GAVRETO 100mg kapsula, tvrda

Lijek Gavreto je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na fuziju gena RET (engl. rearranged during transfection), a koji prethodno nijesu liječeni RET inhibitorom.

Liječenje treba da započne ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova za liječenje karcinoma.

Izbor pacijenata za liječenje NSCLC pozitivnog na RET fuziju treba da se zasniva na potvrđenoj metodi testiranja.

Doziranje

Preporučena doza je 400 mg pralsetiniba jednom dnevno na prazan stomak (vidjeti način primjene). Liječenje treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ukoliko dođe do povraćanja nakon što se uzme doza pralsetiniba, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već da nastavi dalje sa uzimanjem doza prema rasporedu.

Propuštene doze

Ukoliko se propusti doza pralsetiniba, pacijent treba da nadoknadi propuštenu dozu što je moguće prije istog dana. Sljedećeg dana treba nastaviti s uobičajenim rasporedom primjene pralsetiniba jedanput na dan.

Modifikacije doze zbog neželjenih reakcija

Radi zbrinjavanja neželjenih reakcija može se razmotriti privremeni prekid liječenja, uz smanjenje doze ili bez njega, zavisno od težine neželjene reakcije i kliničke slike.

Pacijentima se može smanjivati doza u koracima od 100 mg do minimalne doze od 100 mg jednom dnevno. Primjenu lijeka Gavreto treba trajno prekinuti ukoliko pacijenti ne mogu da podnesu dozu od 100 mg jednom dnevno.

Preporučene modifikacije doze lijeka zbog neželjenih reakcija navedene su u tabeli 1.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Pneumonitis/ILD

U kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su primali pralsetinib zabilježeni su teški, opasni po život slučajevi pneumonitisa/ILD ili slučajevi sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Pacijenti kod kojih se javio simptomatski pneumonitis ili ILD bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Pacijentima treba preporučiti da se odmah obrate svom pružaocu zdravstvenih usluga kako bi prijavili nove ili pogoršane respiratorne simptome.

Pacijente kod kojih se jave akutni ili pogoršani respiratorni simptomi koji ukazuju na pneumonitis/ILD (npr. dispneja, kašalj i povišena temperatura) treba ispitati kako bi se isključili drugi potencijalni uzroci. Ukoliko se smatra da su pneumonitis/ILD povezani sa pralsetinibom, dozu lijeka Gavreto treba privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti na osnovu stepena težine potvrđenog pneumonitisa/ILD (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

Hipertenzija je zabilježena kod pacijenata liječenih pralsetinibom u kliničkim ispitivanjima (pogledati dio 4.8). Hipertenzija povezana sa terapijom najčešće je liječena antihipertenzivima.

Liječenje lijekom Gavreto ne treba započinjati kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom. Već postojeću hipertenziju treba adekvatno kontrolisati prije početka terapije lijekom Gavreto. Praćenje krvnog pritiska se preporučuje nakon 1 nedjelje, a nakon toga barem jednom mjesečno i prema kliničkim indikacijama. Antihipertenzivnu terapiju treba uvesti ili podesiti po potrebi. Dozu treba privremeno prekinuti, smanjiti, ili trajno prekinuti na osnovu stepena težine hipertenzije zabilježene tokom terapije lijekom Gavreto (vidjeti dio 4.2).

Povišene vrijednosti transaminaza

U kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su primali pralsetinib zabilježeni su teški slučajevi povišenih vrijednosti transaminaza (vidjeti dio 4.8).

ALT i AST treba pratiti prije uvođenja lijeka Gavreto, svake 2 nedjelje tokom prva 3 mjeseca, a nakon toga jednom mjesečno i prema kliničkim indikacijama. Liječenje lijekom Gavreto treba privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti na osnovu stepena težine povišenih nivoa transaminaza zabilježenih tokom terapije lijekom Gavreto (vidjeti dio 4.2).

Hemoragijski događaji

Tokom primjene lijeka Gavreto mogu se javiti teški hemoragijski događaji, uključujući smrtan ishod. Kod pacijenata sa rekurentnom ili hemoragijom opasnom po život treba trajno prekinuti primjenu lijeka Gavreto (vidjeti dio 4.2).

Produženje QT intervala

Produženje intervala QT je zabilježeno kod pacijenata koji su primali lijek Gavreto u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Stoga bi prije početka terapije lijekom Gavreto pacijenti trebalo da imaju interval QTc ≤ 470 ms i nivo elektrolita u serumu u normalnom rasponu. Prije i tokom liječenja lijekom Gavreto treba korigovati hipokalijemiju, hipomagnezemiju i hipokalcemiju. Elektrokardiograme (EKG) i nivoe elektrolita u serumu treba pratiti na kraju prve nedjelje i prvog mjeseca liječenja lijekom Gavreto, a onda periodično, kako je klinički indikovano, takođe u zavisnosti od ostalih faktora rizika (npr. interkurentna dijareja, povraćanje, mučnina, ljekovi za istovremenu primjenu).

Pralsetinib treba pažljivo koristiti kod pacijenata sa srčanim aritmijama ili produženjem QT intervala u anamnezi, kao i kod pacijenata koji su na terapiji jakim inhibitorima CYP3A4 ili na ljekovima za koje se zna da su povezani sa produženjem QT/QTc.

Možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu lijeka, prilagoditi dozu ili trajno prekinutiliječenje lijekom Gavreto (vidjeti dio 4.2)

Tuberkuloza

Kod pacijenata liječenih lijekom Gavreto prijavljena je tuberkuloza, većinom ekstrapulmonalna. Prije početka liječenja pacijente treba procijeniti kako bi se utvrdilo imaju li aktivnu ili inaktivnu (“latentnu”) tuberkulozu, u skladu sa lokalnim preporukama. Prije početka liječenja lijekom Gavreto, pacijente sa aktivnom ili latentnom tuberkulozom treba započeti liječenje standardnom antimikobakterijskom terapijom.

Interakcije sa drugim ljekovima

Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Gavreto sa jakim inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i jakim inhibitorima CYP3A4 jer oni mogu povećati koncentraciju pralsetiniba u plazmi (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Gavreto sa jakim induktorima CYP3A4 jer oni mogu smanjiti koncentraciju pralsetiniba u plazmi (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Plodnost i trudnoća

Pacijenti sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju da koriste djelotvornu kontracepciju, uključujući mehaničku metodu kontracepcije, tokom terapije lijekom Gavreto i najmanje 1 nedjelju nakon poslednje doze (vidjeti dio 4.6).

Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti da izbjegavaju da ostanu u drugom stanju dok primaju lijek Gavreto. Visoko djelotvorna metoda nehormonske kontracepcije neophodna je za pacijentkinje tokom terapije pralsetinibom, jer pralsetinib može da učini hormonska kontraceptivna sredstva nedjelotvornim. Ukoliko je hormonska metoda kontracepcije neizbježna, onda se mora koristiti prezervativ u kombinaciji sa hormonskom metodom. Korišćenje djelotvorne kontracepcije mora se nastaviti najmanje 2 nedjelje nakon poslednje doze (vidjeti dio 4.6).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tvrdoj kapsuli, što znači da je u suštini bez natrijuma.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro podaci pokazuju da pralsetinib prvenstveno metaboliše CYP3A4, a da ga transportuje P-gp. Stoga induktori i inhibitori CYP3A4 i P-gp mogu da mijenjaju koncentracije pralsetiniba u plazmi.

Aktivne supstance koje mogu da imaju dejstvo na pralsetinib

Jaki inhibitori CYP3A4 ili kombinovani P-gp i jaki inhibitori CYP3A4

Istovremena primjena pralsetiniba sa jakim inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i jakim inhibitorima CYP3A4 može da poveća koncentracije pralsetiniba u plazmi, što može da poveća incidencu ili stepen težine neželjenih reakcija na pralsetinib. Istovremena primjena 200 mg pralsetiniba jednom dnevno sa itrakonazolom 200 mg jednom dnevno (jaki inhibitor CYP3A4 i P-gp) povećala je Cmax pralsetiniba za 84% i AUC0-∞ za 251%, u poređenju sa situacijama u kojima je pralsetinib primjenjivan samostalno.

Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu pralsetiniba sa jakim inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i jakim inhibitorima CYP3A4 (uključujući, ali bez ograničenja, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol nefazodon, grejpfrut ili seviljske pomorandže) (vidjeti dio 4.4). Ukoliko nije moguće izbjeći istovremenu primjenu sa jakim inhibitorima CYP3A4 ili kombinovanim P-gp i jakim inhibitorima CYP3A4, trenutnu dozu pralsetiniba treba smanjiti (vidjeti dio 4.2).

Jaki induktori CYP3A4

Istovremena primjena pralsetiniba sa jakim induktorima CYP3A4 može da smanji koncentracije pralsetiniba u plazmi, što može da smanji efikasnost pralsetiniba. Istovremena primjena 400 mg pralsetiniba kao jedne doze sa rifampinom od 600 mg jednom dnevno (jaki induktor CYP3A4) smanjila je Cmax pralsetiniba za 30% i AUC0-∞ za 68%. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, slabi induktori CYP3A4 smanjili su izloženost pralsetinibu, ali nijesu bili klinički značajni kod pacijenata sa NSCLC. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu pralsetiniba sa jakim induktorima CYP3A4 (uključujući, ali bez ograničenja, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i kantarion [Hypericum perforatum]) (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je nemoguće izbjeći istovremenu primjenu, povećajte dozu pralsetiniba (vidjeti dio 4.2).

Senzitivni supstrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 i MATE2-K sa uskim terapeutskim indeksom

Istovremena primjena pralsetiniba može da izmijeni izloženost senzitivnih supstrata CYP enzima (CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C8) i transportera (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 i MATE2-K). Treba izbjegavati primjenu ljekova koji su supstrati ovih CYP enzima i transportera sa uskim terapeutskim indeksom (uključujući, ali bez ograničenja, ciklosporin, paklitaksel i varfarin).

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba obavijestiti da pralsetinib može da ošteti fetus (vidjeti dio 5.3).

Status trudnoće žena u reproduktivnom periodu treba potvrditi prije uvođenja terapije lijekom Gavreto.

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko djelotvorne metode nehormonske kontracepcije tokom liječenja i najmanje 2 nedjelje nakon poslednje doze lijeka Gavreto (vidjeti dio 4.4).

Muškarci sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju da koriste djelotvornu kontracepciju, uključujući mehaničku metodu kontracepcije, tokom liječenja lijekom Gavreto i najmanje 1 nedjelju nakon poslednje doze lijeka Gavreto.

Pacijentkinje treba upututi da se odmah obrate svom ljekaru ukoliko ostanu u drugom stanju, ili u slučaju sumnje na trudnoću dok uzimaju lijek Gavreto.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o eventualnim uticajima pralsetiniba na plodnost.

Na osnovu nekliničkih nalaza u pogledu bezbjednosti, plodnost može biti ugrožena tokom terapije pralsetinibom (vidjeti dio 5.3). Muškarci i žene trebalo bi da potraže savjet o djelotvornom očuvanju plodnosti prije liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni pralsetiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Na osnovu mehanizma dejstva i nalaza kod životinja, pralsetinib može da ošteti fetus kada se daje trudnicama.

Lijek Gavreto ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko je zbog kliničkog stanja žene terapija pralsetinibom neophodna.

Dojenje

Nije poznato da li se pralsetinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Rizik za dijete koje se doji se ne može isključiti.

Tokom terapije lijekom Gavreto i 1 nedjelju nakon konačne doze treba prekinuti sa dojenjem.

Lijek Gavreto ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Treba biti pažljiv prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama, jer kod pacijenata može doći do pojave umora dok uzimaju lijek Gavreto (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije bile su anemija (53,0%), povišen nivo aspartat aminotransferaze (49,1%), neutropenija (46,7%), muskuloskeletni bol (44,4%), konstipacija (43,9%), umor (42,2%), povišen nivo alanin aminotransferaze (37,0%), leukopenija (37,0%) i hipertenzija (35,0%).

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su pneumonija (15,6%), pneumonitis (5,7%) i anemija (5,2%).

Najčešće teške neželjene reakcije bile su anemija (22,4%), neutropenija (21,1%), hipertenzija (17,6%), pneumonija (15,4%) i limfopenija (17,4%).

Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja, odnos izloženosti i odgovora za svaku neželjenu reakciju gradusa 3 ili 4 bio je zabilježen pri višim izloženostima, sa bržim početkom neželjenih reakcija što je izloženost pralsetinibu bila veća.

Do redukcija doze zbog neželjene reakcije došlo je kod 46,7% pacijenata liječenih lijekom Gavreto. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do redukcija doze bile su neutropenija (15,6%), anemija (10,6%), limfopenija (7,2%), pneumonitis (5,7%), povišen nivo fosfokinaze u krvi (5,2%), hipertenzija (4,8%), leukopenija (4,6%) i zamor (4,1%).

Do trajnog prekida primjene zbog neželjene reakcije došlo je kod 10,6% pacijenata liječenih lijekom Gavreto. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do trajnog prekida primjene lijeka Gavreto su bile pneumonija i pneumonitis (2,6% odnosno 2,2%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Populacija kod koje je proučavana bezbjednost obuhvata ukupno 540 pacijenata, uključujući 281 pacijenta sa uznapredovalim NCSLC, kao i pacijente sa drugim solidnim tumorima (uključujući karcinom tireoidee sa RET fuzijom i medularni karcinom tireoidee sa RET mutacijom), koji su primali pralsetinib u početnoj dozi od 400 mg (vidjeti dio 5.1). Nijesu zabilježene klinički relevantne razlike u bezbjednosnom profilu u indikacijama.

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata liječenih lijekom Gavreto u ispitivanju ARROW navedene su u nastavku (tabela 3), prema klasi sistema organa i učestalosti MedDRA.

Učestalosti se definišu prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do <1/10, povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10.000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10.000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U svakoj klasi sistema organa prikazane su neželjene reakcije po opadajućoj učestalosti

Tabela 3. Neželjene reakcije prijavljene kod svih pacijenata liječenih lijekom Gavreto 400 mg u ispitivanju ARROW (N = 540)

1 obuhvata pneumoniju, pneumoniju uzročnika Pneumocystis jirovecii, citomegalovirusnu pneumoniju,

atipičnu pneumoniju, plućnu infekciju, bakterijsku pneumoniju, pneumoniju uzročnika Haemophilus

influenzae, pneumoniju uzrokovanu gripom, streptokoknu pneumoniju, pneumoniju uzročnika Moraxella

catarrhalis, stafilokoknu pneumoniju, pseudomonasnu pneumoniju, atipičnu mikobakterijsku pneumoniju,

pneumoniju uzrokovanu vrstama roda Legionella

2u većini slučajeva prijavljena je ekstrapulmonalna tuberkuloza kao što je tuberkuloza limfnih čvorova, peritonealna tuberkuloza ili tuberkuloza bubrega

3 obuhvata anemiju, smanjen nivo hematokrita, smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, smanjen nivo hemoglobina, anaplastičnu anemiju

4 obuhvata smanjen broj neutrofila, neutropeniju

5 obuhvata smanjen broj bijelih krvnih zrnaca, leukopeniju

6 obuhvata limfopeniju, smanjen broj limfocita

7 obuhvata trombocitopeniju, smanjen broj trombocita

8 uključuje glavobolju, tenzijsku glavobolju

9 uključuje ageuziju, disgeuziju

10 obuhvata hipertenziju, povišen krvni pritisak

11 obuhvata 39 poželjnih termina iz uže terminologije SMQ za hemoragije (bez laboratorijskih termina), isključujući termine koji se odnose na invazivnu primjenu lijeka, termine koji se odnose na rupturu, diseminovanu intravaskularnu koagulopatiju, termine koji se odnose na traumatske hemoragije i hemoragijske termine koji se odnose na trudnoću, porođaj ili neonatalne pojmove

12 obuhvata kašalj, produktivni kašalj

13 obuhvata pneumonitis, intersticijalnu bolest pluća

14 obuhvata bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena

15 obuhvata stomatitis, aftozni ulcer

16 obuhvata povišen nivo bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju, povišen nivo konjugovanog bilirubina, povišen nivo nekonjugovanog bilirubina u krvi

17 obuhvata osip, makulo-papularni osip, akneiformni dermatitis, eritem, generalizovani osip, papularni osip, pustularni osip, makularni osip, eritematozni osip

18 obuhvata muskuloskeletni bol u grudima, mialgiju, artralgiju, bol u ekstremitetima, bol u vratu, muskuloskeletni bol, bol u leđima, bol u kostima, bol u kičmi, muskuloskeletnu ukočenost

19 obuhvata asteniju, zamor

20 obuhvata edem, oticanje lica, periferno oticanje, periferni edem, edem lica, periorbitalni edem, edem očnih kapaka, generalizovani edem, oticanje, lokalizovani edem

21 obuhvata produženi QT na elektrokardiogramu, sindrom dugog QT

* pored toga, prijavljeno je 3,7% povišenih transaminaza (0,6% gradusa 3–4)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Pneumonitis/ILD

Pneumonitis i ILD javili su se kod 12,2% od 540 pacijenata sa NSCLC ili drugim solidnim tumorima koji su učestvovali u studiji ARROW i primali lijek Gavreto (vidjeti dio 4.4). Među pacijentima koji su imali pneumonitis/ILD, medijana vremena do pojave neželjene reakcije iznosila je 16,1 nedjelja.

Ozbiljne neželjene reakcije kao što su pneumonitis/ILD zabilježene su kod 5,7% pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 (2,8%), gradusa 4 (0,6%) i jedan događaj gradusa 5 sa smrtnim ishodom (0,2%).

U kliničkim ispitivanjima većina pacijenata sa pneumonitisom gradusa 1 ili gradusa 2 mogla je da nastavi terapiju rekurentnog pneumonitisa/ILD nakon privremenog prekida i smanjenja doze. Do privremenog prekida doze došlo je kod 8,9% pacijenata, smanjenja doze kod 5,7% i do trajnog prekida doze došlo je kod 2,2% pacijenata zbog ILD/pneumonitisa. Medijana vremena do prestanka neželjene reakcije bila je 4,3 nedjelja.

Hipertenzija

Hipertenzija (uključujući povišeni krvni pritisak) se javila kod 35,0% od 540 pacijenata sa NSCLC ili drugim solidnim tumorima, uključujući događaje gradusa ≤ 2 kod 17,4% i gradusa 3 kod 17,6% pacijenata. Nijesu prijavljeni događaji gradusa 4 ili gradusa 5. Među pacijentima koji su imali hipertenziju, medijana vremena do pojave bila je 2,1 nedjelja.

Ozbiljne neželjene reakcije hipertenzije zabilježene su kod 1,3% svih pacijenata (svi događaji gradusa 3).

Do privremenog prekida doze došlo je kod 8,0% pacijenata, smanjenja doze kod 4,8%, a kod jednog pacijenta (0,2%) bio je neophodan trajni prekid doze. Medijana vremena do povlačenja neželjenog dejstva bila je 4,0 nedjelje.

Povišene vrijednosti transaminaza

Povišen nivo AST se javio kod 49,1% od 540 pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 ili 4 kod 6,9% pacijenata. Povišen nivo AST se javio kod 37,0% pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 ili 4 kod 4,8% pacijenata. Medijana vremena do prvog početka za povišen nivo AST bila je 2,1 nedjelju, a za povišeni ALT 3,5 nedjelja.

Ozbiljne neželjene reakcije povišenog nivoa AST ili ALT zabilježene su kod 0,7% odnosno 0,6% pacijenata.

Do privremenog prekida doze zbog povišenog nivoa AST ili ALT došlo je kod 5,0% odnosno 3,9% pacijenata, a do smanjenja doze kod 2,0% odnosno 1,5% za oba događaja. Ni kod jednog pacijenta nije bio potreban trajan prekid doze. Medijana vremena do otklanjanja bila je 6,0 za AST i 5,1 nedjelju za ALT.

Hemoragijski događaji

Hemoragijski događaji su se javili kod 20,6% od 540 pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 3,7% pacijenata ili gradusa 4 ili fatalne (gradusa 5) od kojih se svaki javio kod po jednog pacijenta (0,2%).

Ozbiljne neželjene reakcije hemoragije zabilježene su za 3,9% pacijenata.

Kod 17 pacijenata (3,1%) bio je neophodan privremen prekid doze, a do smanjenja doze ili trajnog prekida primjene zbog hemoragije došlo je kod 0,4% odnosno 0,2% pacijenata.

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala javilo se kod 5,2% od 540 pacijenata sa NSCLC ili drugim solidnim tumorima. Kod 2 pacijenta (0,4%) događaj je procijenjen kao ozbiljan. Većina pacijenata doživjela je događaje koji nijesu bili teški – tj. gradusa 1 kod 21 (3,9%) i gradusa 2 kod 5 pacijenta (0,9%). Kod dva pacijenta (0,4%) javili su se događaji produžetka QT intervala na elektrokardiogramu gradusa 3 i otklonjeni su. Nije bilo produžetka QT sa smrtnim ishodom ili koji je ugrozio život pacijenta. Tri pacijenta (0,6%) imala su događaj koji nije otklonjen do trenutka presjeka podataka. Smanjenja ili privremeni prekidi doza bili su neophodni kod po jednog pacijenta sa produžetkom QT intervala na elektrokardiogramu. Nijedan događaj produžetka QT intervala nije doveo do trajnog prekida primjene pralsetiniba.

Infekcije

Infekcije su bile uobičajene kod 66,1% od 540 pacijenata tokom medijane liječenja od 15,9 mjeseci. Najčešće (>10%) prijavljivane bile su pneumonija i infekcija urinarnog trakta (22,4% odnosno 14,8%). Većina infekcija je bila blaga (gradusa 1 ili 2) i prošle su; teška infekcija (gradusa ≥ 3) javila se kod 30,4% pacijenata (sa smrtnim ishodima zabilježenim kod 4,1%).

Infekcije prijavljene kao ozbiljne javile su se kod 18,5% pacijenata. Najčešće (> 2%) ozbiljna infekcija bila je pneumonija (15,6%), nakon čega slijedi infekcija urinarnog trakta (3,7%) i sepsa (3,7%). Kod većine pacijenata sa sepsom istovremeno je zabilježena pneumonija ili infekcija urinarnog trakta.

Do privremenog prekida lijeka zbog infekcije došlo je kod 12,8% pacijenata (pretežno zbog,,pneumonije“ [10,9%] i ,,infekcije urinarnog trakta“ [2,6%]). Doza je smanjena zbog infekcije kod 3,7% pacijenata (pretežno zbog „pneumonije“ [3,5%]). Trajan prekid doze bio je neophodan kod 2,6% pacijenata zbog infekcija (pretežno zbog pneumonije [2,6%]).

Starije osobe

U ispitivanju ARROW (N = 540), 30,9% pacijenata imalo je 65 godina i više. U poređenju sa mlađim pacijentima (mlađim od 65 godina), više pacijenata ≥ 65 godina imalo je neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida doze (29,3% u poređenju sa 18,8%). Od obično prijavljivanih događaja sa većom incidencom kod starijih pacijenata (≥ 65), najveća razlika je u slučaju hipertenzije u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Ipak, hipertenzija se i inače očekuje češće kod starije populacije.

Kod starijih pacijenata zabilježeno je više neželjenih reakcija gradusa 3 ili višeg u poređenju sa mlađim pacijentima (89,8% u poređenju sa 78,3%).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

U kliničkim ispitivanjima pralsetiniba nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja. Maksimalna doza pralsetiniba koja je klinički proučavana iznosi 600 mg oralno jednom dnevno. Neželjene reakcije zabilježene za ovu dozu su bile u skladu sa bezbjednosnim profilom za 400 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.8).

Liječenje

Ne postoji poznati antidot za predoziranje lijekom Gavreto. U slučaju sumnje na predoziranje, lijek Gavreto treba privremeno prekinuti i treba uvesti suportivnu terapiju. S obzirom na veliki volumendistribucije pralsetiniba i opsežno vezivanje za proteine, dijaliza ne bi trebalo da dovede do značajnog uklanjanja pralsetiniba.

Farmakoterapeutska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX23

Mehanizam dejstva

Pralsetinib je snažan inhibitor proteinske kinaze koji selektivno cilja onkogene RET fuzije (KIF5B-RET i CCDC6-RET). U slučaju NSCLC, RET fuzije predstavljaju neke od glavnih onkogenih pokretača. In vitro, pralsetinib je inhibirao nekoliko onkogenih RET fuzija jače nego kinaze koje nijesu ciljane u klinički relevantnim koncentracijama (npr. selektivnost 81 puta veća u odnosu na VEGFR2). Pralsetinib je pokazao antitumorsku aktivnost u kultivisanim ćelijama i životinjskim tumorskim implantacijskim modelima koji predstavljaju brojne tipove tumora koji nose onkogene RET fuzije (KIF5B-RET, CCDC6-RET).

Farmakodinamska dejstva

Elektrofiziologija srca

Potencijal pralsetiniba za produženje QT intervala procjenjivana je kod 34 pacijenta sa solidnim tumorima pozitivnim na RET fuziju kojima je davan u dozi od 400 mg jednom dnevno u formalnoj EKG podstudiji.

Kod pacijenata koji su primali pralsetinib u studiji ARROW zabilježeno je produženje QT intervala (vidjeti dio 4.8). Stoga bi mogli da budu potrebni privremeni prekidi ili modifikacije doze kod pacijenata liječenih pralsetinibom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka Gavreto proučavana je kod pacijenata sa NSCLC pozitivnim na RET fuziju u studiji BLU-667-1101 (ARROW), multicentričnom, nerandomizovanom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze I/II sa više kohorti. U odvojenim kohortama u studiju su uključeni pacijenti sa uznapredovalim NSCLC pozitivnim na RET fuziju kod kojih je došlo do napredovanja tokom hemioterapije na bazi platine, kao i pacijenti kod kojih je došlo do napredovanja na prethodnoj terapiji koja nije bila na bazi platine ili koji ranije nijesu bili sistemski liječeni. Studija je bila u toku u vrijeme odobrenja.

Bilo je neophodno da svi NSCLC pacijenti imaju lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest koja je mogla da se izmjeri na osnovu verzije 1.1. (v1.1) kriterijuma za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) i sa prisustvom RET fuzije utvrđene testiranjem na lokalnom nivou (sekvenciranje naredne generacije (NGS), fluorescentne in situ hibridizacije (FISH), ostalo). Uključeni su pacijenti sa asimptomatskim metastazama u centralnom nervnom sistemu (CNS), uključujući pacijente sa stabilnom ili opadajućom upotrebom steroida u roku od 2 nedjelje prije ulaska u studiju. Protokol je isključio pacijente sa poznatom primarnom alteracijom pokretača osim RET fuzija, pacijente sa sindromom produženja QT ili Torsades de pointes u anamnezi, ili sindromom produženja QT u porodičnoj anamnezi, klinički simptomatičnim pneumonitisom i bilo kojim prethodnim ili sadašnjim klinički značajnim medicinskim stanjem koje bi moglo da utiče na bezbjednost pacijenta.

Mjera primarnog ishoda efikasnosti bila je stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate,ORR) i prema RECIST v1.1. procijenjena na osnovu „zaslijepljenog” nezavisnog centralnog pregleda (BICR). Sekundarne mjere ishoda efikasnosti obuhvatile su trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS).

Ukupna populacija pacijenata sa NSCLC pozitivnim na RET fuziju

Populacija kod koje je procjenjivana efikasnost sastojala se od 281 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC pozitivnim na RET fuziju koji su liječeni početnom oralnom dozom od 400 mg jednom dnevno, uključujući 116 koji ranije nijesu primali terapiju i 141 koji su prethodno primali hemioterapiju na bazi platine. Medijana praćenja do posljednjeg datuma prestanka prikupljanja podataka (04. mart 2022.) iznosila je 24,1 mjesec.

Demografske karakteristike tog 281 pacijenta bile su: 54,1% ženskog pola, 46,3% bijelci, 45,6% azijskog porijekla, 3,6% hispanskog/latinoameričkog porijekla, a medijana starosti iznosila je 60,0 godina (raspon: 26 do 87) sa 37,4% ≥ 65 godina. Većina pacijenata na početku je imala funkcionalni status ECOG 0 (29,5%) ili 1 (68,0%), imala je metastatsku bolest (98,6%), nikada nije pušila (62,6%), ili su to bili bivši pušači (33,1%) i imali su adenokarcinom (96,8%). Metastaze na mozgu su zabilježene kod 34,5% pacijenata. Pacijenti prethodno liječeni hemioterapijom na bazi platine (N = 141), primali su medijanu od 2 prethodne linije terapije (raspon: 1–8). Pored hemioterapije na bazi platine, 40,4% je primalo PD-1/PD-L1 inhibitore, 27,7% je primalo inhibitore multikinaze (MKI), a 48,9% je ranije primilo terapiju zračenjem. 15,5% pacijenata koji nijesu ranije primali sistemsku terapiju (N = 116) prethodno je primalo terapiju zračenjem. Kod 75,8% pacijenata utvrđene su fuzije gena RET sekvencioniranjem nove generacije (uzorak tkiva: 36,7%; uzorak plazme: 15,7%; nepoznato: 23,5%), kod 15,3% njih metodom FISH, kod 6,0% nepoznato, a kod 2,8% njih nekom drugom metodom. Najčešći partneri RET fuzije bili su KIF5B (70,1%) i CCD6 (17,8%).

Kratak pregled rezultata efikasnosti dat je u tabeli 4. Medijana vremena do prvog odgovora bila je 1,8 mjeseci za sveukupnu populaciju (raspon: 0,9 – 20,5 mjeseci), kao i za pacijente prethodno liječene platinskom hemioterapijom (raspon: 1,3 – 11,4 mjeseca) i pacijente koji ranije nijesu primali terapiju (raspon: 0,9 – 20,5 mjeseci).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti za uznapredovali NSCLC pozitivan na RET fuziju (ARROW) (populacija kod koje je procenjivana efikasnost)

ND = Nije dostignuto

a Potvrđena ukupna stopa odgovora koju je potvrdio BICR

b Izračunato pomoću procenta respondenata sa zabilježenim trajanjem odgovora od najmanje 6 mjeseci ili dužim

ORR i medijana DOR za 233 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC pozitivnim na RET fuziju u populaciji u kojoj je vršena procjena efikasnosti iznosila je 64,4% (95% CI: 57,9, 70,5) i 22,3 mjeseca (95% CI: 14,7, NR), redom.

Nije zabilježena klinički relevantna razlika u efikasnosti kod pacijenata sa fuzionim partnerom KIF5B ili CCDC6. BICR stope odgovora iznosile su: ORR = 68,5% (95% CI: 61,5; 74,9) kod 197 pacijenta sa fuzionim partnerom KIF5B; ORR = 72,0% (95% CI: 57,5; 83,8) kod 50 pacijenta sa fuzionim partnerom CCDC6.

U populaciji za procjenu efikasnosti, ORR u centralnom nervnom sistemu (prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma) je prema centralnoj procjeni iznosio 53,3% (95% CI: 26,6; 78,7); 3 pacijenta (20,0%) su imala potpuni odgovor, a 5 (33,3%) pacijenata djelimičan odgovor.

Starija populacija

U ispitivanju ARROW (N = 540), 30,9% pacijenata imalo je 65 godina i više. Nijesu zabilježene opšte razlike u farmakokinetici, bezbjednosti ili efikasnosti u poređenju sa mlađim pacijentima.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Gavreto u svim podgrupama pedijatrijske populacije za liječenje karcinoma pluća (mikrocelularnog i nemikrocelularnog karcinoma pluća) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Uslovno odobrenje

Ovaj lijek je dobio dozvolu u okviru takozvane šeme uslovnog odobrenja. To znači da se čekaju dodatni dokazi o ovom lijeku.

Evropska agencija za ljekove pregledaće nove informacije o ovom lijeku barem svake godine i ovaj sažetak karakteristika lijeka biće ažuriran po potrebi.

Kod pacijenata su se Cmax i AUC pralsetiniba nekonzistentnopovećavali u rasponu doza od 60 mg do 600 mg jednom dnevno (0,15 do 1,5 puta veće od preporučene doze); farmakokinetika je bila linearna u rasponu doza od 200 i 400 mg kod zdravih dobrovoljaca. Koncentracije pralsetiniba u plazmi dostigle su stanje dinamičke ravnoteže za 3 do 5 dana.

Pri preporučenoj dozi od 400 mg jednom dnevno natašte, srednja vrijednost Cmax pralsetiniba u stanju dinamičke ravnoteže je bila 2840 ng/ml, a srednja vrijednost oblasti ispod krive koncentracije kroz vrijeme (AUC0–24 sata) u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 40100 h•ng/ml. Srednja srazmjera akumulacije bila je ~ 2puta veća nakon ponovljenog doziranja.

Resorpcija

Medijana vremena do vršne vrijednosti koncentracije (Tmax) bila je u rasponu od 2,0 do 4,0 sata nakon pojedinačnih doza pralsetiniba od 60 mg do 600 mg (0,15 do 1,5 većih od odobrene preporučene doze). Apsolutna bioraspoloživost pralsetiniba nije utvrđena.

Dejstvo hrane

Nakon davanja jedne doze od 200 mg lijeka Gavreto uz obrok sa visokim sadržajem masti (otprilike 800 do 1000 kalorija sa 50 do 60% kalorija iz masti), srednja vrijednost (90% CI) Cmax pralsetiniba povećana je za 104% (65%, 153%), srednja vrijednost (90% CI) AUC0-∞ povećana je za 122% (96%, 152%), a medijana Tmax odložena je sa 4 na 8,5 sati u poređenju sa stanjem natašte.

Distribucija

Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije pralsetiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 255 l. Vezivanje za proteine plazme kada je u pitanju pralsetinib iznosi 97,1% i ne zavisi od koncentracije lijeka. Odnos koncentracije u cijeloj krvi i plazmi iznosi 0,6 do 0,7.

Biotransformacija

Pralsetinib prvenstveno metabolišu CYP3A4 i UGT1A4, a u manjoj mjeri CYP2D6 i CYP1A2 in vitro.

Nakon jedne oralne doze od približno 310 mg radiooznačenog pralsetiniba zdravim ispitanicima, metaboliti pralsetiniba iz oksidacije (M531, M453, M549b) i glukuronidacije (M709) detektovani su u malim količinama do količina u tragovima (~ 5%).

Eliminacija

Srednje poluvrijeme eliminacije pralsetiniba iz plazme bilo je 13,4 sata nakon jedne doze od 400 mg (preporučene doze) pralsetiniba i 17,9 sati nakon više doza od 400 mg pralsetiniba.

Srednji očigledni oralni klirens pralsetiniba u stanju dinamičke ravnoteže (CL/F) iznosi 9,9 l/h.

Nakon jedne oralne doze radiooznačenog pralsetiniba zdravim ispitanicima, 72,5% radioaktivne doze nađeno je u fecesu (66% u nepromjenjenom obliku) i 6,1% u urinu (4,8% u nepromjenjenom obliku).

Interakcija sa CYP supstratima

In vitro studije pokazuju da je pralsetinib vremenski zavisni inhibitor CYP3A4/5 u klinički relevantnim koncentracijama. Pralsetinib može da ima potencijal da inhibira ili indukuje CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4/5 u klinički relevantnim koncentracijama.

Interakcija sa transportnim proteinima

In vitro studije pokazuju da pralsetinib može da ima potencijal da inhibira P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 i MATE2-K u klinički relevantnim koncentracijama. Pralsetinib predstavlja supstrat P-gp. (vidjeti dio 4.5).

In vitro studije sa transporterima lijeka

In vitro studije pokazuju da pralsetinib može da bude potencijalni supstrat P-glikoproteina (P-gp) i BCRP u klinički relevantnim koncentracijama.

Posebne populacije

Nijesu zabilježene klinički relevantne razlike u farmakokinetici pralsetiniba na osnovu godina života (19 do 87 godina), pola, rase (bijelci, crnci ili Azijati), tjelesne težine (34,9 do 128 kg), blagog do umjerenog (CLCR 30 do 89 ml/min na osnovu procjene Cockcroft-Gault formulom) oštećenja funkcije bubrega ili blagog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ ULN i AST > ULN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 puta od ULN i AST). Efekat teškog oštećenja funkcije bubrega (CLCR 15 do 29 ml/min), bolest bubrega u krajnjem stadijumu (CLCR < 15 ml/min), ili umjerenog do teškog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 puta od ULN i AST) na farmakokinetiku pralsetiniba nije poznat (vidjeti dio 4.2). Stoga nije potrebno prilagođavanje doza u gore navedenim posebnim populacijama.

Studije toksičnosti ponovljenih doza

U studijama koje su trajale do 13 nedjelja sa pacovima i makaki (ciynomolgus) majmunima, primarni nalazi pri izloženostima sličnim izloženosti ljudi (AUC) u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 400 mg jednom dnevno kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC obuhvatili su displaziju epifizne ploče kod pacova (2 puta veću od granične vrijednosti) i hematološka dejstva (1 put veća od granične vrijednosti) kod obje vrste. Dodatni neželjeni nalazi pri višim izloženostima obuhvataju degenerativne promjene reproduktivnih organa mužjaka i ženki (2 puta veće od margine) i povišen nivo fosfora u krvi praćen mineralizacijom u mekim tkivima pacova (≥ 2 puta od margine) i miokardijalnom hemoragijom kod pacova (4,4 puta veća od margine). Povišen krvni pritisak zabilježen je kod pacova nakon jedne doze od 25 mg/kg (2 puta). Nivo izloženosti bez zabilježenog neželjenog dejstva (engl. noobserved adverse effect level, NOAEL) pralsetiniba u studijama od 13 nedjelja bio je 10 mg/kg/dan kod obje vrste, pri čemu je granična vrijednost izloženosti (AUC) odgovarala 100% izloženosti kod ljudi.

Što se tiče lokalne izloženosti i toksičnosti, nije bilo dokaza o gastrointestinalnim smetnjama kod bilo koje od dvije vrste do NOAEL doze od 10 mg/kg (0,9 veća od margine kod ljudi). Kod majmuna su u višim dozama zabilježene gastrointestinalne ulceracije i krvarenja.

Embriotoksičnosti/teratogenost

U studiji embriofetalnog razvoja, primjena pralsetiniba pacovima tokom perioda organogeneze bila je teratogena i embriotoksična pri izlaganju ispod kliničkog izlaganja ljudi (AUC) pri stanju dinamičke ravnoteže i dozi od 400 mg jednom dnevno. Malformacije, uključujući viscelarne (pretežno bubrega i uretera) i skeletne (vertebralne, vertebralne centralne anomalije i anomalije rebara i hrskavice rebara) zabilježene su pri izlaganju većem približno 0,2 puta od izloženosti ljudi. Do gubitka nakon implantacije dolazilo je pri izlaganju većem 0,5 puta od izloženosti ljudi uz porast incidence od 100% pri izlaganju većem 1,5 puta od izloženosti ljudi.

Reproduktivna toksičnost

U posebnoj studiji plodnosti i ranog razvoja embriona koja je sprovedena na mužjacima pacova uparenim sa tretiranim ženkama, pralsetinib nije imao uticaj na učinak mužjaka i ženki u smislu parenja ili sposobnost ostajanja u drugom stanju. Ipak, u skladu sa nalazima studije toksikologije embriofetalnog razvoja došlo je do gubitka ploda nakon implantacije u dozama od 5 mg/kg (približno 0,3 puta veće od izloženosti ljudi (AUC) u kliničkoj dozi od 400 mg na osnovu toksikokinetskih podataka iz toksikološke studije na pacovima u trajanju od 13 nedjelja). Na nivou doze od 20 mg/kg (približno 2,5 – 3,6 puta veća od izloženosti ljudi) 82% ženki pacova je totalno resorbovalo plod, sa 92% gubitka nakon implantacije (rane resorpcije). U posebnom ispitivanju plodnosti i ranog embrionalnog razvoja u kojem su se mužjaci pacova koji su primali pralsetinib parili sa ženkama pacova koje nijesu primale pralsetinib, nije zabilježen uticaj na intrauterino preživljavanje embriona (srednja vrijednost udjela gubitaka ploda u leglu nakon implantacije i srednja vrijednost broja i udjela vijabilnih embriona u leglu) pri primjeni pralsetiniba kod mužjaka pri dozi od 20 mg/kg (izloženost približno 1,4 puta veća od izloženosti kod ljudi (AUC) pri kliničkoj dozi od 400 mg na osnovu toksikokinetičkih podataka prikupljenih u ovom ispitivanju). Osim toga, u ovom ispitivanju nisu primijećeni uticaji na reproduktivnu sposobnost mužjaka (parenje, plodnost i pokazatelji trudnoće) povezani sa pralsetinibom.

U toksikološkoj studiji ponovljene doze od 13 nedjelja, mužjaci pacovi su imali mikroskopske dokaze tubularne degeneracije/atrofije u testisu sa sekundarnim ćelijskim ostacima i smanjenim brojem spermatozoida u lumenu epididimisa, što je bilo u korelaciji sa manjim težinama testisa i epididimisa i opštim opservacijama mekog i malog testisa. Kod ženki pacova došlo je do degeneracije corpus luteuma u jajniku. Za oba pola zabilježena su dejstva pri dozama pralsetiniba ≥ 10 mg/kg/dan, što je približno 0,9 puta više od izloženosti ljudi na osnovu AUC pri kliničkoj dozi od 400 mg.

Nije bilo nalaza u pogledu reproduktivnih organa u toksikološkoj studiji ponovljene doze od 13 nedjelja kod majmuna pri nivoima doze do 10 mg/kg/dan (približno 1 put više od izloženosti ljudi pri dozi od 400 mg jednom dnevno).

Genotoksičnost i kancerogenost

Pralsetinib nije bio mutagen u in vitro testu reverzne mutacije bakterija (Amesov test) i bio je negativan i u in vitro testu hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima i u in vivo mikronukleusnim testovima na kostnoj srži pacova.

Nijesu sprovedene studije kancerogenosti sa pralsetinibom.

Sadržaj kapsule

Hipromeloza

Celuloza, mikrokristalna

Skrob, preželatinizirani

Natrijum hidrogenkarbonat

Citratna kiselina

Magnezijum stearat Omotač kapsule

Boja briliant blue FCF

(E133)

Hipromeloza

Titanijum dioksid (E171) Boja za štampu

Šelak

Propilen glikol (E1520) Kalijum hidroksid Titanijum dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

• godine.

Za ovaj lijek nijesu potrebni nikakvi posebni temperaturni uslovi čuvanja. Čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Bočica od polietilena velike gustine (HDPE) sa bezbjednosnim (polipropilenskim) zatvaračem i indukcionom zaptivnom oblogom od folije i kesicom desikanta (silika gel).

Veličina pakovanja: 120 kapsula, tvrdih.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba odložiti, u skladu s važećim propisima.

Šta je lijek Gavreto

Gavreto je lijek za liječenje karcinoma koji sadrži aktivnu supstancu pod nazivom pralsetinib.

Čemu je lijek Gavreto namijenjen

Gavreto se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim stadijumima oblika karcinoma pluća koji se naziva nesitnoćelijski karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), koji predstavlja poseban rearanžman u genu koji se zove „rearanžiran tokom transfekcije“ (engl.rearranged during transfection, RET), ukoliko ranije niste liječeni nekim drugim lijekom koji je inhibitor RET.

Kako Gavreto djeluje

Kod pacijenata čiji se karcinom javlja zbog izmijenjenog RET gena, promjena u genu dovodi do toga da organizam stvara abnormalni protein koji se naziva RET fuzioni protein, što može da dovede do nekontrolisanog rasta ćelija i karcinoma. Gavreto blokira dejstvo RET fuzionog proteina i može da pomogne ili uspori rast karcinoma pluća koji imate. Takođe može pomoći u smanjivanju karcinoma koji imate.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lijek Gavreto funkcioniše ili zašto je ovaj lijek propisan Vama, slobodno ih postavite svom ljekaru.

Lijek Gavreto ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na pralsetinib ili bilo koji drugi sastojak tog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije uzimanja lijeka Gavreto:

• ako ste ranije imali probleme sa plućima ili disanjem koji nijesu u vezi sa karcinomom pluća
• ukoliko ste ranije imali visok krvni pritisak
• ukoliko ste ranije imali probleme sa jetrom
• ukoliko ste ranije imali probleme sa krvarenjem
• ako ste ikad imali tuberkulozu ili bili u bliskom kontaktu sa nekim ko ima ili je imao tuberkulozu. Lijekar Vas može uputiti na pretrage kako bi se utvrdilo imate li tuberkulozu.

Lijek Gavreto može da izazove neželjena dejstva o kojima odmah morate obavijestiti svog ljekara. To može obuhvatiti sljedeće:

• upalu pluća (pneumonitis). Lijek Gavreto može da izazove teško, opasno po život ili smrtonosno oticanje (upalu) pluća tokom liječenja. Znaci mogu biti slični znacima karcinoma pluća koji imate. Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko se kod Vas jave neki novi ili pogoršani postojeći znaci, uključujući otežano disanje, gubitak daha ili kašalj sa ili bez sadržaja ili povišenu temperaturu.
• visok krvni pritisak (hipertenzija). Lijek Gavreto može da dovede do pojave visokog krvnog pritiska. Vaš ljekar može da provjeri Vaš krvni pritisak prije nego što počnete da primate terapiju, zatim nakon 1 nedjelje terapije i onda prema potrebi. Ako imate visok krvni pritisak koji nije dobro kontrolisan ljekovima za krvni pritisak, obratite se svom ljekaru, jer je važno da se uvjerite da je Vaš krvni pritisak pod kontrolom prije nego što počnete sa liječenjem lijekom Gavreto.
• oštećenje jetre (povišeni nivoi transaminaza). Vaš ljekar će uraditi analize krvi prije nego što počnete da primate terapiju, potom na svake 2 nedjelje tokom prva 3 mjeseca Vašeg liječenja, a onda po potrebi. To se radi u cilju provjere da li imate nekih problema sa jetrom dok uzimate lijek Gavreto. Obavijestite svog ljekara odmah ako uočite bilo koji od sljedećih znakova: žutilo kože ili beonjača, bol u predjelu desne strane stomaka, pojava tamne mokraće, svrab kože, manji osjećaj gladi nego obično, mučnina ili povraćanje, osjećaj umora, krvarenje ili veća sklonost pojavi modrica nego inače.
• problemi sa krvarenjem. Tokom liječenja lijekom Gavreto može doći do ozbiljnog krvarenja. Odmah obavijestite svog ljekara ako imate bilo koji od ovih simptoma: povraćate krv ili sadržaj koji povratite izgleda kao talog kafe, iskašljavate krv ili krvne ugruške, imate ružičastu ili braon mokraću, crvenu ili crnu (izgleda kao katran) stolicu, neuobičajeno krvarenje ili modrice na koži, menstrualno krvarenje koje je obilnije od normalnog, neuobičajeno vaginalno krvarenje, krvarenje iz nosa koje se često dešava, pospanost ili teškoće pri buđenju.
• abnormalan EKG. Lijek Gavreto može da izazove odstupanja u nalazima EKG-a. Biće Vam urađen EKG prije i tokom liječenja lijekom Gavreto. Odmah recite svom ljekaru ukoliko osjetite vrtoglavicu ili lupanje srca jer to može biti simptom abnormalnog EKG-a.

Povedite računa o tome dok uzimate lijek Gavreto. Za više informacija pogledajte dio 4. „Neželjena dejstva”.

Djeca i adolescenti

Gavreto nije ispitivan kod djece ili adolescenata. Lijek Gavreto nemojte davati djeci ili adolescentima mlađim od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge ljekove. Gavreto može da utiče na dejstvo drugih ljekova, a određeni drugi ljekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka Gavreto.

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta prije nego što uzmete lijek Gavreto ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova:

Sljedeći ljekovi mogu da povećaju koncentraciju lijeka Gavreto u krvi:

• ljekovi kojima se liječi SIDA/HIV (npr. ritonavir, sakvinavir)
• ljekovi koji se koriste za liječenje infekcija, a koji uključuju ljekove za liječenje gljivičnih infekcija (antimikotike kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) i ljekove za liječenje određenih tipova bakterijskih infekcija (antibiotike poput telitromicina)
• nefazodon, lijek za liječenje depresije

Sljedeći ljekovi mogu da smanje djelotvornost lijeka Gavreto:

• ljekovi za sprječavanje napada (antiepileptici kao što su fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital)
• ljekovi za liječenje tuberkuloze (npr. rifampicin, rifabutin)
• kantarion, biljni lijek za liječenje depresije

Lijek Gavreto može da utiče na način na koji neki drugi ljekovi djeluju, uključujući:

• ciklosporin
• paklitaksel
• varfarin

Ljekovi koji su ovde navedeni možda nijesu jedini koji mogu da stupe u interakciju sa lijekom Gavreto. Pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uzimanje lijeka Gavreto sa hranom ili pićem

Treba da izbjegavate da pijete sok od grejpfruta i jedete grejpfrut ili seviljske pomorandže dok ste na terapiji lijekom Gavreto.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste u drugom stanju ili dojite, mislite da ste možda u drugom stanju ili planirate da ostanete u drugom stanju, pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Kontracepcija kod osoba ženskog pola:

Trebalo bi da izbjegavate da ostanete u drugom stanju dok uzimate ovaj lijek. Ukoliko možete da imate djecu, morate da koristite visoko djelotvornu kontracepciju (recimo, kontraceptivnu metodu dvostruke barijere kao što su kondom i dijafragma) dok ste na terapiji i još najmanje 2 nedjelje nakon što sa njom prestanete. Gavreto može da smanji efikasnost hormonskih metoda kontracepcije (na primjer, pilule za kontrolu rađanja); stoga se hormonski kontraceptivi ne mogu smatrati visoko djelotvornim. Ukoliko je hormonska metoda kontracepcije neizbježna, onda se mora koristiti u kombinaciji sa kondomom.

Kontracepcija kod osoba muškog pola:

Muškarci sa partnerkama koje mogu da ostanu u drugom stanju moraju da koriste djelotvornu kontracepciju, uključujući mehaničku metodu kontracepcije, tokom liječenja i 1 nedjelju nakon završetka liječenja.

Porazgovarajte sa svojim ljekarom o pravim metodama za kontracepcije za Vas i Vašeg partnera.

Plodnost:

Moguće je da ovaj lijek može trajno uticati na Vašu sposobnost da imate djecu. Slobodno porazgovarajte sa ljekarom o tome da sačuvate spermu ili jajne ćelije prije upotrebe lijeka Gavreto.

Trudnoća:

Ovaj lijek se ne preporučuje za upotrebu tokom trudnoće osim ukoliko je to apsolutno neophodno. Izbjegavajte da zatrudnite dok ste na terapiji ovim lijekom jer može naštetiti Vašoj nerođenoj bebi. Vaš ljekar će sa Vama porazgovarati o potencijalnim rizicima uzimanja lijeka Gavreto u trudnoći.

Vaš ljekar će možda provjeriti da li ste trudni prije početka terapije ovim lijekom.

Dojenje:

Obavijestite svog ljekara ako dojite ili planirate da dojite. Nije poznato da li lijek Gavreto prolazi u majčino mlijeko. Ne treba da dojite tokom liječenja ovim lijekom i najmanje 1 nedjelju nakon posljednje doze. Porazgovarajte sa svojim ljekarom o najboljem načinu za hranjenje bebe tokom tog perioda.

Uticaj lijeka Gavreto na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Gavreto može da utiče na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama. Gavreto može da izazove osjećaj umora kod Vas. Ukoliko do toga dođe, ne treba da vozite, niti da upravljate teškim mašinama sve dok Vaši simptomi ne prođu. Porazgovarajte sa svojim ljekarom o tome da li je u redu da vozite ili rukujete mašinama.

Lijek Gavreto sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tvrdoj kapsuli, što znači da je u suštini bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza iznosi 400 mg (4 kapsule) i guta se jednom dnevno.

Ukoliko se kod Vas jave neželjena dejstva, Vaš ljekar može da promjeni dozu, ili da privremeno ili trajno prekine terapiju. Nemojte da mijenjate svoju dozu ili da prekidate sa uzimanjem lijeka Gavreto ukoliko Vam to nije rekao Vaš ljekar.

Gavreto je namijenjen za oralnu primjenu. Progutajte cijele tvrde kapsule sa čašom vode, na prazan stomak. Nemojte da jedete barem dva sata prije i barem sat nakon uzimanja lijeka Gavreto.

Ukoliko povratite nakon uzimanja doze lijeka Gavreto, nemojte da uzimate dodatnu dozu. Uzmite svoju redovnu dozu lijeka Gavreto sljedećeg dana.

Ako ste uzeli više lijeka Gavreto nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah se obratite svom ljekaru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Gavreto

Ako zaboravite da uzmete dozu lijeka Gavreto, uzmite je čim se sjetite istog dana. Uzmite svoju redovnu dozu lijeka Gavreto sljedećeg dana.

Kao i svi ljekovi, i lijek Gavreto može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Najozbiljnija neželjena dejstva

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Recite svom ljekaru odmah ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava (vidjeti i dio 2):

• novi ili pogoršani znaci otežanog disanja, gubitka daha, kašlja sa ili bez sadržaja ili povišene temperature
• visok krvni pritisak
• žutilo kože ili beonjača, bol na desnoj strani stomaka, tamna mokraća, svrab kože, manji osjećaj gladi nego obično, mučnina ili povraćanje, osjećaj umora, krvarenje ili lakša pojava modrica nego obično (potencijalni znaci problema sa jetrom).
• krvarenje praćeno simptomima kao što je iskašljavanje krvi.

Ostala neželjena dejstva:

Obavijestite ljekara ili farmaceuta ukoliko primijetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava:

Veoma često (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• infekcija pluća
• infekcija mokraćne bešike
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija, što je vidljivo u analizama krvi
• smanjen broj jednog tipa bijelih krvnih ćelija (npr. neutrofila, limfocita itd.), što je vidljivo u analizama krvi
• nizak broj trombocita
• sniženi ili povišeni nivoi minerala u krvi
• izmijenjen ukus
• glavobolja
• povišen krvni pritisak
• krvarenje
• upala pluća
• kašalj
• gubitak daha
• zatvor
• proliv
• suve oči, usta i koža
• bol u stomaku
• povraćanje
• žuta koža i oči
• osip
• bol u mišićima ili kostima
• nedostatak energije
• oticanje (npr. stopala, skočnih zglobova, lica, očiju, zglobova)
• povišena tjelesna temperatura
• analize krvi koje pokazuju izmijenjene količine supstance koju proizvodi jetra (aspartat aminotransferaza, alanin aminotransferaza, alkalna fosfataza, bilirubin)
• analize krvi koje pokazuju povišen nivo važne supstance koja se koristi za procjenu funkcije bubrega (kreatinin)
• analize krvi koje pokazuju povišene nivoe enzima u Vašoj krvi koji je važan za funkcionisanje mišića (kreatinin fosfokinaza)

Često (neželjeno dejstvo koje može javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• bolni otoci i ranice u ustima
• produženje QT intervala na Vašem EKG-u

Povremeno (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše od 1 na 100 pacijenata):

• tuberkuloza

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na bočici i spoljašnjoj kartonskoj kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Za ovaj lijek nijesu potrebni nikakvi posebni temperaturni uslovi čuvanja. Čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Nemojte da koristite ovaj lijek ukoliko primijetite da je bočica oštećena ili ako postoje znaci da je neko pokušao da je otvori.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Šta sadrži lijek Gavreto

• Aktivna supstanca je pralsetinib. Svaka tvrda kapsula sadrži 100 mg pralsetiniba.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kapsule: hipromeloza, mikrokristalna celuloza, preželatinizirani skrob, natrijum hidrogenkarbonat, citratna kiselina i magnezijum-stearat (pogledati dio 2 „Gavreto sadrži natrijum”).
• Omotač kapsule sadrži: brilijantno plavu boju FCF (E133), hipromelozu i titanijum dioksid (E171).
• Boja za štampu koristi: šelak, propilen glikol (E1520) kalijum hidroksid i titanijum dioksid (E171).

Kako izgleda lijek Gavreto i sadržaj pakovanja

Gavreto kapsule od 100 mg su svijetloplave, neprozirne tvrde kapsule sa odštampanim „BLU-667” na tijelu omotača kapsule i „100 mg” na poklopcu omotača kapsule bijelom bojom.

Lijek Gavreto se isporučuje u plastičnoj bočici za sigurnosnim zatvaračem, a bočica sadrži 120 tvrdih kapsula i kesicu sa desikantom. Svaki karton sadrži jednu bočicu.

Držite kesicu sa desikantom u bočici. Desikant je materijal koji upija vlagu, a koji se nalazi u kesici i štiti kapsule od vlage. Nemojte da gutate desikant.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

„Hoffmann–La Roche Ltd“ dio stranog društva Podgorica

Cetinjska br. 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F. Hoffmann-La Roche AG, Grenzacherstrasse 124, CH-4070, Basel, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/2332 – 2105 od 23.06.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2024. godine