FRUZAQLA 1mg kapsula, tvrda

Lijek FRUZAQLA indikovan je kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata s metastatskim kolorektalnim karcinomom (engl. metastatic colorectal cancer, mCRC) koji su prethodno liječeni dostupnim standardnim terapijama, uključujući hemoterapiju baziranu na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu, anti-VEGF ljekove kao i anti-EGFR ljekove, i kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom liječenja s trifluridinom/tipiracilom ili regorafenibom odnosno koji ne podnose liječenje tim ljekovima.

Liječenje lijekom FRUZAQLA treba započeti ljekar s iskustvom u primjeni antitumorskih terapija.

Doziranje

Preporučena doza frukvintiniba je 5 mg (jedna kapsula od 5 mg) jednom na dan, u približno isto vrijeme svakog dana, tokom 21 dana uzastopno, nakon čega slijedi 7 dana pauze (bez uzimanja lijeka) kako bi se dovršio potpuni ciklus od 28 dana.

Trajanje liječenja

Liječenje frukvintinibom treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Propuštena doza ili povraćanje

Ako je od propuštene doze prošlo manje od 12 sati, treba je uzeti, a sljedeću dozu uzeti prema rasporedu.

Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, treba je preskočiti, a sljedeću dozu uzeti prema rasporedu.

Ako pacijent povraća nakon uzimanja doze, ne treba ponovno uzeti dozu isti dan, nego treba nastaviti s propisanim doziranjem sljedeći dan.

Prilagođavanje doze u slučaju pojave neželjenih dejstava

Dozu treba prilagoditi na temelju sigurnosti i podnošljivosti. Primjenu frukvintiniba treba trajno prekinuti kod pacijenata koji ne mogu podnijeti dozu od 3 mg jednom na dan. Preporučeni raspored smanjenja doze u slučaju pojave neželjenih dejstava prikazan je u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučeni raspored smanjenja doze lijeka FRUZAQLA

Preporučeno prilagođavanje doze u slučaju pojave neželjenih dejstava prikazano je u tabeli 2.

Tabela 2: Preporuke za prilagođavanje doze lijeka FRUZAQLA u slučaju pojave neželjenih dejstava

1Stepeni prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za rak, verzija 5.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0, NCI CTCAE v5).

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Primjena lijeka FRUZAQLA ne preporučuje se kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre jer FRUZAQLA nije ispitivana u toj populaciji.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata u dobi od 65 godina i starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka FRUZAQLA u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Način primjene

FRUZAQLA je namijenjena za peroralnu primjenu.

Kapsule se mogu uzimati s hranom ili bez nje, pa ih treba progutati cijele.

Kapsule se ne smiju žvakati, otapati ni otvarati jer mogući efekti takvih izmjena u načinu primjene nijesu poznati.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih sastojaka navedenih u dijelu 6.1.

Hipertenzija

Hipertenzija, uključujući hipertenzivnu krizu, prijavljena je kod pacijenata liječenih frukvintinibom (vidjeti dio 4.8). Već postojeća hipertenziju treba pratiti i odgovarajuće kontrolirati u skladu sa standardnom medicinskom praksom prije početka liječenja frukvintinibom.

Hipertenziju treba farmakološki zbrinuti antihipertenzivnim ljekovima i prilagođavanjem doze frukvintiniba, ako je potrebno (vidjeti dio 4.2). Primjenu frukvintiniba treba trajno obustaviti u slučaju hipertenzije koja se ne može kontrolisati antihipertenzivnom terapijom i kod pacijenata s hipertenzivnom krizom.

Krvarenja

Kod pacijenata liječenih frukvintinibom prijavljena su krvarenja, uključujući krvarenja u gastrointestinalnom (GI) taktu (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata su nakon liječenja frukvintinibom prijavljeni ozbiljna krvarenja, ponekad sa smrtnim ishodom.

Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od krvarenja, uključujući one istovremeno liječene antikoagulansima ili drugim ljekovima koji povećavaju rizik od krvarenja, potrebno je pratiti hematološki i koagulacijski profil u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučaju teškog krvarenja koje zahtijeva hitnu medicinsku intervenciju, primjenu frukvintiniba treba trajno obustaviti (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna perforacija

Kod pacijenata liječenih frukvintinibom prijavljeni su događaji gastrointestinalne (GI) perforacije, uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Simptome GI perforacije treba periodično pratiti tokom liječenja frukvintinibom.

Primjenu frukvintiniba treba trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvije GI perforacija.

Proteinurija

Kod pacijenata liječenih frukvintinibom zabilježena je proteinurija.

Proteinuriju treba pratiti prije početka i tokom liječenja frukvintinibom u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Ako se testiranjem urina s pomoću test trake otkrije proteinurija, odnosno ako je nivo proteina u urinu ≥ 2 g / 24 sata, možda će trebati privremeno prekinuti primjenu lijeka, prilagoditi dozu ili trajno obustaviti primjenu lijeka. Primjenu frukvintiniba treba trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom (vidjeti dio 4.2).

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES)

Sindrom palmarno plantarne eritrodizestezije (engl. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES) je najčešće prijavljivano kožno neželjeno dejstvo (vidjeti dio 4.8).

Ako se otkriju kožne reakcije ≥ 2. stepena, možda će trebati privremeno prekinuti primjenu doza, prilagoditi dozu ili trajno obustaviti primjenu lijeka (vidjeti dio 4.2).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Kod jednog pacijenta (0,1 %) liječenog frukvintinibom u kliničkim ispitivanjima prijavljen je sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (vidjeti i dio 4.8). PRES je rijedak neurološki poremećaj koji se može manifestovati glavoboljom, napadima, letargijom, konfuzijom, promijenjenom mentalnom funkcijom, sljepoćom i drugim poremećajima vida ili neurološkim poremećajima, uz povezanu hipertenziju ili bez nje. Dijagnoza PRES-a mora se potvrditi oslikavanjem mozga, po mogućnosti oslikavanjem magnetskom rezonancijom (engl. magnetic resonance imaging, MRI). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, preporučuje se obustava primjene frukvintiniba, uz kontrolu hipertenzije pa suportivna medicinska terapija ostalih simptoma.

Poremećaj zarastanja rana

Poremećaj zarastanja rana prijavljen je kod jednog pacijenta (0,1 %) liječenog frukvintinibom u kliničkim ispitivanjima.

Kod takvih pacijenata preporučuje se privremeni prekid primjene frukvintiniba najmanje 2 nedjelje prije hirurškog zahvata. Primjenu frukvintiniba ne bi trebalo nastaviti još najmanje 2 nedjelje nakon hirurškog zahvata, kako je klinički indicirano, odnosno dok se ne uoče znakovi zadovoljavajućeg zarastanja rana.

Arterijski i venski tromboembolijski događaji

Preporučuje se izbjegavanje započinjanja liječenja frukvintinibom kod pacijenata s anamnezom tromboembolijskih događaja (uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju) unutar posljednjih 6 mjeseci ili s anamnezom moždanog udara i/ili tranzitorne ishemijske napade u posljednjih 12 mjeseci. Ako se sumnja na arterijsku trombozu, primjenu frukvintiniba treba odmah prekinuti.

Pomoćne supstance

Frukvintinib, 1 mg, kapsula, tvrda sadrži boje Tartrazine (E102) i Sunset Yellow FCF (E110), koje mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Frukvintinib, 5 mg, kapsula, tvrda sadrži boju Allura Red AC (E129), koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku frukvintiniba

Induktori CYP3A

Istovremena primjena frukvintiniba sa rifampicinom (snažan induktor CYP3A) u dozi od 600 mg jednom na dan smanjila je AUCinf frukvintiniba za 65 %, a Cmax za 12 %. Istovremenu primjenu frukvintiniba i snažnih ili umjerenih induktora CYP3A treba izbjegavati.

Inhibitori CYP3A

Istovremena primjena frukvintiniba s itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A) u dozi od 200 mg dvaput na dan nije rezultirala klinički značajnim promjenama površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) ni vrijednosti Cmax za frukvintinib. Tokom istovremene primjene s inhibitorima CYP3A prilagođavanje doze frukvintiniba nije potrebno.

Ljekovi koji smanjuju količinu želudačne kiseline

Istovremena primjena frukvintiniba sa rabeprazolom (inhibitor protonske pumpe) u dozi od 40 mg jednom na dan nije rezultirala klinički značajnim promjenama AUC-a za frukvintinib. Tokom istovremene primjene s ljekovima za smanjenje količine želudačne kiseline prilagođavanje doze frukvintiniba nije potrebna.

Uticaj frukvintiniba na farmakokinetiku drugih ljekova

Ljekovi koji su supstrati P-glikoproteina (P-gp)

Istovremena primjena pojedinačne doze dabigatran eteksilata (supstrat P-gp-a) od 150 mg sa pojedinačnom dozom frukvintiniba od 5 mg smanjila je AUC dabigatrana za 9 %. Ne preporučuje se prilagođavanje doze supstrata P-gp-a tokom istovremene primjene s frukvintinibom.

Ljekovi koji su supstrati proteina rezistencije raka dojke (BCRP)

Istovremena primjena pojedinačne doze rosuvastatina (supstrat BCRP-a) od 10 mg s pojedinačnom dozom frukvintiniba od 5 mg smanjila je AUC rosuvastatina za 19 %. Ne preporučuje se prilagođavanje doze supstrata BCRP-a tokom istovremene primjene s frukvintinibom.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija kod žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da je potrebno koristiti visokoefikasnu kontracepciju tokom liječenja frukvintinibom i najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze frukvintiniba.

Plodnost

Nema podataka o uticaju frukvintiniba na plodnost kod ljudi. Rezultati ispitivanja na životinjama ukazuju na to da frukvintinib može negativno uticati na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni frukvintiniba kod trudnica.

S obzirom na mehanizam djelovanja, frukvintinib može potencijalno uzrokovati oštećenje fetusa. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije fetusa (vidjeti dio 5.3). FRUZAQLA se ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje frukvintinibom.

Ako se frukvintinib koristi tokom trudnoće ili pacijentkinja zatrudni tokom liječenja, pacijentkinja se mora obavijestiti o mogućoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Sigurna primjena frukvintiniba tokom dojenja nije ustanovljena. Nije poznato izlučuju li se frukvintinib

ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Nema podataka za životinje o izlučivanju frukvintiniba u

mlijeko životinja. Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/dojenče.

Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja i do 2 nedjelje nakon posljednje doze.

Frukvintinib malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Nakon primjene frukvintiniba može se javiti umor (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva su hipertenzija (49,3 %), anoreksija (35,6 %), proteinurija (35,5 %), PPES (34,6 %), hipotireoidizam (32,4 %), disfonija (28,6 %), proliv (26,3 %) i astenija (24,5 %).

Najčešća neželjena dejstva ≥ 3. stepena su hipertenzija (19,1 %) i PPES (8,3 %).

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva su gastrointestinalno krvarenje (1,5 %), upala pluća (1,5 %), hipertenzija (1,5 %) i gastrointestinalna perforacija (1,3 %).

Učestalost prestanka liječenja zbog neželjenih dejstava iznosi 7,6 %. Najčešće neželjeno dejstvo koje je dovelo do prestanka liječenja je proteinurija (1,6 %).

Učestalost smanjenja doze lijeka zbog neželjenih dejstava iznosi 20,5 %. Najčešća neželjena dejstva koja su dovela do smanjenja doze lijeka su PPES (6,4 %), hipertenzija (3,7 %) i proteinurija (3,4 %).

Tabelarni spisak neželjenih dejstava

Učestalosti neželjenih dejstava temelje se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja sprovedenih na 911 pacijenata kod kojih je prethodno liječen mCRC. Pacijenti su bili izloženi najmanje 1 dozi (5 mg) frukvintiniba u monoterapiji (5 mg jednom na dan tokom 3 nedjelje/1 nedjelja pauze) tokom medijana od 3,68 mjeseci.

Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima ili tokom primjene frukvintiniba nakon stavljanja u promet navedene su u tabeli 3, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Unutar svake klasifikacije sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema učestalosti, tako da su najučestalija neželjena dejstva navedena prva. Kategorije učestalosti definisane sljedeće: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata s mCRC-om liječenih frukvintinibom (N = 911)

Podaci o bezbjednosti primjene temelje se na svim pacijentima s mCRC-om koji su primili najmanje 1 dozu (5 mg) frukvintiniba u monoterapiji (5 mg jednom na dan tokom 3 nedjelje/1 nedjelja pauze) u sljedećim objedinjenim ispitivanjima: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 uključujući otvorenu japansku uvodnu kohortu za ispitivanje bezbjednosti (engl. safety lead-in cohort ); 2009-013-00CH1; 2012-013-00CH3; 2015-013-00US1.

*Prijavljeno u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet.

†Prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet.

Sljedeći pojmovi predstavljaju grupu srodnih događaja koji opisuju zdravstveno stanje, a ne pojedinačni događaj:

1infekcije gornjeg respiratornog sistema uključuju nazofaringitis, faringitis, infekciju gornjeg respiratornog sistema

2bakterijske infekcije uključuju asimptomatsku bakteriuriju, bakterijsku infekciju, bakteriuriju, celulitis, kolitis uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile, infekciju uzrokovanu bakterijom Clostridioides difficile, enterobakterijsku sepsu, infekciju urinarnog sistema bakterijom roda Escherichia, folikulitis, furunkul, paronihiju, streptokokni faringitis, streptokoknu bakterijemiju, bakterijsku infekciju urinarnog sistema, stafilokoknu infekciju urinarnog sistema

3trombocitopenija uključuje smanjen broj trombocita, trombocitopeniju

4leukopenija uključuje leukopeniju, smanjen broj bijelih krvnih ćelija

5neutropenija uključuje neutropeniju, smanjen broj neutrofila

6hipotiroidizam uključuje povišen nivo tireostimulirajućeg hormona u krvi, hipotireoidizam

7anoreksija uključuje smanjen apetit, gubitak tjelesne težine

8hipertenzija uključuje povišen dijastolni krvni pritisak, povišen krvni pritisak, dijastolnu hipertenziju, hipertenziju, hipertenzivnu krizu

9disfonija uključuje afoniju, disfoniju

10bol u grlu uključuje laringealnu nelagodu, laringealni bol, orofaringealnu nelagodu i orofaringealni bol

11stomatitis uključuje aftozni ulkus, ulceraciju gingive, ulceraciju usta, stomatitis, ulceraciju jezika

12gastrointestinalno krvarenje uključuje analno krvarenje, anastomotsko krvarenje, želudačno krvarenje, gastrointestinalno krvarenje, hematoheziju, krvarenje hemoroida, intestinalno krvarenje, krvarenje u donjem dijelu digestivnog sistema, rektalno krvarenje, krvarenje u gornjem dijelu digestivnog sistema

13gastrointestinalna perforacija uključuje perforaciju želuca, perforaciju ulkusa želuca, gastrointestinalnu perforaciju, intestinalnu perforaciju, perforaciju debelog crijeva, rektalnu perforaciju, perforaciju tankog crijeva

14povišena aktivnost enzima gušterače uključuju povišene aktivnosti amilaze, hiperamilazemiju, hiperlipazemiju, povišene aktivnosti lipaze

15bol u ustima uključuje bol u desnima, bol u ustima, zubobolju

16pankreatitis uključuje pankreatitis, akutni pankreatitis

17povišen nivo ukupnog bilirubina uključuje povišen nivo konjugovanog bilirubina, povišenu nivo bilirubina u krvi, povišen nivo nekonjugovanog bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju, žuticu, holestatsku žuticu

18holecistitis uključuje holecistitis, akutni holecistitis, infektivni holecistitis

19osip uključuje osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip

20muskuloskeletna nelagoda uključuje bol u kostima, grčeve mišića, mišićno-koštanu bol u grudima, mišićno-koštanu bol, bol u vratu, bol u udovima

21proteinurija uključuje albuminuriju, prisutnost proteina u mokraći, proteinuriju

22poremećaj zarastanja rana uključuje poremećaj zarastanja, dehiscenciju rane

Opis odabranih neželjenih dejstava

Podaci o odabranim neželjenim dejstvima navedeni u nastavku temelje se na pacijentima koji su primili najmanje 1 dozu (5 mg) frukvintiniba (5 mg jednom na dan tokom 3 nedjelje/1 nedjelja pauze) u sklopu tri randomizovane, placebom kontrolisane studije (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Smjernice za liječenje tih neželjenih dejstava opisane su u dijelu 4.4.

Hipertenzija

Hipertenzija je prijavljena kod 47,4 % pacijenta u grupi koja je primala frukvintinib. Približno pola tih neželjenih dejstava dogodila se u prve 2 nedjelje nakon početka liječenja frukvintinibom. Neželjeno dejstvo hipertenzija ≥ 3. stepena prijavljeno je kod 18,4% pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib. Medijana vremena do pojave neželjenih dejstava u grupi pacijenata koji su liječeni frukvintinibom bio je 15 dana (raspon: od 1 dan do 7,6 mjeseci). Kod troje pacijenata (0,4 %) liječenih frukvintinibom javila se hipertenzivna kriza. Većina neželjenih dejstava se izliječila ili povukla privremenim prekidom liječenja (kod 3,1 % pacijenata) ili smanjenjem doze (kod 3,7 % pacijenata). Kod 0,5 % pacijenata hipertenzija je dovela do trajnog prekida liječenja.

Krvarenja

Krvarenja prijavljena su kod 26,5 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib i 14,6 % pacijenata u grupi koja je primala placebo. Većina krvarenja kod pacijenata liječenih frukvintinibom bila su blage do umjerene težine (incidenca krvarenja ≥ 3. stepena bila je 2,0 % u grupi koja je primala frukvintinib). Medijana vremena do pojave krvarenja u grupi pacijenata koji su liječeni frukvintinibom bio je 23 dana (raspon: od 1 dan do 9,8 mjeseci). Krvarenja sa smrtnim ishodom prijavljeni su kod 0,5 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib.

Incidenca krvarenja koji su doveli do prestanka primjene doze lijeka bila je 1,2 %. Najčešće reakcije krvarenja bile su gastrointestinalno krvarenje (7 %) i epistaksa (5,6 %). Najčešće prijavljeno ozbiljno krvarenje bilo je gastrointestinalno krvarenje, prijavljeno kod 1,5 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib u odnosu sa 0,5 % pacijenata u grupi koja je primala placebo.

Gastrointestinalna (GI) perforacija

Gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 1,5 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib. Gastrointestinalna perforacija sa smrtnim ishodom prijavljena je kod 0,1 % pacijenata liječenih frukvintinibom. Najčešće neželjeno dejstvo GI perforacije bila je intestinalna perforacija (0,8 %). Incidenca GI perforacije koja je dovela do prestanka primjene doze lijeka bila je 1,0 %.

Proteinurija

Proteinurija je prijavljena kod 32,9 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib. Većina neželjenog dejstva proteinurije kod pacijenata liječenih frukvintinibom bila je blage do umjerene težine (incidenca proteinurije ≥ 3. stepena bila je 2,8 % u grupi koja je primala frukvintinib). Medijana vremena do pojave neželjenog dejstva u grupi pacijenata koji su liječeni frukvintinibom bio je 28 dana (raspon: od 6 dana do 1,3 godine). Većina neželjenih dejstava se izliječila ili povukla privremenim prekidom liječenja ili smanjenjem doze. Kod 1,8 % pacijenata liječenih frukvintinibom proteinurija je dovela do trajnog prekida liječenja.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES)

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije prijavljen je kod 32,7 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib. Incidenca PPES-a ≥ 3. stepena u grupi koja je primala frukvintinib bila je 8,5 %. Medijana vremena do pojave u grupi koja je primala frukvintinib bio je 20 dana (raspon: od 1 dan do 7,4 mjeseca). Većina neželjenih dejstava se izliječilo ili povuklo privremenim prekidom liječenja (kod 6,4 % pacijenata) ili smanjenjem doze (kod 6,3 % pacijenata). Kod 0,5 % pacijenata liječenih frukvintinibom PPES je doveo do trajnog prekida liječenja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Jedan slučaj (0,1 %) PRES-a (4. stepena) prijavljen je kod pacijenata koji su primali frukvintinib u monoterapiji u kliničkim ispitivanjima. PRES je prijavljen i nakon stavljanja lijeka u promet. Sva neželjena dejstva PRES-a povukla su se nakon liječenja i prekida doziranja frukvintiniba.

Hipotireoidizam

Hipotireoidizam je prijavljen kod 31,5 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib. Incidenca disfunkcije štitne žlijezde ≥ 3. stepena u grupi koja je primala frukvintinib bila je niska (0,3 %). Medijana vremena nastupa u grupi koja je primala frukvintinib bio je 56 dana (raspon: od 18 dana do

1,4 godine). Nijedan događaj nije doveo do smanjenja doze ili prekida liječenja.

Infekcije

Infekcije su prijavljene kod 23,4 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib i 13,3 % pacijenata u grupi koja je primala placebo. Većina infekcija kod pacijenata liječenih frukvintinibom bila je blage do umjerene težine (incidenca infekcija ≥ 3. stepena bila je 6 % u grupi koja je primala frukvintinib). Ozbiljne infekcije prijavljene su kod 4,1 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib, a infekcije sa smrtnim ishodom prijavljene su kod 1,0 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib. Incidenca infekcija koje su dovele do prestanka primjene doze lijeka bila je 0,9 %. Najčešća infekcija bila je infekcija gornjeg respiratornog sistema (5,0 %). Najčešće prijavljena ozbiljna infekcija bila je upala pluća (1,4 %).

Odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre

Odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre prijavljena su kod 36,4 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib i 23,5 % pacijenata u grupi koja je primala placebo. Većina poremećaja jetre i žuči kod pacijenata liječenih frukvintinibom bila je blage do umjerene težine (incidenca odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre ≥ 3. stepena bila je 8,8 % u grupi koja je primala frukvintinib). Najčešća odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre odnosila su se na povišene aktivnosti AST-a (18,1 %), povišen nivo ukupnog bilirubina (18,3 %) i povišene aktivnosti ALT-a (15,5 %). Medijana vremena do pojave u grupi koja je primala frukvintinib bio je 28 dana (raspon: od 4 dana do 12 mjeseci). Ozbiljna odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre prijavljena su kod 2,3 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib, a odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre sa smrtnim ishodom prijavljena su kod 0,3 % pacijenata u grupi koja je primala frukvintinib. Odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre dovela su do privremenog prekida primjene doze ili smanjenja doze kod 4,6 % odnosno 2,0 % pacijenata, a do trajnog prestanka liječenja kod 1,5% pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Najviša doza frukvintiniba ispitivana u kliničkim ispitivanjima bila je 6 mg na dan.

Efekti predoziranja frukvintinibom nepoznati su i nema poznatog antidota za predoziranje frukvintinibom. U slučaju predoziranja, potrebno je privremeno prekinuti primjenu frukvintiniba, preduzeti opšte suportivne mjere i pratiti pacijenta dok se kliničko stanje ne stabilizuje.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori tirozin kinaze receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR)

ATC kod: L01EK04

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Frukvintinib je selektivni inhibitor tirozin kinaze receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3 s antitumorskim efektima koji proizlaze iz supresije tumorske angiogeneze.

Elektrofiziologija srca

Pri primjeni preporučene doze frukvintiniba nije primijećeno produženje QT intervala korigovanog prema srčanoj frekvenciji (engl. corrected QT interval, QTc) (> 10 milisekundi). Analiza odnosa između koncentracije i QT intervala (N = 205) nije pokazala dokaze povezanosti koncentracije frukvintiniba u plazmi i promjene QTc intervala u odnosu na početnu vrijednost.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost primjene frukvintiniba uz najbolju suportivnu njegu (engl. best supportive care, BSC) procijenjene su u randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slijepoj studiji faze III (FRESCO-2) kod pacijenata s mCRC-om koji su prethodno liječeni, između ostalog, hemoterapijama koje se temelje na oksaliplatinu ili irinotekanu. Klinička efikasnost frukvintiniba u studiji FRESCO-2 opisana je u nastavku.

Studija FRESCO-2

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene frukvintiniba procijenjene su u globalnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj, multicentričnoj studiji faze III (FRESCO-2) kod 691 pacijenata s mCRC-om koji su prethodno liječeni standardnim odobrenim terapijama, uključujući hemoterapiju koja se zasniva na fluoropirimidinu, oksaliplatinu ili irinotekanu; anti-VEGF biološku terapiju; anti-EGFR terapiju ako je RAS „divljeg” tipa, kod kojih je došlo do progresije bolesti pri liječenju trifluridinom/tipiracilom i/ili regorafenibom ili te ljekove nijesu podnosili. Smatralo se da pacijenti ne podnose trifluridin/tipiracil ili regorafenib ako su primili najmanje 1 dozu bilo kojeg od tih ljekova pa su potom prekinuli liječenje iz razloga koji nijesu bili progresija bolesti. Pacijenti s MSI-H ili dMMR tumorima prethodno su liječeni inhibitorima kontrolnih tačaka imunog sistema, a pacijenti s tumorima s BRAF V600E mutacijom prethodno su liječeni BRAF inhibitorom ako je taj odobren i dostupan u državi ili regiji u kojoj pacijent živi. Randomizacija je bila stratifikovana prema prethodnom liječenju (trifluridin/tipiracil naspram regorafeniba naspram kombinacije trifluridin/tipiracil i regorafenib), statusu RAS gena („divlji“ tip naspram mutiranog) i trajanju metastatske bolesti (≤ 18 mjeseci naspram > 18 mjeseci).

Pacijenti s funkcionalnim statusom prema kriterijumima Istočne kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥ 2, lijevom ventrikularnom frakcijom ≤ 50 %, sistolnim krvnim pritiskom > 140 mmHg ili dijastolnim krvnim pritiskom > 90 mmHg, proteinima u urinu ≥ 1 g / 24 h ili tjelesnom težinom < 40 kg isključeni su. Primarna mjera ishoda za efikasnost bila je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Ključna sekundarna mjera ishoda bila je preživljavanje bez progresije bolesti ([engl. progression-free survival, PFS] prema procjeni istraživača pomoću Kriterijuma za procjenu odgovora kod solidnih tumora [engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST], verzije 1.1), a druge suportivne sekundarne mjere ishoda obuhvatale su stopu kontrole bolesti.

Ukupno je 691 pacijent bio randomizovan (2 : 1) u grupi koja je primala frukvintinib 5 mg peroralno jednom na dan (N = 461) i BSC ili u grupi koja je primala placebo peroralno jednom na dan

(N = 230) i BSC (kasnije u tekstu grupa koja prima frukvintinib i grupa koja prima placebo) tokom 21 dana liječenja, nakon čega je slijedilo 7 dana bez uzimanja lijeka, stvarajući tako 28-dnevni ciklus liječenja.

Između 691 randomizovanog pacijenta, medijana dobi bio je 64 godine (raspon: od 25 do 86), pri čemu je 47 % pacijenata bilo u dobi ≥ 65 godina. Od pacijenata 55,7% bili su muškarci, 80,9 % bili su bijelci koji su imali ECOG funkcionalni status 0 (43,1 %) ili 1 (56,9 %). Tumor sa „divljim tipom“ gena RAS prijavljen je kod 36,9 % pacijenata u trenutku pristupanja studiji. Medijana trajanja metastatske bolesti bio je 39 mjeseci (raspon: od 6 mjeseci do 16,1 godine). Medijana broja prethodnih linija liječenja metastatske bolesti bio je 4 (raspon: od 2 do 16).

Osim liječenja hemoterapijom baziranom na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu hemoterapijom, 96,4 % pacijenata prethodno je primilo anti-VEGF terapiju, 38,8 % prethodno je primilo anti-EGFR terapiju, 52,2 % primilo je trifluridin/tipiracil, a 8,4 % regorafenib, dok je 39,4 % pacijenata primilo i trifluridin/tipiracil i regorafenib, 4,6 % imunoterapiju, a 2,3 % BRAF inhibitor.

U ispitivanju FRESCO-2, dodavanje frukvintiniba BSC-u rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjem OS-a i PFS-a u odnosu sa primjenom placeba i BSC-a (vidjeti tabelu 4 i sliku 1).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja FRESCO-2

Skraćenice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio) = odnos hazarda; N = broj pacijenata; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti

Medijana OS-a i PFS-a izračunan je Kaplan-Meierovom metodom.

1HR i njegov 95 %-tni CI procijenjeni su primjenom Coxovog modela proporcionalnih hazarda (uzimajući u obzir faktore stratifikacije), u kojem je liječena grupa jedini kovarijata u modelu.

2p-vrijednost (dvostrana) izračunata je stratifikovanim log-rang testom kako bi se uzeli u obzir faktori stratifikacije.

3Procjena ispitivača uz primjenu RECIST kriterijuma, verzija 1.1.

9004302072631,0FRUZAQLA + BSCPlacebo + BSC0,80,60,40,20,01,0FRUZAQLA + BSCPlacebo + BSC0,80,60,40,20,0Slika 1: Kaplan-Meierova kriva ukupnog preživljavanja u ispitivanju FRESCO-2

111515169355Vjerojatnoća ukupnog preživljavanja00Vjerojatnoća ukupnog preživljavanja

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka FRUZAQLA u svim podgrupama pedijatrijske populacije u indikaciji metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Nakon peroralne primjene frukvintiniba, medijana vremena do postizanja maksimalne koncentracije frukvintiniba u plazmi (Tmax) bila je približno 2 sata. Frukvintinib je pokazao drugu maksimalnu vrijednost resorpcije približno 24 sata nakon primjene lijeka. Nakon ponovljene primjene doze jednom na dan, izloženost frukvintinibu (Cmax i AUC0-24h) povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza od 1 mg do 6 mg (0,2 do 1,2 puta preporučene doze). Nakon primjene frukvintiniba u dozi od 5 mg jednom na dan tokom 21 dana uz 7 dana bez uzimanja lijeka u svakom 28-dnevnom ciklusu liječenja kod pacijenata s uznapredovalim solidnim tumorima, stanje dinamičke ravnoteže frukvintiniba postignuto je nakon 14 dana, a srednja vrijednost akumulacije bazirana na vrijednosti AUC0-24h bila je 4 puta veća u odnosu na pojedinačnu dozu. Pri preporučenoj dozi od 5 mg frukvintiniba, geometrijska srednja vrijednost (% CV) Cmax odnosno AUC0-24h za frukvintinib u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 300 ng/ml (28 %) odnosno 5880 ng*h/ml (29 %).

Uticaj hrane

U poređenju s primjenom natašte, obrok s visokim udjelom masti nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku frukvintiniba kod zdravih ispitanika. Frukvintinib se može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Prividni volumen distribucije frukvintiniba je približno 48,5 l. Vezanje frukvintiniba za proteine plazme je približno 95 % in vitro i uglavnom se veže za ljudski serumski albumin.

Biotransformacija

Frukvintinib se metaboliše putem više enzima, uključujući CYP450 (CYP3A i CYP2C porodice) i enzimskog sistema različitog od CYP450. In vivo ispitivanje metabolizma i masenog balansa [14C]-označenog frukvintiniba pokazalo je da frukvintinib u ljudskoj plazmi postoji uglavnom u neizmijenjenom obliku, koji čini približno 72 % ukupne izloženosti u plazmi, a CYP3A4-posredovani N-demetil metabolit frukvintiniba čini približno 17 % ukupne izloženosti u plazmi. Drugi metabolički putevi uključuju monooksidaciju na više mjesta, O-demetilaciju, N-demetilaciju, O-dekinazolinski prsten i hidrolizu amida. Metaboliti faze II uglavnom su glukuronska kiselina i konjugati sumporne kiseline proizvoda faze I.

In vitro ispitivanja

Enzimi citohroma P450

CYP3A4 bio je glavni enzim među izoformama CYP enzima koji su učestvovali u metabolizmu frukvintiniba, uz manje učestvovanje enzima CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Frukvintinib pri terapijski značajnim koncentracijama nije inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A, a niti induktor CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A.

Sistemi nosača

Frukvintinib nije supstrat P-glikoproteina (P-gp), polipeptidnog nosača organskih anjona 1B1 (engl. organic anion transport polypeptide 1B1, OATP1B1) ni OATP1B3. Frukvintinib je in vitro inhibirao P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) proporcionalno dozi pa je pokazao pH-zavisnu rastvorljivost u vodi. Frukvintinib pri terapijski značajnim koncentracijama nije inhibitor OATP1B1, OATP1B3, nosača organskih anjona 1 (engl. organic anion transporter, OAT1), OAT3, nosača organskih katjona 2 (engl. organic cation transporter, OCT2), proteina za izbacivanje više ljekova i toksina 1 (engl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE1) ni MATE2-K.

Eliminacija

Prividni klirens (CL/F) frukvintiniba je 14,8 ml/min u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene lijeka jednom na dan kod pacijenata s uznapredovalim solidnim tumorima. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije frukvintiniba iznosi približno 42 sata.

Nakon primjene pojedinačne doze radiooznačenog frukvintiniba od 5 mg kod zdravih ispitanika, približno 60 % doze izlučeno je u urinu (0,5 % doze kao neizmijenjeni frukvintinib), a 30 % doze u fecesu (5 % doze kao neizmijenjeni frukvintinib).

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Na osnovu populacijskih farmakokinetičkih analiza, blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CrCL] 30 do 89 ml/min) nije imalo klinički značajan uticaj na farmakokinetiku frukvintiniba. U farmakokinetičkom ispitivanju, AUC0-inf i Cmax nevezanog frukvintiniba bili su slični kod ispitanika s umjerenim (CrCL 30 – 59 ml/min, N = 8) ili teškim (CrCL 15 – 29 ml/min, N = 8) oštećenjem bubrežne funkcije u poređenju s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCL ≥ 90 ml/min, N = 8).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu populacijskih farmakokinetičkih analiza, nijesu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici frukvintiniba između pacijenata s normalnom funkcijom jetre i pacijenata s blagim oštećenjem funkcije jetre (nivo ukupnog bilirubina ≤ GGN uz vrijednost AST-a veću od GGN-a ili nivo ukupnog bilirubina > 1 do 1,5 puta GGN bez obzira na vrijednost AST-a). Na temelju posebnog farmakokinetičkog ispitivanja u slučaju oštećenja funkcije jetre, nakon primjene pojedinačne peroralne doze frukvintiniba od 2 mg nijesu primijećene klinički značajne razlike AUC frukvintiniba normalizovanog prema dozi u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) naspram ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

Dob, tjelesna masa, pol i rasa

Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da dob (18 do 82 godine), tjelesna masa (48 do 108 kg), pol i rasa nijesu imale klinički značajan uticaj na farmakokinetiku frukvintiniba.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetička ispitivanja frukvintiniba kod pacijenata mlađih od 18 godina nijesu sprovedena.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti primijećena je toksičnost pri prosječnim koncentracijama frukvintiniba u plazmi nižim od očekivanih terapijskih koncentracija kod ljudi.

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na životinjama, glavni ciljni organi toksičnosti identifikovani su u gastrointestinalnom sistemu, hepatobilijarnom sistemu, imunom sistemu, skeletnom sistemu (bedrena kost i zubi), bubrezima, hematopoetskom sistemu i nadbubrežnoj žlijezdi te se čine povezani s farmakologijom inhibicije VEGFR-a i/ili ometanja signalnog puta VEGF-a. Svi nalazi bili su reverzibilni nakon 4 nedjelje bez liječenja, osim onoga povezanog s skeletnim sistemom (slomljeni/izgubljeni zubi).

Poremećaj plodnosti

U ispitivanju plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod pacova, reproduktivni indeksi mužjaka i ženki bili su smanjeni pri izloženosti koja je iznosila 3,2 odnosno 0,8 puta vrijednosti AUC kod ljudi. U istom ispitivanju opaženo je povećanje gubitka ploda prije implantacije zavisno od doze.

Reproduktivna toksičnost

U ispitivanju embriofetalnog razvoja kod pacova primijećeni su embriotoksični i teratogeni efekti pri supkliničkim nivoima izloženosti uz odsutnost prekomjerne toksičnosti za majku, koji su se sastojali od vanjskih, visceralnih i skeletnih malformacija fetusa. Malformacije su se prvenstveno pojavljivale na glavi, repu, jeziku, krvnim sudovima, srcu, timusu i skeletnom sistemu u razvoju (posebno pršljenima).

Genotoksičnost

Dokazi genotoksičnosti nijesu primijećeni u ispitivanjima in vitro ni onima in vivo.

Karcinogenost

Ispitivanja karcinogenosti frukvintiniba nijesu sprovedena.

Sadržaj kapsule, tvrde

skrob, kukuruzni

celuloza, mikrokristalna (E460)

talk (E553b)

Omotač kapsule, tvrde (samo za kapsule, tvrde od 1 mg)

želatin

titan dioksid (E171)

boja Tartrazine (E102)

boja Sunset Yellow FCF (E110)

Omotač kapsule, tvrde (samo za kapsule, tvrde od 5 mg)

želatin

titan dioksid (E171)

boja Allura Red AC (E129)

boja Brilliant Blue FCF (E133)

Mastilo za štampu

šelak (E904)

propilen glikol (E1520)

kalijum hidroksid

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Nije primjenljivo.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu. Ne uklanjati sredstvo za sušenje iz bočice.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od polietilena visoke gustine (HDPE), zapremine 45 ml, sa polipropilenskim (PP) zatvaračem sigurnim za djecu i kontejnerom od HDPE sa silika gelom kao sredstvom za sušenje. Sredstvo za sušenje se mora držati unutar bočice.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica, koja sadrži 21 kapsulu, tvrdu i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

FRUZAQLA sadrži aktivnu supstancu frukvintinib. Frukvintinib je vrsta lijeka za liječenje raka koji se zove inhibitor kinaze.

FRUZAQLA se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa rakom debelog crijeva ili završnog dijela debelog crijeva (kolorektalni rak) koji se proširio u druge djelove tijela (metastatski). Koristi se kada druge terapije nijesu bile efikasne ili kada druga liječenja nijesu prikladna za Vas.

Kako FRUZAQLA djeluje

Ćelije raka za rast trebaju nove krvne sudove. FRUZAQLA zaustavlja tumore da stvaraju nove krvne sudove što usporava rast i širenje raka.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako ovaj lijek djeluje ili zašto Vam je ovaj lijek propisan, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Lijek Fruzaqla ne smijete koristiti

• ako ste alergični na frukvintinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (navedeni u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego uzmete lijek FRUZAQLA ili u bilo kojem trenutku tokom liječenja ako imate bilo koje od sljedećih stanja:

• povišen krvni pritisak. Prije početka i tokom liječenja ovim lijekom Vaš bi ljekar trebao provjeravati je li Vaš krvni pritisak pod kontrolom.
• bilo kakav problem s krvarenjem. Recite svom ljekaru ako imate ili ste imali probleme s krvarenjem ili ako uzimate varfarin, acenokumarol ili neki drugi lijek za razrjeđivanje krvi radi sprječavanja stvaranja krvnih ugrušaka.
• teške probleme sa želucem ili crijevima koje izaziva probijanje zida želuca ili crijeva (poznato i kao perforacija digestivnog trakta). Ako razvijete teške probleme sa želucem ili crijevima, odmah se obratite svom ljekaru.
• probleme s bubrezima (na koje ukazuje prisutnost proteina u mokraći).
• bilo kakve probleme s kožom, koji mogu uključivati crvenilo, bol, oticanje ili mjehuriće na dlanovima ili tabanima.
• nedavnu jaku i upornu glavobolju, poremećaje vida, napade ili promijenjen mentalni status (na primjer smetenost, gubitak pamćenja ili dezorijentacija). Ako primijetite ili ako osobe u Vašoj blizini primijete bilo koju od tih promjena, odmah se obratite svom ljekaru.
• imate ranu koja nije zarasla ili ako ste nedavno bili ili ćete uskoro biti podvrgnuti hirurškom zahvatu. FRUZAQLA može uticati na način zarastanja Vaših rana.
• nedavne probleme sa krvnim ugrušcima u venama i arterijama (vrste krvnih žila), uključujući moždani udar, srčani udar, emboliju ili trombozu.

Ljekar će Vam možda dati druge ljekove kako ne bi došlo do težih komplikacija i kako bi Vam olakšao simptome. Ljekar može odgoditi primjenu sljedeće doze lijeka FRUZAQLA ili prekinuti Vaše liječenje lijekom FRUZAQLA.

Djeca i adolescenti

Lijek FRUZAQLA nije namijenjen za primjenu kod djece ili adolescenata za liječenje raka debelog crijeva ili završnog dijela debelog crijeva koji se proširio na druge djelove tijela.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove. Posebno obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ljekove za liječenje tuberkuloze ili nekih drugih infekcija, na primjer rifampicin.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lijek FRUZAQLA nije ispitivan kod trudnica. Na osnovu njegovog djelovanja, lijek FRUZAQLA se ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako je to neophodno jer može štetno djelovati na nerođeno dijete. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ljekar će s Vama razgovarati o mogućim rizicima uzimanja ovog lijeka tokom trudnoće.

Kontracepcija za žene

Žene koje mogu zatrudnjeti trebaju koristiti visokoefikasne metode kontracepcije tokom liječenja i još najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze lijeka FRUZAQLA. Razgovarajte s ljekarom o metodi kontracepcije koja je najprikladnija za Vas.

Dojenje

Obavijestite svog ljekara ako dojite ili planirate dojiti. Nije poznato izlučuje li se FRUZAQLA u majčino mlijeko pa se rizik za novorođenče/dojenče ne može isključiti. Ne biste trebali dojiti tokom liječenja ovim lijekom i još najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze lijeka FRUZAQLA. Pitajte svog ljekara o najboljem načinu hranjenja svog djeteta tokom tog vremena.

Uticaj lijeka Fruzaqla na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek FRUZAQLA malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Nakon što uzmete lijek FRUZAQLA možete osjećati umor. Nemojte voziti ni rukovati bilo kakvim alatom ili mašinama ako osjetite simptome koji utiču na Vašu sposobnost koncentracije i reagovanja.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Fruzaqla

Frukvintinib, 1 mg, kapsula, tvrda sadrži boje Tartrazine (E102) i Sunset Yellow FCF (E110), koje mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Frukvintinib, 5 mg, kapsula, tvrda sadrži boju Allura Red AC (E129), koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza

Preporučena doza je 5 miligrama (mg) koja se uzima jednom na dan u približno isto vrijeme svakog dana, tokom 21 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze (bez uzimanja lijeka). To je 1 ciklus liječenja.

Zavisno o tome kako reagujete na liječenje i o mogućim neželjenim dejstvima, ljekar može tražiti da pređete na nižu dozu ili da privremeno odnosno trajno prekinete liječenje.

Kako uzimati lijek FRUZAQLA

• Lijek FRUZAQLA možete uzeti s hranom ili bez nje.
• Progutajte cijelu kapsulu sa vodom ili nekim drugim napitkom.
• Nemojte žvakati, otapati ni otvarati kapsule jer mogući efekti takvog uzimanja kapsule nijesu poznati.
• Ako imate ili mislite da biste mogli imati poteškoća s gutanjem cijele kapsule, recite to ljekaru prije početka liječenja.

Koliko dugo uzimati lijek FRUZAQLA

Ljekar će Vas redovito pregledavati. Vi ćete normalno nastaviti uzimati lijek FRUZAQLA sve dok djeluje i dok su neželjena dejstva prihvatljiva.

Ako ste uzeli više lijeka Fruzaqla nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka od Vaše propisane doze, odmah o tome obavijestite ljekara. Možda će Vam trebati medicinska pomoć, a ljekar Vam može reći da prestanete uzimati lijek FRUZAQLA.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Fruzaqla

Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite zaboravljenu dozu i uzmite sljedeću dozu prema rasporedu.

Ako je do sljedeće doze preostalo više od 12 sati, uzmite zaboravljenu dozu, a zatim uzmite sljedeću dozu prema rasporedu.

Ako povraćate nakon uzimanja lijeka FRUZAQLA, nemojte uzimati novu kapsulu. Nastavite s uzimanjem sljedeće doze prema rasporedu.

Ako prestanete da uzimate lijek Fruzaqla

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek, osim ako Vam to ne kaže ljekar. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Fruzaqla može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Uzimanjem ovog lijeka može doći do sljedećih neželjenih dejstava:

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavijestite ljekara ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava.

Povišen krvni pritisak

Obavijestite ljekara ako primijetite sljedeće simptome:

• jaka glavobolja
• ošamućenost ili omaglica
• smetenost
• jaka bol u grudnom košu

Krvarenje

FRUZAQLA može prouzrokovati teško krvarenje u digestivnom traktu, ne primjer u želucu, grlu, rektumu ili crijevima. Odmah potražite medicinsku pomoć ako imate sljedeće simptome:

• krv u stolici ili crna stolica
• krv u mokraći
• bol u želucu
• iskašljavanje / povraćanje krvi

Teški problemi sa želucem i crijevima zbog proboja zida želuca ili crijeva

Liječenje lijekom FRUZAQLA može dovesti do proboja zida želuca i crijeva (perforacije digestivnog trakta).

Odmah potražite medicinsku pomoć ako imate sljedeće simptome:

• iskašljavanje / povraćanje krvi
• jaka bol u želucu (trbuhu) ili bol u trbuhu koja ne prolazi
• crvena ili crna stolica

Prolazno oticanje mozga (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije)

Odmah potražite hitnu medicinsku pomoć i nazovite svog ljekara ako imate sljedeće simptome:

• glavobolja
• smetenost
• (epileptički) napadi
• promjene vida

Ostala neželjena dejstva

Obavijestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koju od sljedećih neželjenih dejstava:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

• smanjen broj trombocita/ (ćelije koje pomažu u zgrušavanju krvi) vidljiv u nalazima krvnih pretraga (trombocitopenija), što može uzrokovati lako stvaranje modrica ili krvarenje
• smanjena aktivnost štitne žlijezde (hipotireoidizam) što može izazvati umor, debljanje i promjene na koži i kosi
• gubitak težine i smanjen apetit (anoreksija)
• povišen krvni pritisak (hipertenzija)
• promjene glasa ili promuklost (disfonija)
• učestala ili meka stolica (proliv)
• bolna ili suva usta, ranice u ustima (stomatitis)
• povišenje nivoa jetrenih enzima u krvnim pretragama, uključujući aspartat aminotransferazu i alanin aminotransferazu
• povišenje nivoa bilirubina u krvi (odstupanje u rezultatima testova jetrene funkcije)
• crvenilo, bol, mjehurići i oticanje dlanova ruku ili tabana na stopalima (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)
• bol u kostima, mišićima, grudnom košu ili vratu (nelagoda u mišićno-skeletnom sistemu)
• bol u zglobovima (artralgija)
• proteini u mokraći (proteinurija)
• slabost, nedostatak snage i energije, pretjeran umor (opšta slabost / umor)

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

• infekcija pluća (upala pluća)
• infekcija nosa i grla (gornjih disajnih puteva)
• bakterijska infekcija
• smanjen broj bijelih krvnih ćelija u krvnim pretragama (leukopenija), što može povećati rizik od infekcije
• smanjen broj neutrofila (vrste bijelih krvnih ćelija) u krvnim pretragama (neutropenija), što može povećati rizik od infekcije
• niski nivoi kalijuma vidljivi u krvnim pretragama (hipokalijemia)
• krvarenje iz nosa (epistaksa)
• bol u grlu
• krvarenje u digestivnom traktu, na primjer želucu, završnom dijelu debelog crijeva ili crijevima (krvarenje u digestivnom traktu)
• proboj zida želuca (perforacija digestivnog trakta)
• povišeni nivoi enzima gušterače u krvnim pretragama (što može biti znak problema s gušteračom)
• zubobolja, bol u desnima ili usnicama (bol u ustima)
• osip
• ranice u ustima (upala sluznice)

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

• prolazno oticanje mozga (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije)
• bol u području trbuha, mučnina, povraćanje i groznica što mogu biti simptomi upale gušterače (pankreatitis)
• jaka bol u gornjem desnom ili središnjem dijelu trbuha, mučnina i povraćanje što mogu biti simptomi upale žučnog mjehura (holecistitis)
• odloženo zarastanje rana.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• iznenadna, jaka bol u trbuhu, grudnom košu ili leđima što može biti simptom rascjepa zida aorte (disekcija aorte).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i naljepnici bočice nakon oznake „EXP”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu. Ne uklanjati sredstvo za sušenje iz bočice.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Fruzaqla

FRUZAQLA, 1 mg, kapsula, tvrda

• Aktivna supstanca je frukvintinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži 1 mg frukvintiniba.
• Pomoćne supstance su:

sadržaj kapsule, tvrde: skrob, kukuruzni, celuloza, mikrokristalna (E460) i talk (E553b).

omotač kapsule, tvrde: želatin, titan dioksid (E171), boja Tartrazine (E102) i boja Sunset Yellow FCF (E110).

mastilo za štampu: šelak (E904), propilen glikol (E1520), kalijum hidroksid i gvožđe (III) oksid, crni (E172).

FRUZAQLA, 5 mg, kapsula, tvrda

• Aktivna supstanca je frukvintinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg frukvintiniba.
• Pomoćne supstance su:

sadržaj kapsule, tvrde: skrob, kukuruzni, celuloza, mikrokristalna (E460) i talk (E553b).

omotač kapsule, tvrde: želatin, titan dioksid (E171), boja Allura Red AC (E129) i boja Brilliant Blue FCF (E133).

mastilo za štampu: šelak (E904), propilen glikol (E1520), kalijum hidroksid i gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Kako izgleda lijek Fruzaqla i sadržaj pakovanja

FRUZAQLA, 1 mg, kapsula, tvrda

Neprovidna tvrda želatinska kapsula veličine 3 (dužine približno 16 mm) sa žutom kapicom i bijelim tijelom na kojem je crnim mastilom utisnuta oznaka „HM013” iznad oznake „1mg”, koja sadrži bijeli do gotovo bijeli prašak.

FRUZAQLA, 5 mg, kapsula, tvrda

Neprovidna tvrda želatinska kapsula veličine 1 (dužine približno 19 mm) sa crvenom kapicom i bijelim tijelom na kojem je crnim mastilom utisnuta oznaka „HM013” iznad oznake „5mg”, koja sadrži bijeli do gotovo bijeli prašak.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od polietilena visoke gustine (HDPE), zapremine 45 ml, sa polipropilenskim (PP) zatvaračem sigurnim za djecu i kontejnerom od HDPE sa silika gelom kao sredstvom za sušenje. Sredstvo za sušenje je materijal koji upija vlagu i služi za zaštitu kapsula od vlage. Sredstvo za sušenje se mora držati unutar bočice. Nemojte progutati sredstvo za sušenje.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica, koja sadrži 21 kapsulu, tvrdu i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Takeda Ireland Ltd.,

Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

FRUZAQLA, kapsula, tvrda, 1 mg: 2030/25/2561 – 11287 od 10.07.2025. godine

FRUZAQLA, kapsula, tvrda, 5 mg: 2030/25/2562 – 11288 od 10.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine