GILESTRA 245mg film tableta

Infekcija HIV-1 virusom

Lijek Gilestra je indikovan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima za liječenje odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom.

Korist lijeka Gilestra kod odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom zasniva se na rezultatima jedne studije na pacijenatima koji ranije nijesu bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima (engl. treatment naive patients), uključujući pacijente sa visokom koncentracijom virusa (>100000 kopija/ml) i rezultatima studija u kojima je lijek Gilestra bio dodat stabilnoj osnovnoj terapiji (uglavnom trostrukoj terapiji) kod pacijenata prethodnoliječenih antiretrovirusnim ljekovima čiji je rani virološki odgovor bio neuspješan (<10000 kopija/ml, pri čemu je većina pacijenata imala <5000 kopija/ml).

Lijek Gilestra je takođe indikovan za liječenje HIV-1 infekcije kod adolescenata od 12 do <18 godina koji imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili kod toksičnosti koje onemogućavaju upotrebu ljekova prve terapijske linije.

Izbor lijeka Gilestra za liječenje pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji su već bili liječeni antiretrovirusnom terapijom treba da bude zasnovan na testiranju rezistencije virusa individualno kod svakog pacijenta i/ili razmatranju ranije primjenjivane antiretrovirusne terapije kod pacijenata.

Infekcija hepatitis B virusom

Lijek Gilestra je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata sa:

• kompenzovanim oboljenjem jetre sa dokazanom aktivnom replikacijom virusa i trajno povećanim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) u serumu ili histološkim nalazom aktivne inflamacije i/ili fibroze (vidjeti odjeljak 5.1).
• dokazanim prisustvom virusa hepatitis B koji je rezistentan na lamivudin (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).
• dekompenzovanim oboljenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8. i 5.1).

Lijek Gilestra je takođe indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa B kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina sa:

• kompenzovanim oboljenjem jetre i dokazima aktivne imunske bolesti, tj. aktivne virusne replikacije i trajno povećanim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) u serumu ili sa histološkim nalazima umjerene do teške inflamacije i/ili fibroze. U vezi sa donošenjem odluke o započinjanju terapije kod pedijatrijskih pacijenata, vidjeti odjeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.

Terapiju treba da započne ljekar sa iskustvom u liječenju infekcije izazvane virusom HIV-a i/ili hroničnog hepatitisa B.

Doziranje

HIV-1 i hronični hepatitis B

Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do < 18 godina i tjelesne mase ≥ 35 kg:

Preporučena doza za liječenje HIV infekcije ili hroničnog hepatitisa B je 245 mg (jedna tableta) jednom dnevno, uzeta oralno sa hranom.

Lijek Gilestra je dostupan jedino kao film tableta od 245 mg. Za terapiju infekcije izazvane virusom HIV-1 i virusom hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata ili adolescenata kod kojih primjena čvrstog farmaceutskog oblika nije moguća, treba provjeriti dostupnost drugih pogodnih formulacija lijeka.

Odluka o liječenju pedijatrijskih pacijenata (adolescenata) treba da bude zasnovana na pažljivom razmatranju potreba individualnog pacijenta i treba uzeti u obzir važeće smjernice za liječenje pedijatrijskih pacijenata, uključujući početnu vrijednost histološki značajnih parametara. Korist od dugotrajne virusološke supresije kontinuiranom terapijom mora da se procijeni u odnosu na rizik od produžene terapije, uključujući pojavu rezistentnog virusa hepatitisa B i nesigurnost u pogledu dugotrajnog uticaja na koštanu i bubrežnu toksičnost (vidjeti odjeljak 4.4).

Vrijednosti ALT u serumu treba da budu konstantno povećane tokom najmanje 6 mjeseci prije terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre usljed HBeAg pozitivnog hroničnog hepatitisa B, odnosno najmanje 12 mjeseci kod pacijenata sa HBeAg negativnim oboljenjem.

Trajanje terapije kod odraslih pacijenata i adolescenata sa hroničnim hepatitisom B

Optimalno trajanje terapije nije poznato. Prekid terapije može se razmatrati u sljedećim slučajevima:

• Kod HBeAg pozitivnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primjenjivati najmanje 12 mjeseci nakon potvrde HBe serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNK sa detekcijom anti-HBe u najmanje dva uzastopna uzorka seruma koji su uzeti u periodima sa razmakom od najmanje 3-6 mjeseci) ili dok se ne dogodi HBs serokonverzija ili gubitak efikasnosti (vidjeti odjeljak 4.4). Treba redovno pratiti vrijednosti ALT i HBV DNK u serumu nakon prekida terapije kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps.
• Kod HBeAg negativnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primjenjivati najkraće do HBs serokonverzije ili do pojave dokaza izostanka efikasnosti terapije.

Prekid terapije se takođe može razmotriti nakon što se postigne stabilna virusološka supresija (tj. nakon najmanje 3 godine) pod uslovom da se nakon prekida terapije redovno prate vrijednosti ALT i HBV DNK u serumu kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps. Kod terapije koja traje preko 2 godine, preporučuje se redovno praćenje pacijenta kako bi se potvrdilo da je nastavak izabrane terapije i dalje odgovarajući.

Kod odraslih pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili sa cirozom, ne preporučuje se prekid terapije.

Pedijatrijska populacija

Redukovane doze tenofovir dizoproksila se koriste u terapiji infekcije virusom HIV-1 i hroničnog hepatitisa B kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina. Budući da lijek Gilestra, 245mg, film tablete, nije pogodan za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina, treba provjeriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.

Bezbjednost i efikasnost tenofovir dizoproksila kod djece mlađe od 2 godine inficirane virusom HIV-1 ili sa hroničnim hepatitisom B nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu lijeka Gilestra unutar 12 časova od uobičajenog vremena uzimanja, pacijent treba da uzme lijek Gilestra sa hranom što je prije moguće i da nastavi sa svojim normalnim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti dozu lijeka Gilestra duže od 12 časova, a već je blizu vrijeme za njegovu sljedeću dozu, pacijent ne smije uzeti propuštenu dozu već mora nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja.

Ako pacijent povrati u roku 1 časa od uzimanja lijeka, trebalo bi da uzme još jednu tabletu. Ako pacijent povrati nakon više od 1 časa od uzimanja lijeka, nema potrebe za uzimanjem druge tablete.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se dale preporuke za doziranje kod pacijenata starijih od 65 godina (vidjeti odjeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Tenofovir se eliminiše renalnim putem i izloženost tenofoviru je povećana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Odrasli

Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min), a bezbjednost dugotrajne primjene nije ispitivana kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min). Iz tih razloga, kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, tenofovir dizoproksil treba primjenjivati samo ukoliko se utvrdi da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike.

Za primjenu redukovanih doza tenofovir dizoproksila kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min uključujući i pacijente na hemodijalizi, treba provjeriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.

Pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min)

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja idu u prilog doziranju 245 mg tenofovir dizoproksila jednom dnevno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min)

Ukoliko primjena manjih doza tenofovir dizoproksila nije moguća, može se primijeniti lijek Gilestra, film tablete, 245 mg, sa produženim intervalom doziranja. Primjena 245 mg tenofovir dizoproksila svakih 48 sati se preporučuje na osnovu modela farmakokinetičkih podataka za jednu dozu kod ispitanika koji nijesu inficirani virusom HIV niti virusom HBV sa različitim stepenima oštećenja bubrega, uključujući i bubrežno oboljenje terminalnog stadijuma koje zahtijeva hemodijalizu, ali ona nije provjerena u kliničkim ispitivanjima. Zbog toga, kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) i pacijenti na hemodijalizi

Ukoliko primjena manjih doza tenofovir dizoproksila nije moguća i nema druge dostupne terapije, mogu se primijeniti film tablete lijeka Gilestra, 245 mg, sa produženim intervalom doziranja, na sljedeći način:

• Teško oštećenje funkcije bubrega: može se primijeniti 245 mg tenofovir dizoproksila na svakih 72-96 sati (doziranje dva puta nedjeljno)
• Pacijenti na hemodijalizi: može se primijeniti 245 mg tenofovir dizoproksila na svakih 7 dana nakon završene terapije hemodijalize*

Navedena prilagođavanja intervala primjene doze nijesu potvrđena u kliničkim ispitivanjima. Simulacije ukazuju na to da produženi interval između doza lijeka Gilestra, film tableta od 245 mg nije optimalan i da može dovesti do povećane toksičnosti i moguće neadekvatnog odgovora. Zbog ovoga treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

*Generalno, doziranje jednom nedjeljno pod pretpostavkom tri hemodijalize nedjeljno, svaka u trajanju od po 4 sata, ili nakon 12 sati kumulativne dijalize.

Ne mogu se pružiti preporuke za doziranje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <10 ml/min, koji nijesu na hemodijalizi.

Pedijatrijska populacija

Upotreba tenofovir dizoproksila nije preporučena kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nijesu potrebna prilagođavanja doze (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Ukoliko se pacijentima sa hroničnim hepatitisom B, sa ili bez HIV koinfekcije, prekine terapija lijekom Gilestra, kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu simptoma egzacerbacije hepatitisa (vidjeti odjeljak 4.4).

Način primjene

Film tablete lijeka Gilestra treba uzimati jednom dnevno, oralno, sa hranom.

Kod pacijenata kod kojih primjena čvrstog farmaceutskog oblika nije moguća, treba provjeriti dostupnost drugih pogodnih formulacija lijeka.

Pod izuzetnim okolnostima, kod pacijenata koji otežano gutaju, lijek Gilestra, 245 mg, film tablete, se može primijeniti nakon usitnjavanja film tablete i miješanja u najmanje 100 ml vode, soka od pomorandže ili grožđa.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih su u odjeljku 6.1.

Opšta upozorenja

Svim pacijentima zaraženim HBV-om treba ponuditi testiranje na HIV antitijela prije početka terapije tenofovir dizoproksilom (vidjeti u daljem tekstu Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B).

HIV-1

Iako je dokazano da adekvatnom supresijom koncentracije virusa primjenom antiretrovirusne terapije, može značajno da se smanji rizik od prenosa bolesti seksualnim putem, rizik ne može da se zanemari u potpunosti. Potrebno je preduzeti adekvatne mjere predostrožnosti u skladu sa odgovarajućim smjernicama.

Hepatitis B

Pacijenti se moraju savjetovati da nije dokazano da je tenofovir dizoproksil adekvatna prevencija od rizika prenošenja HBV-a drugim osobama preko seksualnog kontakta i kontaminacije krvlju. Mora se nastaviti sa primjenom odgovarajućih mjera predostrožnosti.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima:

•Lijek Gilestra ne treba primjenjivati sa bilo kojim drugim ljekovima koji sadrže tenofovir dizoproksil ili tenofovir alafenamid.

•Lijek Gilestra takođe ne treba primjenjivati istovremeno sa adefovir dipivoksilom.

•Istovremena primjena tenofovir dizoproksila i didanozina nije preporučljiva (vidjeti odjeljak 4.5).

Trostruka terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izvještaji o visokoj stopi virološkog neuspjeha i o nastanku rezistencije u ranim stadijumima kod pacijenata sa HIV-om kada je tenofovir dizoproksil bio kombinovan sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom po režimu jednom dnevno.

Uticaj na bubrege i kosti kod odraslih

Uticaj na bubrege

Tenofovir se primarno eliminiše preko bubrega. Bubrežna insuficijencija, oštećenje funkcije bubrega, povećana vrijednost kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fankonijev sindrom) su prijavljivani prilikom upotrebe tenofovir dizoproksila u kliničkoj praksi (vidjeti odjeljak 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se da se klirens kreatinina izračunava kod svih pacijenata prije početka terapije tenofovir dizoproksilom, kao i da se funkcija bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) takođe prate nakon dvije do četiri nedjelje, nakon tri mjeseca liječenja, a potom na svakih tri do šest mjeseci kod pacijenata kod kojih ne postoje faktori rizika od oštećenja bubrega. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, neophodno je češće praćenje bubrežne funkcije.

Kontrolisanje funkcije bubrega

Ukoliko su fosfati u serumu <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili ukoliko je klirens kreatinina smanjen na <50 ml/min kod bilo kog odraslog pacijenta koji prima tenofovir dizoproksil, bubrežnu funkciju treba ponovo ocijeniti u roku od jedne nedjelje, uključujući mjerenje koncentracija glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti odjeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti prekid terapije tenofovir dizoproksilom kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina <50 ml/min ili smanjenjem fosfata u serumu na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Takođe treba razmotriti prekid terapije tenofovir dizoproksilom kod pacijenata sa progresivnim slabljenjem funkcije bubrega, za koju nije utvrđen nikakav drugi razlog.

Istovremena primjena i rizik od toksičnosti po bubrege

Upotrebu tenofovir dizoproksila treba izbjegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog lijeka (npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina, cidofovira ili interleukina-2). Ukoliko nije moguće izbjeći istovremenu upotrebu tenofovir dizoproksila i nefrotoksičnih agenasa, bubrežnu funkciju treba pratiti nedjeljno.

Kod pacijenata koji se liječe tenofovir dizoproksilom, a koji imaju rizik od razvoja bubrežne disfunkcije, prijavljivani su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije pri primjeni visokih doza ili kombinovanja nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL). U slučaju istovremene primjene tenofovir dizoproksila i NSAIL, potrebno je pratiti bubrežnu funkciju.

Kod pacijenata koji istovremeno primaju tenofovir dizoproksil sa ritonavirom ili drugim inhibitorom proteaze pojačanim kobicistatom, povećan je rizik od smanjenja bubrežne funkcije. Kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo praćenje bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak 4.5). Istovremenu primjenu tenofovir dizoproksila sa pojačanim inhibitorom proteaze treba pažljivo razmotriti kod pacijenata sa rizikom od smanjenja bubrežne funkcije.

Tenofovir dizoproksil nije klinički procijenjen kod pacijenata koji primaju ljekove, koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine poput humanih organskih anjonskih transportera (hOAT) 1 i 3, ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični ljekovi). Ovi bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i dijelom za eliminaciju tenofovira i cidofovira preko bubrega. Kao posljedica ovoga, farmakokinetika ovih ljekova koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MPR 4 može biti izmijenjena ukoliko se primjenjuju istovremeno. Osim ukoliko je nedvosmisleno neophodno, istovremena upotreba ovih farmaceutskih proizvoda koji se izlučuju putem istog bubrežnog puta se ne preporučuje, ali ukoliko je neizbježna, bubrežnu funkciju treba pratiti nedjeljno (vidjeti odjeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbjednost po bubrege sa tenofovir dizoproksilom je ispitivana samo u veoma ograničenom stepenu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (CLCR <80 ml/min).

Odrasli pacijenti sa klirensom kreatinina <50 ml/min, uključujući i pacijente na hemodijalizi:

Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Zbog ovoga, tenofovir dizoproksil treba koristiti samo ukoliko se smatra da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) i kod pacijenata koji zahtijevaju hemodijalizu upotreba tenofovir dizoproksila se ne preporučuje. Ukoliko alternativna terapija nije dostupna, treba prilagoditi dozni interval i treba pažljivo pratiti funkciju bubrega (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Uticaj na kosti

Abnormalnosti kostiju, poput osteomalacije, koje se mogu manifestovati kao perzistentni ili pogoršavajući bolovi u kostima i koje mogu rijetko da doprinose prelomima, mogu biti povezane sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom uzrokovanom primjenom tenofovir dizoproksila (vidjeti odjeljak 4.8).

Tenofovir dizoproksil takođe može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density, BMD). Kod pacijenata inficiranih HIV-om, tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja u trajanju od 144 nedjelje, kojim su poređeni tenofovir dizoproksil i stavudin u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, u obje terapijske grupe je primijećen blagi pad BMD-a kostiju kuka i kičme. Smanjenja BMD-a kostiju kičme i promjene u biomarkerima kostiju u odnosu na početne vrijednosti bili su značajno veći u terapijskoj grupi sa tenofovir dizoproksilom u 144. nedjelji. Smanjenja BMD-a kostiju kuka bila su značajno veća u ovoj grupi sve do 96. nedjelje. Ipak, nije bilo povećanog rizika od fraktura, niti dokaza o klinički relevantnim abnormalnostima kostiju tokom 144 nedjelje u ovim ispitivanjima.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i studijama presjeka), najizrazitije smanjenje BMD je primijećeno kod pacijenata liječenih tenofovir dizoproksilom kao dijelom režima koji je sadržao pojačani inhibitor proteaze. Ukupno gledano, s obzirom na abnormalnosti kostiju povezane sa primjenom tenofovir dizoproksila i ograničenja dugoročnih podataka o uticaju tenofovir dizoproksila na zdravlje kostiju i rizik od preloma, kod pacijenata sa osteoporozom koji su pod visokim rizikom od preloma treba razmotriti alternativne režime liječenja.

Ukoliko se sumnja na abnormalnosti kostiju ili se otkrije abnormalnost kostiju, treba razmotriti odgovarajuću konsultaciju.

Uticaj na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije

Postoje nedoumice u vezi sa dugoročnom toksičnošću na kosti i bubrege. Štaviše, reverzibilnost bubrežne toksičnosti ne može se sa sigurnošću potvrditi. Zbog toga je potreban multidisciplinaran i individualan pristup svakom pacijentu kako bi se pažljivo procijenio odnos koristi i rizika, uspostavilo adekvatno praćenje tokom liječenja (uključujući donošenje odluke o obustavi terapije) i razmotrila potreba za uvođenjem dodatnih mjera.

Uticaj na bubrege

U kliničkoj studiji GS-US-104-0352, prijavljivani su neželjeni efekti na bubrege koji odgovaraju proksimalnoj tubulopatiji kod djece uzrasta 2 do <12 godina, inficirane virusom HIV-1 (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Bubrežnu funkciju (klirens kreatinina i fosfate u serumu) bi trebalo procijeniti prije liječenja i provjeravati tokom liječenja, isto kao i kod odraslih (vidjeti tekst iznad).

Kontrolisanje funkcije bubrega

Ukoliko je koncentracija fosfata u serumu <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta koji je na terpaiji tenofovir dizoproksilom, bubrežnu funkciju treba ponovo procijeniti u roku od jedne nedjelje, uključujući mjerenje koncentracije glukoze i kalijuma u krvi i glukoze u urinu (vidjeti odjeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ukoliko se posumnja ili se potvrde bubrežne abnormalnosti, potrebno je konsultovati nefrologa radi razmatranja obustave terapije.

Prekid terapije tenofovir dizoproksilom treba razmotriti i u slučaju progresivnog opadanja bubrežne funkcije bez identifikovanog drugog uzroka.

Istovremena primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Važe iste preporuke kao i za odrasle (vidjeti tekst iznad).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena tenofovir dizoproksila se ne preporučuje kod pedijatrijske populacije sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.2). Liječenje tenofovir dizoproksilom ne treba započinjati kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i treba prekinuti primjenu pedijatrijskim pacijentima kod kojih se pojavi oštećenje funkcije bubrega tokom liječenja tenofovir dizoproksilom.

Uticaj na kosti

Lijek Gilestra može da utiče na smanjenje mineralne gustine kosti (BMD). Ovi efekti sa tenofovir dizoproksil povezanim promjenama BMD na dugoročno zdravlje kostiju i rizike od fraktura su nepoznati (vidjeti odjeljak 5.1).

Ukoliko se utvrde ili se posumnja na abnormalnosti kostiju kod djece, potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.

Oboljenje jetre

Podaci o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata sa presađenom jetrom su vrlo ograničeni.

Dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti kod pacijenata sa HBV infekcijom i dekompenzovanim oboljenjem jetre koji imaju CPT (Child-Pugh-Turcotte) skor veći od 9. Ovi pacijenti mogu biti pod većim rizikom od razvoja ozbiljnih hepatičkih i renalnih neželjenih dejstava. Zbog toga je kod njih neophodno da se sprovodi pažljivo praćenje hepatobilijarnih i bubrežnih parametara.

Egzacerbacija hepatitisa

Reaktivacija bolesti (eng.flares) tokom terapije: Spontane egzarcebacije u hroničnom hepatitisu B su relativno česte i karakteriše ih prolazno povećanje vrijednosti ALT u serumu. Nakon iniciranja antivirusne terapije, kod nekih pacijenata može doći do povećanja vrijednosti ALT u serumu (vidjeti odjeljak 4.8). Kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre, ta povećanja nivoa serumske ALT nijesu praćena povećanjem koncentracija bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre. Pacijenti sa cirozom jetre mogu biti pod povišenim rizikom od dekompenzacije jetre nakon egzarcebacije hepatitisa i zato ih treba pažljivo pratiti tokom terapije.

Reaktivacija bolesti nakon prekida terapije: Akutna egzarcebacija hepatitisa takođe je prijavljena kod pacijenata koji su prekinuli liječenje hepatitisa B. Egzarcebacije nakon terapije obično se povezuju sa porastom HBV DNK i većina njih je uglavnom samoograničavajuća. Međutim, prijavljene su i ozbiljne egzarcebacije, uključujući smrtne slučajeve. Potrebno je pratiti funkciju jetre u redovnim intervalima i sa kliničkim i laboratorijskim kontrolama tokom najmanje 6 mjeseci nakon prekida liječenja hepatitisa B. Ukoliko je primjereno, može se dozvoliti nastavak terapije za hepatitis B. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prestanak terapije se ne preporučuje pošto egzacerbacija hepatitisa nakon terapije može dovesti do dekompenzacije jetre.

Recidivi bolesti jetre posebno su ozbiljni i ponekad fatalni kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre.

Koinfekcija sa hepatitisom C ili D: Nema podataka o efikasnosti tenofovira kod pacijenata koji su koinficirani virusom hepatitisa C ili D.

Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B: Zbog rizika od razvoja rezistencije na HIV, tenofivir dizoproksil treba koristiti samo kao dio adekvatnog antiretrovirusnog kombinovanog protokola kod pacijenata koinficiranih HIV- om/HBV-om. Pacijenti sa prethodnom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povišenu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata, mora se razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje terapije. Međutim, treba napomenuti da porast ALT-a može biti dio eliminacije HBV-a tokom liječenja tenofovirom (vidjeti gornji odjeljak Egzarcebacije hepatitisa).

Upotreba sa određenim antivirusnim ljekovima protiv virusa hepatitisa C

Pokazalo se da istovremena primjena tenofovir dizoproksila sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom dovodi do povećanja koncentracija tenofovira u plazmi, pogotovo kada se koristi zajedno sa režimom za HIV koji sadrži tenofovir dizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbjednost tenofovir dizoproksila u prisustvu ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira i farmakokinetičkog pojačivača nije ustanovljena. Potencijalni rizici i koristi povezani sa istovremenom primjenom ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira sa tenofovir dizoproksilom koji se daje u kombinaciji sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom) treba da se razmotri, pogotovo kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Pacijente koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa tenofovir dizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti u pogledu neželjenih reakcija povezanih sa tenofovir dizoproksilom.

Parametri tjelesne mase i metabolizma

Povećanje tjelesne mase kao i povećanje koncentracije lipida i glukoze u krvi su mogući u toku antiretrovirusne terapije. Ovakve promjene mogu biti dijelom posljedica kontrole bolesti i načina života. Za lipide, postoji u nekim slučajevima dokaz efekta terapije, a za povećanje tjelesne mase nema jakih dokaza koji upućuju na terapiju.

Za praćenje lipida i glukoze u krvi date su preporuke u ustanovljenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je liječiti na klinički primjeren način.

Disfunkcija mitohondrija nakon ekspozicije in utero

Pokazano je da analozi nukleozida i nukleotida izazivaju varijabilni stepen oštećenja mitohondrija, što je najizraženije kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izvještaji o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne novorođenčadi koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; ovo se najviše odnosi na terapijske režime u kojima je uključen zidovudin. Osnovni neželjeni događaji koji su bili prijavljeni su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, povišenje lipaza). Ovi događaji su obično bili prolazni. Prijavljeni su rijetko neurološki poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog djeteta koje je bilo in utero izloženo analozima nukleoz(t)ida, koje se prezentuje sa teškim kliničkim nalazom nepoznate etiologije, pogotovo neurološkim nalazom. Ovi nalazi ne utiču na trenutne nacionalne preporuke za upotrebu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi prevencije vertikalne transmisije HIV-a.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uspostavljanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usljed aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije koja može dovesti do ozbiljnih kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije. Ove reakcije su tipično primijećene tokom prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od započinjanja CART. Relevantni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Bilo koje inflamatorne simptome treba pažljivo procijeniti i, kada je to neophodno, započeti terapiju.

U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljeni su takođe i autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis), međutim, prijavljeno vrijeme od početka primjene terapije do pojave poremećaja bilo je promjenljivo i ovi događaji mogu se desiti čak i mnogo mjeseci nakon iniciranja terapije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišeni indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni pogotovo kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili sa dugoročnom izloženosti kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Pacijente treba savjetovati da zatraže medicinski savjet ukoliko osjete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.

Stariji pacijenti

Uticaj tenofovir dizoproksil sukcinata nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65 godina. Kod ovih pacijenata je generalno veća šansa za postojanje smanjene bubrežne funkcije, pa je potrebno biti oprezan prilikom liječenja starijih pacijenata tenofovir dizoproksilom.

Lijek Gilestra sadrži laktozu

Pacijenti sa rijetkim hereditarnim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da koriste ovaj lijek.

Ispitivanja interakcije vršena su samo kod odraslih pacijenata.

Na osnovu rezultata in vitro eksperimenata i poznatim putevima eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP450 koje uključuju tenofovir sa drugim ljekovima je nizak.

Istovremena primjena se ne preporučuje:

Lijek Gilestra ne treba primjenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim lijekom koji sadrži tenofovir dizoproksil ili tenofovir alafenamid.

Lijek Gilestra takođe ne treba primjenjivati istovremeno sa adefovir dipivoksilom.

Didanozin

Istovremena primjena tenofovir dizoproksila i didanozina se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4 i Tabelu 1).

Ljekovi koji se izlučuju putem bubrega

Pošto se tenofovir primarno eliminiše putem bubrega, istovremena primjena tenofovir dizoproksila sa ljekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili koji su u kompeticiji za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT1, hOAT3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može dovesti do povećanja koncentracija tenofovira i/ili istovremeno primjenjivanog lijeka u serumu.

Upotrebu tenofovir dizoproksila treba izbjegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog lijeka. Neki primjeri uključuju, ali nijesu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti odjeljak 4.4).

Pošto takrolimus može uticati na funkciju bubrega, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kod kojih se takrolimus istovremeno primjenjuje sa tenofovir dizoproksilom.

Ostale interakcije

Interakcije između tenofovir dizoproksila i drugih ljekova nabrojane su u Tabeli 1 u daljem tekstu (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, odsustvo promjena kao “↔”, dva puta dnevno kao “b.i.d.”, a jedanput dnevno kao “q.d.”).

Tabela 1: Interakcije između tenofovir dizoproksila i drugih ljekova

1 Podaci generisani prilikom istovremene primjene sa ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena sa vremenskim razmakom (sa 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

3 Ispitivanje sprovedeno sa dodatnom dozom voksilaprevira od 100 mg kako bi se dosegle izloženosti voksilapreviru očekivane kod pacijenata zaraženih HCV-om.

NP = nije primjenjivo

Ispitivanja provedena s drugim ljekovima

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovir dizoproksil primjenjujeistovremeno sa emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom, sakvinavirom(pojačanim ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom, takrolimusom ili hormonskimkontraceptivom norgestimatom/etinil estradiolom.

Tenofovir dizoproksil se mora uzimati sa hranom, jer hrana povećava bioraspoloživost tenofovira(vidjeti dio 5.2).

Trudnoća

Veliki broj podataka kod trudnica (više od 1000 trudnoća) ne ukazuju na postojanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu sa upotrebom tenofovir dizoproksila. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Upotreba tenofovir dizoproksila se može uzeti u obzir u toku trudnoće, ako je to potrebno.

U literaturi, pokazalo se da izloženost tenofovir dizoproksilu u trećem trimestru trudnoće smanjuje rizik od HBV transmisije sa majke na novorođenče ako se tenofovir dizoproksil daje majkama, zajedno sa hepatitis B imunoglobulinom i vakcinom protiv hepatitisa B kod novorođenčadi.

U tri kontrolisane kliničke studije, kod ukupno 327 trudnica sa hroničnom HBV infekcijom, tenofovir dizoproksil (245 mg) je primjenjivan jednom dnevno od 28. do 32. nedjelje gestacije do 1–2 mjeseca postpartalno; žene i njihova odojčad praćeni su do 12 mjeseci nakon porođaja. Iz ovih podataka nijesu zabilježeni nikakvi bezbjednosni signali.

Dojenje

U načelu, majka koja boluje od hepatitisa B može dojiti svoje odojče, ukoliko je odojče primilo odgovarajuću terapiju za prevenciju prenosa hepatitisa B pri rođenju.

Vrlo mala količina tenofovira izlučuje se u majčino mlijeko, pa se izloženost odojčadi tenofoviru putem majčinog mlijeka smatra zanemarljivom. Iako su dugoročni podaci ograničeni, nije zabilježena nijedna neželjena reakcija kod odojčadi, te stoga majke sa HBV infekcijom koje primaju tenofovir dizoproksil mogu dojiti.

Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om i HBV-om ne doje svoju djecu kako bi se izbjegla vertikalna transmisija HIV-a i HBV-a na dijete.

Plodnost

Postoje ograničeni klinički podaci o uticaju tenofovir dizoproksila na plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte na plodnost.

Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan.

Ipak, pacijente treba obavijestiti da je tokom terapije tenofovir dizoproksilom prijavljivana vrtoglavica.

Sažetak bezbjednosnog profila

HIV-1 i hepatitis B

Kod pacijenata koji primaju tenofovir dizoproksil, prijavljivani su rijetki slučajevi oštećenja bubrežne funkcije, bubrežne insuficijencije i proksimalne renalne tubulopatije (uključujući Fankonijev sindrom), koji su nekad dovodili do abnormalnosti kostiju (rijetko izazivajući frakture). Praćenje bubrežne funkcije se preporučuje kod pacijenata koji se liječe tenofovir dizoproksilom (vidjeti odjeljak 4.4).

HIV-1

Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata imati neželjene reakcije nakon terapije tenofovir dizoproksilom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim agensima. Ove reakcije su obično blagi ili umjereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% odraslih pacijenata je terapija obustavljena zbog gastrointestinalnih poremećaja.

Hepatitis B

Kod približno jedne četvrtine pacijenata može se očekivati pojava neželjenih reakcija, većinom blagih, nakon liječenja tenofovir dizoproksilom. U kliničkim studijama na pacijentima inficiranim virusom hepatitisa B, najučestalija neželjena reakcija bila je mučnina (5,4%).

Akutna egzacerbacija hepatitisa je prijavljivana kod pacijenata na terapiji, kao i kod onih kod kojih je terapija obustavljena (vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Procjena neželjenih reakcija na tenofovir dizoproksil je zasnovana na bezbjednosnim podacima iz kliničkih studija i iz postmarketinškog praćenja. Sve neželjene reakcije su prikazane u Tabeli 2.

Klinička ispitivanja HIV-1

Procjena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih ispitivanja je zasnovana na iskustvima iz dva ispitivanja sa 653 pacijenata koji su ranije primali antivirusnu terapiju i koji su primali terapiju tenofovir dizoproksilom (n=443) ili placebo (n=210) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima tokom 24 nedjelje, i takođe iz dvostruko slijepog komparativnog kontrolisanog ispitivanja tokom koga je 600 pacijenata koji ranije nijesu primali terapiju primalo tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg (n=299) ili stavudin (n=301) u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom tokom 144 nedjelje.

Klinička ispitivanja hepatitisa B

Procjena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih studija prvenstveno se zasniva na iskustvu iz dva dvostruko slijepa, uporedna kontrolisana ispitivanja u kojima je 641 odrasli pacijent sa hroničnim hepatitisom B i kompenzovanim oboljenjem jetre dobijao 245 mg tenofovir dizoproksila dnevno (n=426) ili 10 mg adefovir dipivoksila dnevno (n=215) tokom 48 nedjelja. Nakon produžetka terapije tokom 384 nedjelja, primijećene neželjene reakcije su odgovarale bezbjednosnom profilu tenofovir dizoproksila. Nakon inicijalnog pada od približno -4,9ml/min (prema Cockcroft-Gault jednačini) ili -3,9ml/min/1,73m2 prema MDRD jednačini (engl. modification of diet in renal disease, MDRD) nakon prvih 4 nedjelje liječenja, stopa godišnjeg opadanja bubrežne funkcije od početne kod pacijenata liječenih tenofovir dizoproksilom bio je -1,41ml/min godišnje (prema Cockcroft-Gault jednačini) i -0,74ml/min/1,73m2 godišnje (prema MDRD jednačini).

Pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre

Bezbjednosni profil tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre je procijenjen na osnovu dvostruko slijepe studije sa aktivnom kontrolom (GS-US-173-0108), u kojoj su odrasli pacijenti primali tenofovir dizoproksil (n=45) ili emtricitabin plus tenofovir dizoproksil (n=45) ili entekavir (n=22), tokom 48 nedjelja.

U grupi koja je primala terapiju tenofovir dizoproksilom, 7% pacijenata prekinulo je liječenje zbog neželjenih događaja; 9% pacijenata iskusilo je potvrđeni porast kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđenu koncentraciju fosfata u serumu od < 2 mg/dl do 48. nedjelje; nije bilo statistički značajnih razlika između grupe koja je primala kombinovanu terapiju koja je sadržala tenofovir i grupe koja je primala entekavir. Nakon 168 nedjelja, 16% (7/45) pacijenata iz grupe liječene tenofovir dizoproksilom, 4% (2/45) pacijenata iz grupe liječene emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom i 14% (3/22) pacijenata iz grupe liječene entekavirom doživjelo je prestanak tolerancije. Trinaest procenata (6/45) pacijenata iz grupe liječene tenofovir dizoproksilom, 13% (6/45) pacijenata iz grupe liječene emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom i 9% (2/22) pacijenata iz grupe liječene entekavirom imalo je potvrđeno povećanje koncentracije kreatinina u serumu ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđenu koncentraciju fosfata u serumu od < 2 mg/dl.

U 168. nedjelji, učestalost smrtnih ishoda među pacijentima sa dekompenzovanim oboljenjem jetre je bila 13% (6/45) u grupi sa tenofovir dizoproksilom, 11% (5/45) u grupi sa emtricitabinom i tenofovir dizoproksilom i 14% (3/22) u grupi sa entakavirom. Učestalost hepatocelularnog karcinoma je bila 18% (8/45) u grupi sa tenofovir dizoproksilom, 7% (3/45) u grupi sa emtricitabinom i tenofovir dizoproksilom i 9% (2/22) u grupi sa entekavirom.

Pacijenti sa visokim CPT skorom na početku liječenja su bili u većem riziku od razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija (vidjeti odjeljak 4.4).

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin

Nijesu zapažene nove neželjene reakcije na tenofovir dizoproksil u randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (GS-US-174-0121) u kojoj je 280 pacijenata rezistentnih na lamivudin bilo liječeno tenofovir dizoproksilom (n=141) ili kombinacijom emtricitabin/tenofovir dizoproksil (n=139), tokom 240 nedjelja.

Neželjena dejstva za koja se sumnja (ili je bar moguće) da su povezana sa terapijom su navedena u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti. U svakoj kategoriji učestalosti, redosljed neželjenih dejstva kreće se od najozbiljnijih do najblažih. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10000 do< 1/1000).

Simptomi

Ukoliko dođe do predoziranja, pacijent se mora pratiti radi otkrivanja znakova toksičnosti (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.3.) i ukoliko je neophodno, mora se primijeniti standardna suportivna terapija.

Terapija

Tenofovir može da se eliminiše hemodijalizom, a srednji klirens dijalize za tenofovir je 134 ml/min. Nije poznato da li tenofovir može da se eliminiše peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu; nukleotidni i nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

ATC kod: J05AF07

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Tenofovir dizoproksil sukcinat je so prolijeka tenofovir dizoproksila. Tenofovir dizoproksil se resorbuje i konvertuje u aktivnu supstancu tenofovir, koja je analog nukleozid monofosfata (nukleotida). Tenofovir se potom konvertuje u aktivni metabolit, tenofovir difosfat, obligatni završni član lanca, pomoću konstitutivno eksprimiranih ćelijskih enzima. Tenofovir difosfat ima intracelularno poluvrijeme eliminacije od 10 sati u aktiviranim mononukleinskim ćelijama periferne krvi (PBMC) i 50 sati u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) koje su u stanju mirovanja. Tenofovir difosfat inhibira HIV-1 reverznu transkriptazu i HBV polimerazu direktnom kompeticijom za vezivanje sa prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon inkorporacije u DNK, putem terminacije lanca DNK. Tenofovir difosfat je slab inhibitor ćelijskih polimeraza α, β i γ. Pri koncentracijama do 300 mikromola/l, tenofovir takođe nije pokazao uticaj na sintezu mitohondrijalne DNK, niti na produkciju mliječne kisjeline, prilikom in vitro ispitivanja.

Podaci koji se odnose na HIV

In vitro HIV antivirusna aktivnost: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50% inhibiciju (EC50) divljeg laboratorijskog soja HIV-1IIIB je 1-6 mikromola/l u linijama limfoidnih ćelija i 1,1 mikromola/l protiv izolata primarnog HIV-1 podtipa B u PBMC ćelijama. Tenofovir je takođe aktivan protiv HIV-1 podtipova A, C, D, E, F, G, i O, kao i protiv HIVBaL u primarnim monocitima/makrofagima. Tenofovir pokazuje in vitro aktivnost protiv HIV-2, sa EC50 od 4,9 mikromola/l u MT-4 ćelijama.

Rezistencija: U In vitro uslovima i kod pojedinih pacijenata su izolovani sojevi HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na tenofovir i K65R mutacijom u reverznoj transkriptazi (vidjeti Klinička efikasnost i bezbjednost). Tenofovir dizoproksil treba izbjegavati kod pacijenata koji su ranije uzimali antiretrovirusnu terapiju čiji sojevi sadrže K65R mutaciju (vidjeti odjeljak 4.4).

Takođe, tenofovirom je selektovana K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na tenofovir.

Kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su imali ranija terapijska iskustva ocjenjivana je anti-HIV aktivnost tenofovir dizoproksila u dozi od 245 mg protiv sojeva HIV-1 sa rezistencijom na inhibitore nukleozida. Rezultati ukazuju na to da su pacijenti čiji HIV je izrazio 3 ili više mutacija povezanih sa anologom timidina (TAM), koje su obuhvatale ili M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, imali umanjeni odgovor na terapiju tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efekti tenofovir dizoproksila kod odraslih osoba inficiranih HIV-1, koje su imale ranijeg iskustva sa terapijom i onih koje nijesu, su demonstrirani tokom studija koje su trajale 48 nedjelja (kod ranije liječenih pacijenata), odnosno 144 nedjelje (kod pacijenata koji nijesu ranije liječeni).

U okviru ispitivanja GS-99-907, 550 odraslih pacijenata koji su ranije liječeni, tokom 24 nedjelje primalo je placebo, odnosno tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg. Srednji početni broj CD4 ćelija je bio 427 ćelija/mm3, srednja početna količina HIV-1 RNK u plazmi je bila 3,4 log10 kopija/ml (78% pacijenata je imalo viremiju < 5000 kopija/ml), dok je srednje trajanje ranijeg liječenja HIV bilo 5,4 godina. Početna genotipska analiza HIV izolata od 253 pacijenata je pokazala da je 94% pacijenata imalo mutacije rezistencije HIV-1 povezane sa inhibitorima nukleozidne reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane sa inhibitorima proteaze, dok je 48% imalo mutacije povezane sa nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U 24. nedjelji, vremenski ponderisana prosječna promjena od početne vrijednosti log10 nivoa HIV-1 RNK u plazmi (DAVG24) bila je -0,03 log10 kopija/ml i -0,61 log10 kopija/ml za ispitanike koji su primali placebo, odnosno tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg (p < 0,0001). Primijećena je statistički značajna razlika u korist tenofovir dizoproksila u dozi od 245 mg u vremenski ponderisanoj prosječnoj promjeni u odnosu na početnu u 24. nedjelji (DAVG24), za broj CD4 ćelija (+13 ćelija/mm3 za tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg odnosu na -11 ćelija/mm3 za placebo, p-vrijednost = 0,0008).

Antivirusni odgovor na tenofovir dizoproksil je trajao tokom 48 nedjelja (DAVG48 je bio -0,57 log10 kopija/ml, udio pacijenata sa HIV-1 RNK ispod 400 ili 50 kopija/ml bio je 41% i 18% respektivno). Osam (2%) pacijenata liječenih tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg je razvilo K65R mutaciju u okviru prvih 48 nedjelja.

Tokom dvostruko slijepe aktivne kontrolisane faze ispitivanja GS-99-903 trajanja 144 nedjelje, procjenjivana je efikasnost i bezbjednost tenofovir dizoproksila u dozi od 245 mg u odnosu na stavudin kada je korišćen u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata inficiranih HIV-1 koji ranije nijesu primali antiretrovirusnu terapiju. Srednja početna vrijednost broja CD4 ćelija je bila 279 ćelija/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi je bila 4,91 log10 kopija/ml, 19% pacijenata je imalo simptomatsku HIV-1 infekciju a 18% je imalo AIDS. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu početne vrijednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija. 43% pacijenata je imalo početni broj virusa >100000 kopija/ml i 39% je imalo broj CD4 ćelija <200 ćelija/ml.

Na osnovu analize pacijenata sa namjerom liječenja (engl. intent to treat) (izostanak podataka i prelazak na antiretrovirusnu terapiju (ART) se smatrao neuspjehom), udio pacijenata sa HIV-1 RNK ispod 400 kopija/ml i 50 kopija/ml 48 nedjelje terapije bio je 80% odnosno 76% u grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg u poređenju sa 84% i 80% u grupi liječenoj stavudinom. U 144. nedjelji, udio pacijenata sa HIV-1 RNK ispod 400 kopija/ml i 50 kopija/ml bio je 71% odnosno 68% u grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg, u poređenju sa 64% i 63% u grupi liječenoj stavudinom.

Srednja promjena od početne vrijednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija nedjelje 48 bila je slična u obje terapijske grupe (- 3,09 i -3,09 log10 kopija/ml; +169 i 167 ćelija/mm3 u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg i grupi koja je primala stavudin, respektivno). U 144. nedjelji terapije, srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti i dalje je ostala slična u obje terapijske grupe (-3,07 i -3,03 log10 kopija/ml; +263 i +283 ćelija/mm3 u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg odnosno u grupi koja je primala stavudin). Konzistentan odgovor na terapiju tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg primijećen je bez obzira na početne vrijednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija.

Mutacija K65R se javila u nešto višem procentu pacijenata iz grupe liječene tenofovir dizoproksilom nego u grupi koja je služila kao aktivna kontrola (2,7% naspram 0,7%). Rezistencija na efavirenz ili lamivudin je ili prethodila ili koincidirala sa razvojem K65R u svim slučajevima. Osam pacijenata je imalo HIV koji je eksprimirao K65R u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil u dozi od 245 mg, 7 od ovih se javilo tokom prvih 48 nedjelja terapije, a posljednji u 96 nedjelji. Do 144. nedjelje, nije primijećeno dalje razvijanje K65R. Jedan pacijent iz grupe sa tenofovir dizoproksilom je razvio K70E substituciju u virusu. Na osnovu genotipske i fenotipske analize, nije bilo dokaza za druge puteve rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV

HBV antivirusna aktivnost in vitro: In vitro antivirusna aktivnost tenofovira protiv HBV-a ocjenjivana je na liniji ćelija HepG2.2.15. Vrijednosti EC50 za tenofovir bile su u opsegu od 0,14 do 1,5 mikromola/l, sa vrijednostima CC50 (50% citotoksične koncentracije) > 100 mikromola/l.

Rezistencija: Nijesu otkrivene mutacije HBV-a povezane sa tenofovir dizoproksil rezistencijom (vidjeti Klinička efikasnost i bezbjednost). U ispitivanjima ćelija, sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtV173L, rtL180M, i rtM204I/V koje su povezane sa rezistencijom na lamivudin i telbivudin pokazali su se od 0,7 do 3,4 puta osjetljviji na tenofovir od wild-type virusa. Sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V koje su povezane sa rezistencijom na entekavir pokazali su se od 0,6 do 6,9 puta osjetljviji na tenofovir od wild-type virusa. Sojevi HBV virusa koji eksprimiraju mutacije rtA181V i rtN236T povezane sa rezistencijom na adefovir pokazali su se osjetljiviji na tenofovir u opsegu od 2,9 do 10 puta više od wild-type virusa. Virusi koji sadrže mutaciju rtA181T ostali su osjetljivi na tenofovir sa vrijednostima EC50 1,5 puta većim od onih wild-type virusa.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Demonstracija koristi tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa kompenzovanim i dekompenzovanim oboljenjem jetre zasniva se na histološkim, virusološkim, biohemijskim i serološkim odgovorima odraslih pacijenata koji boluju od HBeAg pozitivnog i HBeAg negativnog hroničnog hepatitis B. Liječeni pacijenti uključivali su one koji prethodno nijesu bili liječeni, one koji su bili liječeni lamivudinom, one koji su bili liječeni adefovir dipivoksilom i pacijente sa mutacijama rezistencije na lamivudin i/ili adefovir dipivoksil na početku liječenja. Korist je, takođe, pokazana na osnovu histoloških odgovora kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre.

Iskustva kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre tokom 48 nedjelja (ispitivanja GS-US- 174-0102 i GS-US-174-0103):

Rezultati dobijeni tokom dva randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III u trajanju od 48 nedjelja u kojima se upoređivao tenofovir dizoproksil sa adefovir dipivoksilom kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre prikazani su u Tabeli 3. Isptivanje GS-US-174-0103 sprovodeno na 266 (randomizovanih i liječenih) pacijenata pozitivnih na HBeAb, dok je studija GS-US-174-0102 sprovedena na 375 (randomizovanih i liječenih) pacijenata negativnih na HBeAg i pozitivnih na HBeAb.

U oba ispitivanja, tenofovir dizoproksil pokazao se značajno superiornijim u odnosu na adefovir dipivoksil, u odnosu na primarni parametar praćenja efikasnosti - potpuni odgovor na terapiju (definisan kao vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml i kao poboljšanje rezultata na Knodell-ovoj skali nekroinflamatorne aktivnosti od najmanje 2 poena bez pogoršanja na Knodell-ovoj skali fibroze). Terapija sa 245 mg tenofovir dizoproksila, takođe je bila povezana sa značajno većim udjelom pacijenata sa vrijednostima HBV DNK < 400 kopija/ml, u poređenju sa liječenjem sa 10 mg adefovir dipivoksila. Obje terapije imale su slične rezultate u odnosu na histološki odgovor (definisan kao poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja Knodell-ove fibroze) u 48. nedjelji (vidjeti Tabelu 3).

U ispitivanju GS-US-174-0103, mnogo veći procenat pacijenata u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil u odnosu na grupu pacijenata koja je primala adefovir dipivoksil, imao je normalizovanu vrijednost ALT-a i eliminacija HbsAg je postignuta u 48. nedjelji (vidjeti Tabelu 3).

Tabela 3: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HbeAg pozitivnih i HbeAg negativnih pacijenata u 48. nedjelji

* p-vrijednost u odnosu na adefovir dipivoksil <0,05

a Potpuni odgovor definisan kao nivoi HBV DNK < 400 kopija/ml i poboljšanje rezultata na Knodell-ovoj skali nekroinflamatorne aktivnosti od najmanje 2 poena bez pogoršanja na Knodell-ovoj skali fibroze.

b Poboljšanje rezultata na Knodell-ovoj skali neuroupalne aktivnosti od najmanje dva poena bez pogoršanja na Knodell-ovoj skali fibroze.

c Srednja promjena od početnih vrijednosti HBV DNK jedva da pokazuje razliku između početnog nivoa HBV DNK i limita detekcije (LOD) testa.

d Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente sa ALT iznad gornje normalne granice na početku ispitivanja.

n/a= nije primjenljivo.

Tenofovir dizoproksil povezan je sa mnogo većim procentom pacijenata sa HBV DNK koji nije moguće detektovati (< 169 kopija/ml [<29 I.J/ml]; limit kvantifikacije Roche Cobas Taqman testa na HBV) u poređenju sa adefovir dipivoksilom (ispitivanje GS-US-174-0102; 91%, 56% i ispitivanje GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Odgovor na terapiju sa tenofovir dizoproksilom uporediv je kod pacijenata koji su prethodno liječeni nukleozidima (n=51), kod pacijenata koji nijesu prethodno liječeni nukleozidima (n=375) i kod pacijenata sa normalnim nivoom ALT-a (n=21) i abnormalnim nivoom ALT-a (n=405) na početku kad su ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US- 174-0103 kombinovana. Četrdeset i devet od 51 pacijenta koji su prethodno liječeni nukleozidima prethodno su bili liječeni lamivudinom. Sedamdeset tri posto pacijenta koji su liječeni nukleozidima i 69% pacijenata koji nijesu prethodno liječeni nukleozidima postignut je potpuni odgovor na liječenje; 90% pacijenata koji su liječeni nukleozidima i 88% pacijenata koji nijesu liječeni nukleozidima postignuta je supresija HBV DNK na nivou manjem od 400 kopija/ml. Svi pacijenti sa normalnim početnim nivoom ALT-a i 88% pacijenata sa abnormalnim početnim nivoom ALT-a postigli su supresiju HBV DNK na nivou manjem od 400 kopija/ml.

Iskustva nakon 48 nedjelja u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103

U ispitivanjima GSUS-174-0102 i GS-US-174-0103, nakon uzimanja dvostruko slijepe terapije tokom 48 nedjelja (245 mg tenofovir dizoproksila ili 10 mg adefovir dipivoksila), pacijenti su bez prekida terapije prešli u otvoreno ispitivanje tenofovir dizoproksila. U ispitivanju GS-US-174-0102, 90% i 88% pacijenata i u ispitivanju GS-US-174-0103, 77% i 61% su dovršili 384 nedjeljno liječenje. U 96.,144.,192.,240.,288. i 384. nedjelji, održani su supresija virusa, biohemijski i serološki odgovori uz nastavak liječenja tenofovir dizoproksilom (vidjeti Tabele 4 i 5).

Tabela 4: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HbeAg negativnih pacijenata u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. nedjelji liječenja u otvorenom ispitivanju

a Zasniva se na algoritmu dugoročne promjene (LTE analiza) – Pacijenti koji su prekinuli učestvovanje u ispitivanju bilo kada prije 384 nedjelje zbog postizanja protokolom definisane krajnje tačke, kao i oni koji su dovršili 384 nedjelja liječenja uključeni su u imenilac.

b 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom nakon čega slijedi 48 nedjelja otvorenog ispitivanja.

c 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila nakon čega slijedi 48 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

d Populacija korišćena za analizu normalizovanja ALT-a uključivala je samo pacijente sa nivoom ALT-a iznad gornje normalne granice (ULN) na početku ispitivanja.

e 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom nakon čega slijedi 96 nedjelja otvorenog ispitivanja.

f 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa adefovir dipivoksilom nakon čega slijedi 96 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

g 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja tenofovir dizoproksilom nakon čega slijede 144 nedjelje otvorenog ispitivanja.

h 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila nakon čega slijedi 144 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

i 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja.

j 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

k Jedan pacijent u ovoj grupi je postao HBsAg negativan prvi put tokom vizite u 240. nedjelji i ostao je u studiji tokom data cut off-a. Ipak, pacijentova eliminacija HBsAg je bila potvrđena pri narednoj viziti.

l 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom nakon čega slijedi 240 nedjelja otvorenog ispitivanja.

m 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila nakon čega slijedi 240 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

n Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier analizi, uključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom ispitivanju tenofovir dizoproksila (KM-tenofovir dizoproksil).

o 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom nakon čega slijedi 336 nedjelja otvorenog ispitivanja.

p 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa adefovir dipivoksilom nakon čega slijedi 336 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

n/a =nije primjenljivo

Tabela 5: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HbeAg pozitivnih pacijenata u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. nedjelji liječenja u otvorenom ispitivanju

a Zasniva se na algoritmu dugoročne promjene (LTE analiza) – Pacijenti koji su prekinuli učestvovanje u ispitivanju bilo kada prije 384. nedjelje zbog postizanja protokolom definisane krajnje tačke, kao i oni koji su dovršili 384 nedjelje liječenja uključeni su u imenilac.

b 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom nakon čega slijedi 48 nedjelja otvorenog ispitivanja.

c 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila nakon čega slijedi 48 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

d Populacija korišćena za analizu normalizovanja ALT-a uključivala je samo pacijente sa vrijednostima ALT-a iznad gornje granice normalnih vrijednosti na početku ispitivanja.

e 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom nakon čega slijedi 96 nedjelja otvorenog ispitivanja.

f 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila nakon čega slijedi 96 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

g Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier analizi, uključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom ispitivanju tenofovir dizoproksila (KM-ITT).

h 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja tenofovir dizoproksila nakon čega slijede 144 nedjelje otvorenog ispitivanja.

i 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila nakon čega slijede 144 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

j 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja.

k 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

l Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier analizi, isključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom ispitivanju tenofovir dizoproksila (KM-tenofovir dizoproxil).

m 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom nakon čega slijedi 240 nedjelja otvorenog ispitivanja.

n 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila nakon čega slijedi 240 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

o 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom nakon čega slijedi 336 nedjelja otvorenog ispitivanja.

p 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksila nakon čega slijedi 336 nedjelja otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

Upareni podaci biopsije jetre na početku i u 240. nedjelji bili su dostupni za 331 od 489 pacijenata koji su ostali u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 u 240. nedjelji (vidjeti Tabelu 6). Devedeset pet procenata (225/237) pacijenata bez ciroze na početku i 99% (93/94) pacijenata sa cirozom na početku ili nije imalo promjene ili je registrovano poboljšanje fibroze (Ishak-ova skala fibroze). Od 94 pacijenta sa cirozom na početku (5-6 poena na Ishak-ovoj skali fibroze), kod 26% (24 pacijenta) nije registrovana promjena u rezultatu na Ishak-ovoj sklali fibroze, a kod 72% (68 pacijenata) je registrovana regresija ciroze do 240. nedjelje uz smanjenje rezultata na Ishak-ovoj skali fibroze od najmanje 2 poena.

Tabela 6: Histološki odgovor (%) među kompenzovanim HBeAg pozitivnim i HBeAg negativnim ispitanicima u 240. nedjelji u odnosu na početak studije

a populacija kod koje je vršena histološka analiza je uključivala samo pacijente sa dostupnim podacima o biopsiji jetre (nedostatak = isključivanje) do 240. nedjelje. Odgovor nakom uključivanja emtricitabina nije uzet u obzir (ukupno 17 ispitanika u obje studije).

b Knodell nekroinflamatorni skor poboljšan za najmanje 2 poena, bez pogoršanja Knodell skora fibroze.

c 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja.

d 48 nedjelja dvostruko slijepog ispitivanja sa adefovi rdipivoksilom nakon čega slijede 192 nedjelje otvorenog ispitivanja sa tenofovir dizoproksilom.

Iskustva sa pacijentima sa HIV koinfekcijom i prethodnim isksutvom sa lamivudinom

U randomizovanoj, kontrolisanoj, dvostruko slijepoj 48-nedjeljnoj studiji sa 245 mg tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa istovremenom HIV-1 i hroničnom hepatitis B infekcijom, koji su prethodno primali lamivudin (studija ACTG 5127), na početku, prosječni nivo serumskog HBV DNK kod pacijenata koji su randomizovani u grupi sa tenofovir bili su 9,45 log10 kopija/ml (n=27). Terapija sa 245 mg tenofovir dizoproksilom povezana je sa prosječnom promjenom u nivou serumske HBV DNK u odnosu na početnu vrijednost, kod pacijenata za koje postoje 48-nedjeljni podaci od -5,74 log10 kopija/ml (n=18). Dodatno, 61% pacijenata su imali normalizovan nivo ALT-a u 48. nedjelji.

Iskustvo kod pacijenata sa perzistetnom replikacijom virusa (ispitivanje GS-US-174-0106)

Efikasnost i bezbjednost 245 mg tenofovir dizoproksila ili 245 mg tenofovir dizoproksila u kombinaciji sa 200 mg emtricitabina procjenjivani su u randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (studija GS-US-174-0106), kod HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata koji su imali perzistentnu viremiju (HBV DNK ≥ 1000 kopija/ml) za vrijeme terapije sa 10 mg adefovir dipivoksilom tokom više od 24 nedjelje. Na početku, 57% pacijenata randomizovano je na tenofovir dizoproksil nasuprot 60% pacijenata randomizovanih na emtricitabin u kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom, a koji su bili prethodno liječeni lamivudinom. Sve u svemu u 24-oj nedjelji: terapija sa tenofovir dizoproksilom rezultirala je u 66% pacijenata (35/53) sa HBV DNK < 400 kopija/ml (< 69 I.J/ml) nasuprot 69% (36/52) pacijenata liječenih emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom (p=0,672). Dodatno, 55% (29/53) pacijenata koji su bili liječeni sa tenofovir dizoproksilom imalo je nivoe HBV DNK koje nije bilo moguće detektovati (<169 kopija/ml [<29 I.J./ml]; limit kvantifikacije Roche Cobas TaqMan testa na HBV) nasuprot 60% (31/52) pacijenata liječenih sa emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom (p=0,504). Poređenje grupa koje su primale terapiju preko 24 nedjelje teško je intepretirati jer su istraživači imali mogućnost intenziviranja liječenja u otvoreno ispitivanje sa emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom. Dugoročne studije procjene koristi/rizika dvostruke terapije sa emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovir dizoproksilom kod pacijenata inficiranih samo virusom HBV još traju.

Iskustvo kod pacijenata sa dekompenzovanim obojlenjem jetre u 48. Nedjelji (studija GS-US-174-0108)

U studiji GS-US-174-0108, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, aktivno kontrolisanoj studiji, ispitivana je efikasnost i bezbjednost tenofovir dizoproksila (n=45), emtricitabina plus tenofovir dizoproksila (n=45) i entekavira (n=22), kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre. U grupi sa tenofovir dizoproksilom, pacijenti su na početku imali srednji CPT skor od 7,2, srednju HBV DNK od 5,8 log10 kopija/ml i srednji serumski ALT od 61 J/l. Četrdeset dva posto (42%) (19/45) njih je imalo bar 6 mjeseci iskustva sa lamivudinom, 20% (9/45) sa adefovir dipivoksilom, a 20% (9/45) je na početku studije imalo mutacije povezane sa rezistencijom na lamivudin i/ili adefovir dipivoksil. Ko-primirane mjere ishoda za bezbjednost bili su prekid zbog neželjenih dejstava i potvrđenog porasta kreatinina u serumu od (≥ 0,5 mg/dl) ili potvrđene vrijednosti fosfata u serumu < 2 mg/dl.

Kod pacijenata sa CPT skorom ≤ 9, 74% (29/39) liječenih tenofovir dizoproksilom i 94% (33/35) liječenih emtricitabinom i tenofovir dizoproksilom, postignuto je smanjenje HBV DNK na < 400 kopija/ml nakon 48 nedjelja liječenja.

Sve u svemu, podaci iz ove studije su suviše ograničeni da bi se iz njih dobili pouzdani zaključci o poređenju kombinacije emtricitabina i tenofovir dizoproksila sa tenofovir dizoproksilom (vidjeti Tabelu 7 ispod).

Tabela 7: Efikasnost i bezbjednost kod dekompenzovanih pacijenata u 48. nedjelji

ap-vrijednost poredeći kombinovane tenofovirske grupe sa entakavirskom grupom = 0,622

bp-vrijednost poredeći kombinovane tenofovirske grupe sa entakavirskom grupom = 1,000

Iskustvo nakon 48 nedjelja u studiji GS-US-174-0108

Analiza podataka o ispitanicima koji nijesu dovršili ispitivanje/promjeni terapije=neuspjeh (engl. noncompleter/switch = failure), pokazala je da su 50% (21/42) ispitanika na terapiji tenofovir dizoproksilom, 76% (28/37) na terapiji emtricitabinom i tenofovir dizoproksilom i 52% (11/21) na terapiji entakavirom, postigli HBV DNK < 400 kopija/ml u 168. nedjelji.

Iskustva kod pacijenata sa HBV –om rezistentnim na lamivudin u 240. nedjelji (studija GS-US-174-0121)

Efikasnost i bezbjednost 245 mg tenofovir dizoproksila je procjenjivana u randomizovanoj dvostruko slijepoj studiji (GS-US-174-0121) kod HBeAg pozitivnih i HBeAg negativnih pacijenata (n = 280) sa kompenzovanim oboljenjem jetre, viremijom (vrijednosti HBV DNK ≥ 1000 i.j./ml) i genotipskim dokazom o rezistenciji na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Samo pet pacijenata je imalo mutacije povezane sa rezistencijom na adefovir na početku. Sto četrdeset i jedan odrasli pacijent je randomizovan za liječenje tenofovir dizoproksilom, a 139 odraslih pacijenata je randomizovano za liječenje kombinacijom emtricitabina i tenofovir dizoproksila. Početni demografski podaci obje grupe su bili slični: na početnom pregledu, 52,5% pacijenata je bilo HBeAg negativno, 47,5% je bilo HBeAg pozitivno, srednja vrijednost HBV DNK je bila 6,5 log10 kopija/ml, a srednja vrijednost ALT je bila 79 jedinica/l, tim redosljedom.

Nakon 240 nedjelja liječenja, 117 od 141 pacijenta (83%) randomizovanog za liječenje tenofovir dizoproksilom je imalo HBV DNK < 400 kopija/ml, a 51 od 79 pacijenata (65%) je imalo normalizaciju ALT-a. Nakon 240 nedjelja liječenja kombinacijom emtricitabina i tenofovir dizoproksila, 115 od 139 pacijenata (83%) je imalo vrijednosti HBV DNK < 400 kopija/ml, a 59 od 83 pacijenta (71%) je imalo normalizaciju ALT-a. Među HBeAg pozitivnim pacijentima randomizovanim za liječenje tenofovir dizoproksilom, kod 16 od 65 pacijenata (25%) došlo je do nestanka HBeAg, a kod 8 od 65 pacijenata (12%) je došlo do anti-HBe serokonverzije do 240. nedjelje. Kod HBeAg pozitivnih pacijenata randomizovanih za liječenje kombinacijom emtricitabina i tenofovir dizoproksila, kod 13 od 68 pacijenata (19%) došlo je do nestanka HBeAg, a kod 7 od 68 pacijenata (10%) došlo je do anti-HBe serokonverzije do 240. nedjelje. Kod dva pacijenta radnomizovana za liječenje tenofovir dizoproksilom došlo je do nestanka HBsAg do 240. nedjelje, ali ne i serokonverzije u anti-HBs. Kod pet pacijenata randomizovanih za liječenje kombinacijom emtricitabina i tenofovir dizoproksila došlo je do nestanka HBsAg, pri čemu je kod 2 od tih 5 pacijenata došlo do serokonverzije u anti-HBs.

Klinička rezistencija

Kod 426 HBeAg negativnih pacijenata (GS-US-174-0102, n=250) i HBeAg pozitivnih pacijenata (GS-US-174-0103, n=176) prvobitno randomizovanih u dvostruko slijepoj studiji sa tenofovir dizoproksilom, a zatim prebačenih na otvoreno liječenje tenofovir dizoproksilom, podvrgnuti su procjeni promjena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne rezultate. Procjene genotipa koje su sprovedene nad svim pacijentima sa vrijednostima HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. nedjelji (n=39), 96. nedjelji (n=24), 144. nedjelji (n=6), 192. nedjelji (n=5), 240. nedjelji (n=4) , 288. nedjelji (n=6) i 384. nedjelji (n=2) monoterapije tenofovir dizoproksilom, nijesu pokazale mutacije povezane sa rezistencijom na tenofovir dizoproksil.

Kod 215 HBeAg negativnih pacijenata (GS-US-174-0102, n=125) i HBeAg pozitivnih pacijenata (GS-US-174- 0103, n=90) prvobitno randomizovanih u dvostruko slijepoj studiji sa adefovir dipivoksilom, a zatim prebačenih na otvoreno liječenje tenofovir dizoproksilom, podvrgnuti su procjeni promjena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne rezultate. Procjene genotipa koje su sprovedene nad svim pacijentima sa vrijednostima HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. nedjelji (n=16), 96. nedjelji (n=5), 144. nedjelji (n=1), 192. nedjelji (n=2), 240. nedjelji (n=1), 288. nedjelji (n=1) i 384. nedjelji (n=2) monoterapije tenofovir dizoproksilom, nijesu pokazale mutacije povezane sa rezistencijom na tenofovir dizoproksil.

U studiji GS-US-174-0108, 45 pacijenata (uključujući njih 9 sa mutacijama povezanim sa rezistencijom na lamivudin i/ili adefovir dipivoksil na početku studije), liječeni su tenofovir dizoproksilom do 168 nedjelja. Genotipski podaci iz uparenih HBV izolata sa početka i tokom liječenja su bili dostupni za 6/8 pacijenata sa HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. nedjelji. U njima nije bilo zabilježenih supstitucija aminokisjelina povezanih sa rezistencijom na tenofovir dizoproksil. Genotipska analiza je sprovedena kod 5 ispitanika u tenofovir dizoproksil grupi nakon 48. nedjelje. Ni kod jednog nije zabilježena supstitucija aminokisjelina povezana sa rezistencijom na tenofovir dizoproksil.

U studiji GS-US-174-0121, 141 pacijent sa supstitucijama povezanim sa rezistencijom na lamivudin na početku studije, primao je tenofovir dizoproksil u trajanju do 240 nedjelja. Kumulativno, bilo je 4 pacijenta koji su imali epizodu viremije (vrijednost HBV DNK > 400 kopija/ml) u krajnjoj vremenskoj tački uzimanja tenofovir dizoproksila. Među njima, podaci o sekvencama iz uparenih HBV izolata sa početka i tokom liječenja, bili su dostupni za 2 od 4 pacijenta. U ovim izolatima nijesu identifikovane supstitucije aminokisjelina povezane sa rezistencijom na tenofovir dizoproksil.

U pedijatrijskoj studiji (GS-US-174-0115), 52 pacijenta (uključujući njih 6 sa početnom mutacijom povezanom sa rezistencijom na lamivudin) inicijalno je u slijepom ispitivanju primalo tenofovir dizoproksil u trajanju od najviše 72 nedjelje, a zatim je 51/52 pacijenta prebačeno na otvoreno ispitivanje sa tenofovir dizoproksilom (tenofovir dizoproksil-tenofovir dizoproksil grupa). Genotipske procjene su obavljene kod svih pacijenata unutar ove grupe sa vrijednostima HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. nedjelji (n = 6), 72. nedjelji (n = 5), 96. nedjelji (n = 4), 144. nedjelji (n = 2) i 192. nedjelji (n = 3). Pedeset četiri pacijenta (uključujući 2 pacijenta sa mutacijama povezanim sa rezistencijom na lamivudin na početku ispitivanja) inicijalno su primali placebo u slijepom ispitivanju u trajanju od 72 nedjelje, a 52/54 pacijenta je nakon toga nastavilo sa primjenom tenofovir dizoproksila (placebo-tenofovir dizoproksil grupa). Genotipske procjene su obavljene kod svih pacijenata unutar ove grupe sa vrijednostima HBV DNK > 400 kopija/ml u 96. nedjelji (n = 17), 144. nedjelji (n = 7) i 192. nedjelji (n = 8). U ovim izolatima nijesu identifikovane supstitucije aminokisjelina povezane sa rezistencijom na tenofovir dizoproksil.

U pedijatrijskoj studiji (GS-US-174-0144), genotipski podaci iz uparenih izolata HBV na početku i tokom terapije pacijenata koji su primali tenofovir dizoproksil bili su dostupni za 9 od 10 pacijenata koji su imali HBV DNK u plazmi > 400 kopija/ml. Nijesu identifikovane supstitucije aminokisjelina povezane sa rezistencijom na tenofovir dizoproksil u tim izolatima do 48. nedjelje.

Pedijatrijska populacija

HIV-1

U studiji GS-US-104-0321, 87 prethodno liječene HIV-1 pozitivne djece uzrasta od 12 do < 18 godina bilo je liječeno tenofovir dizoproksilom (n=45) ili je primalo placebo (n=42) u kombinaciji sa optimizovanim pozadinskim režimom liječenja OBR (engl. optimized background regimen, OBR) tokom 48 nedjelja. Zbog ograničenja studije, korist od tenofovir dizoproksila u odnosu na placebo nije mogla da se dokaže na osnovu vrijednosti HIV-1 RNK u plazmi u 24. nedjelji. Ipak, očekuje se korist među adolescentima na osnovu ekstrapolacije rezultata iz populacije odraslih i poređenja farmakokinetičkih podataka (vidjeti odjeljak 5.2).

Kod pacijenata koji su primili terapiju sa tenofovir dizoproksilom ili placebo, srednji BMD Z-skor lumbalnog dijela kičme iznosio je -1,004 odnosno -0,809, a srednji BMD Z-skor cijelog tijela bio je -0,866, odnosno -0,584 na početku studije. Srednje promjene u 48. nedjelji (na kraju dvostruko slijepe faze) iznosile su -0,215, odnosno -0,165 za BMD Z-skor za lumbalni dio kičme, i -0,254, odnosno -0,179 za BMD Z-skor cijelog tijela za grupe koje su primale tenofovir dizoproksil, odnosno placebo. Srednja stopa porasta BMD-a bila je manja u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil u poređenju sa grupom koja je primala placebo. U 48. nedjelji, šest adolescenata u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil i jedan adolescent u grupi koja je primala placebo, imali su značajan gubitak BMD-a lumbalnog dijela kičme (definisan kao gubitak > 4%). Kod 28 pacijenata koji su tokom 96 nedjelja primali terapiju tenofovir dizoproksilom, smanjenje BMD Z-skora je bilo -0,341 za lumbalni dio kičme i -0,458 za cijelo tijelo.

U studiji GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina, sa stabilnom virusološkom supresijom, koji su prethodno bili liječeni režimima koji su sadržali stavudin ili zidovudin, bilo je randomizovano u grupu u kojima se stavudin ili zidovudin zamjenjivao tenofovir dizoproksilom (n = 48) ili u grupe koje su nastavile da primaju prvobitni režim (n = 49) tokom 48 nedjelja. U 48. nedjelji, 83% pacijenata u grupi sa tenofovir dizoproksilom i 92% pacijenta u grupi sa stavudinom ili zidovudinom, imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/ml. Razlika u procentu pacijenta kod kojih se zadržalo < 400 kopija/ml u 48. nedjelji uglavnom je poticala od većeg broj prekida terapije u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil i 94% pacijenata u grupi koja je primala stavudin ili zidovudin imalo je vrijednosti HIV-1 RNK < 400 kopija/ml u 48. nedjelji.

Kod pedijatrijskih pacijenata zabilježena su sniženja BMD-a. Srednja vrijednost BMD Z-skora lumbalne kičme kod pacijenata koji su bili liječeni tenofovir dizoproksilom na početku je iznosila -1,034, a kod liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,498, dok je srednja vrijednost BMD Z-skora cijelog tijela kod liječenih tenofovir dizoproksilom iznosila -0,471, a kod liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,386. Srednje vrijednosti promjene u 48. nedjelji (na kraju randomizovane faze) iznosile su 0,032 odnosno 0,087 u BMD Z-skoru lumbalne kičme i -0,184, odnosno -0,027 u BMD Z-skoru cijelog tijela u grupama koje su liječene tenofovir dizoproksilom, odnosno stavudinom ili zidovudinom. Srednja vrijednost brzine povećanja koštane mase lumbalne kičme u 48. nedjelji u grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom bila je slična onoj u grupi liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Povećanje ukupne koštane mase bilo je manje u grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom nego u grupi liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Jedan ispitanik liječen tenofovir dizoproksilom imao je značajno (> 4%) smanjenje BMD-a lumbalnog dijela kičme u 48. nedjelji, dok to nije opaženo niti kod jednog ispitanika liječenog stavudinom ili zidovudinom. BMD Z-skor opao je za -0,012 za lumbalni dio kičme, odnosno za -0,338 za cijelo tijelo kod 64 ispitanika koji su bili na terapiji tenofovir dizoproksilom tokom 96 nedjelja. BMD Z-skor nije bio prilagođen za tjelesnu visinu i tjelesnu masu.

U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0 %) izloženih tenofovir dizoproksilu obustavilo je liječenje zbog neželjenih događaja povezanih sa bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) imalo je laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo terapiju tenofovir dizoproksilom (medijana vremena izloženosti tenofovir dizoproksilu iznosila je 331 nedjelju).

Hronični hepatitis B

U studiji GS-US-174-0115, 106 HBeAg negativnih i pozitivnih pacijenata uzrasta 12 do < 18 godina sa hroničnom HBV infekcijom (HBV DNK ≥ 105 kopija/ml, povećane vrijednosti ALT u serumu (≥ 2x ULN) ili povećanim vrijednostima ALT u serumu u poslednja 24 mjeseca, u anamnezi) je bilo liječeno tenofovir dizoproksilom u dozi od 245 mg (n=52) ili placebom (n=54), tokom 72 nedjelje. Ispitanici nijesu smjeli da budu prethodno liječeni tenofovir dizoproksilom, ali su mogli da budu na režimu koji uključuje interferon (> 6 mjeseci prije skrininga) ili na bilo kom drugom režimu oralnim anti-HBV nukleozidom/nukleotidom, izuzev tenofovir dizoproksila (> 16 nedjelja prije skrininga). U 72. nedjelji, ukupno 88% (46/52) u grupi liječenoj tenofovir dizoproksilom i 0% (0/54) u placebo grupi su imali HBV DNK < 400 kopija/ml. 74% (26/35) pacijenata u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil je imala normalizovane vrijednosti ALT-a u 72. nedjelji, u odnosu na 31% (13/42) u grupi koja je primala placebo. Odgovor na terapiju tenofovir dizoproksilom je bio uporediv kod pacijenata koji nijesu ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju (n = 20) i kod pacijenata koji jesu ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju (n = 32), uključujući i pacijente sa rezistencijom na lamivudin (n = 6). Devedeset pet procenata pacijenata koji nijesu ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju, 84% pacijenata koji su ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju i 83% pacijenata sa rezistencijom na lamivudin su postigli vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml u 72. nedjelji. Trideset jedan od 32 pacijenta koji su ranije primali nukleoz(t)idnu terapiju je ranije imao iskustvo sa lamivudinom. U 72. nedjelji, 96% (27/28) pacijenata čiji je imunski sistem aktivan (vrijednost HBV DNK ≥ 105 kopija/ml, ALT u serumu > 1,5 x ULN) u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil i 0% (0/32) pacijenata u grupi koja je primala placebo je imalo vrijednosti HBV DNK < 400 kopija/ml. Sedamdeset pet procenata (21/28) pacijenata čiji je imunski sistem aktivan u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil je imalo normalne vrijednosti ALT u 72. nedjelji, u poređenju sa 34% (11/32) u grupi koja je primala placebo.

Nakon 72 nedjelje slijepe randomizovane terapije, svaki pacijent je mogao da pređe na otvorenu terapiju tenofovir dizoproksilom do 192. nedjelje. Nakon 72. nedjelje, virusološka supresija je održana kod onih koji su primali dvostruko slijepu terapiju tenofovir dizoproksilom, nakon kojeg je slijedila otvorena terapija tenofovir dizoproksilom (tenofovir dizoproksil-tenofovir dizoproksil grupa): 86,5% (45/52) pacijenata u tenofovir dizoproksil-tenofovir dizoproksil grupi je imalo vrijednosti HBV DNK < 400 kopija/ml u 192. nedjelji. Među pacijentima koji su primali placebo tokom dvostruko slijepe faze ispitivanja, udio pacijenata sa vrijednostima HBV DNK < 400 kopija/ml naglo je porastao nakon što su započeli fazu otvorene terapije tenofovir dizoproksilom (placebo-tenofovir dizoproksil grupa): 74,1% (40/54) pacijenata u placebo-tenofovir dizoproksil grupi je imalo vrijednosti HBV DNK < 400 kopija/ml u 192. nedjelji. Udio pacijenata u tenofovir dizoproksil-tenofovir dizoproksil grupi kod kojih su vrijednosti ALT-a normalizovane u 192. nedjelji bio je 75,8% (25/33) među onima koji su na početku bili HBeAg pozitivni i 100,0% (2 od 2 pacijenta) među onima koji su na početku bili HBeAg negativni. Kod sličnog procenta pacijenata u grupama tenofovir dizoproksil-tenofovir dizoproksil i placebo-tenofovir dizoproksil (37,5% i 41,7%, respektivno) je imalo serokonverziju u anti-HBe do 192. nedjelje.

Podaci o mineralnoj gustini kostiju (engl. Bone Mineral Density, BMD) iz studije GS-US-174-0115 su sažeto predstavljeni u Tabeli 8.

Tabela 8: Procjena mineralne gustine kostiju na početku ispitivanja, u 72. nedjelji i 192. nedjelji

NP = nije primjenljivo

a BMD Z-skorovi nijesu prilagođeni za tjelesnu masu i visinu

b Primarni parametar praćenja bezbjednosti do 72. nedjelje

U studiji GS-US-174-0144, 89 HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina, sa hroničnim hepatitisom B primali su tenofovir dizoproksil u dozi od 6,5 mg/kg do maksimalne doze od 245 mg (n = 60) ili placebo (n = 29) jednom dnevno tokom 48 nedjelja. Ispitanici nijesu smjeli da budu prethodno liječeni tenofovir dizoproksilom, a na skriningu su morali da imaju vrijednosti HBV DNK > 105 kopija/ml (~ 4,2 log10 i.j./ml) i ALT u serumu > 1,5 × gornja granica referentnih vrijednosti (ULN). U 48. nedjelji, 77% (46 od 60) pacijenata u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil i 7% (2 od 29) pacijenata u placebo grupi imalo je vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml (69 i.j./ml). Šezdeset šest procenata (38 od 58) pacijenata u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil imala je normalizovanu vrijednost ALT u 48. nedjelji, u poređenju sa 15% (4 od 27) pacijenata u placebo grupi. Dvadeset pet procenata (14 od 56) pacijenata u grupi koja je primala tenofovir dizoproksil i 24% (7 od 29) pacijenata u placebo grupi postiglo je HBeAg serokonverziju u 48. nedjelji.

Odgovor na terapiju tenofovir dizoproksilom bio je uporediv kod prethodno neliječenih i prethodno liječenih ovim lijekom, sa 76% (38/50) prethodno neliječenih i 80% (8/10) prethodno liječenih ispitanika koji su postigli vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml (69 i.j./ml) u 48. nedjelji.

Odgovor na terapiju tenofovir dizoproksilom takođe je bio sličan kod ispitanika koji su bili HBeAg negativni u poređenju sa onima koji su bili HBeAg pozitivni na početku sa 77% (43/56) HBeAg pozitivnih i 75,0% (3/4) HBeAg negativnih ispitanika koji su postigli vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml (69 i.j./ml) u 48. nedjelji. Distribucija HBV genotipova na početku ispitivanja bila je slična u tenofovir dizoproksil grupi i placebo grupi. Većina ispitanika imala je genotip C (43,8%) ili D (41,6%) uz manju i sličnu učestalost genotipova A i B (6,7% svaki). Samo 1 ispitanik randomizovan u grupu koja prima tenofovir dizoproksil je imao genotip E na početku. Generalno, odgovori na terapiju tenofovir dizoproksilom bili su slični za genotipove A, B, C i E (75-100% ispitanika je postiglo vrijednost HBV DNK < 400 kopija/ml (69 i.j./ml) u 48. nedjelji) sa manjom stopom odgovora kod ispitanika sa infekcijom genotipa D (55%).

Podaci o mineralnoj gustini kostiju (BMD) iz studije GS-US-174-0144 rezimirani su u Tabeli 9.

Tabela 9: Procjena mineralne gustine kostiju na početku ispitivanja, u 48. i 192. nedjelji

NP = Nije primjenljivo

a BMD Z-skorovi dostupni samo za ograničen broj ispitanka sa podudatnim referentnim podacima

b Sekundarna krajnja tačka do 48.nedjelje

Tenofovir dizoproksil je estarski prolijek rastvorljiv u vodi koji se in vivo brzo konvertuje u tenofovir i formaldehid. Tenofovir se intracelularno konvertuje u tenofovir monofosfat i u aktivnu komponentu tenofovir difosfat.

Resorpcija

Nakon oralne primjene tenofovir dizoproksila kod pacijenata inficiranih HIV-om, tenofovir dizoproksil se brzo resorbuje i konvertuje u tenofovir. Primjena višestrukih doza tenofovir dizoproksila sa obrokom kod pacijenata inficiranih HIV-om dovela je do srednjih vrijednosti (%CV) za Cmax, PIK i Cmin tenofovira od 326 (36,6%) nanograma/ml, 3,324 (41,2%) nanograma·h/ml i 64,4 (39,4%) nanograma/ml. Maksimalne koncentracije tenofovira su zabilježene u serumu u okviru jednog časa od doziranja natašte i u okviru dva časa pri uzimanju sa hranom. Oralna biološka raspoloživost tenofovira iz tenofovir dizoproksila kod pacijenata natašte je bila približno 25%. Primjena tenofovir dizoproksila sa obrokom sa visokim sadržajem masti pojačala je oralnu biološku raspoloživost, sa povećanjem vrijednosti PIK-a za tenofovir za približno 40% i sa povišenjem Cmax za približno 14%. Nakon prve doze tenofovir dizoproksila kod sitih pacijenata, srednja Cmax u serumu bila je u opsegu između 213 i 375 nanograma/ml. Ipak, primjena tenofovir dizoproksila sa lakim obrokom nije imala značajne efekte na farmakokinetiku tenofovira.

Distribucija

Procijenjeno je da je zapremina distribucije tenofovira pri ravnotežnom stanju nakon intravenske primjene približno 800 ml/kg. Nakon oralne primjene tenofovir dizoproksila, tenofovir se raspoređuje na većinu tkiva pri čemu su najviše koncentracije u bubregu, jetri i crijevnom sadržaju (pretklinička ispitivanja). In vitro vezivanje tenofovira za proteine plazme ili seruma je bilo manje od 0,7 odnosno 7,2%, pri opsegu koncentracije tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/ml.

Biotransformacija

In vitro ispitivanjima je utvrđeno da ni tenofovir dizoproksil ni tenofovir ne predstavljaju supstrat za enzime CYP450. Pored toga, pri značajno većim koncentracijama (približno 300 puta) od onih zapaženih in vivo, tenofovir nije dovodio do inhibicije in vitro metabolizam ljekova posredovan bilo kojim od osnovnih humanih izoformi CYP450 koje su uključene u biotransformaciju ljekova (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, ili CYP1A1/2). Tenofovir dizoproksil pri koncentraciji od 100 mikromola/l nije imao efekta na bilo koju od izoformi CYP450, osim CYP1A1/2, gde je primijećeno malo (6%) ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na osnovu ovih podataka, nije vjerovatno da će se dogoditi klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovir dizoproksil i ljekove koji se metabolišu pomoću CYP450.

Eliminacija

Tenofovir se primarno izlučuje preko bubrega, kako filtracijom, tako i aktivnim transportnim sistemom tubula, pri čemu se nakon intravenske primjene, približno 70-80% doze izluči u urin nepromijenjeno. Procijenjeno je da je ukupni klirens približno 230 ml/h/kg (približno 300 ml/min). Procijenjeno je da je bubrežni klirens približno 160 ml/h/kg (približno 210 mL/min), što premašuje stopu glomerularne filtracije. Ovo ukazuje na to da je aktivna tubularna sekrecija važan sastavni dio eliminacije tenofovira. Nakon oralne primjene, terminalno poluvrijeme eliminacije tenofovira je približno od 12 do 18 časova.

Ispitivanjima je utvrđeno da je put aktivne tubularne sekrecije tenofovira influks u proksimalnu tubularnu ćeliju putem ljudskih organskih anjonskih transportera (hOAT) 1 i 3 i efluks u urin putem proteina otpornog na više ljekova 4 (MRP 4).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika tenofovira je bila nezavisna od doze tenofovir dizoproksila u okviru opsega doze od 75 do 600 mg i nije bila pod uticajem ponovljenih doziranja pri bilo kom nivou doze.

Starost

Farmakokinetička ispitivanja na starijim pacijentima (iznad 65 godina), nijesu obavljena.

Pol

Ograničeni podaci o farmakokinetici tenofovira kod žena ukazuju na odsustvo uticaja pola.

Etničke grupe

Farmakokinetika nije specifično ispitivana u različitim etničkim grupama.

Pedijatrijska populacija

HIV-1: Farmakokinetika tenofovira u ravnotežnom stanju procijenjena je kod 8 adolescentnih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 (uzrasta 12 do < 18 godina) sa tjelesnom masom ≥ 35 kg. Srednje vrijednosti (± SD) Cmax i PIKtau iznose 0,38 ± 0,13 mikrograma/ml, odnosno 3,39 ± 1,22 mikrograma·h/ml. Izloženost tenofoviru koja je postignuta kod adolescentnih pacijenata koji su primali oralne dnevne doze 245 mg tenofovir dizoproksila bila je slična izloženosti koja je postignuta kod odraslih pacijenata koji su primali jednom dnevno dozu od 245 mg tenofovir dizoproksila.

Hronični hepatitis B: Izloženost tenofoviru u stanju ravnoteže kod adolescenata inficiranih virusom HBV-a (uzrasta od 12 do < 18 godina) koji su oralno primali dnevnu dozu tenofovir dizoproksila od 245 mg je bila slična izloženosti postignutoj kod odraslih pacijenata koji su dobijali dnevnu dozu tenofovir dizoproksila od 245 mg.

Izloženost tenofoviru kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HBV uzrasta 2 do <12 godina, koji su primali jednu oralnu dnevnu dozu tenofovir dizoproksila od 6,5 mg/kg tjelesne mase (u obliku tableta ili granula) do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloženostima postigutnim kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 uzrasta 2 do <12 godina koji su primali jednu dnevnu dozu tenofovir dizoproksila od 6,5 mg/kg do maksimalne doze tenofovir dizoproksila od 245 mg.

Kod djece mlađe od 12 godina, kao i kod djece sa oštećenjem funkcije bubrega, nijesu sprovedena ispitivanja tenofovir dizoproksila u dozi od 245 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički parametri tenofovira su određivani nakon oralne primjene pojedinačne doze tenofovir dizoproksila od 245 mg kod 40 pacijenata koji nijesu bili inficirani HIV-om i HBV-om sa različitim stepenom oštećenja bubrega koje je bilo definisano na osnovu početnog klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je vrijednost CrCl >80 ml/min; blago CrCl=50-79 ml/min; umjereno CrCl=30-49 ml/min i teško sa CrCl=10-29 ml/min). U poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom, srednja izloženost tenofoviru (%CV) se povećala sa 2185 (12%) nanograma·h/ml kod ispitanika sa vrijednostima CrCl >80 ml/min na 3064 (30%) nanograma·h/ml, 6009 (42%) ng·h/ml odnosno 15985 (45%) nanograma·h/ml kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Očekuje se da preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, sa produženim intervalom doziranja, dovedu do povećanih koncentracija u plazmi i nižih vrijednosti Cmin kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kliničke implikacije nijesu poznate.

Kod pacijenata u terminalnoj fazi oboljenja bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) (vrijednosti CrCl <10 ml/min) koji zahtijevaju hemodijalizu, između dijaliza su koncentracije tenofovira značajno rasle tokom 48 časova, postižući srednju Cmax od 1032 nanograma/ml i srednju vrijednost PIK0-48h od 42857 nanograma·h/ml.

Preporučuje se da se interval između doza za tenofovir dizoproksil od 245 mg modifikuje kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina <50 ml/min ili kod pacijenata koji već imaju ESRD i koji zahtijevaju hemodijalizu (vidjeti odjeljak 4.2).

Farmakokinetika tenofovira kod pacijenata koji nijesu na hemodijalizi sa klirensom kreatinina <10 ml/min i kod pacijenata sa ESRD koji se liječe pomoću peritonealne ili drugih vrsta dijalize nije ispitivana.

Farmakokinetika tenofovira kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije ispitivana. Nema dovoljno podataka da bi se napravile preporuke o dozirajnu (vidjeti odjeljke 4.2. i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Pojedinačna doza od 245 mg tenofovir dizoproksila je primijenjena na pacijentima koji nijesu inficirani HIV-om ili HBV- om, sa različitim stepenom oštećenja jetre na osnovu Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikacije. Farmakokinetika tenofovira nije bila značajnije izmijenjena kod pacijenata sa oštećenjem jetre, što ukazuje na to da kod ovih ispitanika prilagođavanje doze nije potrebno. Srednje vrijednosti (%CV) Cmax i PIK0-∞ za tenofovir su bile 223 (34,8%) nanograma/ml odnosno 2050 (50,8%) nanograma·h/ml, kod normalnih ispitanika, u poređenju sa 289 (46,0%) nanograma/ml i 2310 (43,5%) nanograma·h/ml kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem jetre i 305 (24,8%) nanograma/ml i 2740 (44,0%) nanograma·h/ml kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Intracelularna farmakokinetika

Utvrđeno je da je u neproliferišućim ljudskim mononuklearnim ćelijama periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear cells, PBMC), poluvrijeme eliminacije tenofovir difosfata bilo približno 50 sati, pri čemu je poluvrijeme eliminacije u PBMC stimulsanim fitohemaglutininom bilo približno 10 sati.

Pretklinička ispitivanja bezbjednosne farmakologije ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza sprovedenih na pacovima, psima i majmunima pri nivoima ekspozicije većim ili jednakim kliničkim nivoima ekspozicije, a sa mogućim značajem za kliničku primjenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti kao i smanjenje koncentracija fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnostikovana je kao osteomalacija (kod majmuna) i smanjena mineralna gustina kostiju (BMD) (kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se kod mladih inficiranih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon subkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego kod ljudi). Nalazi dobijeni ispitivanjima na pacovima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata, koje je bilo povezano sa aktivnom supstancom, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustine kostiju.

Studije genotoksičnosti su pokazale pozitivne rezultate u in vitro studijama na limfomu miša, nepouzdane rezultate kod jednog soja korišćenog u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima pacova, međutim, rezultati su bili negativni u in vivo mikronukleus testu na kostnoj srži miša.

U studijama karcinogenosti na pacovima i miševima, uočena je mala incidenca duodenalnih tumora pri ekstremno visokim oralnim dozama kod miševa. Mala je vjerovatnoća da ovi tumori mogu da budu od značaja kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima nijesu pokazale efekte na parenje, plodnost, trudnoću ili razvoj fetusa. Ipak, tenofovir dizoproksil je smanjio indeks preživljavanja i tjelesnu masu mladunaca tokom studija peri- i postnatalne toksičnosti pri dozama koje su bile toksične za majku.

Procjena rizika za životnu sredinu (ERA)

Aktivna supstanca tenofovir dizoproksil i njegovi glavni metaboliti su postojani u životnoj sredini.

Jezgro tablete:

Laktoza

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Skrob, preželatinizirani (kukuruzni)

Kroskarmeloza natrijum

Magnezijum stearat (E470b)

Film obloga:

Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)

Titan dioksid (E171)

Polivinil alkohol (E1203)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Nije primjenljivo.

5 godina.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa plastičnim (polipropilenskim) sigurnosnim zatvaračem za djecu i sa plastičnim HDPE kanisterom unutar boce koji sadrži silika gel. Boca sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Gilestra sadrži aktivnu supstancu tenofovir dizoproksil. Ova aktivna supstanca je antiretrovirusni ili antivirusni lijek koji se koristi za liječenje HIV ili HBV infekcije ili oba oboljenja. Tenfovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, poznat kao NRTI, i djeluje tako što ometa normalno funkcionisanje enzima (kod HIV-a: reverzne transkriptaze, kod hepatitisa B DNK polimeraze) koji su ključni za reprodukciju virusa. Kod HIV-a, lijek Gilestra treba uvijek koristiti u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje HIV infekcije.

Lijek Gilestra, film tablete od 245 mg su namijenjene liječenju infekcije virusom HIV (virus humane imunodeficijencije). Ove tablete mogu koristiti:

• Odrasli
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina koji su već liječeni drugim ljekovima za HIV infekciju, a koji više nijesu u potpunosti efikasni usljed razvijanja rezistentnosti ili koji su izazivali neželjena dejstva.

Lijek Gilestra, film tablete od 245 mg, se takođe koriste u liječenju hroničnog hepatitisa B, infekcije uzrokovane virusom hepatitis B (HBV). Ove tablete mogu koristiti:

• Odrasli
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina.

Nije neophodno da imate HIV da biste mogli da koristite lijek Gilestra za liječenje HBV-a.

Ovaj lijek ne donosi izliječenje od HIV infekcije. Dok uzimate lijek Gilestra i dalje možete dobiti infekcije ili druga oboljenja koja su u vezi sa HIV infekcijom.

Takođe možete prenijeti HIV ili HBV drugima, tako da je važno da preduzmete mjere predostrožnosti kako biste izbjegli inficiranje drugih osoba.

Lijek Gilestra ne smijete koristiti:

Ako ste alergični (preosjetljivi) na tenofovir, tenofovir dizoproksil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u odjeljku 6).

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, odmah obavijestite svog ljekara i nemojte da uzimate lijek Gilestra.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije primjene lijeka Gilestra.

• Pazite da ne zarazite druge osobe. Iako je primjenom efikasne antiretrovirusne terapije, rizik od prenosa smanjen, i dalje možete da prenesete HIV infekciju drugim osobama. Pitajte svog ljekara za savjete i mjere predostrožnosti kako biste izbjegli inficiranje drugih ljudi. Lijek Gilestra ne smanjuje rizik od prenosa HBV-a na druge osobe seksualnim putem ili zaraženom krvlju. Morate da nastavite da preduzimate mjere predostrožnosti kako biste izbjegli inficiranje drugih osoba.
• Ukoliko imate ili ste imali oboljenje bubrega ili ukoliko su testovi pokazali da imate problem sa bubrezima. Lijek Gilestra ne treba davati adolescentima sa postojećim bubrežnim oboljenjima. Prije početka liječenja, Vaš ljekar može da zatraži da uradite analize krvi kako bi provjerio funkciju Vaših bubrega. Lijek Gilestra može da utiče na bubrege i zbog toga Vaš ljekar može da zatraži dodatne analize krvi tokom liječenja kako bi pratio rad Vaših bubrega. Ukoliko ste odrasla osoba, ljekar može da Vas posavjetuje da uzimate tablete rjeđe. Nemojte smanjivati propisanu dozu osim prema preporuci ljekara.

Lijek Gilestra se obično ne uzima sa drugim ljekovima koji mogu da oštete bubrege (vidite Primjena drugih ljekova), ali ukoliko je ovo neizbježno, ljekar će pratiti funkciju Vaših bubrega jednom nedjeljno.

• Problemi sa kostima. Kod nekih odraslih HIV-pozitivnih pacijenata koji uzimaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju, moguć je razvoj oboljenja kostiju poznato kao osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva usljed smanjenog dotoka krvi do kosti). Dužina primjene kombinovane antiretrovirusne terapije, primjena kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija i povišen indeks tjelesne mase su samo neki od faktora rizika za nastanak ovog oboljenja. Znaci osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi (naročito u kuku, koljenu i ramenu) i otežano kretanje. Ukoliko primijetite bilo šta od ovoga, odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Problemi sa kostima (koji se manifestuju kao uporni bolovi u kostima ili bolovi u kostima koji se pogoršavaju i ponekad dovode do preloma) mogu da nastanu i kao posljedica oštećenja

ćelija bubrežnih tubula (vidite odjeljak 4, Moguća neželjena dejstva). Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate bolove u kostima ili prelome kostiju.

Tenofovir dizoproksil ujedno može uzrokovati gubitak koštane mase. Najizraženiji gubitak koštane mase zabilježen je u kliničkim ispitivanjima kada su pacijenti bili liječeni tenofovir dizoproksilom u kombinaciji sa pojačanim inhibitorom proteaze.

Ukupno gledano, efekti tenofovir dizoproksila na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizik od preloma kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata su neizvjesni.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko znate da bolujete od osteoporoze. Pacijenti koji imaju osteoporozu izloženi su većem riziku od preloma.

• Recite svom ljekaru ukoliko ste u prošlosti imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis. Pacijenti koji imaju oboljenje jetre, uključujući i hronični hepatitis B ili C, i koji su liječeni antiretrovirusnim ljekovima, su u većem riziku od razvoja teških i potencijalno smrtonosnih komplikacija na jetri. Ukoliko imate infekciju hepatitisom B, Vaš ljekar će pažljivo razmotriti najbolji vid terapije za Vas. Ukoliko ste u prošlosti imali oboljenje jetre ili hroničnu infekciju hepatitisom B, ljekar će možda sprovesti testove krvi kako bi pratio funkciju jetre.
• Čuvajte se infekcija. Ukoliko imate uznapredovalu HIV infekciju (AIDS) i imate infekciju, pri otpočinjanju terapije lijekom Gilestra, možete da razvijete simptome infekcije i zapaljenje ili pogoršanje simptoma postojeće infekcije. Ovi simptomi mogu ukazivati da se poboljšan imunski sistem Vašeg organizma bori sa infekcijom. Pratite znakove zapaljenja ili infekcije ubrzo po odpočinjanju terapije lijekom Gilestra. Ukoliko primijetite znakove zapaljenja ili infekcije, odmah obavijestite svog ljekara.
• Pored oportunističkih infekcija, autoimune bolesti (stanja koja se javljaju kada imunološki sistem napada zdravo tkivo) se takođe mogu pojaviti nakon početka uzimanja ljekova za liječenje HIV infekcije. Autoimune bolesti mogu se pojaviti više mjeseci kasnije nakon početka terapije. Ukoliko primijetite simptome infekcije ili bilo koje druge simptome, kao što su slabost u mišićima, slabost koja započinje u šakama i stopalima i širi se ka tijelu, palpitacije (ubrzan i/ili nepravilan srčani rad), drhtavicu ili hiperaktivnost, odmah se obratite Vašem ljekaru da biste dobili neophodnu terapiju.
• Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom ukoliko imate više od 65 godina. Lijek Gilestra nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65 godina. Ako imate više od 65 godina i ako vam je propisan lijek Gilestra, Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti.

Djeca i adolescenti

Lijek Gilestra, film tablete od 245 mg mogu koristiti:

• adolescenti sa HIV-1 infekcijom uzrasta od 12 do manje od 18 godina, tjelesne mase od najmanje 35 kg koji su već liječeni drugim ljekovima za terapiju HIV infekcije, koji više nijesu u potpunosti efikasni usljed razvijanja otpornosti ili su izazvali neželjena dejstva
• adolescenti sa HBV infekcijom uzrasta od 12 do manje od 18 godina, tjelesne mase od najmanje 35 kg.

Film tablete lijeka Gilestra od 245 mg nijesu pogodne za primjenu kod sljedećih grupa pacijenata:

• djeca inficirana virusom HIV-1 mlađa od 12 godina;
• djeca inficirana virusom HBV mlađa od 12 godina.

Za detalje o doziranju, vidjeti odjeljak 3, Kako se upotrebljava lijek Gilestra.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lijek.

U slučaju da ste istovremeno inficirani i HIV-om i HBV-om, nemojte prestati da uzimate ostale ljekove protiv HIV-a koje Vam je propisao Vaš ljekar kada počnete terapiju lijekom Gilestra

• Nemojte da uzimate lijek Gilestra ukoliko već uzimate neki drugi lijek koji sadrži aktivnu supstancu tenofovir dizoproksil ili tenofovir alafenamid. Takođe, nemojte istovremeno da uzimate lijek Gilestra i ljekove koji sadrži aktivnu supstancu adefovir dipivoksil (lijek koji se koristi za liječenje hroničnog hepatitisa B).
• Veoma je važno da kažete Vašem ljekaru ako uzimate druge ljekove koji mogu da smanje funkciju Vaših bubrega.

Ovi ljekovi uključuju:

• aminoglikozide, pentamidin ili vankomicin (antibiotici za liječenje bakterijskih infekcija);
• amfotericin B (antimikotik za liječenje gljivičnih infekcija);
• foskarnet, ganciklovir ili cidofovir (antivirotici za liječenje virusnih infekcija);
• interleukin-2 (koristi se za liječenje nekih vrsta raka);
• adefovir dipivoksil (za liječenje infekcije virusom hepatitisa B);
• takrolimus (za smanjenje aktivnosti imunološkog sistema);
• nesteroidne antiinflamatorne ljekove – NSAIL (za smanjenje bolova u kostima i mišićima).
• Drugi ljekovi koji sadrže didanozin (za liječenje HIV infekcije): korišćenje lijeka Gilestra sa drugim antiretrovirusnim ljekovima koji sadrže didanozin može da poveća koncentraciju didanozina u Vašoj krvi i da dovede do smanjenja broja CD4 ćelija. Zapaljenje pankreasa (gušterače) i pojava laktatne acidoze (viška mliječne kisjeline u krvi), koji ponekad mogu izazvati smrt, su prijavljeni u rijetkim slučajevima prilikom istovremene upotrebe ljekova koji sadrže tenofovir dizoproksil i didanozin. Vaš ljekar će pažljivo procijeniti da li da Vas liječi kombinacijom tenofovira i didanozina.
• Takođe je važno da kažete Vašem ljekaru ako uzimate ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir za liječenje infekcije hepatitisom C.

Uzimanje lijeka Gilestra sa hranom ili pićem

Uzimajte lijek Gilestra sa hranom (na primjer uz obrok ili užinu).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

• Ukoliko ste uzeli lijek Gilestra tokom trudnoće, Vaš ljekar će možda zatražiti da uradite redovne analize krvi i ostale dijagnostičke testove, kako bi pratio razvoj Vaše bebe. Kod djece čije su majke tokom trudnoće uzimale NRTI-jeve, korist od zaštite od virusa je bila veća u odnosu na rizike od razvoja neželjenih dejstava.
• Ako ste majka sa HBV infekcijom, i Vaša beba je primila terapiju za sprečavanje prenosa hepatitisa B pri rođenju, možda možete dojiti Vaše odojče, ali prvo se obratite Vašem ljekaru kako biste dobili više informacija.
• Ukoliko ste majka sa HIV infekcijom nemojte dojiti, kako biste smanjili rizik od prenošenja virusa na bebu kroz mlijeko.

Uticaj lijeka Gilestra na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Gilestra može izazvati vrtoglavicu. Ukoliko imate vrtoglavicu prilikom uzimanja lijeka Gilestra, nemojte voziti automobil ili bicikl niti rukovati bilo kakvim alatima niti mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Gilestra

Lijek Gilestra sadrži laktozu

Lijek Gilestra sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se svom ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je:

• Odrasli: 1 tableta svakog dana sa hranom (npr. sa obrokom ili užinom).
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina, tjelesne mase od najmanje 35 kg: 1 tableta svakog dana sa hranom (npr. sa obrokom ili užinom).

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjem tablete, možete je izmrviti (npr. vrhom kašike) i sadržaj pomiješati sa oko 100 ml (pola čaše) vode ili soka od pomorandže ili grožđa i odmah popijete.

• Uvijek uzimajte dozu koju Vam je preporučio ljekar. Ovo je potrebno da bi bili sigurni da je lijek u potpunosti efikasan, kao i da bi se smanjio rizik od nastanka rezistencije na terapiju. Nemojte mijenjati dozu osim ukoliko Vam ljekar to ne kaže.
• Ukoliko ste odrasla osoba i imate probleme sa bubrezima, Vaš ljekar će Vas možda posavjetovati da lijek Gilestra uzimate u većim vremenskim razmacima nego što je uobičajeno.
• Ukoliko imate HBV, ljekar će Vam možda ponuditi da uradite HIV test kako biste znali da li bolujete od obje infekcije istovremeno.

Za informacije o drugim antiretrovirusnim ljekovima i savjete o njihovoj primjeni, pogledajte Uputstvo za pacijenta svakog od njih.

Ako ste uzeli više lijeka Gilestra nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli previše tableta lijeka Gilestra, možda ćete biti u većem riziku od razvoja mogućih neželjenih dejstava (vidite odjeljak 4, Moguća neželjena dejstva). Kontaktirajte svog ljekara ili najbližu hitnu službu za savjet. Ukoliko ste u mogućnosti, ponesite sa sobom bocu sa tabletama, kako bi mogli lakše objasniti koji ste lijek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Gilestra

Važno je da ne propuštate doze lijeka Gilestra. Ukoliko propustite dozu, pratite sljedeću šemu kako biste pravilno postupili:

• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od uobičajenog vremena kada je trebalo da uzmete lijek, uzmite tabletu što prije, a zatim nastavite sa uzimanjem narednih doza u uobičajeno vrijeme.
• Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena kada je trebalo da uzmete lijek, zanemarite propuštenu dozu. Sačekajte i uzmite dozu u predviđeno vrijeme. Nikada nemojte uzimati duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu.

Ukoliko se desi da povratite nakon uzimanja tablete Gilestra:

• Manje od jednog sata nakon uzimanja, uzmite drugu tabletu.
• Više od jednog sata nakon uzimanja, nema potrebe da uzimate drugu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek Gilestra

Nemojte da obustavite primjenu lijeka Gilestra bez savjeta svog ljekara. Obustava liječenja može da smanji djelotvornost terapije.

Ukoliko imate hepatitis B ili HIV i hepatitis B istovremeno (koinfekciju), vrlo je važno da ne prekidate liječenje bez prethodne konsultacije sa Vašim ljekarom. Kod nekih pacijenata se desilo da su analize krvi ili simptomi ukazivali na pogoršanje hepatitisa nakon obustave primjene lijeka Gilestra. Zbog toga i nekoliko mjeseci nakon obustave primjene lijeka, može da bude potrebno da radite analize krvi. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, obustava liječenja se takođe ne preporučuje, jer može da dovede do pogoršanja hepatitisa.

• Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što prestanete sa uzimanjem lijeka Gilestra iz bilo kog razloga, naročito ako ste doživjeli neko neželjeno dejstvo ili ako imate neko drugo oboljenje.
• Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite neki novi ili neuobičajeni simptom nakon obustave liječenja, pogotovo simptom koji povezujete sa infekcijom hepatitisom B.
• Takođe i prije ponovnog vraćanja na terapiju lijekom Gilestra, obavestite Vašeg ljekara.

Ukoliko imate bilo koje pitanje ili nejasnoću vezanu za primjenu ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Tokom terapije HIV-a može se javiti povećanje tjelesne mase i nivoa masnoća i glukoze u krvi. Ovo je djelimično povezano sa ponovnim uspostavljanjem zdravlja i načina života, a u slučaju masnoća u krvi ponekad i sa samim ljekovima za liječenje HIV-a. Vaš ljekar će obaviti testove vezane za ove promjene.

Kao i svi ljekovi i lijek Gilestra može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva: odmah se obratite Vašem ljekaru

• Laktatna acidoza (višak mliječne kisjeline u krvi) je rijetko (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata), ali ozbiljno neželjeno dejstvo, koje može imati smrtni ishod. Sljedeća neželjena dejstva mogu biti znakovi laktatne acidoze:
• duboko, ubrzano disanje;
• pospanost;
• mučnina, povraćanje i bol u stomaku.

Ukoliko mislite da imate laktatnu acidozu, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ostala moguća ozbiljna neželjena dejstva

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• Bol u stomaku (abdomenu) uzrokovan zapaljenjem pankreasa (gušterače);
• Oštećenje ćelija bubrežnih tubula.

Sljedeća neželjena dejstva se rijetko javljaju (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• Zapaljenje bubrega, obilno mokrenje i osjećaj žeđi;
• Promjene u mokraći i bol u leđima izazvani problemima sa bubrezima, uključujući bubrežnu insuficijenciju;
• Omekšavanje kostiju (praćeno bolom u kostima, a ponekad praćeno i prelomima), do kojeg može doći usljed oštećenja ćelija bubrežnih tubula;
• Masna jetra.

Ukoliko mislite da imate bilo koje od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava, obratite se Vašem ljekaru.

Najčešća neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod najmanje 10 na 100 pacijenata):

• Dijareja, povraćanje, mučnina, vrtoglavica, osip, osjećaj slabosti (malaksalosti).

Analize takođe mogu da ukažu na:

• Smanjenje fosfata u krvi.

Druga moguća neželjena dejstva

Česta (mogu da se jave kod najviše 10 na 100 pacijenata):

• Glavobolja, bol u želucu, osjećaj umora, osjećaj nadutosti, gasovi.

Analize takođe mogu da ukažu na:

• Probleme sa jetrom.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• Oštećenje mišića, praćeno bolovima i mišićnom slabošću.

Analize takođe mogu da ukažu na:

• Smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi;
• Povećan nivo kreatinina u krvi;
• Probleme sa pankreasom (gušteračom).

Razgradnja mišića, omekšavanje kostiju (uključujući bol u kostima i eventualne prelome), bol u mišićima, mišićna slabost i smanjenje koncentracije kalijuma ili fosfata u krvi mogu da budu posljedice oštećenja ćelija bubrežnih tubula.

Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• Bol u stomaku (abdomenu) uzrokovan zapaljenjem jetre;
• Oticanje lica, usana, jezika ili grla.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ne smijete koristiti lijek Gilestra posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i bočici nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Gilestra

• Aktivna supstanca:

Jedna film tableta sadrži 245 mg tenofovir dizoproksila (u obliku 300,6 mg tenofovir dizoproksil sukcinata).

• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza; celuloza, mikrokristalna (E460); skrob, preželatinizirani (kukuruzni); kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat (E470b).

Film obloga: Indigo Carmine Aluminium Lake (E132); titan dioksid (E171); polivinil alkohol (E1203); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b).

Kako izgleda lijek Gilestra i sadržaj pakovanja

U pitanju su svijetloplave film tablete oblika badema.

Unutrasnje pakovanje je HDPE boca sa plastičnim (polipropilenskim) sigurnosnim zatvaračem za djecu i sa plastičnim HDPE kanisterom unutar boce koji sadrži silika gel. Boca sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056 Kipar

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2419 - 4163 od 30.09.2022. godine.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2022. godine.