ljekova (gdje je 90%-ni interval povjerenja [IP] odnosa geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata [GLSM] bio unutar „↔“, protezao se iznad „↑“, ili ispod „↓“ unaprijed određenih granica ekvivalencije). Opisane interakcije ljekova zasnivaju se na ispitivanjima sprovedenim sa ledipasvirom/sofosbuvirom, ili ledipasvirom i sofosbuvirom kao pojedinačnim supstancama, ili su predviđene interakcije ljekova koje mogu da nastanu sa ledipasvirom/sofosbuvirom. Tabela nije sveobuhvatna.

Tabela 5: Interakcije između lijeka Harvoni i drugih ljekova

a. Srednja vrijednost odnosa (90% IP) farmakokinetike ljekova istovremeno primijenjenih sa jednim ispitivanim lijekom ili u kombinaciji. Bez efekta = 1,00.

b. Sva ispitivanja interakcija sprovedena su kod zdravih dobrovoljaca.

c. Primijenjen kao lijek Harvoni.

d. Opseg u kojem nema farmakokinetičkih interakcija je od 70143%.

e. Ovo su ljekovi iz iste klase za koje se mogu predvidjeti slične interakcije.

f. Primjena atazanavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarata ili darunavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarata i lijeka Harvoni u vremenskom razmaku (od 12 sati) dala je slične rezultate.

g. Ispitivanje je sprovedeno u prisustvu druga dva antivirusna lijeka sa direktnim dejstvom.

h. Granica bioekvivalencije/ekvivalencije od 80125%.

Reproduktivno sposobne žene/kontracepcija kod muškaraca i žena

Kada se lijek Harvoni primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, potreban je krajnji oprez kako bi se izbjegla trudnoća kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškog pola. Značajni teratogeni i/ili embriocidni efekti pokazani su kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu. Žene koje su sposobne da rađaju ili njihovi partneri moraju da koriste efikasni oblik kontracepcije tokom liječenja i u periodu nakon završetka liječenja kako je preporučeno u Sažetku karakteristika lijeka za ribavirin. Dodatne informacije pročitati u Sažetku karakteristika lijeka za ribavirin.

Trudnoća

Nema podataka, ili su podaci o primjeni ledipasvira, sofosbuvira ili lijeka Harvoni kod trudnica ograničeni (rezultati iz manje od 300 trudnoća).

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva u odnosu na reproduktivnu toksičnost. Nijesu opaženi značajni efekti ledipasvira ili sofosbuvira na fetalni razvoj kod pacova i kunića. Međutim, nije bilo moguće u potpunosti procijeniti granice izloženosti sofosbuviru koje se postižu kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti odjeljak 5.3).

Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Harvoni tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se ledipasvir ili sofosbuvir i njihovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi.

Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazuju da se ledipasvir i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odjojčad. Stoga, lijek Harvoni ne bi trebalo primjenjivati tokom dojenja.

Fertilitet

Nema dostupnih podataka o uticaju lijeka Harvoni na fertilitet kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva ledipasvira ili sofosbuvira na fertilitet.

Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno sa lijekom Harvoni, važe kontraindikacije usljed primjene ribavirina tokom trudnoće i dojenja (vidjeti takođe Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin).

Lijek Harvoni (primijenjen sam ili u kombinaciji sa ribavirinom) nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijenti treba da imaju u vidu da je umor bio češći kod pacijenata liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom u poređenju sa placebom.

Sažetak bezbjednosnog profila kod odraslih

Procjena bezbjednosti ledipasvira/sofosbuvira zasniva se na udruženim podacima iz tri klinička ispitivanja faze 3 (ION3, ION1 i ION2) u koja je bilo uključeno 215, 539 odnosno 326 pacijenata koji su primali ledipasvir/sofosbuvir tokom 8, 12 odnosno 24 nedjelje; i 216, 328 odnosno 328 pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin tokom 8, 12 odnosno 24 nedjelje. U ta ispitivanja nijesu bile uključene kontrolne grupe koje nijesu primale ledipasvir/sofosbuvir. Dodatni podaci uključuju dvostruko slijepo poređenje bezbjednosti ledipasvira/sofosbuvira (12 nedjelja) i placeba kod 155 pacijenata sa cirozom (vidjeti odjeljak 5.1).

Procenat pacijenata kod kojih je liječenje trajno prekinuto zbog neželjenih dejstava iznosio je 0%, <1%, odnosno 1% kod pacijenata koji su primali ledipasvir/sofosbuvir tokom 8, 12 odnosno 24 nedjelje; i <1%, 0%, odnosno 2% kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin tokom 8, 12 odnosno 24 nedjelje.

U kliničkim ispitivanjima umor i glavobolja su bili češći kod pacijenata liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom u poređenju sa placebom. Kada se ledipasvir/sofosbuvir ispitivao sa ribavirinom, najčešća neželjena dejstva kombinovane terapije ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin bila su konzistentna sa poznatim bezbjednosnim profilom ribavirina, bez povećanja učestalosti ili težine očekivanih neželjenih dejstava.

Sljedeća neželjena dejstva utvrđena su za Harvoni (tabela 6). Neželjena dejstva su klasifikovana u nastavku prema klasi sistema organa i učestalosti ispoljavanja. Učestalost se definiše kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka (≥1/10 000 i <1/1000), ili veoma rijetka (<1/10 000).

Tabela 6: Neželjene reakcije na lijek utvrđene sa lijekom Harvoni

Odrasli sa dekompenzovanom cirozom i/ili pacijenti koji čekaju transplantaciju jetre, ili poslije transplantacije jetre

Bezbjednosni profil kombinacije ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom tokom 12 ili 24 nedjelje, kod odraslih sa dekompenzovanom bolešću jetre i/ili kod pacijenata nakon transplantacije, procijenjen je u dvije otvorene studije (SOLAR1 i SOLAR-2). Nijesu zabilježene nove neželjene reakcije na lijek kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom i/ili kod pacijenata nakon transplantacije jetre koji su primali ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom. Iako su se neželjeni događaji, uključujući i ozbiljne neželjene događaje, javljali češće u ovoj studiji u poređenju sa studijama iz kojih su isključeni pacijenti sa dekompenzacijom i/ili pacijenti nakon transplantacije, zabilježeni neželjeni događaji bili su očekivani kao kliničke sekvele uznapredovale bolesti jetre i/ili transplantacije, ili su bili u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom ribavirina (vidjeti odjeljak 5.1 za detalje o ovoj studiji).

Smanjenje vrijednosti hemoglobina na <10 g/dl i <8,5 g/dl tokom liječenja zabilježeno je kod 39%, odnosno 13% pacijenata liječenih kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom. Primjena ribavirina prekinuta je kod 15% pacijenata.

Kod 7% primalaca transplantata jetre modifikovan je njihov imunosupresivni agens.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Harvoni kod adolescenata starosti od 12 do <18 godina bazirana je na podacima iz Faze 2 otvorenog kliničkog ispitivanja (Studija 1116) koja je uključila 100 pacijenata sa HCV infekcijom genotipa 1 koji su liječeni kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir tokom 12 nedjelja. Uočene neželjene reakcije su u skladu sa onima koje su uočene u kliničkim studijama za ledipasvir/sofosbuvir kod odraslih (pogledajte Tabelu 6).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Srčane aritmije

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabilježeni su kada se lijek Harvoni koristio istovremeno sa amjodaronom i/ili sa drugim ljekovima koji smanjuju srčanu frekvenciju (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

faks: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Najviše zabilježene doze bile su 120 mg ledipasvira dva puta dnevno tokom 10 dana i pojedinačna doza sofosbuvira od 1200 mg. U tim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije bilo nepovoljnih efekata opaženih pri ovim nivoima doze, a neželjena dejstva su imala sličnu učestalost i težinu kao i ona zabilježena u grupama koje su primale placebo. Dejstva viših doza nijesu poznata.

Nije dostupan specifičan antidot za predoziranje lijekom Harvoni. U slučaju predoziranja, pacijent se mora pratiti zbog znakova toksičnosti. Liječenje predoziranja lijekom Harvoni sastoji se od opštih suportivnih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova, kao i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Hemodijaliza najvjerovatnije neće dovesti do značajnog uklanjanja ledipasvira, jer je ledipasvir u visokom procentu vezan za proteine plazme. Hemodijalizom se može efikasno odstraniti glavni cirkulišući metabolit sofosbuvira, GS331007, uz odnos ekstrakcije od 53%.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lijek direktnog dejstva

ATC kod: J05AP51

Mehanizam dejstva

Ledipasvir je inhibitor HCV-a usmjeren na protein HCV NS5A, koji je neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a. Biohemijska potvrda inhibicije NS5A ledipasvirom trenutno nije moguća, jer NS5A nema enzimsku funkciju. In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i unakrsne rezistencije pokazuju da je ledipasvir po načinu djelovanja usmjeren na NS5A.

Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNK-zavisne RNK polimeraze, koja je neophodna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni prolijek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje farmakološki aktivni uridinu analogni trifosfat (GS461203), koji se može ugraditi u RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i djeluje kao terminator lanca. GS461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni ljudskih DNK- i RNK-polimeraza, niti je inhibitor mitohondrijske RNK-polimeraze.

Antivirusno dejstvo

Vrijednosti EC50 ledipasvira i sofosbuvira protiv replikona pune dužine ili himernih replikona koji kodiraju sekvence NS5A i NS5B iz kliničkih izolata navedene su u tabeli 7. Prisustvo 40% ljudskog seruma nije imalo efekta na antiHCV aktivnost sofosbuvira, ali je smanjilo antiHCV aktivnost ledipasvira 12 puta protiv replikona HCV-a genotipa 1a.

Tabela 7: Aktivnost ledipasvira i sofosbuvira protiv himernih replikona

a. Tranzitorni replikoni koji prenose NS5A ili NS5B iz izolata pacijenata.

b. Za ispitivanje ledipasvira bili su upotrijebljeni himerni replikoni koji nose NS5A gene iz genotipova 2b, 5a, 6a i 6e, dok su za ispitivanje sofosbuvira bili upotrijebljeni himerni replikoni koji nose NS5B gene iz genotipova 2b, 5a ili 6a.

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Replikoni HCV-a sa smanjenom senzitivnošću na ledipasvir odabrani su u ćelijskoj kulturi za genotip 1a i 1b. Smanjena senzitivnost na ledipasvir bila je povezana sa primarnom NS5A supstitucijom Y93H kako u genotipu 1a tako i u genotipu 1b. Pored toga, nastala je Q30E supstitucija u replikonima genotipa 1a. Ciljana mutageneza NS5A RAV-ova pokazala je da su supstitucije koje nose promjenu senzitivnosti >100 i ≤1000 puta na ledipasvir Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T u genotipu 1a, i P58D i Y93S u genotipu 1b; a supstitucije koje nose promjenu >1000 puta su M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotipu 1a, i A92K i Y93H u genotipu 1b.

Replikoni HCV-a sa smanjenom senzitivnošću na sofosbuvir odabrani su u ćelijskoj kulturi za više genotipova, uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena senzitivnost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom S282T supstitucijom u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova dovela je do 2 do 18 puta smanjene senzitivnosti na sofosbuvir i smanjila je kapacitet reprodukcije virusa za 89% do 99% u poređenju sa odgovarajućim divljim tipom.

U kliničkim ispitivanjima – odrasli sa genotipom 1

U analizi udruženih podataka pacijenata koji su primali ledipasvir/sofosbuvir u ispitivanjima faze III (ION3, ION1 i ION2), 37 pacijenata (29 sa genotipom 1a i 8 sa genotipom 1b) zadovoljilo je kriterijume za analizu rezistencije zbog virusološkog neuspjeha ili ranog prekida primjene lijeka tokom ispitivanja i jer su imali HCV RNK >1000 IJ/ml. Podaci detaljnog sekvencioniranja za NS5A i NS5B (granična vrijednost testa od 1%) nakon početka ispitivanja bili su dostupni za 37/37, odnosno 36/37 pacijenata.

Varijante NS5A povezane s rezistencijom (engl. resistance-associated variants, RAV) uočene su u izolatima nakon početka ispitivanja kod 29/37 pacijenata (22/29 sa genotipom 1a i 7/8 s genotipom 1b) koji nijesu ostvarili održivu virusološku reakciju (eng. sustained virologic response, SVR). Od 29 pacijenata sa genotipom 1a koji su zadovoljili kriterijume za provjeru rezistencije, 22/29 (76%) pacijenata nosilo je jednu ili više NS5A RAV na pozicijama K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 u vrijeme virusološkog neuspjeha, dok se kod preostalih 7/29 pacijenata nije otkrila nijedna NS5A RAV u vrijeme virusološkog neuspjeha. Najčešće varijante bile su Q30R, Y93H i L31M. Od 8 pacijenata sa genotipom 1b koji su zadovoljili kriterijume za provjeru rezistencije, 7/8 (88%) nosilo je jednu ili više NS5A RAV na položajima L31 i Y93 u vrijeme virusološkog neuspjeha, dok 1/8 pacijenata nije imao NS5A RAV u vrijeme virusološkog neuspjeha. Najčešća varijanta bila je Y93H. Od 8 pacijenata koji nijesu imali NS5A RAV u vrijeme virusološkog neuspjeha, 7 pacijenata primalo je terapiju tokom 8 nedjelja (n = 3 ledipasvirom/sofosbuvirom; n = 4 ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom), a 1 je pacijent primao ledipasvir/sofosbuvir tokom 12 nedjelja. U fenotipskim analizama, izolati nakon početka ispitivanja kod pacijenata koji su nosili NS5A RAV u vrijeme virusološkog neuspjeha pokazali su od 20 do najmanje 243 puta (najviša ispitana doza) smanjenu senzitivnost na ledipasvir. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije Y93H u oba genotipa 1a i 1b, kao i Q30R i L31M supstitucija u genotipu 1a, dovela je do jako smanjene senzitivnosti na ledipasvir (promjena u EC50 u rasponu od 544 do 1677 puta).

Među pacijentima sa urađenom transplantacijom koji imaju kompenzovano oboljenje jetre ili među pacijentima sa kompenzovanim oboljenjem jetre ili prije ili poslije transplantacije (studije SOLAR-1 i SOLAR-2), relaps je povezan sa otkrivanjem jednog ili više od sljedećih NS5A RAV: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C kod 12/14 pacijenata sa genotipom 1a, i L31M, Y93H/N kod 6/6 pacijenata sa genotipom 1b.

NS5B supstitucija E237G je otkrivena kod 3 pacijenta (1 genotipa 1b i 2 genotipa 1a) u fazi III studija (ION-3, ION-1 i ION-2) i 3 pacijenta sa infekcijom genotipa 1a u studijama SOLAR-1 i SOLAR-2 u vrijeme relapsa. Supstitucija E237G je pokazala smanjenje osjetljivosti na sofosbuvir od 1,3 puta u graničnoj vrijednosti replikona genotipa 1a. Klinički značaj ove supstitucije trenutno nije poznat.

Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir u NS5B nije bila otkrivena ni u jednom izolatu kod virusološkog neuspjeha u ispitivanjima faze III. Međutim, bila je otkrivena supstitucija NS5B S282T u kombinaciji sa NS5A supstitucijama L31M, Y93H i Q30L kod jednog pacijenta u vrijeme virusološkog neuspjeha nakon 8 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom u jednom ispitivanju faze II (LONESTAR). Taj pacijent je kasnije bio liječen ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom tokom 24 nedjelje i postigao je SVR nakon ponovnog liječenja.

U studiji SIRIUS (pogledati odjeljak „Klinička efikasnost i bezbjednost“ ispod), 5 pacijenata sa infekcijom genotipom 1 imalo je relaps nakon liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir sa ili bez ribavirina. Prilikom relapsa su uočene NS5A RAV kod 5/5 pacijenata (za genotip 1a: Q30R/H + L31M/V [n=1] i Q30R [n=1]; za genotip 1b: Y93H [n = 3]).

U kliničkim ispitivanjima – odrasli sa genotipom 2, 3, 4, 5 i 6

NS5A RAV: Nije bilo pacijenata koji su inficirani genotipom 2 i koji su imali relaps u kliničkoj studiji i zato nema podataka koji se odnose na NS5A RAV u momentu neuspjeha.

Kod pacijenata inficiranih genotipom 3 koji su imali virusološki neuspjeh, razvoj NS5A RAV (što podrazumijeva i povećanje RAV prisutnog na početku) tipično nije bio detektovan u momentu neuspjeha (n=17).

Što se tiče pacijenata inficiranih genotipom 4, 5 i 6, samo mali broj pacijenta je bio evaluiran (ukupno 5 pacijenata sa neuspjehom liječenja). Supstitucija NS5A sa Y93C pojavila se u HCV kod jednog pacijenta (genotip 4), dok su NS5A RAV prisutne na početku registrovane i u vrijeme neuspjeha kod svih pacijenata. U studiji SOLAR-2, kod jednog pacijenta sa genotipom 4d u vrijeme relapsa razvila se NS5B supstitucija E237G. Klinički značaj ove supstitucije trenutno nije poznat.

NS5B RAV: Supstitucija NS5B sa S282T pojavila se u HCV kod 1/17 neuspješno liječenih pacijenata genotipa 3, i u HCV kod 1/3, 1/1 i 1/1 neuspješno liječenih pacijenata genotipa 4, 5 i 6.

Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod liječenja

Odrasli sa genotipom 1

Sprovedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV koje su postojale od ranije i ishoda liječenja. U analizi zbirnih podataka iz ispitivanja faze III, 16% pacijenata imalo je početne NS5A RAV utvrđene populacionim ili detaljnim sekvencioniranjem bez obzira na podtip. Početni NS5A RAV bili su više zastupljeni kod pacijenata koji su u ispitivanjima faze III imali relaps (vidjeti odjeljak „Klinička efikasnost i bezbjednost“).

Nakon 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom (bez ribavirina) prethodno liječenih pacijenata (grupa 1 u ispitivanju ION2), 4/4 pacijenta s početnim NS5A RAV koji nose promjenu u senzitivnosti na ledipasvir ≤100 puta postiglo je SVR. U istoj terapijskoj grupi (pacijenti sa početnim NS5A RAV koji su nosili promjenu >100 puta), relaps je nastupio u 4/13 (31%) u poređenju sa 3/95 (3%) kod onih bez ikakvih početnih RAV ili kod RAV koji nose promjenu ≤100 puta.

Nakon 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom prethodno liječenih pacijenata sa kompenzovanom cirozom jetre (SIRIUS, n=77), 8/8 pacijenata sa početnim NS5A RAV koji su imali >100 puta redukovanu senzitivnost na ledipasvir postiglo je SVR12.

Među subjektima poslije transplantacije sa kompenzovanim oboljenjem jetre (studije SOLAR-1 i SOLAR-2), nije bilo relapsa kod pacijenata sa početnim NS5A RAV (n = 23) nakon liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom tokom 12 nedjelja. Među pacijentima sa kompenzovanim oboljenjem jetre (prije i poslije transplantacije), 4/16 (25%) pacijenata sa NS5A RAV koji su imali rezistenciju > 100 puta imalo je relaps nakon 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinim, u poređenju sa 7/120 (6%) kod onih bez početnih NS5A RAV ili RAV koji su imali promjenu ≤ 100 puta.

Grupu NS5A RAV koji su nosili povećanje >100 puta i koji su bili uočeni kod pacijenata činile su sljedeće supstitucije u genotipu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ili u genotipu 1b (Y93H). Proporcija takvih početnih NS5A RAV uočenih pomoću detaljnog sekvencioniranja kretala se od vrlo male (granična vrijednost testa = 1%) do velike (veći dio populacije plazme).

Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir nije bila otkrivena populacionim ili detaljnim sekvencioniranjem u početnoj NS5B sekvenci ni kod jednog pacijenta u ispitivanjima faze III. SVR je postignut kod sva 24 pacijenta (n = 20 sa L159F + C316N; n = 1 sa L159F; i n = 3 sa N142T) koji su na početku imali varijante povezane sa rezistencijom na NS5B nukleozidne inhibitore.

Odrasli sa genotipom 2, 3, 4, 5 i 6

Zbog ograničenih veličina studija, uticaj početnih NS5A RAV na ishod liječenja za pacijente sa HHV-om koji su inficirani genotipom 2, 3, 4, 5 ili 6 nije u cjelini procijenjen. Nijesu registrovane velike razlike u ishodima u odnosu na prisustvo ili odsustvo početnih NS5A RAV.

Unakrsna rezistencija

Ledipasvir je bio potpuno aktivan u odnosu na supstituciju S282T u NS5B povezane sa rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A povezane sa rezistencijom na ledipasvir bile potpuno osjetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i ledipasvir su bili potpuno aktivni protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge antivirusne ljekove direktnog djelovanja sa različitim mehanizmom djelovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori proteaze. Supstitucije NS5A koje nose rezistenciju na ledipasvir mogu da smanje antivirusno djelovanje drugih inhibitora NS5A.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) bila je procijenjena u tri otvorena ispitivanja faze III sa podacima dostupnim za ukupno 1950 pacijenata sa HHC-om genotipa 1. Tri ispitivanja faze III uključivala su jedno ispitivanje sprovedeno kod pacijenata bez ciroze koji prethodno nijesu bili liječeni (ION3); jedno ispitivanje kod pacijenata sa cirozom i bez ciroze koji prethodno nijesu bili liječeni (ION1); i jedno ispitivanje kod pacijenata sa cirozom i bez ciroze kod kojih je prethodna terapija režimom na bazi interferona bila neuspješna, uključujući režime koji su sadržali inhibitor proteaze HCV-a (ION2). Pacijenti u tim ispitivanjima imali su kompenzovanu bolest jetre. Sva tri ispitivanja faze III procjenjivala su efikasnost ledipasvira/sofosbuvira sa ribavirinom ili bez njega.

Trajanje liječenja bilo je fiksno u svakom ispitivanju. Vrijednosti HCV RNK u serumu tokom kliničkih ispitivanja bile su mjerene pomoću testa COBAS TaqMan HCV (verzija 2.0), koji se koristi sa sistemom High Pure System. Ovaj test je imao donju granicu kvantifikacije (LLOQ) od 25 IJ/ml. SVR je bio primarni ishod prema kojem se određivala stopa izlječenja HCV-a, koje se definisalo kao HCV RNK manji od LLOQ 12 nedjelja nakon završetka liječenja.

Odrasli bez ciroze koji prethodno nijesu bili liječeni – ION3 (ispitivanje 0108) – genotip 1

U ispitivanju ION3 procjenjivalo se 8 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom ili bez njega, i 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom pacijenata s HHC-om genotipa 1, bez ciroze, koji prethodno nijesu bili liječeni. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe i stratifikovani prema genotipu HCV-a (1a naspram 1b).

Tabela 8: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION3

a. Kod jednog pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 8 nedjelja LDV/SOF-om nije bio potvrđen podtip genotipa 1.

b. Rezultati FibroTesta koji nijesu nedostajali bili su mapirani na Metavir-rezultate prema sljedećem: 00,31 = F0F1; 0,320,58 = F2; 0,591,00 = F3F4.

Tabela 9: Stope odgovora u ispitivanju ION3

a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK

b. Ostalo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR i nijesu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspjeha (npr. izgubljeni za praćenje).

Osmonedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina nije bilo lošije od osmonedjeljnog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom (terapijska razlika 0,9%; 95%-tni interval povjerenja: od -3,9% do 5,7%) i 12-nedjeljnog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom (terapijska razlika 2,3%; 97,5%-tni interval povjerenja: od -7,2% do 3,6%). Među pacijentima sa početnim HCV RNK <6 miliona IJ/ml, SVR je bio 97% (119/123) uz osmonedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom, i 96% (126/131) uz 12-nedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom.

Tabela 10: Stope relapsa prema početnim karakteristikama u ispitivanju ION3, populacija sa virusološkim neuspjehom*

*Pacijenti izgubljeni za praćenje ili oni koji su povukli pristanak bili su isključeni.

a. Vrijednosti HCV RNK bile su utvrđene pomoću testa Roche TaqMan; HCV RNK pacijenta može se razlikovati od posjete do posjete.

Odrasli sa ili bez ciroze koji prethodno nijesu bili liječeni – ION1 (ispitivanje 0102) – genotip 1

Ispitivanje ION1 bilo je randomizovano, otvoreno ispitivanje u kome se procjenjivalo 12 i 24 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom ili bez njega kod 865 pacijenata sa HHC-om genotipa 1, uključujući one sa cirozom (randomizovani u odnosu 1:1:1:1), koji prethodno nijesu bili liječeni. Randomizacija je bila stratifikovana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze i genotipu HCV-a (1a naspram 1b).

Tabela 11: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION1

a. Kod dva pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 12 nedjelja LDV/SOF-om, jednog pacijenta u grupi liječenoj 12 nedjelja LDV/SOF+RBV-om, dva pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 24 nedjelje LDV/SOF-om, i dva pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 24 nedjelje LDV/SOF+RBV-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.

b. Rezultati FibroTesta koji nijesu nedostajali bili su mapirani na Metavir-rezultate prema sljedećem: 00,31 = F0F1; 0,320,58 = F2; 0,591,00 = F3F4.

Tabela 12: Stope odgovora u ispitivanju ION1

a. Jedan pacijent je bio isključen iz terapijske grupe liječene 12 nedjelja LDV/SOF-om i jedan je pacijent bio isključen iz terapijske grupe liječene 24 nedjelje LDV/SOF+RBV, jer su imali HHC genotipa 4.

b. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK

c. Drugi uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR i nijesu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspjeha (npr. izgubljeni za praćenje).

d. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podgrupe.

Odrasli sa ili bez ciroze koji su prethodno bili liječeni – ION2 (ispitivanje 0109) – genotip 1

ION2 bilo je randomizovano, otvoreno ispitivanje kojim se procjenjivalo 12 i 24 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom ili bez njega kod pacijenata (randomizovanih u odnosu 1:1:1:1) sa cirozom ili bez nje zaraženih genotipom 1 HCVa kod kojih je prethodna terapija režimom na bazi interferona bila neuspješna, uključujući režime koji su sadržali inhibitor proteaze HCV-a. Randomizacija je bila stratifikovana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze, genotipu HCV-a (1a naspram 1b) i odgovoru na prethodnu terapiju HCV-a (relaps/proboj naspram odsustva reakcije).

Tabela 13: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION2

a. Prethodno liječenje režimom na bazi nepegiliranog interferona bilo je neuspješno kod jednog pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 24 nedjelje LDV/SOF-om i jednog pacijenta u terapijskoj grupi liječenoj 24 nedjelje LDV/SOF+RBV-om.

b. Rezultati FibroTesta koji nijesu nedostajali bili su mapirani na Metavir-rezultate prema sljedećem: 00,31 = F0F1; 0,320,58 = F2; 0,591,00 = F3F4.

Tabela 14: Stope reakcije u ispitivanju ION2

a. Imenilac za relaps je broj pacijenata s HCV RNK

b. Drugo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR i nijesu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspjeha (npr. izgubljeni za praćenje).

c. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podgrupe.

d. Metavir-rezultat = 4 ili rezultat po Ishaku ≥5 na biopsiji jetre ili rezultat FibroTesta >0,75 i (APRI) >2

Tabela 15 prikazuje stope relapsa kod 12-nedjeljnih režima (sa ribavirinom ili bez njega) za odabrane podgrupe (vidjeti takođe prethodni odjeljak „Uticaj početnih varijanti HCV-a udruženih sa rezistencijom na ishod liječenja”). Pacijenti bez ciroze imali su relaps samo u prisustvu početnih NS5A RAV i tokom terapije ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina. Pacijenti sa cirozom imali su relaps uz oba režima, kao i u prisustvu i odsustvu početnih NS5A RAV.

Tabela 15: Stope relapsa za odabrane podgrupe u ispitivanju ION2

a. Ova 4 pacijenta bez ciroze sa relapsom imala su početne polimorfizme NS5A povezane sa rezistencijom.

b. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podgrupe.

c. Analiza (detaljnim sekvencioniranjem) je uključila polimorfizme NS5A povezane sa rezistencijom koji su nosili >2,5 puta veću promjenu u EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T i Y93C/F/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1a, i L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1b).

d. 3/3 pacijenta imalo je cirozu.

e. 0/4 pacijenta imalo je cirozu.

f. Za jednog pacijenta kod kojeg je virusno opterećenje (eng. viral load) postiglo

Prethodno liječeni odrasli sa cirozom – SIRIUS – genotip 1

U studiju SIRIUS bili su uključeni pacijenti sa kompenzovanom cirozom koji su imali neuspjeh liječenja pegiliranim interferonom (PEG IFN) + ribavirin, i potom neuspješno liječenje režimom sastavljenim od pegiliranog interferona + ribavirin + inhibitor proteaze NS3/4A. Ciroza je potvrđena biopsijom, fibroskenom (>12,5 kPa) ili FibroTestom >0,75 i indeksom odnosa AST: trombociti (eng. AST: platelet ratio index - APRI) >2.

U studiji (dvostruko slijepa i placebom kontrolisana) se evaluiralo 24-nedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom (sa placebom umjesto ribavirina) naspram 12-nedjeljnog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom. U posljednjoj terapijskoj grupi pacijenti su primali placebo (za ledipasvir/sofosbuvir i ribavirin) tokom prvih 12 nedjelja, nakon čega je slijedila aktivna zaslijepljena terapija tokom narednih 12 nedjelja. Pacijenti su stratifikovani na osnovu HCV genotipa (1a naspram 1b) i prethodne reakcije na terapiju (da li je bio postignut HCV RNK

Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane u dvije terapijske grupe. Medijana za godine starosti bila je 56 godina (opseg: od 23 do 77); 74% pacijenata je bilo muškog pola; 97% su bili bijelci; 63% su imali infekciju genotipom 1a HCV-a; 94% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT).

Od 155 uključenih pacijenata, 1 pacijent je prekinuo primjenu terapije dok je bio na placebu. Od preostala 154 pacijenta, ukupno je 149 postiglo SVR12 u obije terapijske grupe; 96% (74/77) pacijenata u grupi ledipasvir/sofosbuvir sa ribavirinom tokom 12 nedjelja, i 97% (75/77) pacijenata u grupi ledipasvir/sofosbuvir tokom 24 nedjelje. Svih 5 pacijenata koji nijesu postigli SVR12 su relapsirali nakon postizanja odgovara registrovanog na kraju liječenja (iznad pogledati odjeljak „Rezistencija“ – „U kliničkim ispitivanjima“).

Prethodno liječeni odrasli koji nijesu postigli uspjeh sa kombinacijom sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN

Efikasnost ledipasvira/sofosbuvira kod pacijenata koji prethodno nijesu uspjeli sa terapijom sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN podržana je sa dvije kliničke studije. U studiji 1118, 44 pacijenta sa infekcijom genotipom 1, uključujući i 12 pacijenata sa cirozom, koji su prethodno imali neuspjeh liječenja kombinacijom sofosbuvir + ribavirin + PEG-IFN ili sa kombinacijom sofosbuvir + ribavirin, liječeni su ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirin tokom 12 nedjelja; SVR je bio 100% (44/44). U studiju ION4 uključeno je 13 HCV/HIV-1 koinficiranih pacijenata sa genotipom 1, uključujući 1 pacijenta sa cirozom, koji nijesu uspjeli sa režimom sofosbuvir + ribavirin; SVR je bio 100% (13/13) nakon 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom.

Odrasli sa HCV/HIV koinfekcijom – ION4

ION4 je bila otvorena klinička studija u kojoj se ispitivala bezbjednost i efikasnost terapije ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina tokom 12 nedjelja kod pacijenata koji do tada nijesu liječeni zbog HCV infekcije, i kod pacijenta koji su prethodno liječeni, a koji imaju HHC genotipa 1 ili 4 i koinfekciju sa HIV 1. Pacijenti koji su već liječeni nijesu postigli uspjeh sa prethodnom terapijom sa režimom PEG-IFN + ribavirin ± inhibitor HCV proteaze ili sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN. Pacijenti su bili na stabilnoj antiretroviralnoj terapiji za HIV 1, koja je uključivala emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat u kombinaciji sa efavirencom, rilpivirinom ili raltegravirom.

Medijana starosti bila je 52 godine (opseg: od 26 do 72); 82% pacijenata bili su muškog pola; 61% su bili bijelci; 34% su bili crnci; 75% je imalo HCV infekciju genotipa 1a; 2% je imalo infekciju genotipa 4; 76% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); i 20% je imalo kompenzovanu cirozu. Pedeset i pet procenata (55%) pacijenata je već prethodno bilo liječeno nekom vrstom terapije.

Tabela 16: Stope reakcije u ispitivanju ION4

a. U studiju je bilo uključeno 8 pacijenata sa HCV infekcijom genotipa 4, pri čemu je 8/8 postiglo SVR12.

b. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK

c. Drugi uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR i nijesu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspjeha (npr. izgubljeni za praćenje).

Odrasli sa HCV/HIV koinfekcijom – ERADICATE

ERADICATE je bilo otvoreno ispitivanje u kojem se procjenjivalo 12 nedjelja liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom kod 50 pacijenata sa HHC-om genotipa 1 i istovremenom HIV infekcijom. Nijedan pacijent nije bio prethodno liječen anti-HCV terapijom i nijedan nije imao cirozu; 26% (13/50) pacijenata prethodno nije bilo liječeno antiretrovirusnim ljekovima za liječenje HIV infekcije, a 74% (37/50) pacijenata istovremeno je primalo antiretrovirusnu terapiju za liječenje HIV infekcije. U vrijeme prelazne analize, 40 pacijenata je dostiglo 12 nedjelja nakon liječenja, a SVR12 je bio 98% (39/40).

Pacijenti koji čekaju transplantaciju jetre i poslije transplantacije jetre – SOLAR1 i SOLAR-2

SOLAR1 i SOLAR-2 su dvije otvorene kliničke studije kojima se procijenilo 12- i 24-nedjeljno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata inficiranih HVC-om genotipa 1 i 4 kojima je transplantirana jetra i/ili koji imaju dekompenzovano oboljenje jetre. Obije studije su bile identično koncipirane. Pacijenti su uključeni u jednu od sedam grupa na osnovu statusa transplantacije jetre i ozbiljnosti oštećenja jetre (pogledati Tabelu 17). Pacijenti sa CPT rezultatom >12 su isključeni. Unutar svake grupe, pacijenti su randomizirani u promjeru 1:1 za primanje ledipasvira/sofosbuvira + ribavirin u trajanju od 12 ili 24 nedjelje.

Demografske i početne karakteristike su ravnomjerno raspoređene u svim grupama za liječenje. Od 670 liječenih pacijenata, medijana starosti bila je 59 godina (opseg od 21 do 81); 77% pacijenata bili su muškog pola; 91% su bili bijelci; srednji indeks tjelesne mase bio je 28 kg/m2 (opseg od 18 do 49 kg/m2); 94% i 6% imalo je HCV infekciju genotipa 1 odnosno 4; 78% pacijenata je imalo neuspjeh sa prethodnom HCV terapijom. Među pacijentima koji su imali dekompenzovanu cirozu prije ili poslije transplantacije, 64% i 36% su bili CPT klase B odnosno C na skriningu, 24% je imalo rezultat početnog Modela za posljednju fazu bolesti jetre (MELD) veći od 15.

Tabela 17: Kombinovane stope odgovora (SVR12) u studijama SOLAR1 i SOLAR-2

a. Dvanaest pacijenata koji su transplantirani prije 12. nedjelje nakon liječenja sa HCV RNK

b. Dva pacijenta koji nijesu imali dekompenzovanu cirozu jetre i takođe nijesu imali transplantaciju jetre su isključeni, jer nijesu uspjeli ispuniti kriterijume za uključivanje u bilo koju od grupa za liječenje.

c. CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = Fibrizirajući holestatski hepatitis. CPT A = CPT rezultat 5-6 (kompenzovana), CPT B = CPT rezultat 7-9 (dekompenzovana), CPT C = CPT rezultat 10-12 (dekompenzovana).

Četrdeset pacijenata sa CHC genotipa 4 je uključeno u studije SOLAR-1 i SOLAR-2, SVR 12 je bilo 92% (11/12) i 100% (10/10) kod pacijenata poslije transplantacije koji nijesu imali dekompenzovanu cirozu a 60% (6/10) i 75% (6/8) kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (prije i poslije transplantacije jetre) koji su liječeni 12 ili 24 nedjelje, respektivno. Od 7 pacijenata koji nijesu uspjeli da postignu SVR12, 3 je imalo relaps, svi su imali dekompezovanu cirozu ili su liječeni ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom tokom 12 nedjelja.

Promjene u MELD i CPT rezultatu od polazne vrijednosti do 12. nedjelje poslije tretmana su analizirane za sve pacijente sa dekompenzovanom cirozom (prije ili poslije transplantacije) koji su postigli SVR12 i za koje su bili dostupni podaci (n = 123) radi procjene uticaja SVR12 na funkciju jetre.

Promjena MELD rezultata: Među onima koji su postigli SVR12 sa 12-nedjeljnim liječenjem ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom, 57% (70/123) i 19% (23/123) je imalo poboljšanje ili nije imalo promjene MELD rezultata u odnosu na polazne vrijednosti do 12. nedjelje nakon liječenja; od 32 pacijenta čiji je MELD rezultat bio ≥15 na početku, 59% (19/32) je imalo MELD rezultat < 15 u 12. nedjelji nakon terapije. Registrovano poboljšanje u MELD rezultatima uglavnom je bilo posljedica poboljšanja ukupnog bilirubina.

Promjena CPT rezultata i klase: Među onima koji su postigli SVR12 terapijom ledipasvirom/sofosbuvirom sa ribavirinom u trajanju od 12 nedjelja, 60% (74/123) i 34% (42/123) je imalo poboljšanje ili nije imalo promjene CPT rezultata u odnosu na polazne vrijednosti do 12. nedjelja; od 32 pacijenta koji su imali CPT C cirozu na početku, 53% (17/32) je imalo CPTB cirozu u 12. nedjelji nakon terapije; od 88 pacijenata koji su imali CPT B cirozu na početku, 25% (22/88) je imalo CPT A cirozu u 12. nedjelji nakon terapije. Poboljšanje u CPT rezultatima uglavnom je bilo posljedica poboljšanja ukupnog bilirubina i albumina.

Klinička efikasnost i bezbjednost kod genotipa 2, 3, 4, 5 i 6 (vidjeti i odjeljak 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir je ispitivan za liječenje infekcija koje nijesu uzrokovane genotipom 1 u malim studijama faze II, kao što je sumirano u nastavku.

U kliničke studije bili su uključeni pacijenti sa i bez ciroze koji prethodno nijesu bili liječeni ili koji su imali terapijski neuspjeh nakon terapije korišćenjem PEGIFN + ribavirin +/ inhibitor proteaze HCV.

Za infekcije genotipovima 2, 4, 5 i 6, terapija se sastojala od kombinacije ledipasvira/sofosbuvira bez ribavirina, i davana je 12 nedjelja (Tabela 18). Za infekcije genotipom 3, davan je ledipasvir/sofosbuvir sa ili bez ribavirina, takođe tokom 12 nedjelja (Tabela 19).

Tabela 18: Stope reakcije (SVR12) sa ledipasvirom/sofosbuvirom tokom 12 sedmica kod pacijenata sa HCV infekcijom genotipa 2, 4, 5 i 6

a. TE: broj pacijenata koji su prethodno liječeni.

b. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK

Tabela 19: Stope reakcije (SVR12) kod pacijenata sa infekcijom genotipa 3 (ELECTRON 2)

NS: nije ispitano.

a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK

Pedijatrijska populacija

Efikasnost ledipasvira/sofosbuvira kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina inficiranih HCV-om je procijenjena u otvorenom kliničkom ispitivanju faze II, koje je uključivalo 100 pacijenata sa CHC-om genotipa 1 (studija 1116). Ukupno 80 pacijenata (80%) nijesu bili prethodno liječeni, dok je 20 pacijenata (20%) bilo prethodno liječeno. Svi pacijenti u ispitivanju su liječeni ledipasvirom/sofosbuvirom tokom 12 nedjelja.

Demografske i početne karakteristike su ravnomjerno raspoređene između prethodno neliječenih i prethodno liječenih pacijenata. Od 100 tretiranih pacijenata, medijana starosne dobi bila je 15 godina (opseg od 12 do 17); 63% pacijenata je bilo ženskog pola; 90% bili su bijelci, 7% bili su crnci, i 2% Azijati; 13% su bili hispano/latino porijekla; prosječna težina 61,3 kg (opseg od 33,0 do 126,0 kg); 55% je imalo početne vrijednosti nivoa HCV RNK veće od 800000 IJ/mL; 81% je imalo HCV infekciju genotipom 1a; 76% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT), i 1% poznatu cirozu. Većina pacijenata (84%) je inficirana vertikalnim prenosom.

SVR12 stopa je bila 98% ukupno (98% [78/80] kod pacijenata koji nijesu prije liječeni, i 100% [20/20] kod prethodno liječenih pacijenata). Ukupno 2 od 100 pacijenata (2%), od kojih oba nijesu prethodno liječeni, nijesu postigli SVR12 (zbog nemogućnosti praćenja). Nijedan pacijent nije doživio virološki neuspjeh (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Nakon peroralne primjene ledipasvira/sofosbuvira kod pacijenata inficiranih HCV-om, medijana maksimalnih koncentracija ledipasvira u plazmi registrovana je 4,0 časa nakon uzimanja doze. Sofosbuvir se brzo resorbovao, i medijana maksimalne koncentracija u plazmi registrovana je ~1 čas nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije GS-331007 u plazmi registrovana je 4 časa nakon uzimanja doze.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata zaraženih HCV-om, geometrijska srednja vrijednost AUC024 u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) iznosila je 7290, 1320 odnosno 12000 ng•čas/ml. Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir, sofosbuvir i GS-331007 iznosila je 323, 618 odnosno 707 ng/ml. AUC0-24 i Cmax sofosbuvira i GS-331007 bile su slične kod zdravih odraslih ispitanika i pacijenata sa HCV infekcijom. U odnosu na one kod zdravih ispitanika (n = 191), AUC0-24 i Cmax ledipasvira kod pacijenata inficiranih HCV-om iznosile su 24% manje, odnosno 32% manje. AUC ledipasvira proporcionalna je dozi u opsegu doza od 3 do 100 mg. AUC sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo proporcionalni dozi u opsegu doza od 200 mg do 400 mg.

Uticaj hrane

U odnosu na stanje natašte, primjena jedne doze ledipasvira/sofosbuvira s umjereno masnim ili veoma masnim obrokom povećala je AUC0-inf sofosbuvira za približno 2 puta, ali nije značajno uticala na Cmax sofosbuvira. Izloženost GS-331007 i ledipasviru nije bila promijenjena u prisustvu bilo koje vrste obroka. Lijek Harvoni se može primjenjivati bez obzira na hranu.

Distribucija

Ledipasvir je >99,8% vezan za proteine ljudske plazme. Nakon jedne doze od 90 mg [14C]ledipasvira kod zdravih ispitanika, odnos [14C]radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u opsegu između 0,51 i 0,66.

Sofosbuvir je približno 6165% vezan za proteine ljudske plazme, i vezivanje ne zavisi od koncentracije lijeka u opsegu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Vezivanje GS331007 za proteine u ljudskoj plazmi bilo je minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]ledipasvira kod zdravih ispitanika, odnos [14C]radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu iznosio je oko 0,7.

Biotransformacija

In vitro, nije bio registrovan detektabilan metabolizam ledipasvira preko humanih CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Uočen je dokaz sporog oksidativnog metabolizma putem nepoznatog mehanizma. Nakon jedne doze od 90 mg [14C]ledipasvira, sistemska izloženost bila je gotovo isključivo posljedica izloženosti nepromijenjenom lijeku (>98%). Nepromijenjeni ledipasvir takođe je glavni oblik prisutan u fecesu.

Sofosbuvir se opsežno metaboliše u jetri i nastaje farmakološki aktivan nukleozidu analogni trifosfat GS461203. Aktivni metabolit nije registrovan. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu hidrolizu karboksilnog estra kog katalizuju ljudski katepsin A ili karboksil esteraza 1 i cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji vezuje nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein 1) za kojim slijedi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može efikasno ponovno fosforilisati i nema anti-HCV djelovanje in vitro. Kod ledipasvira/sofosbuvira, na GS-331007 otpada približno 85% ukupne sistemske izloženosti.

Eliminacija

Nakon jedne peroralne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti u fecesu i urinu iznosila je 87%, s tim da je najviše radioaktivne doze otkriveno u fecesu (86%). Na nepromijenjeni ledipasvir izlučen u feces otpadala je srednja vrijednost od 70% primijenjene doze, a na oksidativni metabolit M19 2,2% doze. Ovi podaci ukazuju na to da je izlučivanje nepromijenjenog ledipasvira putem žuči glavni put eliminacije, dok je bubrežno izlučivanje manje značajan način (približno 1%). Medijana terminalnog poluvremena eliminacije ledipasvira nakon primjene ledipasvira/sofosbuvira natašte kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 47 časova.

Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene doze bila je veća od 92% i sastojala se od približno 80% one otkrivene u urinu, 14% u fecesu i 2,5% u izdahnutom vazduhu. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u urinu činio je GS-331007 (78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS331007, sa tim da se veliki dio izlučuje aktivno. Nakon primjene ledipasvira/sofosbuvira, medijana terminalnog poluvremena eliminacije sofosbuvira iznosila je 0,5 časova, a GS331007 27 časova.

Ni ledipasvir niti sofosbuvir nijesu supstrati transportera za unos u jetru, transportera organskih katjona (OCT) 1, polipeptida za transport organskih anjona (OATP) 1B1 ili OATP1B3. GS331007 nije supstrat bubrežnih transportera koji uključuju transporter organskih anjona (OAT) 1, OAT3 ili OCT2.

In vitro potencijal ledipasvira/sofosbuvira da utiče na druge ljekove

Pri koncentracijama koje se postižu u kliničkoj primjeni, ledipasvir nije inhibitor hepatičkih transportera, uključujući OATP 1B1 ili 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportera za izbacivanje mnogih ljekova i toksičnih jedinjenja (MATE) 1, proteina odgovornog za rezistenciju na mnoge ljekove (MRP) 2 ili MRP4. Sofosbuvir i GS-331007 nijesu inhibitori transportera ljekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.

Sofosbuvir i GS-331007 nijesu ni inhibitori niti induktori enzima CYP ili uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Rasa i pol

Nijesu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 u odnosu na rasu. Nijesu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici sofosbuvira ili GS-331007 u odnosu na pol. AUC i Cmax ledipasvira bile su 77% odnosno 58% više kod žena nego kod muškaraca; međutim, veza između pola i izloženosti ledipasviru nije se smatrala klinički relevantnom.

Starije osobe

Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata zaraženih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona starosti (od 18 do 80 godina), starost nije imala klinički važan učinak na izloženost ledipasviru, sofosbuviru ili GS-331007. Klinička ispitivanja ledipasvira/sofosbuvira uključivala su 235 pacijenata (8,6% ukupnog broja pacijenata) starosti 65 i više godina.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika ledipasvira bila je ispitana kod HCV-negativnih pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 ml/min prema Cockcroft-Gault-u, medijana [opseg] CrCl 22 [17-29] ml/min) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira. Nijesu bile viđene klinički važne razlike u farmakokinetici ledipasvira između zdravih ispitanika i pacijenata s teškim oštećenjem bubrega.

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana kod HCV-negativnih pacijenata s blagim (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73m2 ), umjerenim (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m2), teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), i pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kojima je bila neophodna hemodijaliza, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira. U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR >80 ml/min/1,73 m2), AUC0-inf sofosbuvira bila je 61%, 107% odnosno 171% viša kod blagog, umjerenog odnosno teškog oštećenja funkcije bubrega, dok je AUC0-inf GS-331007 bila 55%, 88% odnosno 451% viša. Kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega, u odnosu na pacijente s normalnom funkcijom bubrega, AUC0-inf sofosbuvira bila je 28% viša kad je doza sofosbuvira bila data 1 čas prije hemodijalize, u poređenju sa 60% višim vrijednostima kad je doza sofosbuvira bila data 1 čas nakon hemodijalize. AUC0-inf GS-331007 kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kod kojih je primijenjen sofosbuvir 1 čas prije odnosno 1 čas nakon hemodijalize bila je najmanje 10 puta odnosno 20 puta viša. GS-331007 se efikasno odstranjuje hemodijalizom, uz koeficijent ekstrakcije od približno 53%. Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tokom 4 časa hemodijalize uklonjeno je 18% primijenjene doze sofosbuvira. Bezbjednost i efikasnost sofosbuvira nijesu ustanovljene kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega ili završnim stadijumom bolesti bubrega.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika ledipasvira bila je ispitana kod HCV-negativnih pacijenata s teškim oštećenjem jetre (CPT klase C) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira. Izloženost ledipasviru u plazmi (AUCinf) bila je slična kod pacijenata s teškim oštećenjem jetre i kontrolnih pacijenata s normalnom funkcijom jetre. Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički važan uticaj na izloženost ledipasviru.

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja korišćenjem 400 mg sofosbuvira kod pacijenata inficiranih HCV-om sa umjerenim i teškim oštećenjem jetre (CPT klase B i C). U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre, AUC0-24 sofosbuvira bila je 126% odnosno 143% viša kod umjerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je AUC0-24 GS-331007 bila 18% odnosno 9% viša. Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata inficiranih HCV-om pokazale su da ciroza (uključujući dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički važan uticaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007.

Tjelesna težina

Tjelesna težina nije imala značajnog uticaja na izloženost sofosbuviru, prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Izloženost ledipasviru smanjuje se sa povećanjem tjelesne težine, ali taj uticaj se ne smatra klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

Izlaganje ledipasviru, sofosbuviru i GS-331007 kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina bilo je slično onome kod odraslih iz studija faze II/III, prateći primjenu ledipasvira/sofosbuvira (90mg/400mg). Farmakokinetika ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 kod pedijatrijskih pacijenata uzrasat manje od 12 godina nije ustanovljena (vidjeti odjeljak 4.2).

Ledipasvir

U ispitivanjima na pacovima i psima nijesu utvrđeni ciljni organi toksičnog efekta ledipasvira pri AUC izloženosti približno 7 puta većoj od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Ledipasvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test kod pacova.

Ledipasvir nije bio kancerogen u šestomjesečnoj rasH2 transgenskoj studiji sa miševima pri ekspoziciji do 26 puta većoj nego što je ekspozicija ljudi. Ispitivanja kancerogenosti kod pacova su u toku.

Ledipasvir nije imao neželjene efekte na parenje i plodnost. Kod ženki pacova, srednja vrijednost broja žutih tijela i mjesta implantacije bili su nešto sniženi kod 6 puta veće izloženosti majke od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Pri dozi bez vidljivog efekta, AUC izloženost ledipasviru bila je približno 7 puta veća kod mužjaka i 3 puta veća kod ženki od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Nijesu bili uočeni teratogeni efekti ledipasvira u ispitivanjima njegove razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima.

U perinatalnom i postnatalnom ispitivanju na pacovima, pri dozi toksičnoj za majku, potomstvo pacova je tokom razvoja pokazalo u prosjeku smanjenu tjelesnu težinu i smanjeno povećanje tjelesne težine kad je bilo izloženo in utero (putem primjene lijeka kod majke) i tokom laktacije (putem majčinog mlijeka) kod izloženosti majke 4 puta veće od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Nije bilo efekata na preživljavanje, fizički i bihevioralni razvoj i reproduktivne sposobnosti potomstva pri izloženosti majke sličnoj izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Kad se primjenjivao kod ženki pacova tokom laktacije, ledipasvir je bio otkriven u plazmi dojenih pacova vjerovatno zbog izlučivanja ledipasvira u mlijeko.

Sofosbuvir

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze kod pacova i pasa, visoke doze dijastereomerne smješe u odnosu 1:1 uzrokovale su neželjena dejstva na jetru (pas) i srce (pacov) i gastrointestinalne reakcije (pas). Izloženost sofosbuviru u ispitivanjima na glodarima nije se mogla otkriti, vjerovatno zbog jake aktivnosti esteraze; međutim, izloženost glavnom metabolitu GS-331007 u dozama koje uzrokuju neželjena dejstva bila je 16 puta (pacov) i 71 puta (pas) veća od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira. U ispitivanjima hronične toksičnosti nijesu viđeni nikakvi nalazi na jetri ili srcu kod izloženosti koja je 5 puta (pacov) i 16 puta (pas) veća od kliničke izloženosti. U ispitivanjima kancerogenosti u trajanju od 2 godine nijesu opaženi nikakvi nalazi na jetri ili srcu kod izloženosti koja je 17 puta (miš) i 9 puta (pacov) veća od kliničke izloženosti.

Sofosbuvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test.

Ispitivanja kancerogenosti kod miševa i pacova ne pokazuju nikakvu kancerogenost sofosbuvira primijenjenog u dozama do 600 mg/kg na dan kod miševa i 750 mg/kg na dan kod pacova. Izloženost GS-331007 u ovim ispitivanjima bila je do 17 puta (miš) i 9 puta (pacov) veća od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.

Sofosbuvir nije imao efekata na embriofetalnu vijabilnost ili na plodnost kod pacova i nije bio teratogen u ispitivanjima razvojne toksičnosti kod pacova i kunića. Nijesu zabilježena neželjena dejstva na ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunaca pacova. U ispitivanjima na kunićima izloženost sofosbuviru bila je 6 puta veća od očekivane kliničke izloženosti. U ispitivanjima na pacovima, izloženost sofosbuviru nije se mogla odrediti, ali granice izloženosti na osnovu glavnog metabolita kod ljudi bile su približno 5 puta veće od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.

Materijal koji potiče od sofosbuvira prolazio je kroz placentu skotnih ženki pacova i u mlijeko ženki pacova tokom laktacije.

Jezgro tablete

Kopovidon

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Kroskarmeloza natrijum

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat

Filmomotač:

Polivinil alkohol

Titan dioksid

Makrogol 3350

Talk

Boja sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

Nije primjenjivo.

4 godine.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Harvoni tablete isporučuju se u bočicama od polietilena visoke gustine (HDPE), sa polipropilenskim bezbjednosnim zatvaračem za djecu, koje sadrže 28 film tableta sa sredstvom za sušenje od silika gela i poliesterskom vaticom.

Dostupna je sljedeća veličina pakovanja: kutija koja sadrži 1 bočicu sa 28 film tableta.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Harvoni je lijek koji sadrži aktivne supstance ledipasvir i sofosbuvir, u jednoj tableti. Koristi se za liječenje hronične (dugotrajne) infekcije virusom hepatitisa C kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 do 18 godina.

Hepatitis C je virus koji inficira jetru. Aktivne supstance u ovom lijeku djeluju zajedno tako što blokiraju dva različita proteina koja su virusu potrebna za rast i razmnožavanje i time omogućavaju trajno uklanjanje infekcije iz organizma.

Lijek Harvoni se ponekad uzima sa drugim lijekom, ribavirinom.

Veoma je važno da takođe pročitate uputstva za druge ljekove koje ćete uzimati sa lijekom Harvoni. Ako imate pitanja o ljekovima koje uzimate, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Lijek Harvoni ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični na ledipasvir, sofosbuvir ili na bilo koji drugi sastojak lijeka (naveden u odjeljku 6 ovog uputstva).

Ako se ovo odnosi na Vas, nemojte da uzimate lijek Harvoni i odmah recite to svom ljekaru.

• Ako trenutno uzimate neki od sljedećih ljekova:
• rifampicin i rifabutin (antibiotike koji se koriste za liječenje infekcija, uključujući tuberkulozu);
• kantarion (Hypericum perforatum – biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije);
• karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (ljekove koji se koriste za liječenje epilepsije i sprječavanje pojave napada);
• rosuvastatin (lijek koji se koristi za liječenje povišenog nivoa holesterola).

Kada uzimate lijek Harvoni, posebno vodite računa:

Vaš ljekar će znati ukoliko se neko od sljedećih stanja odnosi na Vas. To će se uzeti u obzir prije nego što započnete liječenje lijekom Harvoni.

• drugi problemi sa jetrom osim hepatitisa C, na primjer:
• ako čekate na transplantaciju jetre;
• ako trenutno imate ili ste prethodno imali infekciju virusom hepatitisa B, jer će ljekar možda željeti pažljivije da prati Vaše stanje;
• problemi sa bubrezima, jer lijek Harvoni nije u potpunosti ispitan kod pacijenata sa teškim problemima sa bubrezima;
• aktivno liječenje HIV infekcije, jer će ljekar možda željeti pažljivije da prati Vaše stanje.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Harvoni ako:

• trenutno uzimate ili ste u posljednjih nekoliko mjeseci uzimali lijek amjodaron za liječenje nepravilnih otkucaja srca (Vaš ljekar može razmotriti alternativnu terapiju ako ste uzimali ovaj lijek).

Odmah obavijestite svog ljekara ako uzimate bilo koje ljekove za srčane probleme i tokom liječenja osjetite:

• nedostatak vazduha,
• ošamućenost,
• lupanje srca,
• nesvjesticu.

Analize krvi

Vaš ljekar će sprovoditi analize krvi prije, tokom i nakon liječenja lijekom Harvoni. One se rade kako bi:

• Vaš ljekar mogao da odluči da li treba da uzimate lijek Harvoni i koliko dugo;
• Vaš ljekar mogao da potvrdi da je liječenje djelovalo i da više nemate virus hepatitisa C.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, do nedavno ste uzimali ili planirate da uzimate neke druge ljekove. Ovo uključuje i biljne ljekove i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Varfarin i drugi slični ljekovi koji se nazivaju antagonistima vitamina K se koriste za razrjeđivanje krvi. Ljekar će možda morati da poveća učestalost Vaših analiza krvi da bi provjerio kakvo je zgrušavanje krvi.

Ako niste sigurni u vezi sa uzimanjem drugih ljekova, konsultujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Neki ljekovi ne smiju da se uzimaju sa lijekom Harvoni

• Nemojte uzimati nijedan drugi lijek koji sadrži sofosbuvir, jednu od aktivnih supstanci u lijeku Harvoni.
• Nemojte uzimati nijedan od ovih ljekova sa lijekom Harvoni:
• rifapentin (antibiotik koji se koristi za liječenje infekcija, uključujući tuberkulozu);
• oksarbazepin (lijek koji se koristi za liječenje epilepsije i sprječavanje pojave napada);
• simeprevir (lijek koji se koristi za liječenje infekcije hepatitisom C);
• tipranavir (koristi se za liječenje HIV infekcije).

Uzimanje lijeka Harvoni sa bilo kojim od ovih ljekova može da oslabi djelovanje lijeka Harvoni ili da pogorša neka neželjena dejstva tih ljekova.

Kažite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

• amjodaron, koji se koristi za liječenje nepravilnih otkucaja srca;
• tenofovir disoproksil fumarat ili bilo koji drugi lijek koji sadrži tenofovir dizoproksil fumarat, koji se koristi za liječenje HIV infekcije;
• digoksin, koji se koristi za liječenje oboljenja srca;
• dabigatran, koji se koristi za razrjeđivanje krvi;
• statine, koji se koriste za liječenje povišenog holesterola.

Uzimanje lijeka Harvoni sa bilo kojim od ovih ljekova može da spriječi pravilno djelovanje Vaših ljekova ili da pogorša neka neželjena dejstva. Vaš ljekar će možda morati da Vam da drugi lijek ili da prilagodi dozu lijeka koji uzimate.

• Potražite savjet ljekara ili farmaceuta ako uzimate ljekove koji se primjenjuju za liječenje čira na želucu, gorušice ili vraćanja kiseline. To uključuje:
• antacide (kao što su aluminijum/magnezijum hidroksid ili kalcijum karbonat). Njih treba uzeti najmanje 4 časa prije ili 4 časa poslije lijeka Harvoni;
• inhibitore protonske pumpe (kao što su omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol i esomeprazol). Njih treba uzimati u isto vrijeme kad i lijek Harvoni. Nemojte uzimati inhibitore protonske pumpe prije lijeka Harvoni. Ljekar Vam može dati drugi lijek ili prilagoditi dozu lijeka koji uzimate;
• antagoniste H2 receptora (kao što su famotidin, cimetidin, nizatidin ili ranitidin). Vaš ljekar Vam može dati drugi lijek ili prilagoditi dozu lijeka koji uzimate.

Ovi ljekovi mogu da smanje količinu ledipasvira u Vašoj krvi. Ako uzimate neki od ovih ljekova, Vaš ljekar će Vam ili dati drugi lijek za čir na želucu, gorušicu ili vraćanje kiseline, ili će Vam dati savjet kako i kada da uzimate taj lijek.

Uzimanje lijeka Harvoni sa hranom ili pićima

Progutajte cijelu tabletu sa hranom ili bez nje. Nemojte žvakati, lomiti ili dijeliti tabletu, jer ima vrlo gorak ukus. Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako imate problema sa gutanjem tableta.

Primjena lijeka Harvoni u periodu trudnoće i dojenja

Dejstva lijeka Harvoni tokom trudnoće nijesu poznata. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da trudnoću, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća se mora izbjegavati ako se lijek Harvoni uzima zajedno sa ribavirinom. Ribavirin može da izazove teška oštećenja kod nerođene bebe. Zato Vi i Vaš(a) partner(ka) morate da preduzmete posebne mjere opreza tokom seksualnih odnosa ako postoji mogućnost nastanka trudnoće.

• Vi ili Vaš(a) partner(ka) morate primjenjivati efikasnu metodu kontracepcije tokom i određeno vrijeme nakon liječenja lijekom Harvoni zajedno sa ribavirinom. Veoma je važno da pažljivo pročitate odjeljak „Trudnoća“ u Uputstvu za lijek ribavirin. Pitajte ljekara koja efikasna metoda kontracepcije je pogodna za Vas.
• Ako Vi ili Vaša partnerka zatrudnite tokom liječenja lijekom Harvoni i ribavirinom ili u mjesecima nakon liječenja, morate odmah da se obratite ljekaru.

Nemojte da dojite tokom liječenja lijekom Harvoni. Nije poznato da li ledipasvir ili sofosbuvir, dvije aktivne supstance u lijeku Harvoni, prelaze u majčino mlijeko kod ljudi.

Uticaj lijeka Harvoni na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati motornim vozilima ni rukovati mašinama ako se osjećate umorno nakon uzimanja lijeka.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Harvoni

Lijek Harvoni sadrži laktozu

• Obavijestite svog ljekara ako ne podnosite laktozu ili druge šećere. Lijek Harvoni sadrži laktozu monohidrat. Ako ne podnosite laktozu ili Vam je rečeno da ne podnosite druge šećere, obratite se Vašem ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Harvoni sadrži boju sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

• Prije uzimanja ovog lijeka, obavijestite svog ljekara ako ste alergični na boju sunset yellow FCF aluminium lake koja ima oznaku „E110“.

Lijek Harvoni uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš ljekar. Ako niste sasvim sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Primjena kod djece

Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od 12 godina. Primjena lijeka Harvoni kod djece još uvijek nije ispitana.

Preporučena doza

Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno. Vaš ljekar će Vam reći koliko sedmica treba da uzimate lijek Harvoni.

Progutajte cijelu tabletu sa hranom ili bez nje. Nemojte žvakati, lomiti ili dijeliti tabletu, jer ima vrlo gorak ukus. Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako imate problema sa gutanjem tableta.

Ako uzimate antacid, uzmite ga najmanje 4 sata prije ili nakon uzimanja lijeka Harvoni.

Ako uzimate inhibitor protonske pumpe, uzmite ga u isto vrijeme kad i lijek Harvoni. Nemojte ga uzimati prije lijeka Harvoni.

Ako imate mučninu (povraćate) nakon uzimanja lijeka Harvoni, to može da utiče na količinu lijeka Harvoni u Vašoj krvi. Ovo može oslabiti djelovanje lijeka Harvoni.

• Ako povratite u roku kraćem od 5 sati nakon uzimanja lijeka Harvoni, uzmite drugu tabletu.
• Ako povratite nakon više od 5 sati nakon uzimanja lijeka Harvoni, ne treba da uzmete drugu tabletu do Vaše sljedeće tablete prema rasporedu.

Ako ste uzeli više lijeka Harvoni nego što je trebalo

Ako slučajno uzmete više od preporučene doze, odmah treba da se obratite svom ljekaru ili da odete u najbližu službu hitne pomoći po savjet. Ponesite bočicu sa tabletama sa sobom kako biste mogli lako da objasnite šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Harvoni

Važno je da ne propustite da uzmete dozu ovog lijeka.

Ako propustite dozu, izračunajte koliko je vremena prošlo otkad ste posljednji put uzeli lijek Harvoni:

• Ako to primijetite u roku od 18 sati od vremena kad obično uzimate lijek Harvoni, morate što prije uzeti tabletu. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
• Ako je prošlo 18 ili više sati od vremena kad obično uzimate lijek Harvoni, sačekajte i uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzimati dvostruku dozu (dvije doze u kratkom vremenskom razmaku).

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Harvoni

Nemojte prestati da uzimate lijek, osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar. Veoma je važno da završite čitav ciklus liječenja kako bi lijek imao najveće šanse da izliječi infekciju virusom hepatitisa C koju imate.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa upotrebom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i drugi ljekovi, ovaj lijek može da ima neželjena dejstva. Ako uzimate lijek Harvoni, možete primijetiti jedno ili više neželjenih dejstava navedenih u nastavku:

Veoma česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• glavobolja
• osjećaj umora.

Česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• osip.

Druga neželjena dejstva koja se mogu uočiti tokom liječenja lijekom Harvoni

Učestalost sljedećih neželjenih dejstava nije poznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

• oticanje lica, usana, jezika ili grla (angioedem).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

4 godine.

Nemojte koristiti lijek Harvoni poslije isteka roka upotrebe naznačenog na bočici i na kutiji iza „važi do:“. Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Ne bacajte nikakve ljekove u kanalizaciju, niti u kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Šta sadrži lijek Harvoni

• Aktivne supstance su ledipasvir i sofosbuvir. Jedna film tableta sadrži 90 mg ledipasvira i 400 mg sofosbuvira.
• Ostali sastojci su

Jezgro tablete:

Kopovidon, laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza natrijum, koloidni bezvodni silicijum dioksid, magnezijum stearat

Film omotač:

Polivinil alkohol, titan dioksid, makrogol 3350, talk, boja sunset yellow FCF aluminijum lake (E110)

Kako izgleda lijek Harvoni i sadržaj pakovanja

Film tablete su narandžaste, u obliku dijamanta i s jedne strane imaju utisnuto „GSI“, a s druge strane „7985“. Svaka tableta je dugačka 19 mm i široka 10 mm.

Svaka bočica sadrži silika gel (sredstvo za sušenje) koji se mora čuvati u bočici kako biste zaštitili svoje tablete. Silika gel nalazi se u zasebnoj kesici ili posudi i ne smije se gutati.

Dostupno je sljedeće pakovanje:

• spoljašnja kutija koja sadrži 1 bočicu sa 28 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1

81000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business and Technology Park

Carrigtohill

Co. Cork

Irska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2018. godine

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Harvoni®, film tableta, 90 mg + 400 mg, bočica, plastična, 28 film tableta:

2030/18/171 – 8827 od 01.03.2018. godine