GILESTRA® DUO 245mg + 200mg film tableta

Liječenje infekcije virusom HIV-1:

Lijek Gilestra Duo je indikovan u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji za liječenje odraslih osoba koje su inficirane virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) (vidjeti odjeljak 5.1).

Lijek Gilestra Duo je takođe indikovan za liječenje adolescenata koji su inficirani virusom HIV-1, sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) ili toksičnošću koja sprečava upotrebu ljekova prve linije (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Preekspoziciona profilaksa (PrEP):

Lijek Gilestra Duo je indikovan u kombinaciji sa sprovođenjem mjera bezbjednijeg polnog odnosa za preekspozicionu profilaksu kako bi se smanjio rizik od prenosa infekcije virusom HIV-1 koja se prenosi seksualnim putem kod odraslih osoba i adolescenata sa visokim rizikom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju mora započeti ljekar sa iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Liječenje HIV-a kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, tjelesne mase najmanje 35 kg: jedna tableta, jednom dnevno.

Prevencija HIV-a kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, tjelesne mase najmanje 35 kg: jedna tableta, jednom dnevno.

Za liječenje infekcije virusom HIV-1 dostupni su zasebni ljekovi koji sadrže samo emtricitabin i samo tenofovir dizoproksil ako postane neophodno da se prekine primjena ili prilagodi doza jedne od komponenti lijeka Gilestra Duo. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za ove ljekove.

Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka Gilestra Duo, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja lijeka, pacijent treba što prije da uzme lijek Gilestra Duo i zatim nastavi da uzima lijek prema svom normalnom rasporedu doziranja. Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka Gilestra Duo više od 12 sati, a već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, ne treba da uzme propuštenu dozu nego jednostavno da nastavi sa uzimanjem lijeka prema svom uobičajenom rasporedu doziranja.

Ako dođe do povraćanja, a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja lijeka Gilestra Duo, treba uzeti drugu tabletu. Ako dođe do povraćanja nakon više od 1 sata od uzimanja lijeka Gilestra Duo, nije potrebno uzeti drugu dozu.

Posebne populacije

Starije osobe: Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Emtricitabin i tenofovir izlučuju se putem bubrega pa se kod osoba sa oštećenjem funkcije bubrega povećava izloženost emtricitabinu i tenofoviru (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Odrasle osobe sa oštećenjem funkcije bubrega:

Lijek Gilestra Duo se smije primjenjivati samo kod osoba sa klirensom kreatinina (CrCl) < 80 ml/min ako se procijeni da su moguće koristi veće od mogućih rizika. Vidjeti Tabelu 1.

Tabela 1: Preporuke za doziranje kod odraslih osoba sa oštećenjem funkcije bubrega

Pedijatrijska populacija sa oštećenjem funkcije bubrega:

Ne preporučuje se primjena lijeka kod osoba mlađih od 18 godina sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre: Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Gilestra Duo kod djece mlađe od 12 godina nijesu utvrđeni (vidjeti odjeljak 5.2).

Način primjene

Oralna primjena. Preporučuje se da se lijek Gilestra Duo uzima sa hranom.

Film tablete se mogu smrviti i pomiješati sa približno 100 ml vode, soka od pomorandže ili soka od grožđa i odmah popiti.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Primjena u preekspozicionoj profilaksi kod osoba sa nepoznatim ili pozitivnim HIV-1 statusom.

Prenos HIV-a

Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prenosa bolesti polnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Potrebno je preduzeti mjere opreza kako bi se spriječio prenos HIV-a sa inficiranih osoba, u skladu sa nacionalnim smjernicama.

Pacijenti sa virusom HIV-1 koji nosi mutacije

Primjenu lijeka Gilestra Duo treba izbjegavati kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji nose mutaciju K65R, a koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju (vidjeti odjeljak 5.1).

Generalna strategija prevencije infekcije virusom HIV-1

Lijek Gilestra Duo nije uvijek efikasan u prevenciji infekcije virusom HIV-1. Nije poznato vrijeme do nastupa zaštite nakon početka primjene lijeka Gilestra Duo.

Lijek Gilestra Duo se smije primjenjivati za preekspozicionu profilaksu samo u okviru generalne strategije prevencije infekcije izazvane virusom HIV-1, koja uključuje primjenu drugih mjera prevencije infekcije izazvane virusom HIV-1 (npr. dosljedna i pravilna upotreba kondoma, poznavanje HIV-1 statusa, redovno testiranje na druge polno prenosive bolesti).

Rizik od rezistencije kod neotkrivene infekcije izazvane virusom HIV-1:

Lijek Gilestra Duo treba primjenjivati za smanjenje rizika od infekcije izazvane virusom HIV-1 samo kod osoba kod kojih je potvrđeno da su HIV negativne (vidjeti odjeljak 4.3). Tokom primjene lijeka Gilestra Duo za preekspozicionu profilaksu, te osobe treba redovno da se testiraju (npr. najmanje svaka 3 mjeseca) pomoću kombinovanog testa na antigen/antitijela kako bi se potvrdilo da su i dalje HIV negativne.

Sam lijek Gilestra Duo ne čini kompletan HIV-1 terapijski režim i kod osoba kod kojih nije otkrivena infekcija izazvana virusom HIV-1 i koje primaju samo lijek Gilestra Duo došlo je do pojave mutacija povezanih sa HIV-1 rezistencijom.

Ukoliko su prisutni klinički simptomi koji ukazuju na akutnu virusnu infekciju i postoji sumnja na nedavnu (< 1 mjesec) izloženost virusu HIV-1, primjenu lijeka Gilestra Duo treba odložiti za najmanje jedan mjesec i ponovo potvrditi HIV-1 status prije nego što se započne primjena lijeka Gilestra Duo za preekspozicionu profilaksu.

Značaj pridržavanja terapije:

Efikasnost lijeka Gilestra Duo u smanjenju rizika od infekcije izazvane virusom HIV-1 usko je povezana sa pridržavanjem terapije, kao što je pokazano mjerljivim koncentracijama lijeka u krvi (vidjeti odjeljak 5.1). Osobe koje nijesu inficirane virusom HIV-1 treba, u čestim intervalima, savjetovati da se strogo pridržavaju preporučenog dnevnog rasporeda doziranja lijeka Gilestra Duo.

Pacijenti sa infekcijom izazvanom virusom hepatitisa B ili C

Pacijenti inficirani virusom HIV-1 sa hroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih hepatičnih neželjenih reakcija. Ljekari treba da prate trenutno važeće smjernice za terapiju HIV-a, kako bi liječili infekciju izazvanu virusom HIV kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa B (HBV) ili virusom hepatitisa C (HCV).

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Gilestra Duo u preekspozicionoj profilaksi kod pacijenata sa infekcijom izazvanom virusom HBV ili HCV nijesu utvrđeni.

U slučaju istovremene primjene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je takođe pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove. Vidjeti takođe i odjeljak „Primjena sa ledipasvirom i sofosbuvirom ili sofosbuvirom i velpatasvirom“ u nastavku teksta.

Tenofovir dizoproksil je indikovan za liječenje infekcije izazvane virusom HBV-a, a farmakodinamske studije su pokazale da emitricitabin posjeduje aktivnost protiv infekcije izazvane virusom HBV-a, ali bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Gilestra Duo nijesu posebno utvrđeni kod pacijenata sa hroničnom infekcijom izazvanom virusom HBV.

Prekid terapije lijekom Gilestra Duo kod pacijenata inficiranih virusom HBV može biti povezan sa teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente inficirane HBV-om koji prekinu terapiju lijekom Gilestra Duo treba pažljivo klinički i laboratorijski pratiti tokom najmanje nekoliko mjeseci nakon prestanka terapije. Ukoliko je prikladno, može da bude opravdano nastaviti terapiju protiv hepatitisa B. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom nije preporučljivo prekidati terapiju, jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Oboljenje jetre

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Gilestra Duo nijesu utvrđeni kod pacijenata sa značajnim postojećim poremećajima funkcije jetre. Farmakokinetika tenofovira je ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i prilagođavanje doze nije potrebno. Farmakokinetika emtricitabina nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu minimalnog metabolizma u jetri i eliminacije emtricitabina putem bubrega, malo je vjerovatno da će kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre biti potrebno prilagođavanje doze lijeka Gilestra Duo (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

HIV-1 inficirani pacijenti sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART) i treba ih pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod tih pacijenata, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Efekti na bubrege i kosti kod odraslih

Efekti na bubrege

Emtricitabin i tenofovir se primarno izlučuju putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Otkazivanje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povećan kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconi-jev sindrom) prijavljeni su prilikom upotrebe tenofovir dizoproksila (vidjeti odjeljak 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Prije započinjanja primjene lijeka Gilestra Duo u terapiji HIV-1 infekcije ili u preekspozicionoj profilaksi, preporučuje se određivanja klirensa kreatinina kod svih osoba.

Kod osoba bez faktora rizika za oboljenja bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (klirens kreatinina i fosfata u serumu) nakon dvije do četiri nedjelje primjene, nakon tri mjeseca primjene, a zatim svakih tri do šest mjeseci.

Kod osoba kod kojih postoji rizik od oboljenja bubrega potrebno je češće praćenje funkcije bubrega. Vidjeti odjeljak „Istovremena primjena drugih ljekova“ u nastavku teksta.

Kontrola funkcije bubrega kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1

Ako su fosfati u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili je klirens kreatinina smanjen na < 50 ml/min kod bilo kog pacijenta koji prima lijek Gilestra Duo, funkciju bubrega treba ponovo procijeniti u roku od jedne nedjelje, uključujući mjerenja koncentracija glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (vidjeti odjeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti prekid terapije lijekom Gilestra Duo kod pacijenata sa klirensom kreatinina smanjenim na < 50 ml/min ili smanjenjem fosfata u serumu na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid terapije lijekom Gilestra Duo treba razmotriti i u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega kada nije identifikovan nijedan drugi uzrok.

Bezbjednost bubrega prilikom primjene lijeka Gilestra Duo ispitivana je samo u veoma ograničenoj mjeri kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min). Podešavanje intervala doziranja se preporučuje kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa klirensom kreatinina 30-49 ml/min (vidjeti odjeljak 4.2). Ograničeni podaci iz kliničkih studija pokazuju da produženi interval doziranja nije optimalan i da može da dovede do povećane toksičnosti i mogućeg neadekvatnog odgovora. Osim toga, u maloj kliničkoj studiji, podgrupa pacijenata sa klirensom kreatinina između 50 i 60 ml/min koji su primali tenofovir dizoproksil u kombinaciji sa emtricitabinom na svaka 24 sata imala je 2-4 puta veću izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 5.2). Zato je potrebna pažljiva procjena odnosa koristi i rizika kada se lijek Gilestra Duo primjenjuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 60 ml/min i potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega. Dodatno, klinički odgovor na terapiju treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji primaju lijek Gilestra Duo pri produženom intervalu doziranja. Primjena lijeka Gilestra Duo ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza, jer se odgovarajuća smanjenja doze ne mogu postići kombinovanom tabletom (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Kontrola funkcije bubrega pri preekspozicionoj profilaksi

Lijek Gilestra Duo nije ispitan kod osoba koje nijesu inficirane virusom HIV-1 sa klirensom kreatinina < 60 ml/min i zato se ne preporučuje njegova primjena kod ove populacije. Ako je koncentracija fosfata u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili se klirens kreatinina smanji na < 60 ml/min kod osobe koja prima lijek Gilestra Duo za preekspozicionu profilaksu, funkciju bubrega treba ponovo procijeniti u roku od jedne nedjelje, uključujući mjerenja koncentracije glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (vidjeti odjeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Gilestra Duo kod osoba kod kojih je klirens kreatinina smanjen na < 60 ml/min ili sa smanjenjem koncentracije fosfata u serumu na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid primjene lijeka Gilestra Duo takođe treba razmotriti i u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega kada nije identifikovan nijedan drugi uzrok.

Efekti na kosti

Abnormalnosti kostiju kao što je osteomalacija koja se može manifestovati kao perzistentan bol u kostima ili bol u kostima koji se pogoršava i koje nerijetko doprinose frakturama mogu biti povezane sa proksimalnom renalnom tubulopatijom (vidjeti odjeljak 4.8).

Tenofovir dizoproksil može, takođe uzrokovati smanjenje mineralne gustine kosti (engl. bone mineral density - BMD).

Ako se sumnja na abnormalnosti kostiju, potrebno je odgovarajuće stručno mišljenje.

Liječenje infekcije izazvane virusom HIV-1

U kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je trajala 144 nedjelje i koja je poredila tenofovir dizoproksil sa stavudinom u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni antiretrovirusnom terapijom, uočeno je malo smanjenje mineralne gustine kosti (engl. bone mineral density - BMD) kuka i kičme u obje terapijske grupe. Smanjenja BMD-a kičme i promjene biomarkera kostiju u odnosu na početne vrijednosti bili su značajno veći u terapijskoj grupi koja je uzimala tenofovir dizoproksil u 144. nedjelji. Smanjenja BMD-a kuka bila su značajno veća u ovoj grupi do 96. nedjelje. Međutim, tokom 144 nedjelje nije bilo povećanog rizika od fraktura ni dokaza klinički relevantnih abnormalnosti kostiju.

U drugim studijama (prospektivnim i studijama presjeka), najizraženija smanjenja BMD-a uočena su kod pacijenata liječenih tenofovir dizoproksilom u okviru terapijskog režima koji sadrži pojačani inhibitor proteaze. U svijetlu abnormalnosti kosti povezanih sa tenofovir dizoproksilom i ograničenim dugoročnim podacima o uticaju tenofovir dizoproksila na zdravlje kosti i rizik od fraktura, potrebno je razmotriti alternativne terapijske režime kod pacijenata sa osteoporozom koji su pod visokim rizikom od fraktura.

Preekspoziciona profilaksa

U kliničkim studijama sa osobama koje nijesu inficirane virusom HIV-1, uočena su mala smanjenja BMD-a. U studiji sprovedenoj na 498 muškaraca, srednje vrijednosti promjene BMD-a od početne vrijednosti do vrijednosti u 24. nedjelji bile su u opsegu od -0,4% do -1,0% na kukovima, kičmi, vratu femura i trohanteru kod muškaraca koji su svakodnevno primali lijek Gilestra Duo kao profilaksu (n=247) u odnosu na placebo (n=251).

Efekti na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije

Postoji nepouzdanost povezana sa dugoročnim efektima tenofovir dizoproksila na bubrege i kosti tokom liječenja infekcije izazvane virusom HIV-1 kod pedijatrijske populacije. Nema podataka o dugoročnim efektima lijeka Gilestra Duo na bubrege i kosti kada se primjenjuje u preekspozicionoj profilaksi kod adolescenata koji nijesu inficirani (vidjeti odjeljak 5.1). Osim toga, ne može se u potpunosti utvrditi reverzibilnost toksičnosti za bubrege nakon prekida primjene tenofovir dizoproksil u terapiji HIV-1 ili nakon prekida primjene lijeka Gilestra Duo u preekspozicionoj profilaksi.

Preporučuje se multidisciplinarni pristup kako bi se odredio odnos koristi i rizika primjene lijeka Gilestra Duo u terapiji infekcije izazvane virusom HIV-1 ili u preekspozicionoj profilaksi, donijela odluka o odgovarajućem praćenju tokom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i razmotrila potreba za suplementacijom za svaki slučaj pojedinačno.

Kada se lijek Gilestra Duo primjenjuje u preekspozicionoj profilaksi, prilikom svake posjete kod osoba treba izvršiti ponovnu procjenu da bi se utvrdilo da li je i dalje pod visokim rizikom od HIV-1 infekcije. Rizik od HIV-1 infekcije treba razmotriti u odnosu na moguće efekte na bubrege i kosti prilikom dugotrajne primjene lijeka Gilestra Duo.

Efekti na bubrege

Renalne neželjene reakcije koje su odgovarale proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji prijavljene su kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 uzrasta od 2 do < 12 godina u kliničkoj studiji GS-US-104- 0352 (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfate u serumu) treba procijeniti prije početka primjene lijeka Gilestra Duo u terapiji HIV-1 ili u preekspozicionoj profilaksi, i treba je kontrolisati tokom terapije kao i kod odraslih (vidjeti iznad).

Kontrola u slučaju sumnje na oštećenje funkcije bubrega

Ako je kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta koji prima lijek Gilestra Duo potvrđena koncentracija fosfata u serumu < 0,3 mg/dl (0,96 mmol/l), funkciju bubrega treba ponovo procijeniti u roku od jedne nedjelje, uključujući mjerenja koncentracije glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (vidjeti odjeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ukoliko se posumnja na ili se otkriju abnormalnosti funkcije bubrega, potrebno je konsultovati nefrologa o mogućnosti prekida primjene lijeka Gilestra Duo. Prekid primjene lijeka Gilestra Duo takođe treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega kada nije identifikovan nijedan drugi uzrok.

Istovremena primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Važe iste preporuke kao i za odrasle (vidjeti „Istovremena primjena drugih ljekova“ u nastavku teksta).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena lijeka Gilestra Duo se ne preporučuje kod osoba mlađih od 18 godina sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti odjeljak 4.2). Lijek Gilestra Duo ne treba uvoditi u terapiju kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i treba prekinuti primjenu kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih dođe do oštećenja funkcije bubrega tokom primjene lijeka Gilestra Duo.

Efekti na kosti

Primjena tenofovir dizoproksila može da izazove smanjenje BMD-a. Efekti promjena BMD-a povezanih sa tenofovir dizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih fraktura trenutno nijesu poznati (vidjeti odjeljak 5.1).

Ukoliko se otkriju ili se posumnja na abnormalnosti kostiju tokom primjene lijeka Gilestra Duo kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta, potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.

Tjelesna masa i metabolički parametri

Povećanja tjelesne mase i nivoa lipida i glukoze u krvi mogu da se pojave tokom antiretrovirusne terapije. Ovakve promjene mogu djelimično da budu povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoje dokazi o efektu terapije, dok za povećanje tjelesne mase ne postoje snažni dokazi kojima bi se ovo povezalo sa bilo kojom određenom terapijom. Za praćenje lipida i glukoze u krvi date su preporuke u ustanovljenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida treba liječiti na klinički odgovarajući način.

Disfunkcija mitohondrija nakon ekspozicije in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu da imaju uticaj na funkciju mitohondrija u različitom stepenu, što je najizraženije kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje nalazi o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne djece koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; oni su se prevashodno odnosili na terapijske režime koji su sadržali zidovudin. Glavne zabilježene neželjene reakcije bile su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ovi događaji su obično bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji sa kasnim početkom ispoljavanja (hipertonija, konvulzija, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su ovi neurološki poremećaji prolazni ili stalni. Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog djeteta koje je bilo in utero izloženo analozima nukleozida ili nukleotida, a koje ima tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, pogotovo neurološke nalaze. Ovi nalazi ne utiču na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi sprječavanja vertikalne transmisije HIV-a.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja CART-a, može da se javi inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i da dovede do ozbiljnih kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma. Ove reakcije se tipično javljaju tokom prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od započinjanja CART. Relevantni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana gljivicom Pneumocystis jirovecii. Sve inflamatorne simptome treba procijeniti i, kada je to neophodno, treba započeti odgovarajuću terapiju.

Autoimunski poremećaji (kao što su Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis) takođe su bili zabilježeni u kontekstu imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do početka javljanja poremećaja je više varijabilno i ovi događaji mogu da se jave mnogo mjeseci nakon započinjanja liječenja.

Oportunističke infekcije

HIV-1 inficirani pacijenti koji primaju lijek Gilestra Duo ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju mogu i dalje da razvijaju oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije izazvane virusom HIV-a i zato treba da ostanu pod pažljivim kliničkim nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju pacijenata sa oboljenjima povezanim sa HIV- om.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (primjena kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, povećan indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze posebno kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili sa dugoročnom izloženošću CART-u. Pacijente treba uputiti da zatraže medicinski savjet ukoliko osjete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.

Istovremena primjena drugih ljekova

Treba izbjegavati primjenu lijeka Gilestra Duo istovremeno sa ili nakon nedavne primjene nefrotoksičnih ljekova (vidjeti odjeljak 4.5). Ako istovremena primjena sa nefrotoksičnim ljekovima ne može da se izbjegne, potrebno je pratiti funkciju bubrega na nedjeljnom nivou.

Slučajevi akutne insuficijencije bubrega nakon početka primjene visoke doze ili više nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) prijavljeni su kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 liječenih tenofovir dizoproksilom sa prisutnim faktorima rizika od disfunkcije bubrega. Ukoliko se lijek Gilestra Duo primjenjuje istovremeno sa NSAIL, potrebno je pratiti funkciju bubrega na odgovarajući način.

Zabilježen je povećan rizik od oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji primaju tenofovir dizoproksil u kombinaciji sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Kod tih pacijenata je potrebno pažljivo praćenje funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.5). Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa faktorima rizika za bubrege, potrebno je pažljivo procijeniti istovremenu primjenu tenofovir dizoproksila sa pojačanim inhibitorom proteaze.

Lijek Gilestra Duo ne treba primjenjivati istovremeno sa drugim ljekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovir dizoproksil, tenofovir alafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (vidjeti odjeljak 4.5). Lijek Gilestra Duo ne treba primjenjivati istovremeno sa adefovir dipivoksilom.

Primjena sa ledipasvirom i sobosbuvirom, sofosbuvirom i velpatasvirom, ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom

Pokazalo se da istovremena primjena tenofovir dizoproksila sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom povećava koncentracije tenofovira u plazmi, posebno kada se primjenjuje zajedno sa HIV terapijom koja sadrži tenofovir dizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat).

Nije ustanovljena bezbjednost tenofovir dizoproksila kada se primjenjuje istovremeno sa ledipasvirom/ sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem. Potrebno je razmotriti potencijalne rizike i koristi povezane sa istovremenom primjenom naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Pacijente koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir istovremeno sa tenofovir dizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze, potrebno je pratiti zbog neželjenih reakcija povezanih sa tenofovir dizoproksilom.

Istovremena primjena tenofovir dizoproksila i didanozina

Istovremena primjena se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).

Trostruka terapija nukleozidima

Postoje izvještaji o visokom stepenu virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u početnom stadijumu kada se tenofovir dizoproksil kombinuje sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom u režimu doziranja jednom dnevno. Između lamivudina i emtricitabina postoji velika strukturna sličnost, kao i sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici ova dva lijeka. Zato se mogu uočavati isti problemi ukoliko se lijek Gilestra Duo primjenjuje sa trećim analogom nukleozida.

Starije osobe

Lijek Gilestra Duo nije ispitivan kod osoba starijih od 65 godina. Kod osoba starijih od 65 godina veća je vjerovatnoća postojanja smanjene funkcije bubrega, pa je zato potreban oprez prilikom primjene lijeka Gilestra Duo kod starijih osoba.

Pomoćne supstance

Lijek Gilestra Duo sadrži laktozu. Zbog toga pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, deficijencije laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lijek.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Lijek Gilestra Duo sadrži emtricitabin i tenofovir dizoproksil, tako da sve interakcije koje su utvrđene u zasebnoj primjeni tih ljekova mogu nastati i sa kombinacijom emtricitabina i tenofovir dizoproksila. Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Farmakokinetika emtricitabina i tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže nije se promijenila kada su emtricitabin i tenofovir dizoproksil primjenjivani zajedno, u odnosu na primjenu svakog lijeka pojedinačno.

In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetskih interakcija su pokazala da je potencijal za interakcije posredovane CYP450 koje uključuju emtricitabin i tenofovir dizoproksil sa drugim ljekovima nizak.

Istovremena primjena koja se ne preporučuje

Lijek Gilestra Duo se ne smije primjenjivati istovremeno sa drugim ljekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovir dizoproksil, tenofovir alafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (vidjeti odjeljak 4.4). Lijek Gilestra Duo se ne smije istovremeno primjenjivati sa adefovir dipivoksilom.

Didanozin: Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Gilestra Duo i didanozina (vidjeti odjeljak 4.4 i Tabelu 2).

Ljekovi koji se eliminišu putem bubrega: Kako se emtricitabin i tenofovir primarno eliminišu putem bubrega, istovremena primjena lijeka Gilestra Duo i ljekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se takmiče za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih ljekova.

Treba izbjegavati primjenu lijeka Gilestra Duo istovremeno sa primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih ljekova. Neki primjeri uključuju, ali nijesu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti odjeljak 4.4).

Druge interakcije

Interakcije između lijeka Gilestra Duo ili njegovih pojedinačnih komponenti i drugih ljekova, navedene su u Tabeli 2 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, bez promjene kao “↔”, dva puta dnevno kao “b.i.d.” i jednom dnevno kao “q.d.”). U zagradama su prikazani 90%-tni intervali pouzdanosti, ako su dostupni.

Tabela 2: Interakcije između lijeka Gilestra Duo ili njegovih pojedinačnih komponenti i drugih ljekova

NC = nije računato

N/A = nije primjenljivo

1 Podaci generisani prilikom istovremene primjene ledipasvira/sofosbuvira. Postepena primjena (sa 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

3 Studija je sprovedena uz dodatnih 100 mg voksilaprevira da bi se postigla izloženost voksilapreviru koja se očekuju kod pacijenata inficiranih HCV-om.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu lijeka Gilestra Duo na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte emtricitabina ili tenofovir dizoproksila na plodnost.

Trudnoća

Opsežni podaci o trudnicama (više od 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu sa emtricitabinom i tenofovir dizoproksilom. Ispitivanja emtricitabina i tenofovir dizoproksila na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Stoga se za vrijeme trudnoće može razmotriti primjena lijeka Gilestra Duo ako je to neophodno.

Dojenje

Dokazano je da se emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o efektima emtricitabina i tenofovira na novorođenčad/odojčad. Zbog toga se lijek Gilestra Duo ne treba primjenjivati tokom dojenja.

Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju djecu ni pod kojim okolnostima, kako bi se izbjegao prenos virusa HIV-a na odojče.

Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan. Ipak, pacijente treba obavijestiti da je tokom terapije emtricitabinom i tenofovir dizoproksilom prijavljivana vrtoglavica.

Sažetak bezbjednosnog profila

Infekcija izazvana virusom HIV-1: U otvorenom, randomiziranom kliničkom ispitivanju kod odraslih (GS-01-934), najčešće zabilježene neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili vjerovatno povezane sa emtricitabinom i/ili tenofovir dizoproksilom, bile su mučnina (12%) i dijareja (7%) (vidjeti odjeljak 5.1). Bezbjednosni profil emtricitabina i tenofovir dizoproksila u tom ispitivanju odgovarao je prethodnom iskustvu kada se svaki od tih ljekova primjenjivao sa drugim antiretrovirusnim ljekovima.

Preekspoziciona profilaksa: U dvije randomizovane, placebo kontrolisane studije (iPrEx, Partners PrEP) u kojima je 2830 odraslih koji nijesu inficirani virusom HIV-1 primalo lijek Gilestra Duo jednom dnevno kao preekspozicionu profilaksu, nijesu zabilježene nove neželjene reakcije na lijek Gilestra Duo. Pacijenti su praćeni sa medijanom od 71 nedjelje, odnosno 87 nedjelja. Najčešća neželjena reakcija prijavljena u grupi koja je primala lijek Gilestra Duo u iPrEx studiji bila je glavobolja (1%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva za koja se na osnovu kliničkih studija i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet smatra da su barem moguće povezane sa liječenjem komponentama lijeka Gilestra Duo, navedena su u nastavku u Tabeli 3 po klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazane prema opadajućem redosljedu ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Tabela 3: Tablelarni prikaz neželjenih dejstava povezanih sa pojedinačnim komponentama lijeka Gilestra Duo na osnovu kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva

1 Ovo neželjena dejstva može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezano sa tenofovir dizoproksilom ako tubulopatija nije prisutna.

2 Anemija je bila česta, a promjena boje kože (povećana pigmentacija) veoma česta kad se emtricitabin primjenjivao kod pedijatrijskih pacijenata.

3 Ovo neželjeno dejstvo utvrđeno je kroz postmarketinško praćenje, ali nije primijećeno u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim studijama kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa HIV-om za emtricitabin ili u randomizovanim kliničkim ispitivanjima ili u programu proširenog pristupa tenofovir dizoproksilu za tenofovir dizoproksil. Kategorija učestalosti procijenjena je iz statističkog proračuna na osnovu ukupnog broja pacijenata izloženih emtricitabinu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (n=1563) ili tenofovir dizoproksilu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim studijama ili u programu proširenog pristupa liječenju (n=7319).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenje funkcije bubrega: Lijek Gilestra Duo može da uzrokuje oštećenje bubrega pa se preporučuje praćenje funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4). Proksimalna bubrežna tubulopatija generalno se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovir dizoproksilom. Međutim, kod nekih pacijenata inficiranih virusom HIV-1, smanjenje klirensa kreatinina se nije potpuno riješilo i pored prekida terapije tenofovir dizoproksilom. Pacijenti sa rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti sa već postojećim renalnim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične ljekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega uprkos prekidu terapije tenofovir dizoproksilfom (vidjeti odjeljak 4.4).

Laktatna acidoza: Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze pri primjeni samo tenofovir dizoproksila ili kombinacije sa drugim antiretrovirusnim agensima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima kao što su pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili pacijenti koji istovremeno primaju ljekove za koje je poznato da indukuju laktatnu acidozu imaju povećan rizik za javljanje teške laktatne acidoze tokom liječenja tenofovir dizoproksilom, uključujući i smrtni ishod.

Metabolički parametri: Tokom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna masa i koncentracije lipida i glukoze u krvi (vidjeti odjeljak 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u trenutku otpočinjanja CART-a može nastati inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Graves-ove bolesti i autoimunog hepatitisa) takođe su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do početka poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti odjeljak 4.4).

Osteonekroza: Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo kod pacijenata sa generalno prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena neželjenih reakcija povezanih sa emtricitabinom zasniva se na iskustvu iz tri pedijatrijske studije (n = 169), u kojima su prethodno neliječeni (n = 123) i prethodno liječeni (n = 46) pedijatrijski pacijenti inficirani HIV-om uzrasta od 4 mjeseca do 18 godina primali emtricitabin u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. Pored neželjenih reakcija prijavljenih kod odraslih, anemija (9,5%) i promjena boje kože (31,8%) javili su se češće u kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih (vidjeti odjeljak 4.8, „Tabelarni prikaz neželjenih reakcija“).

Procjena neželjenih reakcija povezanih sa tenofovir dizoproksilom zasniva se na dvije randomizovane studije (studije GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) kod 184 HIV-1 inficirana pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do < 18 godina) koji su primali tenofovir dizoproksil (n = 93) ili placebo/aktivni komparator (n = 91) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima u periodu od 48 nedjelja (vidjeti odjeljak 5.1). Neželjene reakcije uočene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali terapiju tenofovir dizoproksilom bile su konzistentne sa neželjenim reakcijama uočenim u kliničkim studijama tenofovir dizoproksilom kod odraslih (vidjeti odjeljke 4.8, „Tabelarni prikaz neželjenih reakcija“ i 5.1).

Smanjenja BMD-a su prijavljena kod pedijatrijskih pacijenata. Kod adolescenata (uzrasta 12 do < 18 godina) inficiranih virusom HIV-1, Z-skorovi BMD-a uočeni kod ispitanika koji su primali tenofovir dizoproksil bili su manji nego oni uočeni kod ispitanika koji su primali placebo. Kod djece (uzrasta 2 do 15 godina) inficirane virusom HIV-1, Z-skorovi BMD-a uočeni kod ispitanika koji su prešli na tenofovir dizoproksil bili su manji nego oni uočeni kod ispitanika koji su ostali na režimu koji sadrži stavudin ili zidovudin (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

U studiji GS-US-104-0352, 89 pedijatrijskih pacijenata srednjeg uzrasta od 7 godina (raspon: 2 do 15 godina) inficiranih virusom HIV-1 bili su izloženi tenofovir dizoproksilu tokom perioda sa srednjim trajanjem od 331 nedjelje. Osam od 89 pacijenata (9,0%) prestalo je sa uzimanjem ispitivanog lijeka zbog renalnih neželjenih događaja. Pet ispitanika (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj renalnoj tubulopatiji, od čega je njih 4 prekinulo terapiju tenofovir dizoproksilom. Sedam pacijenata je imalo procijenjene vrijednosti brzine glomerularne filtracije (GFR) između 70 i 90 ml/min/1,73 m2. Među njima, kod 3 pacijenta se javilo klinički značajno smanjenje procijenjene GFR tokom terapije, koja se poboljšala nakon prekida terapije tenofovir dizoproksilom.

Druge posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: Kako tenofovir dizoproksil može prouzrokovati bubrežnu toksičnost, preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega kod svih odraslih osoba sa oštećenjem funkcije bubrega koji primjenjuju lijek Gilestra Duo (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Primjena lijeka Gilestra Duo se ne preporučuje kod osoba mlađih od 18 godina sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Pacijenti istovremeno inficirani HIV/HBV-om ili HCV-om: U studiji GS-01-934 samo je ograničeni broj pacijenata bio istovremeno inficiran HBV-om (n=13) ili HCV-om (n=26). Profil neželjenih reakcija emtricitabina i tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV/HBV ili HIV/HCV bio je sličan profilu koji je zapažen kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a bez istovremene druge infekcije. Međutim, kao što se u toj populaciji pacijenata moglo očekivati, povećanje vrijednosti AST i ALT bilo je češće nego u opštoj populaciji zaraženoj virusom HIV-a.

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja: Kod pacijenata inficiranih virusom HBV, klinički i laboratorijski dokazi hepatitisa su se javili nakon prekida liječenja (vidjeti odjeljak 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

U slučaju predoziranja osoba mora biti pod nadzorom zbog otkrivanja znakova toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.8) i ukoliko je potrebno, treba primijeniti standardnu suportivnu terapiju.

Hemodijalizom se može ukloniti do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu; antivirusni ljekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije.

ATC kod: J05AR03

Mehanizam dejstva

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovir dizoproksil pretvara se in vivo u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. I emtricitabin i tenofovir imaju aktivnost koja je specifična za virus humane imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i virus hepatitisa B.

Ćelijski enzimi fosforilišu emtricitabin i tenofovir u emtricitabin trifosfat odnosno tenofovir difosfat. Ispitivanja in vitro pokazala su da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilisati kada se zajedno kombinuju unutar ćelija. Emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što dovodi do prekida lanca DNK.

I emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat slabi su inhibitori DNK polimeraze sisara, i nijesu postojali dokazi o toksičnosti za mitohondrije in vitro i in vivo.

Antivirusno djelovanje in vitro

Sinergističko antivirusno djelovanje zapaženo je pri kombinaciji emtricitabina i tenofovira in vitro. Aditivni do sinergistički efekti zapaženi su u ispitivanjima kombinacije sa inhibitorima proteaze i sa nukleozidnim i ne-nukleozidnim analozima inhibitorima reverzne transkriptaze HIV-a.

Rezistencija

In vitro: Rezistencija je bila zapažena in vitro i kod nekih pacijenata inficiranih virusom HIV-1, zbog razvoja mutacije M184V/I uz emtricitabin ili mutacije K65R uz tenofovir. Virusi rezistentni na emtricitabin sa mutacijom M184V/I bili su unakrsno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. Mutacija K65R može se takođe izazvati abakavirom ili didanozinom, a rezultira smanjenom osjetljivošću na ove ljekove i na lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovir dizoproksil potrebno je izbjegavati kod pacijenata sa HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir.

Pacijenti kod kojih je HIV-1 izražavao tri ili više mutacija povezanih sa analogom timidina (TAMs; engl. thymidine-analoque associated mutations), koje su uključivale bilo M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, pokazali su smanjenu osjetljivost na tenofovir dizoproksil.

In vivo liječenje infekcije virusom HIV-1: U otvorenoj, randomizovanoj kliničkoj studiji (GS-01-934) na pacijentima koji ranije nijesu bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima, sprovedeno je određivanje genotipa na plazmatskim izolatima HIV-1 od svih pacijenata sa potvrđenim HIV RNK > 400 kopija/ml u 48., 96. ili 144. nedjelji ili u vrijeme prevremenog prekida primjene ispitivanog lijeka. Počevši od 144. nedjelje:

• Mutacija M184V/I razvila se u 2/19 (10,5%) izolata analiziranih kod pacijenata iz grupe emtricitabin/tenofovir dizoproksil/efavirenz, kao i u 10/29 (34,5%) izolata analiziranih kod pacijenata iz grupe lamivudin/zidovudin/efavirenz (p-vrijednost < 0,05, Fisher-ov egzaktni test koji poredi grupu koja je primala emtricitabin+tenofovir dizoproksil sa grupom lamivudin/zidovudin među svim ispitanicima).

• Nijedan analizirani virus nije sadržao mutaciju K65R ili K70E.

• Genotipska rezistencija na efavirenz, prevashodno mutacija K103N, razvila se kod virusa u 13/19 (68%) pacijenata u grupi sa emtricitabin/tenofovir dizoproksil/efavirenz, kao i kod virusa u 21/29 (72%) pacijenata u komparativnoj grupi.

In vivo – preekspoziciona profilaksa: Uzorci plazme ispitanika koji nijesu bili inficirani virusom HIV-1 iz 2 kliničke studije, iPrEx i Partners PrEP, analizirani su na 4 varijante virusa HIV-1 sa ekspresijom supstitucije aminokiselina (tj. K65R, K70E, M184V i M184I) koje potencijalno nose rezistenciju na tenofovir ili emtricitabin. U kliničkoj studiji iPrEx nijesu bile otkrivene varijante virusa HIV-1 sa ekspresijom K65R, K70E, M184V ili M184I u vrijeme serokonverzije kod ispitanika koji su se inficirali virusom HIV-1 nakon uključivanja u studiju. Kod 3 od 10 ispitanika koji su pri uključenju u studiju imali akutnu infekciju virusom HIV, mutacije M184I i M184V bile su otkrivene u virusu HIV-a kod 2 od 2 ispitanika u grupi koja je primala lijek Gilestra Duo i kod 1 od 8 ispitanika u grupi koja je primala placebo.

U kliničkoj studiji Partners PrEP, nijesu bile otkrivene varijante virusa HIV-1 sa ekspresijom K65R, K70E, M184V ili M184I u vrijeme serokonverzije među ispitanicima koji su se inficirali virusom HIV-1 tokom studije. Kod 2 od 14 ispitanika koji su imali akutnu HIV-infekciju pri uključenju u studiju, mutacija K65R bila je otkrivena u HIV- u kod 1 od 5 ispitanika u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg, a mutacija M184V (povezana sa rezistencijom na emtricitabin) bila je otkrivena u HIV-u kod 1 od 3 ispitanika u grupi koja je primala lijek Gilestra Duo.

Klinički podaci:

Liječenje infekcije virusom HIV-1: U otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934), pacijenti inficirani virusom HIV-1 koji prije nijesu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom primali su emtricitabin, tenofovir dizoproksil i efavirenz (n=255) jednom dnevno, ili fiksnu kombinaciju lamivudina i zidovudina dva puta dnevno i efavirenz jednom dnevno (n=254). Pacijentima u grupi emtricitabin i tenofovir dizoproksil davana je kombinacija emtricitabin/tenofovir dizoproksil i efavirenz od 96. do 144. nedjelje. Na početku su randomizovane grupe imale sličnu srednju vrijednost HIV-1 RNK u plazmi (5,02 i 5,00 log10 kopija/ml) i broj CD4 ćelija (233 i 241 ćelija/mm3).

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovoj studiji bio je postizanje i održavanje potvrđene HIV-1 RNK koncentracije < 400 kopija/ml tokom 48 nedjelja. Sekundarne analize efikasnosti tokom 144 nedjelje uključivale su udio pacijenata sa HIV-1 RNK koncentracijama < 400 ili < 50 kopija/ml i promjenu broja CD4 ćelija u odnosu na početne vrijednosti.

Podaci primarnog parametra praćenja efikasnosti nakon 48 nedjelja pokazali su da je kombinacija emtricitabina, tenofovir dizoproksila i efavirenza imala veće antivirusno dejstvo u poredjenju sa fiksnom kombinacijom lamivudina i zidovudina sa efavirenzom, kako je pokazano u Tabeli 4. Podaci sekundarnog parametra praćenja efikasnosti nakon 144 nedjelje takođe su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4: Podaci o efikasnosti u 48. i 144. nedjelji iz studije GS-01-934 u kojoj su emtricitabin, tenofovir dizoproksil i efavirenz primjenjivani kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom, koji ranije nijesu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom

* Pacijenti koji su primali emtricitabin, tenofovir dizoproksil i efavirenz, dobijali su kombinaciju emtricitabin i tenofovir dizoproksil plus efavirenz od 96. do 144. nedjelje.

** p-vrijednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu stratifikovana prema početnom broju CD4 ćelija

TLOVR (engl. TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)= vrijeme do gubitka virološkog odgovora

a: Van Elteren-ov test

U randomizovanoj kliničkoj studiji (M02-418) 190 odraslih osoba, koje ranije nijesu primale antiretrovirusnu terapiju, takođe je bilo liječeno jednom dnevno emtricitabinom i tenofovir dizoproksilom u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom primjenjivanoj jednom ili dvaput dnevno. U 48. nedjelji je 70% odnosno 64% pacijenata pokazalo HIV-1 RNK < 50 kopija/ml uz režim doziranja lopinavira/ritonavira jednom odnosno dva puta dnevno.

Srednje promjene broja CD4 ćelija od početne vrijednosti bile su +185 ćelija/mm3 odnosno +196 ćelija/mm3 jednom odnosno dva puta na dan.

Ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata koji su bili istovremeno inficirani HIV-om i HBV-om, navodi na zaključak da liječenje emtricitabinom ili tenofovir dioproksilom u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji, u cilju kontrolisanja infekcije HIV-om, takođe rezultira smanjenjem HBV DNK (smanjenje od 3 log10 odnosno smanjenje od 4 do 5 log10) (vidjeti odjeljak 4.4).

Preekspoziciona profilaksa: U studiji iPrEx (CO-US-104-0288) ispitivana je primjena lijeka Gilestra Duo ili placeba kod 2499 muškaraca (ili transrodnih žena) koji nijesu inficirani virusom HIV-1, koji su imali polne odnose sa muškarcima i za koje se smatralo da imaju visok rizik od HIV infekcije. Ispitanici su bili praćeni tokom 4237 osoba-godina. Početne karakteristike su prikazane u Tabeli 5.

Tabela 5: Ispitivana populacija u studiji CO-US-104-0288 (iPrEx)

URAI (engl. Unprotected receptive anal intercourse) = nezaštićeni receptivni analni polni odnos

Učestalost serokonverzije HIV-a kod svih ispitanika i u podgrupi koja je prijavila nezaštićeni receptivni analni polni odnos prikazani su u Tabeli 6. Efikasnost je bila u snažnoj korelaciji sa pridržavanjem terapije, što je procjenjivano određivanjem koncentracije lijeka u plazmi ili intracelularno u okviru jedne case-control studije (Tabela 7).

Tabela 6: Efikasnost u studiji CO-US-104-0288 (iPrEx)

a P-vrijednosti prema log-rang testu. P-vrijednosti za URAI odnose se na nultu hipotezu da se efikasnost razlikuje između podgrupa (URAI, bez URAI).

b Relativno smanjenje rizika izračunato za mITT na osnovu incidentne serokonverzije, tj. one koja je nastupila u periodu nakon početka studije do prve kontrole nakon početka liječenja (približno 1 mjesec nakon posljednjeg izdavanja ispitivanog lijeka).

Tabela 7: Efikasnost i pridržavanje terapije u studiji CO-US-104-0288 (iPrEx, usklađena case-control analiza)

a Smanjenje relativnog rizika izračunato po incidentnoj serokonverziji (nakon početka studije) iz dvostruko slijepog perioda terapije i tokom 8-nedjeljnog perioda praćenja. Mjerljive koncentracije TDF-DP-a u plazmi ili intracelularno bile su procjenjivane samo u uzorcima ispitanika randomizovanih u grupu koja je primala kombinaciju emtricitabin/tenofovir dizoproksil.

U kliničkoj studiji Partners PrEP (CO-US-104-0380) ispitivan je lijek emtricitabin/tenofovir dizoproksil, tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg ili placebo kod 4758 ispitanika koji nijesu bili inficirani virusom HIV-1 iz Kenije ili Ugande koji su bili u heteroseksualnom odnosu sa partnerom drugačijeg serološkog statusa. Ispitanici su bili praćeni tokom 7830 osoba-godina. Početne karakteristike su prikazane u Tabeli 8.

Tabela 8: Ispitivana populacija u studiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Učestalost serokonverzije HIV-a prikazana je u Tabeli 9. Stopa serokonverzije HIV-1 kod muškaraca iznosila je 0,24/100 osoba-godina izloženosti kombinaciji emtricitabin/tenofovir dizoproksil, a stopa serokonverzije HIV-a kod žena iznosila je 0,95/100 osoba-godina izloženosti kombinaciji emtricitabin/tenofovir dizoproksil. Efikasnost je bila u snažnoj korelaciji sa pridržavanjem terapije, kako je procijenjeno određivanjem koncentracije lijeka u plazmi ili intracelularno, i bila je viša među ispitanicima u podstudiji koji su aktivno savjetovani o pridržavanju terapije, kako je prikazano u Tabeli 10.

Tabela 9: Efikasnost u studiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a Smanjenje relativnog rizika izračunato za mITT kohortu na incidentne serokonverzije (nakon početka studije). Ispitivane grupe bile su upoređivane sa grupom koja je primala placebo.

Tabela 10: Efikasnost i pridržavanje terapije u studiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a ‘Slučaj’ = osoba sa serokonverzijom HIV-a; ‘Kohorta’ = 100 nasumično izabranih ispitanika iz grupe koja je primala tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg i grupe koja je primala lijek emtricitabin/tenofovir dizoproksil. Mjerljive koncentracije tenofovira u plazmi bile su ispitivane samo u uzorcima, ,slučajeva’ i ,kohorte’ uzetih od ispitanika randomizovanih ili u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg ili u grupu koja je primala kombinaciju emtricitabin / tenofovir dizoproksil.

b Kod ispitanika u podstudiji aktivno je praćeno pridržavanje terapije, npr. putem nenajavljenih kućnih posjeta i brojanja tableta, i savjetovanja radi poboljšanja saradnje u uzimanju ispitivanog lijeka.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Gliestra Duo kod djece mlađe od 12 godina nijesu utvrđene.

Liječenje infekcije virusom HIV-1 kod pedijatrijske populacije

Nijesu sprovedene kliničke studije sa lijekom Gilestra Duo u pedijatrijskoj populaciji inficranoj virusom HIV-1.

Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Gilestra Duo ustanovljeni su u studijama sprovedenim sa emtricitabinom i tenofovir dizoproksilom kao pojedinačnim ljekovima.

Studije sa emtricitabinom

Kod odojčadi i djece starije od 4 mjeseca, većina pacijenata koji su primali emtricitabin postigla je ili održala potpunu supresiju plazmatske HIV-1 RNK u periodu od 48 nedjelja (89% je postiglo ≤ 400 kopija/ml, a 77% je postiglo ≤ 50 kopija/ml).

Studije sa tenofovir dizoproksilom

U studiji GS-US-104-0321, 87 prethodno liječenih pacijenata uzrasta 12 do < 18 godina inficiranih virusom HIV-1 primalo je tenofovir dizoproksil (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji sa optimizovanom osnovnom terapijom (engl. optimised background regimen, OBR) tokom 48 nedjelja. Zbog ograničenja studije, korist od tenofovir dizoproksila u odnosu na placebo nije dokazana na osnovu koncentracije HIV-1 RNK u plazmi u 24. nedjelji. Međutim, korist za adolescentsku populaciju se očekuje na osnovu ekstrapolacije podataka za odrasle i komparativnih farmakokinetičkih podataka (vidjeti odjeljak 5.2).

Kod pacijenata koji su primali tenofovir dizoproksil ili placebo, početna srednja Z-vrijednost BMD-a u području lumbalne kičme bila je -1,004 i -0,809, a početna srednja Z-vrijednost ukupnog BMD-a bila je -0,866, odnosno - 0,584. Srednje vrijednosti promjene u 48. nedjelji (kraj dvostruko slijepe faze) bile su -0,215, odnosno -0,165 u Z- vrijednosti BMD-a u području lumbalne kičme i -0,254, odnosno -0,179 u Z-vrijednosti ukupnog BMD-a u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil, odnosno placebo. Srednja vrijednost stope povećanja BMD-a bila je manja u grupi koja je dobijala tenofovir dizoproksil u poređenju sa grupom koja je primala placebo. U 48. nedjelji šest adolescenata u grupi koja je dobijala tenofovir dizoproksil i jedan adolescent u grupi koja je dobijala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u području lumbalne kičme (definisano kao gubitak od > 4%). Kod 28 pacijenata koji su primali tenofovir dizoproksil tokom 96 nedjelja, Z-vrijednosti BMD-a u području lumbalne kičme su smanjene za - 0,341, a vrijednosti za cijelo tijelo za -0,458.

U studiji GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina sa stabilnom supresijom virusa, liječenih ljekovima koji sadrže stavudin ili zidovudin, randomizovano je u grupu u kojoj je tenofovir dizoproksil zamijenio stavudin ili zidovudin (n = 48) ili u grupu koja je nastavila da prima svoje prvobitne ljekove (n = 49) tokom 48 nedjelja. U 48. nedjelji, 83% pacijenata u grupi koja je dobijala tenofovir dizoproksil i 92% pacijenata u grupi koja je dobijala stavudin ili zidovudin imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/ml. Razlika u udjelu pacijenata koji su održali < 400 kopija/ml u 48. nedjelji uglavnom je posljedica većeg broja odustajanja u grupi koja je dobijala tenofovir dizoproksil. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u grupi koja je dobijala tenofovir dizoproksil i 94% pacijenata u grupi koja je dobijala stavudin ili zidovudin imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/ml u 48. nedjelji.

Kod pedijatrijskih pacijenata prijavljena su smanjenja BMD-a. Kod pacijenata koji su dobijali tenofovir dizoproksil, odnosno stavudin ili zidovudin, početna srednja Z-vrijednost BMD-a u području lumbalne kičme bila je -1,034 odnosno -0,498, a ukupnog BMD-a za cijelo tijelo -0,471, odnosno -0,386. Srednje vrijednosti promjene u 48. nedjelji (kraj randomizovane faze) bile su 0,032 odnosno 0,087 u Z-vrijednostima BMD-a u području lumbalne kičme i -0,184 odnosno -0,027 u Z-vrijednostima ukupnog BMD-a cijelog tijela za grupu koja je primala tenofovir dizoproksil, odnosno grupu koja je primala stavudin ili zidovudin. U 48. nedjelji, srednja vrijednost stope povećanja BMD-a u području lumbalne kičme u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil bila je slična onoj u grupi koja je dobijala stavudin ili zidovudin. Ukupno povećanje BMD-a bilo je manje u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil nego u grupi koja je primala stavudin ili zidovudin. Jedan ispitanik iz grupe liječene tenofovir dizoproksilom (nijedan ispitanik iz grupe liječene stavudinom ili zidovudinom) imao je značajan (> 4%) gubitak BMD-a u području lumbalne kičme u 48. nedjelji. Kod 64 ispitanika koji su primali tenofovir dizoproksil tokom 96 nedjelja Z-vrijednosti BMD-a smanjile su se za -0,012 u području lumbalne kičme, a Z-vrijednosti BMD-a cijelog tijela smanjile su se za -0,338. Z-vrijednosti BMD-a nijesu prilagođene u odnosu na tjelesnu visinu i masu.

U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0%) izloženih tenofovir dizoproksilu prekinulo je uzimanje ispitivanog lijeka zbog neželjenih događaja povezanih sa bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj renalnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo liječenje tenofovir dizoproksilom (medijana izlaganja tenofovir dizoproksilu: 331 nedjelja).

Preekspoziciona profilaksa u pedijatrijskoj populaciji

Očekuje se da su efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Gilestra Duo za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata koji se pridržavaju rasporeda dnevnog doziranja slične onima kod odraslih sa istim nivoom pridržavanja doziranja. Potencijalni efekti na bubrege i kosti kod dugotrajne primjene lijeka Gilestra Duo za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata nijesu poznati (vidjeti odjeljak 4.4).

Resorpcija

Bioekvivalentnost jedne film tablete kombinacije emtricitabin i tenofovir dizoproksil sa jednom tvrdom kapsulom emtricitabina od 200 mg i jednom film tabletom tenofovir dizoproksila od 245 mg, utvrđena je nakon primjene jedne doze kod zdravih ispitanika natašte. Nakon peroralne primjene lijeka Gilestra Duo kod zdravih ispitanika, emtricitabin i tenofovir dizoproksil se brzo resorbuju, a tenofovir dizoproksil se pretvara u tenofovir. Maksimalne koncentracije emtricitabina i tenofovira zapažaju se u serumu unutar 0,5 do 3,0 h od doziranja natašte. Uzimanje lijeka sa hranom rezultiralo je odlaganjem od približno tri četvrtine sata u postizanju maksimalnih koncentracija tenofovira i porastom vrijednosti PIK i Cmax za tenofovir od približno 35% odnosno 15%, kada je lijek uziman sa obrokom bogatim mastima ili sa laganim obrokom, u poređenju sa uzimanjem natašte. Da bi se optimizovala resorpcija tenofovira, preporučuje se da se lijek Gilestra Duo uzima sa hranom.

Distribucija

Nakon intravenske primjene volumen distribucije emtricitabina i tenofovira bio je približno 1,4 l/kg odnosno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene emtricitabina illi tenofovir dizoproksila, emtricitabin i tenofovir se široko distribuiraju u organizmu. In vitro vezivanje emtricitabina za humane plazmatske proteine bilo je < 4% i nije zavisilo od koncentracije u rasponu od 0,02 do 200 mikrograma/ml. In vitro vezivanje tenofovira za proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7 odnosno 7,2%, u opsegu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/ml.

Biotransformacija

Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereoizomeri (oko 9% doze), i konjugaciju sa glukuronskom kisjelinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (oko 4% doze). In vitro ispitivanja pokazala su da ni tenofovir dizoproksil ni tenofovir nijesu supstrati za CYP450 enzime. Ni emtricitabin ni tenofovir in vitro nijesu inhibirali metabolizam ljekova koji je posredovan bilo kojim od glavnih humanih izoformi humanog CYP450 uključenih u biotransformaciju ljekova. Takođe, emtricitabin nije inhibirao uridin-5'-difosfoglukuronil transferazu, enzim koji je odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje preko bubrega pri čemu je ukupna doza zastupljena u urinu (oko 86%) i fecesu (oko 14%). Trinaest procenata doze emtricitabina nađeno je u urinu u vidu tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min. Nakon oralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.

Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega kako filtracijom tako i aktivnim transportnim sistemom tubula pri čemu nakon intravenske primjene približno oko 70-80% doze izluči u nepromijenjenom obliku urinom. Prividni klirens tenofovira je u prosjeku iznosio oko 307 ml/min. Procijenjeno je da je bubrežni klirens oko 210 ml/min, što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira. Nakon oralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati.

Starije osobe

Nijesu sprovedena farmakokinetička ispitivanja emtricitabina ili tenofovira kod starijih osoba (starijih od 65 godina).

Pol

Farmakokinetika emtricitabina i tenofovira slične su kod pacijenata muškog i ženskog pola.

Etnička pripadnost

Nijesu ustanovljene klinički značajne razlike u farmakokinetici emtricitabina vezane za etničku pripadnost. Farmakokinetika tenofovira (primijenjena u obliku tenofovir dizoproksila) nije posebno ispitivana u grupama različite etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

Nijesu sprovedene farmakokinetičke studije kod djece i adolescenata (mlađih od 18 godina). Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže procjenjivana je kod 8 adolescenata inficiranih virusom HIV-1 (uzrasta 12 do < 18 godina) tjelesne mase ≥ 35 kg i kod 23 djeteta inficirana virusom HIV-1 uzrasta od 2 do < 12 godina. Izloženost tenofoviru postignuta kod ovih pacijenata koji su oralno primali dnevne doze od 245 mg tenofovir dizoproksila ili 6,5 mg/kg tjelesne mase tenofovir dizoproksila do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj kod odraslih koji su jednom dnevno primali doze od 245 mg tenovofir dizoproksila. Farmakokinetičke studije tenofovir dizoproksila nijesu sprovedene kod djece mlađe od 2 godine. Generalno, farmakokinetika emtricitabina kod odojčadi, djece i adolescenata (starosti 4 mjeseca do 18 godina) slična je kao kod odraslih osoba.

Na osnovu sličnih izloženosti emtricitabinu i tenofoviru kod adolescenata i odraslih inficiranih virusom HIV-1 i sličnih izloženosti emtricitabinu i tenofoviru kod odraslih koji su inficirani i koji nijesu inficirani virusom HIV-1, očekuje se da je farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primijenjenog u obliku tenofovir dizoproksila) slična i kod adolescenata inficiranih virusom HIV-1 i kod onih koji nijesu inficirani virusom HIV-1.

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni farmakokinetički podaci dostupni su za emtricitabin i tenofovir nakon istovremene primjene u okviru odvojenih preparata ili kao kombinovani lijek kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetički parametri određeni su uglavnom nakon primjene jednokratnih doza od 200 mg emtricitabina ili 245 mg tenofovir dizoproksila kod ispitanika koji nijesu bili inficirani virusom HIV-a, a imali su različiti stepen oštećenja funkcije bubrega. Stepen oštećenja funkcije bubrega definisan je prema početnom klirensu kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje uz CrCl = 50-79 ml/min; umjereno oštećenje uz CrCl = 30-49 ml/min i teško oštećenje funkcije bubrega kada je CrCl = 10-29 ml/min).

Prosječna vrijednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti emtricitabinu povećala se sa 12 (25%) mikrograma•h/ml kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, na 20 (6%) mikrograma•h/ml, 25 (23%) mikrograma•h/ml i 34 (6%) mikrograma•h/ml, kod ispitanika sa blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Prosječna vrijednost (% koeficijenta varijacije CV) izloženosti tenofoviru se povećala sa 2185 (12%) nanograma•h/ml kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, na 3064 (30%) nanograma•h/ml, 6009 (42%) nanograma•h/ml i 15 985 (45%) nanograma•h/ml kod ispitanika sa blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Očekuje se da će produženi interval između doza za lijek Gilestra Duo kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega dovesti do povećanja maksimalnih koncentracija u plazmi i manjih vrijednosti Cmin u poredjenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.

Kod ispitanika u terminalnoj fazi oboljenja bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) kojima je neophodna hemodijaliza, izloženost lijeku između dijaliza značajno se povećala tokom 72 sata na 53 (19%) mikrograma•h/ml emtricitabina, a tokom 48 sati na 42857 (29%) nanograma•h/ml za tenofovir.

Sprovedeno je malo kliničko ispitivanje da bi se procijenila bezbjednost primjene, antivirusno djelovanje i farmakokinetika tenofovir dizoproksila u kombinaciji sa emtricitabinom kod pacijenata koji su inficirani HIV-om i imaju oštećenje funkcije bubrega. Podgrupa pacijenata sa početnim klirensom kreatinina između 50 i 60 ml/min, koji su primali dozu jednom dnevno, imala je 2-4 puta povećanu izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega.

Nije ispitivana farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primijenjenog u obliku tenofovir dizoproksila) kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata jer nema dovoljno podataka (vidjeti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika lijeka Gilestra Duo nije ispitana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana kod pacijenata koji nijesu inficirani virusom HBV-a, a koji imaju različiti stepen hepatičke insuficijencije. Generalno je farmakokinetika emtricitabina kod osoba inficiranih virusom HBV-a bila slična farmakokinetici kod zdravih ispitanika i kod HIV-om inficiranih ispitanika.

Pojedinačna doza tenofovir dizoproksila od 245 mg primjenjivana je kod ispitanika koji nijesu inficirani HIV-om i sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre definisanim prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da kod tih ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu. Kod zdravih ispitanika prosječne vrijednosti (%CV) Cmax i PIK 0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) nanograma/ml odnosno 2050 (50,8%) nanograma•h/ml, u poređenju sa 289 (46,0%) nanograma/ml i 2310 (43,5%) nanograma•h/ml kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, i 305 (24,8%) nanograma/ml i 2740 (44,0%) nanograma•h/ml kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Emtricitabin: Pretklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na posebne rizike po ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti karcinogenog potencijala i toksičnosti po reprodukciju i razvoj.

Tenofovir dizoproksil: Pretkliničke studije bezbjednosne farmakologije tenofovir dizoproksila ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Studije toksičnosti ponovljenih doza sprovedene na pacovima, psima i majmunima pri nivoima izloženosti višim ili jednakim kliničkim nivoima izloženosti i sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti je ispoljena kroz osteomalaciju (kod majmuna) i smanjenje BMD-a (kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i pasa toksičnost za kosti javila se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se kod mladih inficiranih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon subkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego kod pacijenata). Nalazi studija na pacovima i majmunima su pokazali da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata sa mogućim sekundarnim smanjenjem gustine kostiju BMD-a, koje je povezano sa supstancom.

Studije genotoksičnosti su pokazale pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate kod jednog soja korišćenog u Ames-ovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test neplanirane DNK sinteze; engl. unscheduled DNA synthesis, UDS) na primarnim hepatocitima pacova. Međutim, rezultati su bili negativni na in vivo testu mikronukleusa na koštanoj srži miša.

U studijama oralne karcinogenosti na pacovima i miševima, uočena je mala incidenca duodenalnih tumora pri ekstremno visokim oralnim dozama kod miša. Mala je vjerovatnoća da ovi tumori mogu da budu od značaja kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima nijesu pokazale efekte na parenje, plodnost, trudnoću ili razvoj fetusa. Ipak, tenofovir dizoproksil je smanjio indeks vitalnosti i tjelesnu masu mladunaca tokom studija peri- i postnatalne toksičnosti pri dozama koje su bile toksične za majku.

Kombinacija emtricitabina i tenofovir dizoproksila: Ispitivanja genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od jednog mjeseca ili manje sa kombinacijom tih aktivnih supstanci nijesu pokazala egzacerbaciju toksikoloških efekata u poređenju sa ispitivanjima sprovedenim sa svakom od komponenata lijeka odvojeno.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Skrob, kukuruzni, preželatinizovan;

Kroskarmeloza natrijum;

Magnezijum stearat (E470b).

Film obloga:

Polivinil alkohol (E1203);

Titan dioksid (E171);

Makrogol 3350 (E1521);

Talk (E553b);

Indigo Carmine Aluminium Lake (E132).

Nije primjenljivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Lijek čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa plastičnim (polipropilenskim) sigurnosnim zatvaračem za djecu i sa plastičnim (HDPE) kanisterom unutar boce koji sadrži silika gel. Boca sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Gilestra Duo sadrži dvije aktivne supstance, emtricitabin i tenofovir dizoproksil. Obje ove aktivne supstance su antiretrovirusni ljekovi koji se koriste za liječenje infekcije virusom HIV-a. Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze, a tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze. Ipak, oba su u načelu poznata kao nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. NRTIs) i djeluju tako što ometaju normalnu funkciju enzima (reverzne transkriptaze) koji je ključan za reprodukciju virusa.

• Lijek Gilestra Duo se primjenjuje za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih.
• Takođe se koristi za liječenje infekcije virusom HIV-a kod adolescenata uzrasta od 12 do manje od 18 godina, koji imaju najmanje 35 kg, i već su liječeni drugim ljekovima za HIV koji više nijesu efikasni ili su izazivali neželjena dejstva.
• Lijek Gilestra Duo treba uvijek koristiti u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje HIV infekcije.
• Lijek Gilestra Duo se može primjenjivati umjesto emtricitabina i tenofovir disoproksila koji se primjenjuju zasebno u istim dozama.

Osobe koje su HIV pozitivne i dalje mogu prenijeti HIV drugima dok uzimaju ovaj lijek, mada se rizik smanjuje efikasnom antiretrovirusnom terapijom. Posavjetujte se sa ljekarom o potrebnim mjerama predostrožnosti kako ne biste inficirali druge osobe.

Ovaj lijek ne može izliječiti HIV infekciju. Tokom uzimanja lijeka Gilestra Duo i dalje možete dobiti infekcije ili druga oboljenja koja su udružena sa HIV infekcijom.

• Lijek Gilestra Duo se takođe koristi za smanjenje rizika od dobijanja infekcije virusom HIV-1 kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, koji imaju najmanje 35 kg, kada se uzima svakog dana, zajedno sa sprovođenjem mjera bezbjednijeg polnog odnosa:

Vidjeti odjeljak 2 za popis mjera opreza koje treba preduzeti za zaštitu od infekcije virusom HIV.

Lijek Gilestra Duo ne smijete koristiti za liječenje HIV-a ili za smanjenje rizika od dobijanja HIV-a ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na emtricitabin, tenofovir, tenofovir dizoproksil ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u odjeljku 6.).

• Ukoliko se ovo odnosi na Vas, odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Prije nego što uzmete lijek Gilestra Duo za smanjenje rizika od dobijanja HIV-a:

Lijek Gilestra Duo može da pomogne u smanjenju rizika od dobijanja HIV-a samo prije nego što se inficirate.

• Prije nego što počnete da uzimate lijek Gilestra Duo radi smanjenja rizika od dobijanja infekcije HIV-om, morate biti HIV-negativni. Morate se testirati da biste bili sigurni da nemate HIV infekciju. Ne uzimajte lijek Gilestra Duo da biste smanjili rizik ako nije potvrđeno da ste HIV negativni. Ljudi koji imaju HIV moraju da uzimaju lijek Gilestra Duo u kombinaciji sa drugim ljekovima.
• Mnogi testovi na HIV možda neće otkriti nedavnu infekciju. Ako dobijete oboljenje nalik gripu, to bi moglo da znači da ste nedavno inficirani HIV-om.

Ovo mogu biti znaci HIV infekcije:

• umor;
• groznica (povišena tjelesna temperatura);
• bolovi u zglobovima ili mišićima;
• glavobolja;
• povraćanje ili dijareja;
• osip;
• znojenje tokom noći;
• uvećane limfne žlijezde na vratu ili preponama.
• Obavijestite Vašeg ljekara o oboljenju nalik gripu – u toku mjeseca prije početka uzimanja lijeka Gilestra Duo ili bilo kada tokom uzimanja lijeka Gilestra Duo.

Upozorenja i mjere opreza:

Kada uzimate lijek Gilestra Duo za smanjenje rizika od dobijanja HIV-a:

• Uzimajte lijek Gilestra Duo svakog dana kako biste smanjili rizik, a ne samo kada mislite da ste bili izloženi riziku od HIV infekcije. Nemojte da preskačete ni jednu dozu lijeka Gilestra Duo ili da prestanete sa uzimanjem. Preskakanje doza može da poveća rizik od dobijanja HIV infekcije.
• Redovno se testirajte na HIV.
• Ako mislite da ste inficirani HIV-om, odmah se obratite Vašem ljekaru. Možda će htjeti da uradite još testova da bi potvrdio da ste i dalje HIV negativni.
• Samo uzimanje lijeka Gilestra Duo neće spriječiti da dobijete HIV.
• Uvijek upražnjavajte bezbjedne seksualne odnose. Koristite kondome da biste spriječili kontakt sa spermom, vaginalnim tečnostima ili krvlju.
• Nemojte sa drugima dijeliti lične predmete na kojima se može nalaziti krv ili tečnosti koje sadrže krv, kao što su četkice za zube i žileti.
• Nemojte sa drugima dijeliti ili ponovo koristiti igle ili drugi pribor za injekcije ili ubrizgavanje droge.
• Testirajte se na druge polno prenosive bolesti, kao što su sifilis i gonoreja. Te infekcije olakšavaju dobijanje infekcije HIV-om.

Obratite se Vašem ljekaru ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako da spriječite dobijanje HIV-a ili prenošenje HIV-a drugim ljudima.

Kada uzimate lijek Gilestra Duo za liječenje HIV-a ili za smanjivanje rizika od dobijanja HIV-a:

• Lijek Gilestra Duo može uticati na Vaše bubrege. Prije početka i tokom terapije, Vaš ljekar može zatražiti testove krvi kako bi se izmjerila funkcija bubrega. Recite Vašem ljekaru ukoliko ste imali oboljenje bubrega ili ukoliko su testovi pokazali da imate problema sa bubrezima. Lijek Gilestra Duo se ne smije davati adolescentima sa postojećim problemima sa bubrezima. Ako imate problema sa bubrezima, ljekar Vas može posavjetovati da prekinete sa uzimanjem lijeka Gilestra Duo ili, ukoliko već imate HIV, da lijek Gilestra Duo uzimate rjeđe. Primjena lijeka Gilestra Duo se ne preporučuje ako imate teško oboljenje bubrega ili ako ste na dijalizi.
• Problemi sa kostima (koji se manifestuju kao stalni bol u kostima ili pojačanje bola u kostima i ponekad mogu dovesti do preloma) mogu se takođe javiti i zbog oštećenja ćelija bubrežnih kanalića (vidite odjeljak „Moguća neželjena dejstva“). Recite Vašem ljekaru ako imate bolove u kostima ili prelome.

Tenofovir dizoproksil može uzrokovati gubitak koštane mase. Najizraženiji gubitak koštane mase je registrovan u kliničkim studijama kada su pacijenti primali za terapiju HIV-a tenofovir dizoproksil u kombinaciji sa pojačivačem inhibitora proteaze.

Uticaj tenofovir dizoproksila na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizik od fraktura kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata nije određen.

Recite Vašem ljekaru ako znate da imate osteoporozu. Pacijenti sa osteoporozom su u povećanom riziku od fraktura.

• Razgovarajte sa Vašim ljekarom ako ste u prošlosti imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis. Pacijenti inficirani HIV-om koji imaju i oboljenje jetre (uključujući hronični hepatitis B ili C) i koji se liječe antiretrovirusnim ljekovima, izloženi su većem riziku od teških i potencijalno smrtonosnih komplikacija oboljenja jetre. Ako imate hepatitis B ili C, Vaš ljekar će pažljivo razmotriti najbolji terapijski režim za Vas.
• Saznajte Vaš status infekcije virusom hepatitisa B (HBV) prije nego što počnete da uzimate lijek Gilestra Duo. Ako imate HBV, postoji ozbiljan rizik od pojave problema sa jetrom kada prestanete da uzimate lijek Gilestra Duo, bez obzira na to da li imate i HIV. Važno je da ne prekidate primjenu lijeka Gilestra Duo prije nego što razgovarate sa Vašim ljekarom: vidjeti odjeljak 3. „Ne prekidajte sa uzimanjem lijeka Gilestra Duo“.
• Razgovarajte sa Vašim ljekarom ako ste stariji od 65 godina. Lijek Gilestra Duo nije ispitivan na pacijentima starijim od 65 godina.
• Razgovarajte sa Vašim ljekarom ako imate intoleranciju na laktozu (vidjeti „Lijek Gilestra Duo sadrži laktozu“ u nastavku teksta).

Djeca i adolescenti

Lijek Gilestra Duo nije namijenjen za primjenu kod djece mlađe od 12 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Lijek Gilestra Duo ne smijete uzimati ako već uzimate druge ljekove koji sadrže aktivne supstance lijeka Gilestra Duo, emtricitabin i tenofovir dizoproksil, ili bilo koje druge ljekove protiv virusa koji sadrže tenofovir alafenamid, lamivudin ili adefovir dipivoksil.

Uzimanje lijeka Gilestra Duo sa drugim ljekovima koji mogu da oštete funkciju bubrega: posebno je važno da obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate bilo koji od tih ljekova, koji uključuju:

• aminoglikozide (za liječenje bakterijskih infekcija);

• amfotericin B (za liječenje gljivičnih infekcija);

• foskarnet (za liječenje virusnih infekcija);

• ganciklovir (za liječenje virusnih infekcija);

• pentamidin (za liječenje infekcija);

• vankomicin (za liječenje bakterijskih infekcija);

• interleukin-2 (za liječenje raka);

• cidofovir (za liječenje virusnih infekcija);

• nesteroidne antiinflamatorne ljekove (protiv zapaljenja) NSAIL (za ublažavanje bola u kostima ili mišićima).

Ako uzimate drugi antivirusni lijek koji se zove inhibitor proteaze za liječenje HIV-a, Vaš ljekar može da zatraži testove krvi kako bi pažljivo pratio funkciju Vaših bubrega.

Takođe je važno da obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/ velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir za liječenje infekcije hepatitisa C.

Uzimanje lijeka Gilestra Duo sa drugim ljekovima koji sadrže didanozin (za liječenje HIV infekcije): Uzimanjem lijeka Gilestra Duo sa drugim antivirusnim ljekovima koji sadrže didanozin može Vam se povećati koncentracija didanozina u krvi i smanjiti broj CD4 ćelija. U rijetkim slučajevima zabilježena su zapaljenja pankreasa i laktatna acidoza (povećana količina mliječne kisjeline u krvi), koja nekada dovodi do smrtnog ishoda, pri istovremenoj primjeni ljekova koji sadrže tenofovir dizoproksil i didanozin. Vaš ljekar će pažljivo razmotriti hoće li Vas liječiti kombinacijama tenofovira i didanozina.

Uzimanje lijeka Gilestra Duo sa hranom ili pićem

Lijek Gilestra Duo treba uzimati sa hranom, kad god je to moguće.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ako ste u toku trudnoće uzimali lijek Gilestra Duo, ljekar može zatražiti sprovođenje redovnih laboratorijskih testova krvi kao i druge dijagnostičke testove kako bi pratio razvoj Vašeg djeteta. Kod djece čije su majke u toku trudnoće uzimale nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTIs), korist od zaštite od infekcije virusom HIV-a prevagnula je u odnosu na rizik od neželjenih reakcija.

• Nemojte dojiti tokom terapije lijekom Gilestra Duo. Razlog ovome je činjenica da se aktivne supstance iz ovoga lijeka izlučuju u majčino mlijeko.

• Ako ste žena zaražena virusom HIV-a, preporučuje se da ne dojite kako bi se izbjegla mogućnost prenošenja virusa na odojče iz majčinog mlijeka.

Uticaj lijeka Gilestra Duo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Gilestra Duo može izazvati vrtoglavicu. Ukoliko prilikom uzimanja lijeka Gilestra Duo osjećate vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilom niti rukovati alatima ili mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Gilestra Duo

Lijek Gilestra Duo sadrži laktozu

Lijek Gilestra Duo sadrži laktozu. Ako ste intolerantni na laktozu ili druge šećere, obavijestite svog ljekara o tome prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza lijeka Gilestra Duo za liječenje infekcije HIV-om je:

• Odrasli: jedna tableta svakog dana, ako je moguće, sa hranom.
• Adolescenti uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, koji imaju najmanje 35 kg: jedna tableta dnevno, kad god je moguće sa hranom.

Preporučena doza lijeka Gilestra Duo za smanjenje rizika od dobijanja HIV-a je:

• Odrasli: jedna tableta dnevno, kad god je moguće sa hranom.
• Adolescenti uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, koji imaju najmanje 35 kg: jedna tableta dnevno, kad god je moguće sa hranom.

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjem tablete, možete da je izmrvite (npr. vrhom kašike) i da sadržaj pomiješate sa oko 100 ml (pola čaše) vode ili soka od pomorandže ili grožđa i da odmah popijete.

• Uvijek uzimajte dozu koju Vam je preporučio Vaš ljekar. Ovo je potrebno da bi bili sigurni da je terapija lijekom u potpunosti efikasna i da bi se umanjio rizik od nastanka rezistencije na terapiju. Ne smijete mijenjati dozu lijeka, ukoliko Vam ljekar to ne kaže.
• Ako se liječite zbog infekcije virusom HIV-a, Vaš ljekar će propisati lijek Gilestra Duo sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. Pročitajte Uputstvo za lijek za druge antiretrovirusne ljekove radi informisanja o načinu primjene tih ljekova.
• Ako lijek Gilestra Duo uzimate da biste smanjili rizik od dobijanja HIV-a, uzimajte lijek Gilestra Duo svakog dana, a ne samo kada mislite da ste bili izloženi riziku od infekcije virusom HIV-a.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako spriječiti dobijanje HIV-a ili spriječiti prenos HIV-a drugim osobama, pitajte Vašeg ljekara.

Ako ste uzeli više lijeka Gilestra Duo nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli više od preporučene doze lijeka Gilestra Duo, obratite se ljekaru ili najbližoj hitnoj službi radi savjetovanja. Ponesite sa sobom kutiju ili bocu sa tabletama kako biste mogli lako da opišete šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Gilestra Duo

Važno je da ne propustate doze.

Ukoliko propustite dozu, pratite sljedeću šemu kako biste pravilno postupili:

• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od trenutka kada je trebalo da uzmete lijek, uzmite tabletu čim možete, ako je moguće sa hranom, a zatim nastavite sa uzimanjem narednih doza u uobičajeno vrijeme.
• Ukoliko je prošlo više od 12 sati od trenutka kada je trebalo da uzmete lijek, nemojte da uzimate lijek, već sačekajte vrijeme za sljedeću dozu i nastavite doziranje po mogućnosti sa hranom u uobičajeno vrijeme.

Ukoliko se desi da povratite nakon uzimanja tablete:

• Manje od jednog sata nakon uzimanja, uzmite drugu tabletu.
• Više od jednog sata nakon uzimanja, nema potrebe za uzimanjem druge tablete.

Ako prestanete da uzimate lijek Gilestra Duo

Ne prekidajte sa uzimanjem lijeka Gilestra Duo.

• Ako lijek Gilestra Duo uzimate za liječenje infekcije virusom HIV-a, prestanak uzimanja tableta može umanjiti efikasnost terapije protiv HIV-a koju Vam je preporučio ljekar.
• Ako lijek Gilestra Duo uzimate da smanjite rizik od dobijanja HIV-a, ne prekidajte sa primjenom lijeka Gilestra Duo i ne propuštajte doze. Prestanak uzimanja lijeka Gilestra Duo ili preskakanje doza može povećati rizik od inficiranja HIV virusom.

Ne prekidajte sa uzimanjem lijeka Gilestra Duo, a da se prethodno ne obratite ljekaru.

• Ukoliko imate hepatitis B, posebno je važno da ne prekidate Vašu terapiju lijekom Gilestra Duo bez prethodnog savjetovanja sa ljekarom. Možda će Vam biti potrebno testiranje krvi nekoliko mjeseci nakon prestanka terapije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekid liječenja jer može prouzrokovati pogoršanje hepatitisa, što može biti opasno po život.
• Odmah obavijestite ljekara o novim ili neuobičajenim simptomima nakon prestanka terapije lijekom, posebno o simptomima koje dovodite u vezu sa infekcijom hepatitisom B.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom.

Kao i svi ljekovi i lijek Gilestra Duo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva:

• laktatna acidoza (povećanje koncentracije mliječne kisjeline u krvi) je rijetko neželjeno dejstvo koje može da bude opasno po život. Laktatna acidoza se češće javlja kod žena, posebno ako imaju prekomjernu tjelesnu masu, i kod osoba sa oboljenjem jetre. Sljedeći simptomi mogu ukazivati na razvoj laktatne acidoze:
• duboko, ubrzano disanje;
• pospanost;
• mučnina, povraćanje;
• bol u želucu.

Ako mislite da možda imate laktatnu acidozu, odmah se obratite ljekaru za pomoć.

• Bilo koji znak zapaljenja ili infekcije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) i oportunističkim infekcijama u anamnezi (infekcije koje se javljaju kod ljudi sa slabim imunološkim sistemom), znakovi i simptomi zapaljenja od prethodnih infekcija mogu se javiti ubrzo nakon započinjanja anti-HIV terapije. Smatra se da su ti simptomi posljedica poboljšanja imunološkog odgovora organizma, što omogućava tijelu da se bori protiv infekcija koje mogu biti prisutne bez vidljivih simptoma.
• Autoimuni poremećaji, kada imunološki sistem napada zdravo tkivo u organizmu, takođe se mogu javiti nakon početka uzimanja ljekova za terapiju HIV infekcije. Autoimuni poremećaji mogu se javiti mnogo mjeseci nakon početka terapije. Pratite pojavu bilo kakvih simptoma infekcije ili drugih simptoma kao što su:
• slabost u mišićima;
• slabost koja počinje od šaka i stopala i napreduje prema trupu;
• osjećaj lupanja srca, drhtavica ili hiperaktivnost.

Ako primijetite ove simptome ili bilo koji simptom zapaljenja ili infekcije, odmah potražite pomoć ljekara.

Moguća neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• proliv, povraćanje, mučnina;
• vrtoglavica, glavobolja;
• osip;
• osjećaj slabosti.

Testovi takođe mogu pokazati:

• smanjenu koncentraciju fosfata u krvi;
• povećanje vrijednosti kreatin kinaze.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• bol, bol u želucu;
• teškoće sa spavanjem, neuobičajeni snovi;
• problemi sa varenjem koji dovode do nelagodnosti nakon obroka, osjećaj nadutosti, gasovi;
• osipi (uključujući crvene tačke ili mrlje, ponekad sa plihovima i otokom kože), koji mogu biti alergijske reakcije, svrab, promjene boje kože, uključujući tamnjenje djelova kože u vidu fleka;
• druge alergijske reakcije, kao što su zviždanje u plućima pri disanju, oticanje ili osjećaj ošamućenosti.

Testovi takođe mogu pokazati:

• mali broj bijelih krvnih zrnaca (smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca može uzrokovati veću sklonost ka infekciji);
• povećanje koncentracije triglicerida (masnih kisjelina), bilirubina ili šećera u krvi;
• probleme sa jetrom i pankreasom (gušteračom).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• bol u trbuhu (stomaku) uzrokovan zapaljenjem gušterače;
• oticanje lica, usana, jezika ili grla;
• anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca);
• razgradnja mišića, bol ili slabost u mišićima, koja može nastati kao posljedica oštećenja ćelija bubrežnih kanalića.

Testovi takođe mogu pokazati:

• smanjenje koncentracije kalijuma u krvi;
• povećanje koncentracije kreatinina u krvi;
• promjene u urinu.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• laktatna acidoza (vidjeti „Moguća ozbiljna neželjena dejstva“);
• masna jetra;
• žuta prebojenost kože ili očiju, svrab ili bolovi u trbuhu (stomaku) uzrokovani zapaljenjem jetre;
• zapaljenje bubrega, prekomjerno izlučivanje mokraće i žeđ, bubrežna insuficijencija, oštećenje ćelija bubrežnih kanalića;
• omekšavanje kostiju (uz bolove u kostima i ponekad posljedičnim prelomima);
• bol u leđima izazvan problemima sa bubrezima.

Oštećenje ćelija bubrežnih kanalića može biti povezano sa razgradnjom mišića, omekšavanjem kostiju (uz bolove u kostima i ponekad posljedičnim prelomima), bolovima u mišićima, slabošću mišića i smanjenjem koncentracije kalijuma ili fosfata u krvi.

Ako primijetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava ili ako bilo koje od neželjenih dejstava postane ozbiljno, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Učestalost sljedećih neželjenih dejstava nije poznata.

• Problemi sa kostima. Kod nekih pacijenata koji uzimaju kombinovane antiretrovirusne ljekove, kao što je lijek Gilestra Duo, može doći do oboljenja kostiju koje se zove osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva kao posljedica gubitka prokrvljenosti kostiju). Uzimanje ove vrste ljekova tokom dužeg vremena, uzimanje kortikosteorida, konzumiranje alkohola, veoma oslabljen imunološki sistem i gojaznost mogu biti neki od brojnih faktora rizika za razvoj ove bolesti. Znaci osteonekroze su:
• ukočenost zglobova;
• bol u zglobovima (naročito u kuku, koljenu i ramenu);
• teškoće pri kretanju.

Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se Vašem ljekaru.

Tokom terapije za HIV, može se javiti povećanje tjelesne mase i povećanje koncentracije masnoća i šećera u krvi. Ovo je djelimično povezano sa poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju masnoća u krvi ponekad povezano i sa samim ljekovima za liječenje HIV-a. Vaš ljekar će obaviti testove za ove promjene.

Ostala dejstva kod djece

• Djeca koja su dobijala emtricitabin veoma često su imala promjene boje kože, uključujući
• Tamne mrlje u vidu fleka.
• Djeca su često imala mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), što može dovesti do
• umora ili nedostatka daha.

Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se Vašem ljekaru.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju nakon ,,Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Lijek čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Gilestra Duo

Aktivne supstance: tenofovir dizoproksil i emtricitabin.

Jedna film tableta sadrži 245 mg tenofovir dizoproksila (u obliku 300,6 mg tenofovir dizoproksil sukcinata) i 200 mg emtricitabina.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza mikrokristalna (E460); skrob kukuruzni, preželatinizovani; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat (E470b).

Film obloga: polivinil alkohol (E1203); titan dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b); Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)

Kako izgleda lijek Gilestra Duo i sadržaj pakovanja

Plave film tablete u obliku kapsule, bez oznaka sa obje strane. Dimenzije tablete su u prosjeku 19,3 mm x 8,8 mm ± 5%.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa plastičnim (polipropilenskim) sigurnosnim zatvaračem za djecu i sa plastičnim (HDPE) kanisterom unutar boce koji sadrži silika gel. Boca sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Kipar

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2433 - 4164 od 30.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2022. godine