GARDASIL® 20mcg/0.5ml + 40mcg/0.5ml + 40mcg/0.5ml + 20mcg/0.5ml suspenzija za injekciju

GARDASIL® je vakcina za upotrebu kod osoba uzrasta od 9 godina i starijih, za prevenciju:

- prekancerogenih genitalnih lezija (cervikalnih, vulvarnih i vaginalnih), premalignih analnih lezija, karcinoma grlića materice i karcinoma anusa izazvanih određenim onkogenim tipovima Humanog Papilomavirusa (HPV)

- spoljašnjih genitalnih kondiloma (condilomata acuminata) izazvanih određenim tipovima Humanog Papilomavirusa (HPV).

Pogledati djelove 4.4 i 5.1 za važne informacije o podacima koji podržavaju ovu indikaciju.

Upotreba vakcine GARDASIL® treba da bude u skladu sa zvaničnim preporukama.

Doziranje

Osobe od 9 do i uključujući 13 godina starosti

Gardasil se može primjeniti prema rasporedu za 2 doze (0,5 ml primljeno u 0. i 6. mjesecu) (vidjeti odjeljak 5.1).

Ukoliko se druga doza vakcine primjeni ranije od 6 mjeseci nakon prve doze, tada se mora primjeniti i treća doza vakcine.

Takođe, vakcina Gardasil se može primjeniti i prema rasporedu za 3 doze (0,5 ml primljeno u 0., 2. i 6. mjesecu). Drugu dozu treba dati najmanje mjesec dana poslije prve doze, a treća doza najmanje tri mjeseca poslije druge doze. Sve tri doze treba primijeniti u roku od godinu dana.

Osobe od 14 godina i stariji

Vakcinu GARDASIL treba primjeniti prema rasporedu za 3 doze (0,5 ml primljeno u 0., 2. i 6. mjesecu).

Drugu dozu treba dati najmanje mjesec dana poslije prve doze, a treću dozu najmanje tri mjeseca poslije druge doze. Sve tri doze treba primjeniti u roku od 1 godine.

Upotreba vakcine GARDASIL treba da bude u skladu sa zvaničnim preporukama.

Pedijatrijska populacija:

Efikasnost i bezbjednost primjene vakcine GARDASIL kod djece mlađe od 9 godina nije utvrđena. Ne postoje podaci o primjeni vakcine GARDASIL kod djece mlađe od 9 godina. (vidjeti poglavlje 5.1).

Preporučuje se da pacijenti koji prime prvu dozu vakcine GARDASIL do kraja sprovedu vakcinaciu vakcinom GARDASIL (vidjeti poglavlje 4.4).

Potreba za dodatnom dozom vakcine nije utvrđena.

Način primjene

Vakcinu treba davati u obliku intramuskularne injekcije. Najpogodniji dio tijela je deltoidna regija nadlaktice ili gornja anterolateralna površina butine.

Vakcina GARDASIL® se ne smije primjenjivati intravaskularno. Subkutana i intradermalna primjena nijesu ispitivane pa se stoga ne preporučuju (vidjeti odjeljak 6.6.).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci.

Osobe kod kojih se poslije primjene vakcine GARDASIL®, jave simptomi preosjetljivosti ne treba da prime punu dozu vakcine GARDASIL®.

Primjena vakcine GARDASIL® mora biti odložena kod osoba koje imaju akutnu virusnu infekciju. Međutim, blage infekcije, kao što je blaga infekcija gornjih disajnih puteva i blago povišena temperatura ne predstavljaju kontraindikaciju za vakcinaciju.

Odluku da se osoba vakciniše treba doneti uz prethodno razmatranje rizika od prethodne izloženosti HPV i potencijalne koristi vakcinacije.

Kao i kod svih injekcionih vakcina, neophodno je da uvijek bude dostupna odgovarajuća terapija u slučaju nastanka rijetkih anafilaktičkih reakcija poslije davanja vakcine.

Sinkopa (nesvjestica) se može javiti pri bilo kojoj vakcinaciji, naročito kod adolescenata kao psihološki odgovor na ubod iglom. Sinkopa može biti praćena neurološkim znakovima kao što su prolazni poremećaj vida, parestezija i tonično/klonički pokreti udova u toku perioda oporavka. Stoga, trebalo bi pažljivo pratiti vakcinisane osobe tokom 15 minuta nakon administracije vakcine GARDASIL®. Važno je preduzeti odgovarajuće mjere zaštite kako bi se izbegle povrede prilikom nesvestice.

Kao i kod primjene drugih vakcina, vakcinacija vakcinom GARDASIL® možda neće zaštiti sve koji su primili vakcinu.

Takođe, vakcina GARDASIL® će jedino zaštititi protiv bolesti koje su uzrokovane HPV tipovima 6, 11, 16 i 18. Iz tog razloga, treba nastaviti sa adekvatnim mjerama predostrožnosti u cilju sprečavanja bolesti koje se prenose seksualnim putem.

GARDASIL® je namijenjen za profilaktičku primjenu i nema efekat na aktivne infekcije HPV ili klinički razvijenu bolest. GARDASIL® nema terapijsku efekasnost i stoga se ne koristi za terapiju karcinoma grlića materice, displastičnih lezija visokog stepena grlića materice, vulve i vagine ili genitalnih kondiloma. Takođe, vakcina nije namijenjena sprečavanju progresije drugih lezija izazvanih HPV.

GARDASIL® ne sprečava pojavu lezija izazvanih tipom HPV kod žena inficiranih tim tipom HPV (vidjeti poglavlje 5.1).

Pri upotrebi vakcine GARDASIL® kod žena treba uzeti u obzir prevalencu različitih tipova HPV u odnosu na geografsku regiju.

Vakcina nije zamjena za rutinski pregled grlića materice. Periodični ginekološki pregledi, praćeni lokalnim preporukama ostaju veoma važni, s obzirom da nijedna vakcina nije 100% efikasna i, samim tim, vakcina GARDASIL® neće pružiti zaštitu protiv ostalih tipova HPV koji nijesu sastavni dio ove vakcine, ili već postojeće HPV infekcije.

Bezbjednost i imunogenost vakcine je procjenjivana kod osoba uzrasta od 7 do 12 godina za koje se zna da su inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV)(vidjeti poglavlje 5.1). Osobe sa smanjenim imunim odgovorom zbog primjene snažne imunosupresivne terapije, urođenog genetskog nedostatka, ili nekog drugog razloga, možda neće odgovoriti na vakcinu.

Ovu vakcinu treba davati oprezno osobama sa trombocitopenijom ili poremećajima koagulacije jer se, poslije intramuskularne primjene, može javiti krvarenje.

Trenutno su u toku studije dugotrajnog praćenja kako bi se odredilo vremensko trajanje zaštite (vidjeti poglavlje 5.1).

Ne postoje podaci o bezbjednosti, imunogenosti i efikasnosti koji bi išli u prilog zamjeni vakcine GARDASIL® drugim HPV vakcinama.

Osobe koje su primale imunoglobulin ili derivate krvi u periodu od šest mjeseci prije prve doze vakcine su bile isključene iz svih kliničkih studija.

Upotreba sa drugim vakcinama

Istovremena primjena vakcine GARDASIL® sa hepatitis B (rekombinantnom) vakcinom (ali na drugom mjestu primjene, za injekcione vakcine) nije dovela do promjene imunog odgovora na HPV tipove. Seroprotektivni odnos (određeni broj osoba koje su postigle seroprotektivni nivo anti-HBs≥10 mlIU/ml) nije bio poremećen (96,5% za istovremenu vakcinaciju i 97,5% samo za vakcinaciju hepatitits B vakcinom). Titar Anti-HBs -antitijela je bio niži pri istovremenoj primjeni, ali klinička značajnost još uvijek nije poznata.

Vakcina GARDASIL® se može primijeniti istovremeno sa kombinovanom "booster" vakcinom koja sadrži toxoid difterije (d) i tetanusa (T), antigene pertusisa [acelularni, komponenta] (ap) i/ili inaktivisani virus poliomijelitisa (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV vakcine) bez značajnog uticaja na imunski odgovor na bilo koju komponentu bilo koje vakcine. Međutim, pojava nižeg anti-HPV GMTs je primijećena u grupi koja je primala obje vakcine. Klinički značaj ove pojave nije poznat. Ove informacije su dobijene na osnovu rezultata dobijenih iz kliničkih studija u kojima je kombinovana dTap-IPV vakcina bila istovremeno primijenjena sa prvom dozom vakcine GARDASIL® (vidjeti odjeljak 4.8).

Istovremena primjena vakcine GARDASIL® sa drugim vakcinama izuzev gore navedenih nije ispitivana.

Upotreba sa hormonskim kontraceptivima

U kliničkim ispitivanjima je 57.5% žena starosti između 16 i 26 godina i 31.2% žena starosti između 24 i 45 godina starosti koje su primile GARDASIL® je koristilo hormonske kontraceptive. Nije se pokazalo da upotreba hormonskih kontraceptiva utiče na imuni odgovor na vakcinu GARDASIL®.

Trudnoća

Ispitivanje vakcine na trudnicama nije vršeno. Međutim, tokom programa kliničkog razvoja, među 3819 žena (vakcina = 1894 u odnosu na placebo = 1925) bila je prijavljena bar jedna trudnoća. Nije bilo značajne razlike u tipovima anomalija ili broju trudnoća sa neželjenim ishodom koje su se javljale i u placebo grupi i grupi koja je primala GARDASIL®. Ovi podaci o primjeni kod trudnica (više od 1000 izloženih slučajeva) ne ukazuju na malformirajuću niti feto/neonatalnu toksičnost.

Podaci o primjeni vakcine GARDASIL za vreme trajanja trudnoće nije ukazala na bilo koji bezbjednosni signal. Ipak, ovi podaci nisu dovoljni da bi se mogla preporučiti primjena vakcine GARDASIL u toku trudnoće. Vakcinaciju treba odložiti do kraja trudnoće.

Dojenje

Kod majki dojilja, koje su primile vakcinu GARDASIL ili placebo u toku perioda vakcinacije u kliničkim ispitivanjima, stope neželjenih reakcija kod majki ili odojčadi bile su podjednake. Dodatno, imunogenost vakcine bila je slična kod dojilja i žena koje nisu dojile za vreme vakcinacije.

Vakcina GARDASIL se može koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu ukazale na direktan ili intirektan štetni efekat na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Nije zapažen uticaj na plodnost kod mužjaka pacova (vidjeti odjeljak 5.3).

Nijesu sprovedena istraživanja o uticaju vakcine na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili drugim mašinama.

• Sažetak bezbjednosnog profila

U 7 kliničkih ispitivanja (6 placebo kontrolisanih), ispitanici su primili vakcinu GARDASIL® ili placebo na dan uključivanja u ispitivanje i približno 2 i 6 mjeseci nakon toga. Nekoliko ispitanika (0,2%) odustalo je zbog neželjenih dejstava. Bezbjednost je procijenjivana ili u svim studijama, kod cijele populacije (6 studija), ili u prethodno definisanoj podgrupi (jedna studija) putem nadzora pomoću kartona vakcinacija (VRC - vaccination report card) tokom 14 dana poslije svake od injekcija vakcine GARDASIL® ili placeba. Kontrolisanim nadzorom pomoću kartona vakcinacije obuhvaćeno je 10.088 ispitanika (6.995 ženskog pola uzrasta od 9 do 45 godina, i 3.093 muškarca uzrasta od 9 do 26 godina u trenutku uključivanja) koji su primili vakcinu GARDASIL® i 7.995 ispitanika (5.692 ženskog i 2.303 muškog pola) koji su primili placebo.

Najčešće primijećene neželjene reakcije su one na mjestu primjene vakcine (77,1% vakcinisanih u periodu od 5 dana nakon bilo koje posjete zbog vakcinacije) i glavobolja (16,6% vakcinisanih). Ove neželjene reakcije su obično bile blagog ili umjerenog inteziteta.

• Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Kliničke studije

Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije primijećene kod osoba koje su primile vakcinu GARDASIL sa učestalošću od najmanje 1,0% i sa većom učestalošću nego što je primijećena kod osoba koje su dobile placebo.

Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti po sljedećoj konvenciji:

[Veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka (≥1/10.000, <1/1000), veoma rijetka (<1/10.000)]

Postmarketinško iskustvo

Tabela 1 takođe uključuje i neželjene događaje spontano prijavljivane u postmarketinškoj fazi za vakcinu GARDASIL širom svijeta. Kako su ovi događaji dobrovoljno prijavljivani u populaciji čija veličina nije određena, nije moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili ustanoviti, za sve događaje, uzročnu vezu sa izloženošću vakcini.

Posljedično, učestalost ovih neželjenih događaja je kvalifikovana kao "nepoznata".

Tabela 1: Neželjeni događaji koji su se javili nakon primjene vakcine GARDASIL u kliničkim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet

* Neželjeni događaji iz postmarketinškog iskustva (učestalost se ne može utvrditi na osnovu dostupnih podataka).

1 U toku kliničkih studija, vrtoglavica je primjećena kao česta neželjena reakcija kod žena. Kod muškaraca, vrtoglavica nije primjećena u većem boju slučajeva kod primalaca vakcine u odnosu na osobe koje su primile placebo.

Dodatno, sljedeće neželjene reakcije prijavljene od strane ispitivača u procentu manjem od 1%, a koje su povezane sa primjenom vakcine ili placeba:

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Veoma rijetka: bronhospazam.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:

Rijetko: urtikarija

Devet slučajeva urtikarije (0,06%) je prijavljeno u grupi koja je primala vakcinu GARDASIL i 20 slučajeva (0,15%) u placebo grupi (koji sadrži adjuvant).

U kliničkim studijama, pojedinci su prijavljivali bilo koje promjene u svom zdravstvenom stanju tokom perioda praćenja. Među 15.706 pojedinaca koji su primili vakcinu GARDASIL i 13.617 pojedinaca koji su primili placebo, bilo je 39 prijavljenih slučajeva nespecifičnog artritisa/artropatije, od kojih 24 u grupi koja je primila vakcinu GARDASIL i 15 u placebo grupi.

U kliničkoj studiji na 843 zdrava adolescenta (muškog i ženskog pola) starosti od 11 do 17 godina, pokazalo se da je, pri primjeni prve doze vakcine GARDASIL® istovremeno sa kombinovanom vakcinom koja sadrži toksoid difterije i tetanusa, antigene pertusisa [acelularni, komponenta] i inaktivisan virus poliomijelitisa, prijavljena češća pojava oticanja na mjestu primjene i glavobolja koje su pratile istovremenu primjenu. Primijećena razlika iznosila je < 10% i kod najvećeg broja ispitanika, prijavljena neželjena dejstva su bila blagog do srednjeg intenziteta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik  primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Postoje izvještaji o primjeni većih doza vakcine GARDASIL® od preporučenih. Uglavnom je profil neželjenih dejstava opisan kod predoziranja odgovarao profilu opisanom kod upotrebe preporučenih pojedinačnih doza vakcine GARDASIL®.

Farmakoterapijska grupa:

antivirusne vakcine

ATC kod:

J07BM01

Mehanizam dejstva

GARDASIL® je adjuvantna neinfektivna rekombinantna kvadrivalentna vakcina koja sadrži visoko prečišćene partikule nalik virusu (VLPs) glavnog proteina L1 HPV tipova 6, 11, 16 i 18. VLPs ne sadrže virusnu DNK, tako da ne mogu inficirati ćelije niti se mogu umnožavati ili izazvati bolest. HPV-om se inficiraju ljudi, ali studije na životinjama sa analozima papilomavirusa pokazuju da efikasnost L1 VLP vakcine posreduje u nastanku humoralnog imunog odgovora.

HPV tipovi 16 i 18 su odgovorni za nastanak približno 70% karcinoma grlića materice i 75-80 % karcinoma anusa; 80% adenokarcinoma in situ (AIS), 45-70% intraepitelnih neoplazija grlića materice visokog stepena (CIN 2/3); 25% intraepitelnih neoplazija grlića materice niskog stepena (CIN 1); za nastatnak približno 70% visoko stepenih intraepitelnih neoplazija vulve (VIN 2/3) i vagine (VaIN 2/3) prouzrokovanih HPV kao i 80% analnih intraepitalnih neoplazija visokog stepena (AIN 2/3) povezanih sa HPV. HPV 6 i 11 su odgovorni za približno 90% genitalnih kondiloma i 10 % intraepitelnih neoplazija grlića materice niskog stepena (CIN 1). CIN 3 i AIS su prihvaćeni kao neposredni prekursori invazivnog karcinoma grlića materice.

Termin "premaligne genitalne lezije" u dijelu 4.1. odgovara intraepitelnim neoplazijama grlića materice visokog stepena (CIN 2/3), intraepitelnim neoplazijama vulve visokog stepena (VIN 2/3) i intraepitelnim neoplazijama vagine visokog stepena (VaIN 2/3).

Termin „premaligne analne lezije“ u dijelu 4.1 odgovara analnoj intraepitelnoj neoplaziji visokog stepena (AIN 2/3).

Indikacija je zasnovana na pokazanoj efikasnosti vakcine GARDASIL® kod žena starosti od 16 do 45 godina i muškaraca starosti od 16 do 26 godina, kao i na pokazanoj imunogenosti vakcine GARDASIL® kod djece i adolescenata starosti od 9 do 15 godina.

Kliničke studije

Efikasnost kod žena starosti od 16 do 26 godina

Efikasnost vakcine GARDASIL® procijenjivana je u 4 placebo-kontrolisane, dvostruko-slijepe, randomizovane kliničke studije faze II i III uključujući ukupno 20.541 žena starosti 16-26 godina koje su vakcinisane bez prethodne provjere na postojanje HPV infekcije.

Primarni cilj je uključivao praćenje efikasnosti vakcine na lezije vulve i vagine izazvane HPV 6, 11, 16, ili 18 (genitalni kondilomi, VIN, VaIN) i CIN bilo kog stepena (protokol 013, FUTURE I), CIN 2/3 i AIS izazvane HPV 16, ili 18 (protokol 015, FUTURE II), i druge trajne infekcije izazvane HPV 6, 11, 16 ili 18 (protokol 007) i trajne infekcije izazvane HPV 16 (protokol 005).

Rezultati praćenja efikasnosti su prikazani za kombinovane analize protokola studija. Efikasnost vakcine prema CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV 16/18 je zasnovana na podacima iz protokola 005 (ciljevi vezani samo za 16), 007, 013 i 015. Srednji period praćenja bio je 4.0, 3.0, 3.0 i 3.0 godine za protokole 005, 007, 013 i 015. Srednji period za protokole (005, 007, 013 i 015) bio je 3,6 godina praćenja za kombinovane. Efikasnost u slučaju svih drugih ciljeva je zasnovana na protokolima 007, 013 i 015. Rezultati dobijeni u pojedinačnim studijama podržavaju rezultate iz kombinovanih analiza. GARDASIL® je pokazao efikasnost protiv oboljenja izazvanih bilo kojom od četiri vrste HPV. Na kraju studije, ispitanici uključeni u dvije studije faze III (protokol 013 i Protokol 015) praćeni su do 4 godine (u prosjeku 3,7 godina).

Intraepitelna neoplazija grlića materice (CIN) stepena 2/3 (displazija umjerenog do visokog stepena) i adenokarcinom in situ (AIS) je korišćena u kliničkim studijama kao surogat marker za karcinom grlića materice.

Efikasnost kod žena bez infekcije HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18

Primarna analiza efikasnosti sprovedena je u vidu praćenja efikasnosti u odnosu na tipove HPV - 6, 11, 16 ili 18 u populaciji po protokolu (PPE), koja se sastojala od osoba koje su dobile sve 3 doze vakcine u roku od 1 godine od uključivanja u studiju, koje nijesu pokazale veliko odstupanje od studijskog protokola i nijesu bile izložene odgovarajućim HPV tipovima prije doze jedan kao ni tokom mjesec dana poslije doze 3 (7. mjesec). Efikasnost je mjerena počev od posjete u 7. mjesecu. Ukupno, 73% pojedinaca je bilo bez infekcije (PCR negativni i seronegativni) na sva četiri tipa HPV tokom uključivanja.

Rezultati efikasnosti za relevantne ciljeve analizirane u 2. godini po upisu i na kraju studije (srednje trajanje praćenja 3,6 godina) populaciji po protokolu prikazani su u tabeli 2.

U suplementnoj analizi, efikasnost vakcine GARDASIL® je procjenjivana na osnovu CIN 3 i AIS izazvanih HPV 16/18.

Tabela 2: Analiza efikasnosti vakcine GARDASIL® protiv visokostepenih lezija na grliću materice u PPE populaciji

* Broj ispitanika sa najmanje jednom posjetom koja je uslijedila poslije 7. mjeseca

** Na osnovu viroloških dokaza, prvi CIN 3 slučaj kod pacijenata hronično inficiranih HPV 52 je najvjerovatnije uzročno povezan sa HPV 52. HPV 16 je nadjen kod samo jednog uzorka od 11 (u 32,5-om mjesecu) i nije detektovan u tkivu isiječenom tokom LEEP (Loop Electro-Excision Procedure). U drugom CIN 3 slučaju praćenom kod pacijentkinje sa HPV 51 u Danu 1 (u 2 od 9 uzoraka) ; HPV 16 je detektovan samo u 1 od 9 uzoraka u biopsiji u 51. mjesecu i HPV 56 u 3 od 9 uzoraka u 52. mjesecu u tkivu uzorkovanom tokom LEEP.

***Pacijenti su praćeni do 4 godine (medijana 3,6 godina).

Napomena: Tačke procjene i intervali pouzdanosti su prilagodjeni osobi-vremenu praćenja.

Na kraju studije i u kombinovanim protokolima:

Efikasnost vakcine GARDASIL® protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih CIN 1 iznosila je 95,9% (95% CI: 91,4, 98,4).

Efikasnost vakcine GARDASIL® protiv HPV tipova 6,11,16 i 18, odnosno njima izazvanih CIN (1, 2, 3) ili AIS, iznosila je 96,0% (95% CI: 92,3, 98,2).

Efikasnost vakcine GARDASIL® protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih lezija vulve visokog stepena (VIN 2/3) i vagine (VaIN 2/3) je iznosila 100% (95% CI: 67,2, 100,0) i 100% (95% CI, 55,4, 100).

Efikasnost vakcine GARDASIL® protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih genitalnih kondiloma je iznosila 99,0% (95% CI: 96,2, 99,9).

U protokolu 012 efikasnost vakcine GARDASIL® protiv 6-mjesečne trajne infekcije [uzorci pozitivni tokom 2 ili više konsekutivnih posjeta u razmaku od 6 mjeseci (±1 mjesec) ili duže] izazvane HPV 16 iznosila je 98,7 % (95% CI: 95,1, 99,8) i 100,0% (95% CI: 93,2, 100,0) za HPV 18- redom, poslije praćenja od do 4 godine (srednja vrijednost od 3,6 godina). Protiv 12-mjesečne trajne infekcije, efikasnost protiv HPV 16 iznosila je 100,0 % (95% CI: 93,9, 100,0) i 100,0 % (95% CI: 79,9, 100,0) za HPV 18.

Efikasnost kod žena sa dokazanom infekcijom ili oboljenjem izazvanim HPV tipom 6, 11, 16 i 18 u Danu 1

Žene koje su prije vakcinacije već bile zaražene jednim ili više HPV tipovima sadržanim u vakcini, su bile zaštićene od nastanka oboljenja uzrokovanih drugim tipovima HPV-a sadržanih u vakcini. Međutim, ne postoje dokazi o zaštiti od oboljenja izazvanog HPV tipovima kod žena kod kojih je PCR pozitivan i/ili seropozitivan u Danu 1.

Efikasnost kod žena sa ili bez prethodne infekcije izazvane HPV 6, 11, 16 ili 18

Modifikovana (ITT) (intention to treat) populacija je uključivala i žene koje su dobile najmanje jednu dozu vakcine bez obzira na vrijednosti HPV na dan 1, i kod kojih je praćenje slučajeva počelo 1 mjesec nakon doze 1. Ova populacija predstavlja opštu populaciju žena u odnosu na prevalencu HPV infekcije i oboljenja u trenutku uključivanja. Rezultati su prikazani u tabeli 3.

Tabela 3 : Efikasnost vekcine GARDASIL® u izmijenjenoj ITT-populaciji uključujući žene bez obzira na granični HPV status

* Broj ispitanika sa najmanje jednom posjetom koja je uslijedila 30 dana poslije Dana 1

** Procentualna efikasnost je izračunata na osnovu kombinovanih protokola. Efikasnost prema CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV 16/18 je zasnovana na podacima iz protokola 005 (ciljevi vezani samo za tip 16), 007, 013 i 015. Pacijenti su bili praćeni do 4 godine (srednje vrijeme praćenja 4,6 godina)

Napomena: Tačke procjene i intervali pouzdanosti su prilagodjeni osobi-vremenu praćenja.

Efikasnost vakcine GARDASIL® protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih lezija vulve visokog stepena (VIN 2/3) iznosila je 73,3% (95% CI: 40,3; 89,4), protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih lezija vagine (VaIN 2/3) je iznosila 85,7% (95% CI: 37,6; 98,4), protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18, odnosno njima izazvanih genitalnih kondiloma je iznosila 80.3% (95% CI: 73,9; 85,3) u kombinovanim protokolima na kraju studije.

Ukupno 12% populacije iz kombinovanih studija je imalo abnormalni Papa test koji je ukazivao na CIN u danu 1. Među ženama sa abnormalnim Papa testom u danu 1, a koje su bili u danu 1 osjetljive (naive) na određene HPV tipove(6, 11, 16 i 18), efikasnost vakcine je bila velika. Među ženama sa patološkim Papa testom u danu 1 koji su već bili inficirani nekim od ovih HPV tipova u danu 1, efikasnost vakcine nije zabilježena.

Zaštita od ukupne prevalence oboljenja cerviksa izazvanog HPV kod žen starosti od 16 do 26 kodina

Uticaj vakcine GARDASIL® na ukupni rizik pojave oboljenja cerviksa izazvanog HPV (npr. oboljenje izazvano bilo kojim tipom HPV) je procjenjivan 30 dana nakon prve doze kod 17599 pojedinaca uključenih u dve studije efikasnosti Faze III (Protokoli 013 i 015). Među ženama koje su bile osjetljive (naive) na 14 zajedničkih HPV tipova i imale su negativan Papa test u Danu 1, primjena vakcine GARDASIL® je pokazala smanjenje pojavljivanja CIN 2/3 ili AIS izazvanih HPV tipovima povezanim ili nepovezanim sa vakcinom za 42,7% (95% CI: 23,7; 57,3) i smanjenje pojavljivanja genitalnih kondiloma za 82.8% (95% CI: 74,3; 88,8) na kraju studije.

U izmijenjenoj ITT populaciji, korist od vakcine u odnosu na ukupnu incidencu CIN 2/3 ili AIS (izazvanih bilo kojim tipom HPV) i u odnosu na genitalne kondilome je bila znatno niža, sa smanjenjem od 18,4% (95% CI: 7,0; 28,.4) i 62,5% (95% CI: 54,0; 69,5), istim redosljedom, jer vakcina GARDASIL® ne utiče na tok infekcije ili oboljenja prisutnih u trenutku vakcinacije.

Uticaj na odlučujuće procedure terapije cerviksa

Uticaj vakcine GARDASIL® na nivoe odlučujućih procedura terapije cerviksa nezavisno od uzročnih tipova HPV je procjenjivan kod 18150 pojedinaca uključenih u Protokol 007, Protokol 013 i 015. U HPV naive populaciji (osetljive na 14 zajedničkih HPV tipova i koje su imale negativan Papa test u Danu 1), vakcina GARDASIL® je smanjila procenat žena koje su prošle kroz odlučujuću proceduru terapije cerviksa (Loop Electro-Excision Procedure ili Cold-Knife Conization) za 41.9% (95% CI: 27.7, 53.5) na kraju studije. U ITT populaciji, odgovarajuće smanjenje iznosilo je 23.9% (95% CI: 15.2, 31.7).

Efikasnost unakrsne zaštite

Efikasnost vakcine GARDASIL® protiv CIN (bilo kog stepena) i CIN 2/3 ili AIS prouzrokovanih od strane 10 HPV tipova (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) strukturno povezanih sa HPV 16 ili HPV 18 je procijenjena u kombinovanoj bazi podataka Faze III o efikasnosti (N = 17599) poslije srednjeg vremena praćenja 3,7 godina (na kraju studije). Mjerena je efikasnost u odnosu na oboljenja izazvana prespecificiranom kombinacijom navedenih HPV tipova. Studije nijesu mogle da daju procjenu efikasnosti protiv oboljenja izazvanih pojedinačnim HPV tipovima.

Primarne analize su rađene u tipno specifičnoj populaciji koje su zahtijevale da žene imaju negativan rezultat na tip koji se analizira, ali koje su mogle da budu pozitivne na druge HPV tipove (96% ukupne populacije). Primarna vremenska tačka analize poslije 3 godine nije dostigla statistički značaj za sve prethodno definisane ciljeve. Finalni rezultati dobijeni na kraju studije za kombinovanu incidencu CIN 2/3 ili AIS u ovoj populaciji poslije srednje vrijednosti praćenja od 3,7 godina su prikazani u Tabeli 4. Za složene ciljeve, statistički značajna efikasnost protiv oboljenja, bila je demonstrirana protiv HPV tipova filogenetski povezanih sa HPV 16 (primarno HPV 31) gdje nije pokazana statistički značajna efikasnost za HPV tipove filogenetski povezane sa HPV 18 (uključujući i HPV 45). Za 10 pojedinačnih HPV tipova, statistički značaj je postignut samo za HPV 31.

Tabela 4: Rezultati za CIN 2/3 ili AIS kod tipno specifičnih HPV-Osjetljivih (Naive) Pojedinaca† (rezultati na kraju studije)

Efikasnost kod žena starosti od 24 do 45 godina

Efikasnost vakcine GARDASIL® kod žena starosti od 24 do 45 godina je procjenjivana u jednoj placebo-kontrolisanoj, dvostruko slijepoj randomizovanoj studiji Faze III (Protokol 019, FUTURE III) na ukupno 3817 žena, koje su uključene u studiju i vakcinisane bez prethodnog pregleda na postojanje HPV infekcije.

Primarne tačke efikasnosti uključivale su kombinovanu incidencu perzistentne infekcije (6 mjeseci) izazvane HPV tipom 6, 11, 16 ili 18 i kombinovanu incidencu perzistentne infekcije, genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa i kombinovana incidenca tih promjena povezanih sa HPV tipovima 16 i 18.. Srednje trajanje praćenja za ovu studiju je iznosilo 4,0 godine.

Efikasnost kod žena koje nijesu bile prethodno izložene HPV tip(ovima) ) 6, 11, 16 ili 18

Primarne analize efikasnosti su sprovedene u populaciji po protokolu (PPE) (t.j. sve 3 vakcinacije u okviru prve godine od uvođenja u studiju, bez većih devijacija u odnosu na protokol i bez prethodnog kontakta sa HPV 6-, 11-, 16- ili 18-tipovima prije prve doze i u toku jednog mjeseca nakon doze 3 (Mjesec 7)). Efikasnost je mjerena od posjete u 7. Mjesecu. Ukupno, 67% žena su prilikom uvođenja u studiju bili "naïve" (PCR negativne i seronegativne) na sva 4 HPV tipa.

Efikasnost vakcine GARDASIL® prema kombinovanoj incidenci perzistentnih HPV 6-, 11-, 16- ili 18- infekcija, genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa iznosila je 88.7% (95% CI: 78.1, 94.8).

Efikasnost vakcine GARDASIL® prema kombinovanoj incidenci perzistentnih HPV 16- ili18- infekcija , genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa iznosila je 84.7% (95% CI: 67.5, 93.7).

Efikasnost kod žena sa ili bez prethodne infekcije ili oboljenja usljed infekcije HPV 6, 11, 16, ili 18

Populacija "Full Analysis Set" (takođe poznata i kao ITT populacija) je uključivala žene nezavisno od početnog HPV statusa pri Danu 1, koje su primile barem jednu dozu i kod kojih je računanje slučaja počelo od Dana 1. Ova populacija se aproksimira na opštu populaciju žena u odnosu na prevalencu infekcija ili oboljenja usljed infekcije HPV u trenutku uvođenja u studiju.

Efikasnost vakcine GARDASIL® prema kombinovanoj incidenci perzistentnih infekcija izazvanih HPV 6, 11, 16, ili 18 tipovima, genitalnih kondiloma, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa iznosila je 47.2% (95% CI: 33.5, 58.2).

Efikasnost vakcine GARDASIL® prema kombinovanoj incidenci perzistentnih infekcija izazvanih HPV 16 ili 18 tipovima, genitalnh kondiloma, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN bilo kog stepena, AIS, i karcinoma cerviksa je iznosila 41.6% (95% CI: 24.3, 55.2).

Efikasnost kod žena (starosti od 16 do 45 godina) kod kojih postoji dokaz o prethodnoj infekciji nekim od HPV tipova sadržanih u vakcini (seropozitivne) nije više bila detektovana od trenutka početka vakcinacije (PCR negativne).

U post hoc analizama pojedinaca (koji su bili vakcinisani najmanje jednom) kod kojih postoji dokaz o prethodnoj infekciji nekim od HPV tipova sadržanih u vakcini (seropozitivni) kod kojih efikasnost više nije detektabilna od trenutka vakcinacije (PCR negativni), efikasnost vakcine GARDASIL® prema ponovnom javljanju istih HPV tipova iznosila je 100 % (95 % CI: 62,8, 100,0; 0 naspram 12 slučajeva [n = 2572 iz studija na mladim ženama]) prema CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3, i genitalnim kondilomima uzorkovanim HPV tipovima 6, 11, 16 i 18, kod žena starosti od 16 do 26 godina. Efikasnost je iznosila 68,2 % (95 % CI: 17,9, 89,5; 6 vs. 20 slučajeva [n = 832 iz studija na mladim i odraslim ženama, kombinovano]) prema perzistentnim infekcijama uzorkovanim HPV tipovima 16 i 18 kod žena starosti od 16 do 45 godina.

Efikasnost kod muškaraca od 16 do 26 godina

Efikasnost vakcine GARDASIL procenjivana je protiv spoljašnjih genitalnih kondiloma, penilne/perinealne/perianalne intraepitalne neoplazije (PIN) stepena 1/2/3, i perzistentne infekcije.

Efikasnost vakcine GARDASIL kod muškaraca starosti 16 do 26 godina procenjivana je u 1 placebo-kontrolisanoj, dvostruko-slijepoj, randomizovanoj kliničkoj studiji faze III (Protokol 020) uključujući ukupno 4055 muškaraca koji su vakcinisani i uključeni u studiju bez prethodne provjere na postojanje HPV infekcije. Srednje vrijeme praćenja iznosilo je 2,9 godina.

U podgrupi od 598 muškaraca (GARDASIL=299; placebo=299) u Protokolu 020 koji su se izjasnili da imaju seksualne odnose sa muškarcima (MSM), procenjivana je efikasnost vakcine GARDASIL protiv analne intraepitalne neoplazije (AIN stepena 1/2/3) i analnog karcinoma, i intraanalne perzistentne infekcije.

Populacija MSM je u većem riziku od analne HPV infekcije u donosu na opštu populaciju; apsolutna korist od vakcinacije u smislu sprečavanja nastanka analnog karcinoma u opštoj populaciji se očekuje da je vrlo niska.

HIV infekcija je bila kriterijum za isključenje iz studije (vidjeti odjeljak 4.4).

Efikasnost kod muškaraca bez infekcije HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18

Primarna analiza efikasnosti sprovedena je u vidu praćenja efikasnosti u odnosu na tipove HPV - 6, 11, 16 ili 18 u populaciji po protokolu (PPE) (tj. kod osoba koje su dobile sve 3 doze vakcine u roku od 1 godine od uključivanja u studiju, koje nijesu pokazale veliko odstupanje od studijskog protokola i nijesu bile izložene odgovarajućim HPV tipovima prije doze jedan kao ni tokom mjesec dana poslije doze 3 (7. Mjesec)). Efikasnost je mjerena počev od posjete u 7. mjesecu. Ukupno, 83% muškaraca (87% heteroseksualnih osoba i 61% MSM osoba) je bilo bez infekcije (PCR negativni i seronegativni) na sva četiri tipa HPV tokom uključivanja.

Analna intraepitelna neoplazija (AIN) stepena 2/3 (displazija umjerena do visokog stepena) je korišćena u kliničkoj studiji kao surogat marker za analni karcinom.

Rezultati efikasnosti za relevantne ciljeve analizirane na kraju studije (srednje trajanje praćenja 2.4 godine) u populaciji po protokolu prikazani su u tabeli 5. Efikasnost protiv PIN stepena 1/2/3 nije prikazana.

Tabela 5: Efikasnost vakcine GARDASIL protiv spoljnjih genitalnih lezija u PPE* populaciji muškaraca starosti 16-26 godina

* Osobe u PPE populaciji su dobile sve 3 doze vakcine u roku od 1 godine od uključivanja u studiju, koje nijesu pokazale veliko odstupanje od studijskog protokola i nijesu bile izložene odgovarajućim HPV tipovima prije doze jedan kao ni tokom mjesec dana poslije doze 3 (7. Mjesec).

Na kraju studije u MSM populaciji za analne lezije (srednje trajanje praćenja 2.15 godina), efekat prevencije HPV tipovima 6, 11, 16, i 18 izazvane AIN 2/3 iznosila je 74.9% (95%CI: 8.8, 95.4; 3/194 naspram 13/208) i HPV tipovma 16 ili 18 izazvane AIN 2/3 86.6% (95%CI: 0.0, 99.7; 1/194 naspram 8/208).

Trenutno nije poznato koliko traje zaštita od karcinoma anusa . U dugotrajnom produžetku studije po Protokolu 020 kod muškaraca starosti od 16 do 26 godina, u PPE populaciji muškaraca vakcinisanih vakcinom GARDASIL u osnovnoj studiji, nisu bili zabilježeni slučajevi HPV bolesti (HPV tipovima 6/11 povezanih sa genitalnim kondilomima i HPV 6/11/16/18 spoljašnjim genitalnim kondilomima i HPV 6/11/16/18 bilo kod stepena AIN u MSM populaciji) u vremenskom periodu do približno 6 godina.

Efikasnost kod muškaraca sa ili bez prethodne infekcije ili oboljenja usled infekcije HPV 6, 11, 16, ili 18

Populacija "Full Analysis Set" (FAS) je uključivala muškarce nezavisno od početnog HPV statusa pri Danu 1, koji su primili barem jednu dozu i kod kojih je računanje slučaja počelo od Dana 1. Ova populacija se aproksimira na opštu populaciju muškarca u odnosu na prevalencu infekcija ili oboljenja izazvanih HPV virusom u trenutku uvođenja u studiju.

Efikasnost vakcine GARDASIL protiv HPV tipovima 6, 11, 16, ili 18 izazvanih spoljašnjih genitalnih kondiloma iznosila je 68.1% (95% CI: 48.8, 79.3).

Efikasnost vakcine GARDASIL protiv HPV tipovima 6, 11, 16, ili 18 izazvane AIN 2/3 i HPV tipovima 16 ili 18 izazvane AIN 2/3, u MSM podgrupi, iznosila je 54.2% (95% CI: 18.0, 75.3; 18/275 naspram 39/276), odnosno 57.5% (95% CI: -1.8, 83.9; 8/275 naspram 19/276).

Uticaj vakcine GARDASIL na ukupni rizik pojave oboljenja izazvanog HPV kod muškaraca starosti 16 do 26 godina

Uticaj vakcine GARDASIL na ukupni rizik pojave spoljašnjih genitalnih lezija izazvanih HPV je procjenjivan nakon prve doze kod 2545 pojedinaca uključenih u studiju efikasnosti Faze III (Protokoli 020). Medju muškarcima koji su bilii osetljivi (naive) na 14 zajedničkih HPV tipova, primjena vakcine GARDASIL je pokazala smanjenje incidence spoljašnjih genitalnih lezija izazvanih HPV tipovima povezanim ili nepovezanim sa vakcinom za 81.5% (95% CI: 58.0, 93.0). U "Full Analysis Set" populaciji, korist vakcine u odnosu na ukupnu incidencu spoljašnjih genitalnih kondiloma je bila niža, sa smanjenjem od 59.3% (95%CI: 40.0, 72.9), jer GARDASIL ne utiče na tok infekcije ili oboljenja koji su prisutni na početku vakcinacije.

Uticaj na biopsiju i odlučujuće procedure terapije

Uticaj vakcine GARDASIL na nivoe biopsije i odlučujućih procedura terapije spoljašnjih genitalnih kondiloma nezavisno od uzročnih tipova HPV je procenjivan kod 2545 pojedinaca uključenih u Protokol 020. U HPV naive populaciji (osjetljivi na 14 zajedničkih HPV tipova), vakcina GARDASIL je smanjila procenat muškaraca koji su imali biopsiju za 54.2% (95%CI: 28.3, 71.4) i koji su primili terapiju za 47.7% (95% CI: 18.4, 67.1) na kraju studije. U FAS populaciji, odgovarajuće smanjenje iznosilo je 45.7% (95% CI: 29.0, 58.7) i 38.1% (95% CI: 19.4, 52.6).

Imunogenost

Metode za mjerenje imunog odgovora

Nije identifikovan minimalni nivo antitijela koji je povezan sa zaštitom kod HPV vakcina.

Imunogenost vakcine GARDASIL® procijenjena je kod 20132 (GARDASIL® n=10723; placebo n=9409) djevojčica i žena između 9 i 26 godina, 5417 (GARDASIL® n=3109; placebo n=2308) dječaka i muškaraca uzrasta od 9 do 26 godina i 3.819 žena starosti od 24 do 45 godina (GARDASIL® n=1.911; placebo n=1.908).

Tip-specifični imunoeseji, upoređujući Luminex-imunoeseji (cLIA) sa tip-specifičnim standardima korišćeni su za procjenu imunogenosti svakog od tipova vakcine. Ovi eseji mjerili su‚ pojedinačna neutrališuća (funkcionalna) antitijela protiv svakog od tipova HPV pojedinačno.

Imuni odgovor na vakcinu GARDASIL® u prvom mjesecu poslije treće doze

U kliničkoj studiji na ženama od 16 do 26 godina starosti 99.8%, 99.8% i 99.8% i 99.5% osoba koje su dobile vakcinu GARDASIL postale su seropozitivne na HPV 6, HPV 11, HPV 16 i HPV 18, u roku od mjesec dana poslije 3. doze. U kliničkoj studiji na ženama od 24 do 45 godina starosti, 98.4%, 98.1%, 98.8%, i 97.4% žena koje su primile vakcinu GARDASIL su postale anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, i anti-HPV 18 pozitivne, istim redosledom, u toku 1 mjeseca Postdose 3. U kliničkoj studiji na muškarcima od 16 do 26 godina starosti 98.9%, 99.2% i 98.8% i 97.4% osoba koje su dobile vakcinu GARDASIL postale su seropozitivne na HPV 6, HPV 11, HPV 16 i HPV 18, u roku od mjesec dana poslije 3. doze. Vakcina GARDASIL je indukovala visok titar anti-HPV antitijela (GMTs) jedan mjesec poslije 3. doze u svim ispitivanim dobnim grupama.

Kao što se očekivalo kod žena starosti od 24 do 45 godina (Protokol 019), praćeni titri antitijela su bili niži nego oni detektovani kod žena starosti od 16 do 26 godina.

Nivoi Anti-HPV kod osoba u placebo grupi koji su imali jasnu HPV infekciju (seropozitivni i PCR negativni) bili su značajno niži nego oni indukovani vakcinom. Anti-HPV nivoi (GMTs) su, čak, ostali dosta iznad serostatusnog cutoff nivoa kod vakcinisanih osoba tokom dugotrajnog praćenja u studijama faze III (vidjeti podnaslov Dužina trajanja imunog odgovora kod primjene lijeka GARDASIL u kliničkim studijama).

Premošćavanje efikasnosti vakcine GARDASIL od žena do djevojčica

Kliničko ispitivanje (protokol 016) je poredilo imunogenost vakcine GARDASIL® kod djevojčica uzrasta od 10 do 15 godina i mladih žena uzrasta 16 do 23 godine. Među osobama koje su dobile vakcinu GARDASIL®, 99.1 do 100% postalo je seropozitivno na sve serotipove vakcine u roku od mjesec dana poslije 3. doze.

Tabela 6 upoređuje anti-HPV 6, 11, 16 i 18 GMT kod djevojčica uzrasta 9 do 15 godina i mladih žena uzrasta 16 do 26 godina, prvi mjesec poslije 3. doze.

Tabela 6: Povezivanje imunogenosti između djevojčica uzrasta 9 do 15 godina i mladih žena uzrasta 16 do 26 godine (populacija u protokolu) zasnovano na mjerenju titra antitijela sa cLIA

Anti-HPV odgovori u 7. mjesecu kod djevojčicauzrasta 9 do15 godina su bili slični anti-HPV odgovoru kod mladih žena uzrasta 16 do 26 godina, kod kojih je efikasnost potvrđena u kliničkim studijama faze III. Imunogenost je bila povezana sa uzrastom i anti-HPV nivoi u 7. mjesecu su bili značajno viši kod osoba mlađih od 12 godina u odnosu na one uzrasta preko 12 godina.

Na osnovu ovog povezivanja imunogenosti, izvedena je efikasnost vekcine GARDASIL® kod djevojčica uzrasta 9 do 15 godina.

Premošćavanje efikasnosti vakcine GARDASIL od muškaraca do dječaka

Tri klinička ispitivanja (protokol 016, 018 i 020) je poredilo imunogenost vakcine GARDASIL kod dečaka uzrasta 9 do 15 godina i muškaraca uzrasta 16 do 26 godina. Među osobama koje su dobile vakcinu GARDASIL, 97.4 do 99.9% postalo je seropozitivno na sve serotipove vakcine u roku od mjesec dana poslije 3. doze.

Tabela 7 upoređuje anti-HPV 6, 11, 16 i 18 GMT kod dečaka uzrasta 9 do 15 godina i muškaraca uzrasta 16 do 26 godina, prvi mjesec poslije 3. doze.

Tabela 7: Povezivanje imunogenosti između dečaka uzrasta 9 do 15 godina i muškaraca uzrasta 16 do 26 godine (populacija u protokolu) zasnovano na mjerenju titra antitijela sa cLIA

GMT - Geometrijska sredina titra u mMU/ml (mMU=mili-Merck jedinica)

Anti-HPV odgovori u 7. mjesecu kod dečaka uzrasta 9 do15 godina su bili slični anti-HPV odgovoru kod muškarca uzrasta 16 do 26 godina, kod kojih je efikasnost potvrđena u kliničkim studijama faze III. Imunogenost je bila povezana sa uzrastom i anti-HPV nivoi u 7. mjesecu su bili značajno viši kod mlađih osoba.

Na osnovu ovog povezivanja imunogenosti, izvedena je efikasnost vakcine GARDASIL kod dečaka uzrasta 9 do 15 godina.

Dužina trajanja imunog odgovora kod primjene lijeka GARDASIL u kliničkim studijama

Kod žena starosti od 16 do 26 godina, najduže praćenje imunogenosti je bilo u protokolu 007 gde je maksimum anti-HPV 6, 11, 16, 18 GMT bio praćen u 7. mjesecu. Vrednost GMT je opadala tokom 24. mjeseca, a zatim se stabilizovala na kraju 60. mjeseca. Tačno trajanje imuniteta nakon 3.doze nije utvrđeno.

U fazi III studija kod žena starosti od 16 do 26 godina, na kraju studije, 90 %, 95 %, 98 % i 60 % pojedinaca koji su primili vakcinu GARDASIL® prema protokolu imunogenost populacije je bila seropozitivna na HPV tipove 6, 11, 16 i 18 u cLIA, redom.

U fazi III studija kod žena starosti od 24 do 45 godina, nakon srednjeg praćenja od 4,0 godine, 91,5 %, 92,0 %, 97,4 % i 47,9 % pojedinaca koji su primili vakcinu GARDASIL® prema protokolu imunogenost populacije je bila seropozitivna na HPV tipove 6, 11, 16 i 18 u cLIA, redom.

U fazi III studija kod muškaraca starosti od 16 do 26 godina, nakon srednjeg praćenja od 2.9 godina, 88,9 %, 94,0 %, 97,9 % i 57,1 % pojedinaca koji su primili vakcinu GARDASIL u PPE populaciji je bilo seropozitivno na HPV tipove 6, 11, 16 i 18 u cLIA, redom.

U dužem praćenju kod žena starosti od 16 do 45 godina i muškaraca starosti od 16 do 26 godina, pojedinci koji su bili seronegativni na HPV tipove 6, 11, 16 i 18 u cLIA, na kraju studije, su i dalje bili zaštićeni od pojave kliničkog oboljenja.

Dokaz anamnestičkog odgovora (imunološka memorija)

Dokaz anamnestičkog odgovora je viđen kod vakcinisanih osoba koje su bile seropozitivne na odgovarajuće HPV tipove pre vakcinacije. Dodatno, grupa vakcinisanih osoba koja je primila dozu vakcine GARDASIL® 5 godina nakon početka vakcinacije, pokazala je brz i snažan anamnestički odgovor koji je prevazišao anti-HPV GMT zapažen u 1. mjesecu poslije 3. doze.

Osobe inficirane HIV-om

Sprovedeno je nekomercijalno (akademsko) kliničko ispitivanje bezbjednosti i imunogenosti vakcine GARDASIL na 126 ispitanika inficiranih HIV-ov uzrasta od 7 do 12 godina (od kojih je 96 primilo GARDASIL). Serokonverzija sva četiri antigena zapažena je u više od 96% ispitanika. GMT je bio nešto niži nego GMT koji je zabilježen u drugim studijama kod ispitanika istih godina koji nisu bili inficirani HIV-om. Klinički značaj smanjenog odgovora nije poznat. Bezbjednosni profil je bio sličan onom koji je zabilježen u drugim studijama kod ispitanika koji nisu bili inficirani HIV-om. Vakcinacija nije uticala na procenat CD4 niti na HIV RNA u plazmi.

Imuni odgovor na vakcinu Gardasil kod osoba uzrasta 9 do 13 godina nakon primjene prema rasporedu za 2 doze

Jedno kliničko ispitivanje pokazalo je da stvaranje antitijela na 4 tipa HPV virusa, mjesec dana nakon poslednje doze kod djevojčica koje su primile 2 doze vakcine protiv HPV virusa u razmaku od 6 mjeseci, bilo slično onom kod mladih žena koje su primile 3 doze vakcine tokom 6 mjeseci.

U 7. mjesecu, u PPE populaciji, imuni odgovor kod djevojčica uzrasta 9 do 13 godina (n=241) koje su primile dve doze vakcine Gardasil (u 0. i 6.mjesecu) bio je sličan i brojčano viši od imunog odgovora kod žena od 16 do 26 godina starosti (n=246) koje su primile tri doze vakcine Gardasil (u 0., 2. i 6. mjesecu).

Nakon 36 mjeseci praćenja GMT kod djevojčica (2 doze, n=86) ostao je sličan vrijednosti GMT kod žena (3 doze, n=86) za sva četiri tipa HPV virusa.

U istoj studiji, kod djevojčica uzrasta 9 do 13 godina, nakon primanja vakcine prema rasporedu za 2 doze, imuni odgovor bio je brojčano niži nego nakon primanja vakcine prema rasporedu za 3 doze (n=248 u 7. mjesecu; n=82 u 36. mjesecu). Klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Dužina trajanja zaštite nakon primjene vakcine Gardasil prema rasporedu za 2 doze nije utvrđeno.

Za vakcine se ne zahtijeva procjena farmakokinetičkih studija.

Ispitivanja toksičnosti pojedinačnih doza i ponovljenih doza kao ni ispitivanja lokalne podnošljivosti nijesu otkrila posebne opasnosti za ljude.

Vakcina GARDASIL® je indukovala stvaranje specifičnih antitijela protiv HPV tipova 6, 11, 16 i 18 kod skotnih pacova, poslije jedne kao i poslije više intramuskularnih injekcija. Antitijela protiv sva 4 tipa HPV prenošena su na potomke u toku gestacije, a moguće čak i u toku dojenja. Nije bilo dejstava na razvoj, ponašanje, reproduktivnu sposobnost kao ni na plodnost potomaka, a koja su posljedica terapije.

Vakcina GARDASIL primjenjena kod mužjaka pacova u punoj dozi (120 mikrograma ukupnih proteina) nije imala efekta na reproduktivne sposobnosti pacova, uključujući plodnost, pokretljivost spermatozoida i broj spermatozoida, a takođe nije bilo ni vakcinom izazvanih vidljivih ili histomorfoloških promena na testisima niti promene u težini testisa.

Natrijum hlorid

L-histidin

Polisorbat 80

Natrijum borat

Voda za injekcije

Za adjuvant, vidjeti odjeljak 2.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

3 godine.

Čuvati u frižideru (2ºC do 8 ºC).

Ne zamrzavati. Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

0.5 ml suspenzije nalazi se u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa 1) sa klipom (silikonom obloženi FluroTec bromobutil elastomer ili neobloženi hlorobutil elastomer) i kapicom na vrhu (bromobutil) sa dvije igle i zaštitom za iglu u pakovanju od jednog napunjenog injekcionog šprica.

Vakcina GARDASIL® je dostupna u obliku prethodno napunjenog šprica spremnog za upotrebu kao intramuskularna injekcija (i.m.), namijenjena prvenstveno za primjenu u deltoidnoj regiji nadlaktice.

Ako su u pakovanju priložene 2 igle različite dužine, odaberite odgovarajuću iglu da bi ste obezbijedili i.m. primjenu prema dimenzijama i težini vašeg pacijenta.

Ljekove za parenteralnu primjenu neophodno je prije primjene dobro vizuelno provjeriti da bi se utvrdilo eventualno prisustvo čestica ili obezbojavanja. Proizvodi kod kojih su prisutne čestice ili obezbojavanje ne smiju se koristiti. Odlaganje neupotrebljenog proizvoda i otpadnog materijala vrši se u skladu sa lokalnim propisima.

Upotreba napunjenog šprica

Dobro promućkajte prije upotrebe. Namjestite iglu okrećući je u smjeru kazaljke na satu sve dok igla ne bude sigurno pričvršćena na špric. Ubrizgajte cijelu dozu prema standarnom protokolu.

GARDASIL je vakcina. Vakcinacija vakcinom GARDASIL je namenjena zaštiti protiv oboljenja izazvanih humanim papiloma virusom (HPV) tipovi 6, 11, 16 i 18.

Ova oboljenja obuhvataju karcinom grlića materice, prekancerozne lezije ženskih polnih organa (uključujući grlić materice, vulvu i vaginu) i genitalne kondilome kod muškaraca i žena. HPV tipovi 16 i 18 su odgovorni za približno 70% slučajeva karcinoma grlića materice i 70% prekanceroznih lezija vulve i vagine izazvanih HPV. HPV tipovi 6 i 11 su odgovorni za približno 90% slučajeva genitalnih kondiloma.

GARDASIL je namenjen da spreči nastanak ovih bolesti. Vakcina GARDASIL se ne koristi za lečenje bolesti uzrokovanih HPV virusom. Vakcina GARDASIL nema nikakvog efekta kod osoba koje već imaju upornu infekciju ili oboljenje povezano sa nekim od tipova HPV u vakcini. Međutim, vakcina će imati efekta i kod osoba koje su već inficirane jednim ili više tipova HPV (6, 11, 16, 18), ali prema nekom od preostalih tipova HPV kojima osobe nisu inficirane.

GARDASIL ne može izazvati oboljenje, čiji nastanak sprečava.

GARDASIL izaziva stvaranje tip-specifičnih antitela, i tokom kliničkih studija se pokazalo da štiti od nastanka oboljenja izazvanih HPV tipovima 6, 11, 16 i 18 kod odraslih osoba ženskog pola uzrasta 16 do 45 godina i kod osoba muškog pola uzrasta 16 do 26 godina.. Vakcina takođe izaziva stvarane antitela kod dece starosti 9 do 15 godina i adolescenata.

GARDASIL treba primenjivati u skladu sa zvaničnim preporukama.

Lek GARDASIL ne smete koristiti ukoliko:

• ste Vi ili Vaše dete alergični (preosetljivii) na bilo koji od aktivnih sastojaka vakcine ili bilo koji drugi sastojak vakcine GARDASIL (koji su navedeni u spisku pomoćnih supstanci-videti odeljak 6)
• ste Vi ili Vaše dete razvili alergijsku reakciju posle dobijanja doze vakcine GARDASIL
• Vi ili Vaše dete patite od oboljenja sa visokom temperaturom. Medjutim, blaga temperatura ili infekcija gornjeg dela respiratornog trakta (na primer prehlada) nisu razlog za odlaganje vakcinacije.

Kada uzimate lek GARDASIL, posebno vodite računa:

Treba da kažete svom lekaru ukoliko Vi ili Vaše dete:

• ima poremećaj krvarenja (poremećaj kod koga krvarite više nego normalno), na primer hemofiliju
• ima oslabljen imuni sistem, na primer usled genetskog poremećaja, HIV infekcije i primene lekova koji utiču na imuni sistem

Kao i druge vakcine, GARDASIL možda neće 100% zaštiti sve osobe koje su primile vakcinu.

Vakcina GARDASIL ne pruža zaštitu protiv svih tipova humanog papiloma virusa. Zbog toga treba nastaviti sa preduzimanjem adekvatnih mera zaštite protiv seksualno prenosivih bolesti.

Vakcina GARDASIL ne štititi protiv drugih oboljenja koja nisu izazvana humanim papilomavirusom.

Vakcinacija nije zamena za rutinski pregled grlića materice. Treba da nastavite da pratite savete Vašeg lekara o uzimanju brisa i primeni Papa testa, kao i drugim preventivnim i zaštitnim merama.

Koje druge važne informacije treba da Vi ili Vaše dete znate u vezi vakcine GARDASIL?

Trenutno nije poznata dužina trajanja zaštite. Dugoročne studije praćenja su u toku, da bi se odredilo da li je potrebna primena dodatne doze.

Primena drugih lekova

GARDASIL se može davati istovremeno sa vakcinom protiv Hepatitisa B ili sa kombinovanom "booster" vakcinom koja sadrži difteriju (d) i tetanus (T) sa pertusisom [acelularni, komponenta] (ap) i/ili poliomijelitisom [inaktivisan] (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV vakcine) na drugom injekcionom mestu (drugi deo tela, npr. druga ruka ili noga) u toku iste posete lekaru.

Optimalni efekat vakcine GARDASIL možda neće biti postignut ako:

• se koristi sa lekovima koji deluju supresivno na imuni sistem

U kliničkim studijama, oralni ili drugi kontraceptivi (npr. pilula) nisu smanjili zaštitu koja je postignuta primenom vakcine GARDASIL.

Molimo Vas da se obratite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko ste Vi ili Vaše dete nedavno uzimali ili trenutno uzimate neke druge lekove, čak i kada se radi o lekovima koji se mogu dobiti bez recepta.

Uzimanje leka GARDASIL sa hranom ili pićima

Nije primenjivo.

Primena leka GARDASIL u periodu trudnoće i dojenja

Konsultujte Vašeg lekara ukoliko je osoba koja treba da se vakciniše trudna, želi da zatrudni ili ostane u drugom stanju tokom ciklusa vakcinacije.

GARDASIL se može dati ženi koja doji ili namerava da doji.

Uticaj leka GARDASIL na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Uticaj leka GARDASIL na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama nije ispitivan

Važne informacije o nekim sastojcima leka GARDASIL

Nije primenjivo.

GARDASIL Vam daje Vaš lekar kao injekciju. GARDASIL je namenjen za adolescente i odrasle, uzrasta od 9 godina i starije. Osoba koja treba da se vakciniše, primiće tri doze vakcine.

Prva injekcija: onoga dana kada ste izabrali

Druga injekcija: najbolje 2 meseca posle prve injekcije

Treća injekcija: najbolje 6 meseci posle prve injekcije

Ako je potrebno zakazati alternativni termin vakcinacije, drugu dozu bi trebalo primeniti najmanje jedan mesec nakon prve doze, a treću dozu najmanje 3 meseca nakon druge doze. Sve tri doze bi trebalo primeniti u periodu od godinu dana. Za više informacija obratite se Vašem lekaru.

Osoba koja se vakciniše treba da primi sve tri doze terapije; u suprotnom ta osoba neće biti kompletno zaštićena.

GARDASIL se primenjuje kao injekcija u mišić kroz kožu (najpogodniji je mišić u gornjem delu ruke ili butina).

Vakcinu ne treba mešati sa drugim vakcinama ili rastvorima u istom špricu.

Ako ste uzeli više leka GARDASIL nego što je trebalo

Nije primenjivo.

Ako ste zaboravili da uzmete lek GARDASIL

Ukoliko ste propustili injekciju prema određenom rasporedu, Vaš lekar će odlučiti kada treba da primite propuštenu dozu.

Važno je da se pridržavate uputstva Vašeg lekara ili medicinske sestre u vezi poseta za dobijanje sledećih doza vakcine. Ako ste zaboravili ili ste sprečeni da se javite lekaru u zakazanom terminu, pitajte Vašeg lekara za savet. Kada Vam je vakcina GARDASIL data kao prva doza, i naredne dve doze koje se daju u cilju kompletiranja trodoznog kursa vakcinacije bi trebalo da budu vakcine GARDASIL, a ne neke druge HPV vakcine.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta.

Ako naglo prestanete da uzimate lek GARDASIL

Nije primenjivo.

Kao i svaka druga vakcina ili lek, GARDASIL može izazvati neželjena dejstva, iako se ne javljaju kod svih.

Nakon primene vakcine GARDASIL primećena su sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta (više od 1 na 10 pacijenata), neželjena dejstva na mestu primene injekcije obuhvataju: bol, otok i crvenilo. Takođe je primećena i glavobolja.

Česta (više od 1 na 100 pacijenata) neželjena dejstva na mestu primene injekcije obuhvataju: modrice, svrab, bol u ekstremitetima. Takođe su prijavljeni groznica i mučnina.

Retka (manje od 1 na 1000 pacijenata) koprivnjača (urtikarija).

Veoma retka (manje od 1 na 10.000 pacijenata) prijavljena neželjena dejstva su bila teškoće pri disanju (bronhospazam).

Kada je vakcina GARDASIL tokom iste posete bila istovremeno primenjena sa kombinovanom "booster" vakcinom koja sadrži difteriju (d) i tetanus (T) i ili pertusis [acelularni, komponenta] (ap) i/ili poliomijelitis [inaktivisan], prijavljeno je više slučajeva glavobolje i oticanja na mestu primene.

Neželjena dejstva prijavljena tokom marketinške primene leka:

Prijavljeni su slučajevi nesvestice, ponekad praćeni trešenjem i ukrućivanjem. Iako epizode nesvestice nisu uobičajene, pacijente bi trebalo pratiti 15 minuta nakon što prime HPV vakcinu.

Prijavljene su alergijske reakcije koje mogu uključiti otežano disanje, zviždanje (bronhospazam), koprivnjaču i osip. Neke od ovih reakcija su bile teške.

Kao i kod drugih vakcina, neželjena dejstva prijavljena tokom opšte upotrebe uključuju: otečene žlezde (vrat, pazuh i prepone), Žilijen-Bar sindrom (slabost mišića, nenormalne senzacije, bridenje u rukama, nogama i gornjem delu tela), vrtoglavica, povraćanje, bolovi u zglobovima, bol u mišićma, neuobičajen umor ili slabost, drhtavica i opšti osećaj slabosti, lakša pojava krvarenja i mordica nego što je uobičajeno.

Ukoliko neke od neželjenih reakcija postanu ozbiljne, ili ukoliko primetite neki neželjeni događaj koji nije opisan u uvom tekstu, obratite se odmah svom lekaru ili farmaceutu.

Čuvati van domašaja i vidokruga dece!

Rok upotrebe

3 godine.

Rok upotrebe posle prvog otvaranja: iskoristiti odmah.

Čuvanje

Vakcinu ne treba upotrebljavati nakon isteka roka trajanja naznačenog na nalepnici na špricu, i spoljašnjem pakovanju (rok upotrebe). Rok upotrebe označava zadnji dan u tom mesecu.

Čuvati u frižideru (2ºC do 8 ºC).

Ne zamrzavati. Čuvati pakovanje u spoljašnjoj kartonskoj kutiji da bi bilo zaštićeno od svetla.

Lekove ne treba odlagati putem kanalizacije ili kućnog otpada. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Ako nakon čitanja ovog uputstva imate dodatnih pitanja u vezi leka GARDASIL, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Šta sadrži lek GARDASIL

Aktivne supstance su: visoko prečšćeni neinfektivni protein za svaki tip Humanog Papilomavirusa (6, 11, 16 i 18).

Jedna doza (0.5ml) sadrži približno:

Humani papilomavirus1 Protein2,3 tipa 6 L1 20 mikrograma

Humani papilomavirus1 Protein2,3 tipa 11 L1 40 mikrograma

Humani papilomavirus1 Protein2,3 tipa 16 L1 40 mikrograma

Humani papilomavirus1 Protein2,3 tipa 18 L1 20 mikrograma

1 Humani papilomavirus=HPV.

2 L1 protein u obliku partikula nalik virusu proizvedenih u ćelijama kvasca (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (soj 1895)) rekombinantnom DNK tehnologijom.

3 adsorbovan na amorfnom aluminijum hidroksi-fosfat-sulfat adjuvantu (225 mikrograma Al).

Ostali sastojci suspenzije su:

Natrijum-hlorid, L-histidin, aluminijum-hidroksifosfat-sulfat, amorfni, polisorbat 80, natrijum-borat, voda za injekcije.

Kako izgleda lek GARDASIL i sadržaj pakovanja

1 doza leka GARDASIL, suspenzija za injekcije u napunjenom injekcionom špricu, sadrži 0,5 ml.

Pre mućkanja, GARDASIL je providna tečnost sa belim precipitatom. Nakon što se dobro promućka GARDASIL postaje bela, zamućena tečnost.

GARDASIL je dostupan u pakovanju od 1 napunjenog injekcionog šprica.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole: MERCK SHARP & DOHME D.O.O., Omladinskih brigada 90a/1400, 11070 Beograd, Republika Srbija

Proizvođač: Merck Sharp & Dohme B V, Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2013.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-3189-11-001.........18.01.2012.

-1601470-381000

Dobro promućkajte pre upotrebe. Uklonite zatvarač na vrhu šprica. Pritisnite obe izbočine protiv okretanja šprica da sprečite okretanje šprica i namestite iglu okrećući je u smeru kazaljke na satu sve dok igla ne bude sigurno pričvršćena na špric.

-1607820571500

Uklonite poklopac igle. Ubrizgajte celu dozu polako pritiskajući klip prema napred sve dok se dalje ne može pritisnuti. Napomena: Ne popuštajte pritisak na klip.

-113665-111823500

Dok još uvek pritiskate klip, izvucite iglu iz vakcinisane osobe.

-16154401778000

Otpustite polako klip. Zaštitni mehanizam za iglu brzo će se pomeriti i prekriti iglu.

-1607820508000

Kako biste odlepili nalepnice, okrećite klip dok se ne pojavi obojeni deo. Nastavite okretati klip koliko je potrebno da odlepite obojeni deo sa nalepnicama.

Sledeće informacije su namenjene samo zdravstvenim radnicima:

• GARDASIL je dostupan u obliku prethodno napunjenog šprica spremnog za upotrebu kao intramuskularna injekcija (IM), namenjena prvenstveno za primenu u deltoidnoj regiji nadlaktice.
• Ako su u pakovanju priložene 2 igle različite dužine, odaberite odgovarajuću iglu da bi ste obezbedili IM primenu prema dimenzijama i težini vašeg pacijenta.
• Lekove za parenteralnu primenu neophodno je pre primene dobro vizuelno proveriti da bi se utvrdilo eventualno prisustvo čestica ili obezbojavanja. Proizvodi kod kojih su prisutne čestice ili obezbojavanje ne smeju se koristiti. Odlaganje neupotrebljenog proizvoda i otpadnog materijala vrši se u skladu sa lokalnim propisima.

Upotreba napunjenog šprica sa zaštitnim mehanizmom za iglu

Zaštitni mehanizam za iglu sastoji se od plastičnog poklopca za iglu (zaštita za iglu) koja, pre nego što se vakcina da, prekriva telo šprica. Zaštita za iglu prekrije iglu nakon primene kako bi se sprečilo oštećenje iskorišćenom iglom. Nakon injekciranja, u potpunosti pritisnuti klip će omogućiti dodir sa delovima za aktiviranje zaštitnog mehanizma. Nakon što otpustite klip, zaštitni mehanizam za iglu brzo će se pomeriti i prekriti iglu. Koristite li iglu koja nije priložena u pakovanju, igla ne sme biti duža od 25 mm kako bi se osigurao pravilni rad zaštitnog mehanizma.

Upozorenje: Izbegavajte dodir s klipa s delovima za aktivaciju zaštitnog mehanizma pre nego što završite vakcinisanje (kao što je naznačeno znakom * na prvoj slici) kako biste izbegli preranu aktivaciju i prekrivanje igle zaštitnim mehanizmom.

Napomena: Osigurajte da se mehurići vazduha odstrane iz šprica pre vakcinacije. Nalepnice se mogu odlepiti tek nakon što je igla zaštićena.

Upotreba napunjenog šprica bez zaštitnog mehanizma za iglu

Dobro promućkajte pre upotrebe. Namestite iglu okrećući je u smeru kazaljke na satu sve dok igla ne bude sigurno pričvršćena na špric. Ubrizgajte celu dozu polako prema standarnom protokolu.