FOLINSKA KISELINA KALCEKS 10mg/ml rastvor za injekciju/infuziju

Kalcijum folinat je indikovan:

- za smanjivanje toksičnosti i neutralizaciju dejstva antagonista folinske kiseline, kao što je metotreksat u citotoksičnoj terapiji i pri predoziranju kod odraslih i djece. U citotoksičnoj terapiji ovaj postupak je poznat kao “zaštitna terapija kalcijum folinatom”.

- u kombinaciji sa 5-fluorouracilom u citotoksičnoj terapiji.

Doziranje

Zaštitna terapija kalcijum folinatom u terapiji metotreksatom

S obzirom da režim doziranja kalcijum folinata zavisi u velikoj mjeri od doze i načina primjene srednje ili visoke doze metotreksata, protokol metrotreksata će odrediti režim doziranja u zaštitnoj terapiji kalcijum folinatom. Zbog toga je najbolje koristiti se važećim protokolomza primjenu srednje ili visoke doze metotreksata, da bi se odredilo doziranje i način primjene kalcijum folinata.

Sljedeće smjernice mogu poslužiti kao primjer režima doziranja kod odraslih, starijih osoba i djece:

Zaštitnu terapiju kalcijum folinatom treba primjeniti parenteralno kod pacijenata sa sindromima malapsorpcije ili drugim gastrointestinalnim poremećajima, gdje enteralna resorpcija nije obezbijeđena. Doze iznad 25-50 mg treba davati parenteralno zbog moguće saturacijske enteralne resorpcije kalcijum folinata.

Zaštitna terapija kalcijum folinatom je neophodna kada se metotreksat daje u dozama koje prelaze 500 mg/m2 površine tijela i treba je uzeti u obzir pri dozama od 100 mg-500 mg/m2 površine tijela.

Doziranje i trajanje zaštitne terapije kalcijum folinatom prvenstveno zavise od vrste i doziranja u terapiji metotreksatom, pojave simptoma toksičnosti, i individualnog kapaciteta za izlučivanje metotreksata. Po pravilu, prva doza kalcijum folinata je 15 mg (6-12 mg/m2) i daje se 12-24 h (najkasnije 24h) nakon započinjanja infuzije metotreksata. Ista doza se daje na svakih 6 sati tokom perioda od 72 sata. Nakon nekoliko parenteralnih doza, terapija se može zamijeniti sa oralnim oblicima.

Uz primenu kalcijum folinata, mjere koje obezbjeđuju brzo izlučivanje metotreksata (održavanje povećanog izlučivanja urina i alkalizacije urina) su sastavni dio zaštitne terapije kalcijum folinatom. Bubrežnu funkciju treba pratiti svakodnevnim mjerenjem nivoa kreatinina u serumu.

Nakon 48 sati od početka primjene infuzije metotreksata, treba izmjeriti rezidualni nivo metotreksata. Ukoliko je nivo rezidualnog metotreksata > 0.5 µmol/l, dozu kalcijum folinata treba prilagoditi prema sljedećoj tabeli:

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom u citotoksičnoj terapiji

Primjenjuju se različiti režimi i različita doziranja, a da se nijedan način doziranja nije pokazao kao optimalan.

Sljedeći režimi se primjenjuju kod odraslih i starijih osoba u tretmanu uznapredovalih ili metastatskih kolorektalnih tumora i navedeni su kao primjer. Nema podataka o primjeni ovih kombinacija kod djece:

Režim dva puta mjesečno: 200 mg/m2 kalcijum folinata intravenskom infuzijom tokom 2h, praćeno bolusom od 400 mg/m2 5-fluorouracila i 22-satnom infuzijom 5-fluorouracila (600 mg/m2) tokom 2 uzastopna dana, svake 2 nedjelje prvog i drugog dana.

Nedjeljni režim: 20 mg/m2 kalcijum folinata intravenskom bolus injekcijom ili 200-500 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom perioda od 2h plus 500 mg/m2 5-fluorouracila kao intravenska bolus injekcija u sredini ili na kraju infuzije kalcijum folinata.

Mjesečni režim: 20 mg/m2 kalcijum folinata intravenskom bolus injekcijom ili 200-500 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom perioda od 2h, nakon čega odmah slijedi 425 ili 370 mg/m2 5-fluorouracila kao intravenska bolus injekcija tokom 5 uzastopnih dana.

Za kombinovanu terapiju sa 5-fluorouracilom, može biti neophodna modifikacija doziranja 5-fluorouracila i intervali bez terapije zavisno od stanja pacijenta, kliničkog odgovora i toksičnosti koja ograničava dozu, kao što je navedeno u Sažetku karakteristika lijeka za 5-fluorouracil. Nije potrebno smanjenje doze kalcijum folinata.

Broj ponavljanih ciklusa koji će se primjenjivati zavisi od odluke kliničkog ljekara.

Antidot za antagoniste folinske kiseline trimetreksat, trimetoprim i pirimetamin

Toksičnost trimetreksata:

- Prevencija: Kalcijum folinat treba primjenjivati svakog dana tokom terapije trimetreksatom i 72h nakon posljednje doze trimetreksata. Kalcijum folinat se može primijeniti ili intravenskim putem u dozi od 20 mg/m2 tokom 5-10 minuta svakih 6h do ukupne dnevne doze od 80 mg/m2, ili oralnim putem u 4 doze od 20 mg/m2 primijenjene u jednakim vremenskim intervalima. Dnevne doze kalcijum folinata treba prilagoditi zavisno od hematološke toksičnosti trimetreksata.

- Predoziranje (vjerovatno se pojavljuje pri dozama trimetreksata iznad 90 mg/m2 bez istovremene primjene kalcijum folinata): nakon prestanka primjene trimetreksata, treba primijeniti kalcijum folinat od 40 mg/m2 intravenski svakih 6h tokom 3 dana.

Toksičnost trimetoprima:

- Nakon prestanka primjene trimetoprima, treba davati kalcijum folinat u dozi od 3-10 mg/dan dok se parametri krvne slike ne vrate na normalu.

Toksičnost pirimetamina:

- U slučaju primjene visokih doza pirimetamina ili produžene terapije niskim dozama, treba istovremeno davati 5-50 mg/danu kalcijum folinata, zavisno od rezultata slike periferne krvi.

Način primjene:

Za intravensku ili intramuskularnu primjenu.

U slučaju intravenske primjene, ne treba se injektirati više od 160 mg kalcijum folinata u minuti zbog sadržaja kalcijuma u rastvoru.

Za intravensku infuziju, lijek Folinska kiselina Kalceks može biti razblažen prije primjene. Za uputstvo o razblaženju lijeka prije primjene, pogledati dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navednih u dijelu 6.1

Perniciozna anemija ili druge anemije koje su posljedica deficijencije vitamina B12.

Za podatke o primjeni kalcijum folinata sa metotreksatom ili 5-fluorouracilom u toku trudnoće i dojenja pogledati dio 4.6, kao i Sažetke karakteristika lijeka (SmPC) za metotreksat i 5-fluorouracil.

Kalcijum folinat se smije primjenjivati samo u obliku intramuskularne ili intravenske injekcije i ne smije se primijenjivati intratekalno. Prijavljen je smrtni slučaj kada je kalcijum folinat primijenjen intratekalno, nakon čega je uslijedilo intratekalno predoziranje metotreksatom.

Opšte:

Kalcijum folinat treba primjenjivati sa metotreksatom ili 5-fluorouracilom samo pod direktnim nadzorom kliničara sa iskustvom u primjeni hemioterapijskih ljekova.

Terapija kalcijum folinatom može da zamaskira znakove perniciozne anemije ili drugih anemija koje su posljedice deficijencije vitamina B12.

Brojni citotoksični ljekovi - direktni ili indirektni inhibitori sinteze DNK - dovode do makrocitoze (hidroksikarbamid, citarabin, merkaptourin, tiogvanin). Takvu makrocitozu ne treba liječiti kalcijum folinatom.

Kod pacijenata sa epilepsijom koji se liječe fenobarbitonom, fenitoinom, primidonom i sukcinimidima, postoji rizik od povećane učestalosti konvulzija usljed smanjenja koncentracija antiepileptika u plazmi. Preporučuje se kliničko praćenje, po mogućstvu kontrola koncentracija u plazmi, i ako je neophodno, prilagođavanje doze antiepileptika u toku primjene kalcijum folinata i poslije prestanka terapije (pogledati dio 4.5)

Kalcijum folinat/5-fluorouracil

Kalcijum folinat može da poveća rizik od toksičnih efekata 5-fluorouracila, posebno kod starijih ili veoma slabih pacijenata. Najčešće manifestacije su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja koji mogu ograničiti dozu. Kada se kalcijum folinat i 5-fluorouracil koriste u kombinaciji, u slučaju pojave toksičnosti, doza 5-fluorouracila mora se smanjiti u većoj mjeri nego u slučajevima pojave toksičnosti kada se 5- fluorouracil primjenjuje sam.

Kombinovanu terapiju 5-fluorouracil/kalcijum folinat ne treba ni započinjati niti održavati kod pacijenata sa simptomima gastrointestinalne toksičnosti, bez obzira na njihovu težinu, sve dok se svi ti simptomi potpuno ne povuku.

Budući da dijareja može biti znak gastrointestinalne toksičnosti, pacijenti sa dijarejom moraju se pažljivo kontrolisati sve dok simptomi potpuno ne nestanu, jer inače može doći do brzog kliničkog pogoršanja koje može završiti smrtnim ishodom. Ako se jave dijareja i/ili stomatitis, savjetuje se da se redukuje doza 5-flurouracila sve dok simptomi potpuno ne nestanu.

Stariji pacijenti i pacijenti koji su lošeg fizičkog stanja zbog svojih bolesti, naročito su skloni tim toksičnostima. Zbog toga je liječenju ovih pacijenata potrebno pristupiti veoma oprezno.

Kod starijih pacijenata i pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji, preporučuje se da se započne terapija sniženom dozom 5-fluorouracila.

Kalcijum folinat se ne smije miješati sa 5-fluorouracilom u istoj intravenskoj infuziji ili injekciji.

Potrebno je kontrolisati koncentraciju kalcijuma kod pacijenata koji primaju kombinaciju 5-fluorouracil/kalcijum folinat, a nadoknada kalcijuma vrši se pod uslovom da je koncentracija kalcijuma niska.

Kalcijum folinat/metotreksat

Za pojedine detalje o smanjenu toksičnost metotreksata, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za metotreksat.

Kalcijum folinat ne djeluje na ne-hematološke toksične efekte metotreksata, kao što je nefrotoksičnost koja je posljedica precipitacije metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubrezima. Pacijenti kod kojih dođe do odložene rane eliminacije metotreksata skloni su pojavi reverzibilne bubrežne insuficijencije i drugih vrsta toksičnih efekata koje izaziva metotreksat (molimo pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za metotreksat). Prethodno postojanje bubrežne insuficijencije ili bubrežne insuficijencije izazavane metotreksatom je vjerovatan uzrok usporenog izlučivanja metotreksata i može povećati potrebu bilo za većim dozama ili produženom primjenom kalcijum folinata.

Moraju se izbjegavati visoke doze kalcijum folinata jer one mogu da poremete antitumorsku aktivnost metotreksata, posebno kod tumora CNS-a gdje se kalcijum folinat nagomilava poslije ponovljenih ciklusa terapije.

Rezistencija na metotreksat kao rezultat smanjenog membranskog transporta ukazuje takođe i na rezistenciju na kalcijum folinat, jer oba lijeka dijele isti transportni sistem.

Slučajno predoziranje antagonistima folinata, kao što je metotreksat, treba liječiti kao urgentno stanje. Kako se povećava vremenski interval između primjene metotreksata i zaštitne terapije kalcijum folinatom, tako se efikasnost kalcijum folinata u suzbijanju toksičnosti smanjuje.

Kada se uoče abnormalne laboratorijske vrijednosti ili znaci kliničke toksičnosti treba uvijek imati na umu mogućnost da pacijent uzima i druge ljekove koji stupaju u interakciju sa metotreksatom (npr. ljekove koji utiču na eliminaciju metotreksata ili na njegovo vezivanje za serumski albumin).

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 3.15 mg natrijuma po ml rastvora, što odgovara 0.16 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odraslu osobu po preporuci SZO.

Kada se kalcijum folinat primjenjuje zajedno sa antagonistima folinske kiseline (npr. kotrimoksazolom, pirimetaminom i drugim antibioticima sa antifolinatnim efektima, metotreksatom) efikasnost antagonista folinske kiseline može biti smanjena ili sasvim neutralisana.

Kalcijum folinat može umanjiti efekat antiepileptičnih ljekova: fenobarbitala, primidona, fenitoina i sukcinimida, te tako može povećati učestalost konvulzija (koncentracije antikonvulzivnih ljekova u plazmi, za koje je poznato da indukuju enzime jetre, mogu biti smanjene, usljed ubrzanog metabolizma u jetri, pošto su folinati jedan od kofaktora) (pogledati dio 4.4).

Istovremena primjena kalcijum folinata sa 5-fluorouracilom pojačava kako efikasnost tako i toksičnost 5-fluorouracila (pogledati djelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Trudnoća

Nijesu sporovedene adekvatne i dobro kontrolisane kliničke studije kod trudnica ili dojilja. Studije na životinjama su nedovoljne u pogledu reproduktivne toksičnosti (pogledati dio 5.3). Međutim, ne postoje indikacije koje ukazuju da kalcijum folinat izaziva štetne efekte, ako se primjenjuje u toku trudnoće. U toku trudnoće, metotreksat se smije primjenjivati samo ako postoje striktne indikacije, pri čemu se mora procijeniti korist primjene lijeka za majku u odnosu na mogući rizik za plod. Ukoliko se terapija metotreksatom ili drugim antagonistom folinske kiseline primijenjuje uprkos trudnoći, ne postoje ograničenja što se tiče primjene kalcijum folinata u cilju smanjenja toksičnosti ili suzbijanja efekata.

Upotreba 5-fluorouracila je generalno kontraindikovana kako u toku trodnoće tako i u toku dojenja. Ovo se takođe odnosi na kombinaciju kalcijum folinata sa 5-fluorouracilom.

Molimo da pogledate Sažetke karakteristika lijeka za ljekove koje sadrže metotreksat, druge antagoniste folinske kiseline ili 5- fluorouracil.

Dojenje

Nije poznato da li se kalcijum folinat izlučuje u majčino mlijeko. Kalcijum folinat se može koristiti tokom dojenja samo ukoliko se smatra neophodnim u skladu sa terapijskim indikacijama.

Plodnost

Kalcijum folinat je međuproizvod u metabolizmu folinske kiseline i prirodno se pojavljuje u organizmu. Stoga nijesu sprovedene reproduktivne studije kod životinja.

Nema dokaza da kalcijum folinat utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Učestalost neželjenih dejstava je navedena prema MedDRA klasi sistema organa i sljedećim kategorijama učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Sve terapijske indikacije:

Poremećaji imunog sistema

Veoma rijetko: alergijske reakcije, uključujući anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije, urtikarija.

Psihijatrijski poremećaji

Rijetko: nesanica, agitacija i depresija poslije primjene visokih doza.

Poremećaji nervnog sistema

Rijetko: porast učestalosti napada kod pacijenata sa epilepsijom (pogledati dio 4.5).

Gastrointestinalni poremećaji

Rijetko: gastrointestinalni poremećaji poslije primjene visokih doza.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nepoznato: Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN).

Kod pacijenata koji primaju kalcijum folinat u kombinaciji sa drugim ljekovima za koje se zna da su povezani sa ovim stanjima; neki slučajevi mogu biti fatalni. Ne može se isključiti mogućnost da kalcijum folinat doprinosi nastanku SJS/TEN.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Povremeno: groznica.

Kombinovana terapija samo sa 5-fluorouracilom:

Generalno, bezbjednosni profil zavisi od primijenjenog režima 5-fluorouracila, zbog povećanja toksičnosti koju izaziva 5-fluorouracil.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: zatajenje koštane srži uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Nepoznato: hiperamonemija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: palmarno-plantarna eritrodizestezija.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Veoma često: mukozitis, uključujući stomatitis i heilitis. Smrtni slučajevi su se javljali kao rezultat mukozitisa.

Mjesečni režim:

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: mučnina, povraćanje i dijareja.

Nema povećanja drugih tipova toksičnosti koje izaziva 5-fluorouracil (npr. neurotoksičnost).

Nedjeljni režim:

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: dijareja sa višim stepenima toksičnosti i dehidratacija, koji zahtijevaju hospitalizaciju, a mogu imati i smrtni ishod.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema podataka o posljedicama kod pacijenata koji su primili značajno veće doze kalcijum folinata od

preporučenih. Međutim, prevelike količine kalcijum folinata mogu poništiti hemoterapijski efekat antagonista folinske kiseline.

U slučaju predoziranja kombinacijom ljekova 5-fluorouracil i kalcium folinat, mora se postupiti u skladu sa uputstvima za predoziranje sa 5-fluorouracilom.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za detoksikaciju u terapiji antineoplasticima

ATC kod: V03AF03

Kalcijum folinat je kalcijumova so 5-formil-tetrahidrofolinske kiseline. On je aktivani metabolit folinske kiseline i neophodan koenzim za sintezu nukleinske kiseline u citotoksičnoj terapiji.

Kalcijum folinat se često koristi za smanjenje toksičnosti i neutralizaciju djelovanja antagonista folinske kiseline, kao što je metotreksat. Kalcijum folinat i antagonisti folinske kiseline dijele isti nosač membranskog transporta i takmiče se za prijenos u ćelije stimulišući efluks antagonista folinske kiseline. Kalcijun folinat takođe štiti ćelije od prekomjernih dejstava antagonista folinske kiseline nadoknađujući redukovani depo folinata. Kalcijum folinat služi kao unaprijed smanjeni izvor H4 folinata; on dakle, može zaobići blokadu antagonista folinske kiseline i osigurati izvor raznih oblika koenzima koji potiču od folinske kiseline.

Kalcijum folinat se često koristi u biohemijskoj modulaciji fluoropiridina (5-fluorouracila) da bi pojačao njegovo cititoksično djelovanje. 5-fluorouracil inhibira timidilat sintazu (TS), ključni enzim koji učestvuje u biosintezi pirimidina, a kalcijum folinat pojačava inhibiciju TS tako što povećava intracelularni depo folinata, čime se stabilizuje kompleks 5-fluorouracil-TS i povećava njegova aktivnost.

Konačno, kalcijum folinat se može primijenjivati intravenski za sprječavanje i liječenje deficijencije folinata kada se to ne može spriječiti ili korigovati primjenom folinske kiseline oralnim putem. Ovo može biti slučaj kod totalne parenteralne ishrane i teških poremećaja malapsorpcije. Takođe je indikovan za terapiju megaloblastne anemije usljed deficijencije folinske kiseline, kada oralna primjena nije izvodljiva.

Resorpcija

Nakon intramuskularne primjene vodenog rastvora, sistemska raspoloživost je uporediva sa intravenskom primjenom.Ipak , postižu se niže maksimalne vrijednosti u serumu (Cmax).

Distribucija

Volumen distribucije folinske kiseline nije poznat. Maksimalna koncentracija početnog lijeka (D/L-5-formil-tetrahidrofolatna kiselina, folinska kiselina) u serumu postiže se 10 minuta poslije intravenske primjene.

PIK za L-5-formil-THF iznosio je 28.4±3.5 mg.min/l, a za 5-metil-THF 129±112 mg.min/l poslije doze od 25 mg. Neaktivni D-izomer prisutan je u većim koncentracijama nego L-5-formil-tetrahidrofolat.

Biotransformacija

Kalcijum folinat je racemat čiji je L-oblik (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-THF) aktivni enantiomer. Glavni proizvod metabolizma folinske kiseline je 5-metil-tetrahidrofolatna kiselina (5-metil-THF) koji se uglavnom stvara u jetri i intestinalnoj mukozi.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije je 32-35 minuta za aktivni L-oblik i 352-485 minuta za neaktivni D-oblik.

Ukupno poluvrijeme eliminacije aktivnih metabolita iznosi oko 6 sati (poslije intravenske i intramuskularne injekcije). 80-90% se izlučuje urinom (5- i 10-formil-tetrahidrofolinati kao neaktivni metaboliti), a 5-8% fecesom.

Studije genotoksičnosti, kancerogenosti, plodnosti i pre-/postnatalnog razvoja nijesu sprovedene sa kalcijum folinatom.

Studije embrio-fetalne reproduktivne toksičnosti su sprovedene na pacovima i kunićima. Pacovi su dobili dozu do 1800 mg/m2 što je 9 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude, a kunići su dobili dozu do 3600 mg/m2 što je 18 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude. Kod pacova nije zabilježena embrio-fetalna toksičnost. Pri maksimalnoj dozi kod kunića došlo je do povećanja embrionalne resorpcije i nije bilo drugih štetnih efekata na embrio-fetalni razvoj. Nije primijećena resorpcija u grupama sa dozom 6 puta većom od maksimalne preporučene doze za ljude.

Natrijum hlorid

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

Prijavljene su inkompatibilnosti između kalcijum folinata u obliku injekcije i droperidola, 5 fluorouracila, foskarneta i metotreksata u obliku injekcije.

Droperidol

- Droperidol 1.25 mg/0.5 ml sa kalcijum folinatom 5 mg/0.5 ml; zabilježeno je trenutno taloženje kod direktnog dodavanja u špricu u roku od 5 minuta na temperaturi od 25 °C praćeno centrufugiranjem u trajanju od 8 minuta.

- Droperidol 2.5 mg/0.5 ml sa kalcijum folinatom 10 mg/0.5 ml; zabilježeno je trenutno taloženje kada su ljekovi injektirani jedan za drugim u Y-mjesto bez ispiranja kraka Y-mjesta između injekcija.

Fluorouracil

Kalcijum folinat se ne smije miješati sa 5 fluorouracilom u istim rastvorom za infuziju zbog mogućnosti nastanka taloga. Utvrđena je inkompatibilnost fluorouracila 50 mg/ml sa kalcijum folinatom 20 mg/ml, sa ili bez rastvora glukoze 50 mg/ml (5%) za injekcije, kada su miješani u različitim količinama i čuvani na temperaturama od 4 °C, 23 °C , ili 32 °C u posudama od polivinil hlorida.

Foscarnet

Zabilježeno je stvaranje zamućenog žutog rastvora prilikom miješanja foscarneta 24 mg/ml sa kalcijum folinatom.

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih navdenih u dijelu 6.6

2 godine.

Nakon otvaranja bočice: lijek je potrebno odmah iskoristiti.

Rok upotrebe nakon razblaživanja

Hemijska i fizička stabilnost u upotrebi je dokazana tokom 4 dana na temperaturi od 25 °C (zaštićeno od svjetlosti) i na temperaturi od 2 do 8 °C nakon razblaživanja rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9 %) za injekciju.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Hemijska i fizička stabilnost u upotrebi je dokazana tokom 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C nakon razblaživanja rastvorom glukoze 50 mg/ml (5%) za injekcije.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda otvaranja/razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobne kontaminacije, proizvod treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek čuvati u frižideru, na temperaturi od 2°C - 8°C.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, pogledati dio 6.3.

5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml, 50 ml ili 100 ml rastvora u providne staklene bočice zatvorene gumenim čepovima od bromobutil gume zapečaćene aluminijumskim flip-off zatvaračima. Bočice su upakovane u složive kartonske kutije.

Veličine pakovanja:

10 bočica od 5 ml

10 bočica od 10 ml

10 bočica od 20 ml

10 bočica od 30 ml

10 bočica od 50 ml

10 bočica od 100 ml

Samo za jednokratnu upotrebu.

Prije upotrebe rastvor treba vizuelno pregledati. Ne koristiti ako postoje vidljivi znaci razgradnje rastvora (npr. čestice). Treba koristiti samo bistar rastvor bez vidljivih čestica.

Razblaživanje za intravensku infuziju

Da biste primijenili dozu za datog pacijenta, u aseptičkim uslovima, povucite odgovarajuću količinu lijeka Folinska kiselina Kalceks 10 mg/ml rastvor za injekciju/infuziju iz bočice, a zatim je razblažite bilo kojim od odgovarajućih rastvora navedenih u nastavku.

Za uslove čuvanja i rok trajanja nakon razblaživanja, pogledajte dio 6.3.

Za intravensku infuziju može se razblažiti sa:

− rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9 %) za injekcije;

− rastvorom glukoze 50 mg/ml (5%) za injekcije.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Folinska kiselina Kalceks 10 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju sadrži aktivnu supstancu folinsku kiselinu kao kalcijum folinat hidrat, (u daljem tekstu kao kalcijum folinat). Kalcijum folinat je kalcijumova so folinske kiseline. On pripada grupi ljekova koji se nazivaju „sredstva za detoksikaciju“.

Ovaj lijek se koristi za:

-smanjivanje štetnih efekat i kod liječenja predoziranja određenim ljekovima protiv kancera kao što je metotreksat i drugi antagonisti folinske kiseline, kod odraslih i djece. Ovaj postupak je poznat kao „zaštitna terapija kalcijum folinatom“;

- liječenje kancera u kombinaciji sa fluorouracilom (lijekom protiv raka). Fluorouracil djeluje bolje kada se daje sa kalcijum folinatom.

Lijek Folinska kiselina Kalceks ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični na kalcijum folinat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

- ako imate neku vrstu anemije (nedovoljan broj crvenih krvnih ćelija) uzrokovanu nedostatkom vitamina B12.

Ukoliko nijeste sigurni da li se nešto od gore pomenuto odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije primjene ovog ljeka.

Lijek Folinska kiselina Kalceks ne treba davati zajedno sa određenim ljekovima protiv kancera (raka) ako ste trudni ili dojite (Vaš ljekar će znati koji su to ljekovi).

Ovaj lijek se ne smije injektirati u kičmu (intratekalno).

Upozorenja i mjere opreza:

Razovarajte sa Vašim ljekarom ili medicinskom sestrom prije uzimanja ovog lijeka ako:

− imate poremećaje u radu bubrega (možda će Vam trebati veća doza ili će Vam biti potreban ovaj lijek tokom dužeg vremenskog perioda);

− imate epilepsiju.

Upotreba kalcijum folinata sa fluorouracilom

Ne bi trebalo da primate ovaj lijek zajedno sa fluorouracilom ako ste primijetili da Vam lijek izaziva probleme u stomaku i crijevima.

U slučaju da treba da primate kalcijum folinat i fluorouracil u isto vrijeme, razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što dobijete ovaj lijek ako:

− ste prethodno primali radioterapiju;

− imate želudačne ili crijevne poremećaje;

− imate upalu usne šupljine;

− ste starija osoba;

− se osjećate veoma slabo.

Vaš ljekar će pratiti koliko dobro Vaša jetra i/ili bubrezi rade i uputi će Vas na redovne krvne testove kako bi to provjerio.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Ovo je posebno važno ako koristite bilo koji od sljedećih ljekova jer je potrebna posebna pažnja:

•ljekovi poznati kao antagonisti folinske kiseline, kao što je kotrimoksazol (antibiotik) ili pirimetamin (koristi se za liječenje malarije). Kalcijum folinat može smanjiti ili u potpunosti neutralisati efekat ovih ljekova;

• fluorouracil (lijek protiv kancera). Kalcijum folinat povećava kako efikasnost tako i neželjene efekte fluorouracila;

•ljekovi za liječenje epilepsije (fenobarbital, fenitoin, primidon ili sukcinimidi, npr. etosuksimid). Kalcijum folinat može smanjiti efekat ovih ljekova. Vaš ljekar može da provjeri nivoe ovih ljekova u krvi i da Vam promjeni dozu kako bi se spriječile učestalije konvulzije (napadi).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate bebu, pitajte svog ljekara za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Kalcijum folinat ne izaziva štetne efekte ako se koristi kao jedini lijek tokom trudnoće.

Lijek Folinska kiselina Kalceks ne smijete da primate zajedno sa 5 fluorouracilom tokom trudnoće ili dojenja jer to bi moglo da naškodi bebi.

Lijek Folinska kiselina Kalceks ćete dobiti zajedno sa metotreksatom tokom trudnoće ili dojenja samo ako Vaš ljekar smatra da je to neophodno.

Uticaj lijeka Folinska kiselina Kalceks na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nema dokaza da kalcijum folinat ima bilo kakav uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Folinska kiselina Kalceks

Lijek Folinska kiselina Kalceks sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži 3.15 mg natrijuma (glavna komponenta kuhinjske soli) u svakom ml rastvora. Ovo odgovara 0.16% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ovaj lijek se može primjenjivati injekcijom ili infuzijom (drip infuzijom) u venu, ili injekcijom u mišić. Ako se primjeni putem infuzije, ovaj lijek će se prvo razblažiti.

Vaš ljekar će odrediti tačnu dozu ovog lijeka za Vas i koliko često se mora primjenjivati. To će zavisiti od zdravstvenog stanja koje se liječi, površine Vašeg tijela i bilo kog drugog tretmana koji možda primate.

Ako ste uzeli više lijeka Folinska kiselina Kalceks nego što je trebalo

Ovaj lijek će Vam biti primijenjen u bolnici, pod nadzorom ljekara. Malo je vjerovatno da će Vam biti primijenjeno previše ili premalo lijeka. Ipak, recite svom ljekaru ili medicinskoj sestri ako imate bilo kakvih nedoumica.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili medicinsku sestru.

Kao i svi ljekovi i lijek Folinska kiselina Kalceks može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako primijetite:

•iznenadni osip koji svrbi (koprivnjača), oticanje ruku, nogu, gležnjeva, lica, usana, usta ili grla (što može uzrokovati poteškoće pri gutanju ili disanju), i možete osjetiti da ćete se onesvijestiti. Ovo mogu biti znaci veoma rijetke teške alergijske reakcije (mogu da se jave kod manje od 1 od 10 000 ljudi). Možda će Vam trebati hitna medicinska pomoć.

• crvenkaste ravne, nalik meta ili kružne mrlje na trupu, često sa centralnim plikovima, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi groznica i simptomi slični gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Povremeno (mogu se javiti kod manje od 1 od 100 pacijenata)

•groznica

Rijetko (mogu se javiti kod manje od 1 na 1000 pacijenata)

•nesanica

•uznemirenost i depresija (nakon visokih doza)

•učestalije konvulzije (napadi) kod pacijenata sa epilepsijom

•gastrointestinalni poremećaji (nakon visokih doza)

Kombinovana terapija samo sa fluorouracilom

Ako primate kalcijum folinat u kombinaciji sa fluorouracilom, veća je vjerovatnoća da ćete doživjeti sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 od 10 pacijenata)

• zatajenje koštane srži (uključujući stanja opasna po život)

• zapaljenje sluzokože crijeva i usta (nastupila su po život opasna stanja)

• mučnina, povraćanje i proliv (uz mjesečno doziranje)

• teški proliv i dehidracija (uz nedjeljno doziranje)

Često (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata)

• crvenilo i oticanje dlanova ili tabana koji mogu izazvati ljuštenje kože (sindrom šaka-stopalo)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• povišen nivo amonijaka u krvi

Recite svom ljekaru ako Vam se jave proliv ili upala sluzokože usta, jer će Vaš ljekar možda željeti da smanji dozu fluorouracila dok simptomi ne nestanu u potpunosti.

Budući da proliv može biti znak toksičnosti želuca i crijeva, ako Vam se jave ovi simptomi, bićete pažljivo praćeni dok simptomi potpuno ne nestanu. Ovi simptomi mogu biti početak brzog pogoršanja koje vodi do smrti.

Vaš ljekar može uraditi testove da provjeri nizak nivo kalcijuma u Vašoj krvi.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati u frižideru, na temperaturi od 2°C - 8°C.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti.

Nakon otvaranja bočice: lijek je potrebno odmah iskoristiti.

Rok upotrebe nakon razblaživanja

Hemijska i fizička stabilnost u upotrebi je dokazana tokom 4 dana na temperaturi od 25 °C (zaštićeno od svjetlosti) i na temperaturi od 2 do 8 °C nakon razblaživanja rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9 %) za injekciju.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi trebalo biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Hemijska i fizička stabilnost u upotrebi je dokazana tokom 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C nakon razblaživanja rastvorom glukoze 50 mg/ml (5%) za injekcije.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda otvaranja/razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobne kontaminacije, proizvod treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Folinska kiselina Kalceks

- Aktivna supstanca je kalcijum folinat u obliku kalcijum folinat hidrat.

1 ml rastvora sadrži kalcijum folinat hidrat, što odgovara 10 mg folinske kiseline.

Jedna bočica sa 5 ml rastvora sadrži kalcijum folinat hidrat što odgovara 50 mg folinske kiseline.

Jedna bočica sa 10 ml rastvora sadrži kalcijum folinat hidrat što odgovara 100 mg folinske kiseline.

Jedna bočica sa 20 ml rastvora sadrži kalcijum folinat hidrat što odgovara 200 mg folinske kiseline.

Jedna bočica sa 30 ml rastvora sadrži kalcijum folinat hidrat što odgovara 300 mg folinske kiseline.

Jedna bočica sa 50 ml rastvora sadrži kalcijum folinat hidrat što odgovara 500 mg folinske kiseline.

Jedna bočica sa 100 ml rastvora sadrži kalcijum folinat hidrat što odgovara 1000 mg folinske kiseline.

1 mg folinske kiseline odgovara 1.08 mg kalcijum folinata.

- Pomoćne supstance su: natrijum hlorid, natrijum hidroksid (za podešavanje pH), voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Folinska kiselina Kalceks i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan ili žućkasti rastvor bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje je providna staklena bočica zatvorena gumenim čepom od brombutil gume sa aluminijumskim flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 10 bočica od 5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml, 50 ml ili 100 ml i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Rhei Life d.o.o. Beograd – DIO STRANOG DRUŠTVA PODGORICA

Ul. Vladike Visariona Borilovića br. 10

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

AS Kalceks, Krustpils iela 71E, Riga, LV-1057, Letonija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Folinska kiselina Kalceks, 10 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju, 10x5ml:

2030/24/2870 – 5538 od 30.05.2024. godine

Folinska kiselina Kalceks, 10 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju, 10x10ml:

2030/24/2867 – 5539 od 30.05.2024. godine

Folinska kiselina Kalceks, 10 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju, 10x20ml:

2030/24/2873 – 5540 od 30.05.2024. godine

Folinska kiselina Kalceks, 10 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju, 10x30ml:

2030/24/2869 – 5541 od 30.05.2024. godine

Folinska kiselina Kalceks, 10 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju, 10x50ml:

2030/24/2866 – 5542 od 30.05.2024. godine

Folinska kiselina Kalceks, 10 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju, 10x100ml:

2030/24/2872 – 5543 od 30.05.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije su namijenjene samo zdravstvenim radnicima:

Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu „ Uputstvo za upotrebu, odlaganje i druga uputstva za rukovanje lijekom “ u nastavku.

Prijavljene su inkompatibilnosti između kalcijum folinata u obliku injekcije i droperidola, 5-fluorouracila, foskarneta i metotreksata u obliku injekcije.

Droperidol

- Droperidol 1.25 mg/0.5 ml sa kalcijum folinatom 5 mg/0.5 ml; zabilježeno je trenutno taloženje kod direktnog dodavanja u špricu u roku od 5 minuta na temperaturi od 25 °C praćeno centrufugiranjem u trajanju od 8 minuta.

- Droperidol 2.5 mg/0.5 ml sa kalcijum folinatom 10 mg/0.5 ml; zabilježeno je trenutno taloženje kada su ljekovi injektirani jedan za drugim u Y-mjesto bez ispiranja kraka Y-mjesta između injekcija.

Fluorouracil

Kalcijum folinat se ne smije miješati sa 5 fluorouracilom u istim rastvorom za infuziju zbog mogućnosti nastanka taloga. Utvrđena je inkompatibilnost fluorouracila 50 mg/ml sa kalcijum folinatom 20 mg/ml, sa ili bez rastvora glukoze 50 mg/ml (5%) za injekcije, kada su miješani u različitim količinama i čuvani na temperaturama od 4 °C, 23 °C, ili 32 °C u posudama od polivinil hlorida.

Foscarnet

Zabilježeno je stvaranje zamućenog žutog rastvora prilikom miješanja foscarneta 24 mg/ml sa kalcijum folinatom 20 mg/ml.

Uputstvo za upotrebu, odlaganje i druga uputstva za rukovanje lijekom

Samo za jednokratnu upotrebu.

Upotrijebiti odmah nakon otvaranja bočice. Neiskorišćeni sadržaj ukloniti nakon primjene.

Prije upotrebe rastvor treba vizuelno pregledati. Ne koristiti ako postoje vidljivi znaci razgradnje rastvora (npr. čestice). Treba koristiti samo bistar rastvor bez vidljivih čestica.

Razblaživanje za intravensku infuziju

Da biste primijenili dozu za datog pacijenta, u aseptičkim uslovima, povucite odgovarajuću količinu lijeka Folinska kiselina Kalceks 10 mg/ml rastvor za injekciju/infuziju iz bočice, a zatim je razblažite bilo kojim od odgovarajućih rastvora navedenih u nastavku.

Za uslove čuvanja i rok trajanja nakon razblaživanja, pogledajte dio 5.

Za intravensku infuziju može se razblažiti sa:

− rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9 %) za injekcije;

− rastvorom glukoze 50 mg/ml (5%) za injekcije.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.