EYLEA 40mg/ml rastvor za injekciju

Lijek Eylea je indikovan kod odraslih osoba u terapiji

•neovaskularne (vlažne) senilne degeneracije makule (AMD – engl. Age-related Macular Degeneration) (vidjeti dio 5.1),

•oštećenja vida nastalog zbog makularnog edema koji se javlja kao posljedica okluzije retinalne vene (okluzije grane retinalne vene (BRVO – engl. Branch Retinal Vein Occlussion) ili centralne retinalne vene (CRVO – engl. Central Retinal Vein Occlusion)) (vidjeti dio 5.1),

•oštećenja vida nastalog zbog dijabetičkog makularnog edema (DME – engl. Diabetic Macular Oedema) (vidjeti dio 5.1),

•oštećenja vida nastalog usljed horoidalne neovaskularizacije uzrokovane miopijom (miopna CNV – engl. Myopic Choroidal Neovascularisation) (vidjeti dio 5.1)

Lijek Eylea se isključivo primjenjuje putem intravitrealne injekcije.

Lijek Eylea smije da primjenjuje isključivo kvalifikovan ljekar sa iskustvom u primjeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Vlažna senilna degeneracija makule (AMD)

Preporučena doza lijeka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 0,05 ml lijeka.

Terapija lijekom Eylea započinje jednom injekcijom mjesečno tokom prva tri mjeseca. Nakon toga, terapijski interval se može produžiti na dva mjeseca.

Na osnovu procjene rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna od strane ljekara, režim doziranja se može održavati na dva mjeseca ili dalje produžiti režimom doziranja „liječi i produži” (engl. treat and extend) u kome se intervali primjene lijeka produžavaju u koracima za po 2 ili 4 nedjelje kako bi se održali stabilni rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna.

Ako se rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna pogoršaju, interval primjene lijeka treba skratiti u skladu sa tim.

Nema potrebe za praćenjem pacijenta između injekcija. Ljekar na osnovu svoje procjene može zakazati dodatne kontrole radi praćenja, koje mogu biti češće od rasporeda davanja injekcija.

Primjena lijeka u terapijskim intervalima dužim od četiri mjeseca ili kraćim od četiri nedjelje nije ispitivana (vidjeti dio 5.1).

Makularni edem kao posljedica okluzije retinalne vene RVO (grane retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO))

Preporučena doza lijeka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 0,05 ml lijeka.

Nakon prve injekcije, lijek se primjenjuje jednom mjesečno. Interval između dvije doze ne bi trebao da bude kraći od jednog mjeseca.

Ukoliko nema poboljšanja u oštrini vida i kod pregleda očnog dna prilikom nastavka liječenja, liječenje lijekom Eylea treba prekinuti.

Liječenje se nastavlja u mjesečnim intervalima sve dok se ne postigne maksimalna oštrina vida i/ili dok nema znakova aktivnosti bolesti. Možda će biti potrebne tri ili više uzastopnih mjesečnih injekcija.

Liječenje se tada može nastaviti režimom doziranja „liječi i produži” uz postepeno produžavanje intervala između doza kako bi se oštrina vida i rezultati pregleda očnog dna održali stabilnim. Međutim, nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se zaključilo o tačnoj dužini tih intervala. Ukoliko se oštrina vida i rezultati pregleda očnog dna pogoršaju, intervale između terapije treba skratiti u skladu sa tim.

Raspored kontrolnih pregleda i terapije određuje nadležni ljekar na osnovu individualnog odgovora pacijenta.

Kontrolni pregledi mogu uključiti kliničko ispitivanje, funkcionalne testove vida ili druge metode (kao što su optička koherentna tomografija ili angiografija fluoresceinom).

Dijabetički makularni edem (DME)

Preporučena doza lijeka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 0,05 ml lijeka.

Terapija lijekom Eylea započinje jednom injekcijom mjesečno tokom prvih pet mjeseci, nakon čega slijedi primjena jedne injekcije na svaka dva mjeseca.

Na osnovu procjene rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna od strane ljekara, terapijski interval može biti održavan na dva mjeseca, ili može biti individualizovan, na primjer režimom doziranja „liječi i produži” kojim se intervali primjene lijeka produžavaju za još 2 nedjelje, kako bi se održali stabilni vidni i anatomski ishodi. Postoje ograničeni podaci o terapijskim intervalima dužim od 4 mjeseca. Ako se rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna pogoršaju, interval primjene lijeka treba skratiti u skladu s tim. Intervali liječenja između injekcija kraći od 4 nedjelje nijesu proučavani (vidjeti dio 5.1).

Dalji raspored kontrolnih pregleda treba da odredi ljekar koji liječi pacijenta.

Ukoliko nema poboljšanja u oštrini vida i kod pregleda očnog dna, terapiju lijekom Eylea treba prekinuti.

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom (mCNV)

Preporučena doza lijeka Eylea je jedna intravitrealna injekcija 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 0,05 ml lijeka.

Dodatne doze lijeka mogu biti primijenjene, ukoliko rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna ukazuju na to da bolest perzistira. Recidive treba liječiti kao novonastalu manifestaciju bolesti.

Raspored vršenja kontrolnih pregleda treba da odredi ordinirajući ljekar.

Interval između dvije primljene doze ne treba da bude kraći od mjesec dana.

Posebne populacije

Oštećenje jetre i/ili bubrega

Nijesu sprovedena specifična ispitivanja za primjenu lijeka Eylea kod pacijenata sa oštećenjem jetre i/ili bubrega.

Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze lijeka Eylea kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potreban poseban oprez. Postoji ograničeno iskustvo u primjeni lijeka Eylea kod pacijenata sa DME starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Eylea kod djece i adolescenata nije ustanovljena. Ne postoji odgovarajuća primjena lijeka Eylea kod pedijatrijske populacije za indikacije vlažna AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovana miopijom.

Način primjene

Primjena intravitrealne injekcije mora se sprovesti u skladu sa medicinskim standardima i važećim smjernicama, od strane kvalifikovanog ljekara koji ima iskustva u davanju intravitrealnih injekcija. U principu, treba obezbijediti adekvatnu anesteziju i mjere asepse, uključujući topikalnu primjenu mikrobicida širokog spektra (na primjer, primjena povidon joda na kožu periokularne regije, kapka i površinu oka). Preporučuje se hirurška dezinfekcija ruku, upotreba sterilnih rukavica, sterilne komprese i sterilnog spekuluma za očne kapke (ili ekvivalentnog instrumenta).

Iglu injekcije treba uvesti u vitrealnu šupljinu 3,5-4,0 mm posteriorno od limbusa, izbjegavajući horizontalni meridijan i usmjeravajući je u pravcu centra očne jabučice. Potom se ubrizgava 0,05 ml rastvora za injekciju; za sljedeću injekciju treba koristiti drugo mjesto na beonjači.

Neposredno nakon intravitrealne injekcije treba provjeriti da li je kod pacijenta došlo do povećanja vrijednosti intraokularnog pritiska. Odgovarajuća kontrola može se sastojati i od provjere perfuzije papile optičkog nerva ili tonometrije. Ako je potrebno, treba da bude dostupna sterilna oprema za paracentezu.

Nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave simptome koji ukazuju na endoftalmitis (na primjer bol u oku, crvenilo oka, fotofobija, zamagljen vid).

Jednu bočicu treba koristiti samo za terapiju jednog oka. Ekstrahovanje više doza iz jedne bočice može dovesti do povećanog rizika od kontaminacije i posljedično do infekcije.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta (što odgovara 0,05 ml rastvora za injekciju). Iskoristiva zapremina bočice je zapremina koja se može izvući iz bočice i koja ne treba da se iskoristi u cijelosti. Za bočicu lijeka Eylea iskoristiva zapremina je najmanje 0,1 ml. Višak zapremine tečnosti mora se istisnuti prije injektovanja preporučene doze (vidjeti dio 6.6).

Injektovanje cjelokupne zapremine bočice moglo bi da dovede do predoziranja. Da bi se vazdušni mjehurići izbacili zajedno sa viškom lijeka, polako pritiskati klip dok se ravna ivica klipa ne izravna sa linijom koja obilježava 0,05 ml na špricu (što odgovara 0,05 ml, odnosno 2 mg aflibercepta) (vidjeti djelove 4.9 i 6.6).

Nakon injekcije, neiskorišćeni ostatak lijeka treba baciti.

Za rukovanje lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu aflibercept ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Postojanje akutne ili suspektne infekcije oka ili periokularne regije.

Akutna teška intraokularna inflamacija.

Slijedivost

Kako bi se poboljšala slijedivost bioloških ljekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Reakcije povezane sa primjenom intravitrealne injekcije

Intravitrealne injekcije, uključujući i injekcije lijeka Eylea, su povezane sa nastankom endoftalmitisa, intraokularne inflamacije, regmatogenom ablacijom retine, rascijepom retine i jatrogenom traumatskom kataraktom (vidjeti dio 4.8). Prilikom primjene lijeka Eylea, uvijek se moraju koristiti odgovarajuće aseptične tehnike primjene injekcije. Dodatno, pacijente treba pratiti nedjelju dana nakon primanja injekcije da bi se moglo brzo reagovati u slučaju nastanka infekcije. Pacijente treba savjetovati da bez odlaganja, prijave svaki simptom koji ukazuje na endoftalmitis ili bilo koju od gore navedenih pojava.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta (što odgovara 0,05 ml). Višak zapremine tečnosti mora se istisnuti prije primjene lijeka (vidjeti djelove 4.2 i 6.6).

Povećanje intraokularnog pritiska zapaženo je u periodu od 60 minuta nakon davanja intravitrealne injekcije, uključujući i one sa lijekom Eylea (vidjeti dio 4.8). Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa slabo kontrolisanim glaukomom (ne ubrizgavati lijek Eylea ako je intraokularni pritisak ≥ 30 mmHg). U svim slučajevima moraju se kontrolisati intraokularni pritisak, kao i perfuzija papile optičkog nerva, i liječiti na odgovarajući način.

Imunogenost

Kako je ovo protein koji se terapijski primjenjuje, postoji mogućnost za razvoj imunogenosti pri primjeni lijeka Eylea (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba uputiti da prijave znake ili simptome intraokularne inflamacije, npr. bol, fotofobiju, ili crvenilo, što mogu biti klinički znaci koji se mogu pripisati hipersenzitivnosti.

Sistemska dejstva

Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora prijavljeni su sistemski neželjeni događaji, uključujući i krvarenja izvan oka i arterijsku tromboemboliju, i teorijski postoji rizik da se to može odnositi na VEGF inhibiciju. Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti primjene kod pacijenata sa CRVO, BRVO, DME ili CNV uzrokovanom miopijom koji u anamnezi imaju moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak ili infarkt miokarda tokom posljednjih 6 mjeseci. Ove pacijente treba liječiti sa oprezom.

Ostalo

Kao i za druge intravitrealne anti-VEGF ljekove namijenjene za primjenu kod AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovane miopijom, važi sljedeće:

• Bezbjednost i efikasnost terapije lijekom Eylea pri istovremenoj primjeni u oba oka nije sistematski proučavana (vidjeti dio 5.1). Ukoliko se terapija primjenjuje istovremeno u oba oka, može dovesti do veće sistemske izloženosti, koja može da poveća rizik od pojave sistemskih neželjenih događaja.
• Istovremena upotreba druge anti-VEGF terapije (faktor rasta vaskularnog endotela).

Nema raspoloživih podataka o istovremenoj upotrebi lijeka Eylea sa drugim anti-VEGF ljekovima (sistemskim ili okularnim).

• Faktori rizika povezani sa razvojem rascijepa pigmentnog epitela retine poslije primjene anti-VEGF terapije kod vlažne AMD, uključuju veliku i/ili visoku ablaciju pigmentnog epitela retine. Kada se započinje terapija lijekom Eylea, treba preduzeti mjere opreza kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj rascijepa pigmentnog epitela retine.
• Terapiju treba odložiti kod pacijenata sa regmatogenom ablacijom retine ili makularnim rupama 3. ili 4. stepena.
• U slučaju retinalnog rascijepa dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati dok se rascijep adekvatno ne sanira.
• Dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati prije sljedećeg zakazanog termina terapije u slučaju:
• smanjene najbolje korigovane oštrine vida (engl. best corrected visual acuity (BCVA)) od ≥ 30 slova, u poređenju sa posljednjom procjenom oštrine vida;
• subretinalne hemoragije koja zahvata centar fovee, ili ako je veličina hemoragije ≥ 50% ukupne površine lezije.
• Dozu ne treba primjenjivati u periodu od 28 dana prije planirane ili nakon izvršene intraokularne hirurške intervencije.
• Lijek Eylea ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako potencijalna korist od terapije nadmašuje potencijalni rizik za fetus (vidjeti dio 4.6).
• Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje intravitrealne injekcije aflibercepta (vidjeti dio 4.6).
• Iskustva u terapiji pacijenata sa ishemijskim CRVO i BRVO su ograničena. Kod pacijenata koji pokazuju kliničke znake ireverzibilnog ishemijskog gubitka funkcije vida liječenje se ne preporučuje.

Populacije sa ograničenim podacima

Postoje samo ograničeni podaci o terapiji DME kod osoba sa dijabetesom tipa I ili kod pacijenata sa dijabetesom i HbA1c preko 12% ili sa proliferativnom dijabetičkom retinopatijom.

Ne postoje ispitivanja o primjeni lijeka Eylea kod pacijenata sa akutnim sistemskim infekcijama ili kod pacijenta sa već postojećim drugim oboljenjima oka, kao što je ablacija retine ili ruptura makule. Takođe, ne postoje podaci o primjeni lijeka Eylea kod pacijenata sa dijabetesom koji imaju nekontrolisanu hipertenziju. Ljekar treba da uzme u obzir nedostatak podataka, pri liječenju ovih pacijenata.

Nema iskustva o primjeni lijeka Eylea u terapiji CNV uzrokovane miopijom kod pacijenata koji nijesu azijskog porijekla, kod pacijenata koji su prethodno već bili podvrgnuti terapiji CNV uzrokovane miopijom, kao ni kod pacijenata sa lezijama izvan fovee.

Informacije o ekscipijensima

Ovaj lijek sadrži

• manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“
• 0,015 mg polisorbata 20 u jednoj dozi od 0,05 ml, što odgovara 0,3 mg/ml. Polisorbati mogu prouzrokovati alergijske reakcije.

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija sa drugim ljekovima.

Dopunska primjena fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom uz lijek Eylea nije ispitana, zbog toga bezbjednosni profil nije ustanovljen.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje intravitrealne injekcije aflibercepta (vidjeti dio 4.4)

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aflibercepta kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala embrio-fetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Iako je sistemska izloženost nakon okularne primjene vrlo niska, lijek Eylea ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Na osnovu vrlo ograničenih podataka kod ljudi, aflibercept se može izlučiti u majčino mlijeko u niskim nivoima. Aflibercept je veliki proteinski molekul, pa se očekuje da će količina lijeka koju odojče apsorbuje biti minimalna. Efekti aflibercepta na novorođenčad/odojčad koja doje nijesu poznati.

Kao mjera opreza, dojenje se ne preporučuje tokom primjene lijeka Eylea.

Plodnost

Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama uz visoku sistemsku izloženost ukazuju da aflibercept može da ošteti plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3). Ovakva dejstva se ne očekuju nakon okularne primjene uz vrlo nisku sistemsku izloženost.

Injekcija lijeka Eylea ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama zbog mogućih privremenih poremećaja vida udruženih bilo sa davanjem injekcije ili sa pregledom oka. Pacijenti ne treba da voze ili da rukuju mašinama dok se funkcija njihovog vida ne oporavi dovoljno.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupno 3102 pacijenta je činilo populaciju za ispitivanje bezbjednosti, koja je praćena u 8 ispitivanja faze III. Od ukupnog broja pacijenata, 2501 pacijent je liječen preporučenom dozom od 2 mg.

Ozbiljne neželjene reakcije na ispitivanom oku vezane za proceduru primjene injekcije bile su uočene u manje od 1 na 1900 intravitrealnih injekcija lijeka Eylea, a uključivale su sljepilo, endoftalmitis, ablaciju retine, traumatsku kataraktu, kataraktu, vitrealno krvarenje, ablaciju staklastog tijela i povećanje intraokularnog pritiska (vidjeti dio 4.4).

Najčešće neželjene reakcije (kod najmanje 5% pacijenata kojima je primijenjen lijek Eylea) bile su konjunktivalna hemoragija (25%), retinalna hemoragija (11%), smanjenje oštrine vida (11%), bol u oku (10%), katarakta (8%), povećanje intraokularnog pritiska (8%), ablacija staklastog tijela (7%) i pokretne tačke u staklastom tijelu (7%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbjednosni podaci, čiji opis slijedi, uključuju sve neželjene reakcije iz 8 ispitivanja faze III za vlažnu AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovanu miopijom, uz logičnu mogućnost uzročne povezanosti sa procedurom primjene injekcije ili sa samim lijekom.

Neželjene reakcije su navedene po klasama sistema organa i učestalosti korišćenjem sljedeće klasifikacije:

veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do < 1/1000 pacijenata), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane redoslijedom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Sve neželjene reakcije povezane sa terapijom, prijavljene kod pacijenata u ispitivanjima faze III (podaci dobijeni iz ispitivanja faze III za indikacije vlažna AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovana miopijom), ili tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Klasa sistema organa	Učestalost	Neželjena reakcija
Poremećaji imunog sistema	povremeno	preosjetljivost***
Poremećaji oka	veoma često	smanjena oštrina vida, retinalna hemoragija, konjunktivalna hemoragija, bol u oku
	često	rascijep pigmentnog epitela retine*, ablacija pigmentnog epitela retine, degeneracija retine, krvarenje u staklastom tijelu, katarakta, kortikalna katarakta, nuklearna katarakta, supkapsularna katarakta, erozija rožnjače, abrazija rožnjače, povećanje intraokularnog pritiska, zamućenje vida, plutajuće tačke u staklastom tijelu, ablacija staklastog tijela, bol na mjestu injekcije, osjećaj prisustva stranog tijela u oku, pojačana lakrimacija, edem očnih kapaka, krvarenje na mjestu injekcije, punkcijski keratitis, konjunktivalna hiperemija, okularna hiperemija
	povremeno	endoftalmitis**, ablacija retine, rascijep retine, iritis, uveitis,
	rijetko	sljepilo, traumatska katarakta, vitritis, hipopion
	nepoznato	skleritis****

* Stanja za koja se zna da su povezana sa vlažnom AMD. Primijećeno samo u ispitivanjima vlažne AMD.

** Endoftalmitis sa pozitivnom kulturom kao i sa negativnom kulturom mikroorganizama

*** Tokom perioda nakon stavljanja lijeka u promet, izvještaji o preosjetljivosti uključivali su ospu, pruritus, urtikariju kao i izolovane slučajeve teških anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija.

**** Iz prijavljivanja nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis izabranih neželjenih reakcija

U ispitivanjima faze III za vlažnu AMD, postojala je povećana incidenca konjunktivalne hemoragije kod pacijenata koji su primali antitrombotičnu terapiju. Ova povećana incidenca bila je slična između pacijenata liječenih ranibizumabom i lijekom Eylea.

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE) su neželjeni događaji koji potencijalno mogu biti povezani sa sistemskom VEGF inhibicijom. Postoji teorijski rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih događaja, uključujući moždani udar i infarkt miokarda, nakon intravitrealne primjene VEGF inhibitora.

Zapažena je niska incidenca arterijskih tromboembolijskih događaja u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa vlažnom AMD, DME, RVO i CNV uzrokovanom miopijom. U okviru svih indikacija nije zapažena značajna razlika između grupa liječenih afliberceptom i odgovarajućih grupa liječenih komparatorom.

Kao i svi drugi proteini koji se koriste u terapijske svrhe i lijek Eylea ima imunogeni potencijal.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim ispitivanjima bile su primijenjene doze do 4 mg u mjesečnim intervalima, a izolovani slučajevi predoziranja pojavili su se sa dozom 8 mg.

Predoziranje sa povećanom zapreminom injekcije može povećati intraokularni pritisak. Zbog toga, u slučajevima predoziranja treba pratiti intraokularni pritisak, i ukoliko ordinirajući ljekar smatra neophodnim, treba započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 6.6).

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na oko; antineovaskularni agensi

ATC kod: S01LA05

Aflibercept je rekombinantni fuzioni protein, koji se sastoji od djelova ekstracelularnih domena 1 i 2 humanog VEGF (faktor rasta vaskularnog endotela) receptora, koji su spojeni na Fc segment humanog IgG1.

Aflibercept se proizvodi u K1 ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (CHO - Chinese hamster ovary) tehnologijom rekombinantne DNK.

Aflibercept se kao rastvorljivi lažni receptor vezuje za VEGF-A i PlGF sa većim afinitetom nego prirodni receptori i zbog toga može da spriječi vezivanje i aktivaciju tih srodnih VEGF receptora.

Mehanizam dejstva

Faktor rasta vaskularnog endotela-A (VEGF-A) i faktor rasta placente (PlGF) su članovi VEGF porodice angiogenih faktora koji mogu djelovati kao potentni mitogeni, hemotaksijski faktori i faktori vaskularne propustljivosti za ćelije endotela. VEGF djeluje preko dva tirozin kinaza receptora: VEGFR-1 i VEGFR-2 koji su prisutni na površini endotelnih ćelija. PlGF se vezuje samo za VEGFR-1 koji je prisutan i na površini leukocita. Pretjerana aktivacija ovih receptora preko VEGF-A može rezultovati patološkom neovaskularizacijom i pretjeranom propustljivosti krvnih sudova. PlGF i VEGF-A mogu djelovati sinergistički u ovim procesima, a takođe je poznato da pospješuju infiltraciju leukocita i vaskularnu inflamaciju.

Farmakodinamska dejstva

Vlažna AMD

Vlažnu AMD karakteriše patološka neovaskularizacija horioideje (CNV). Isticanje krvi i tečnosti iz CNV može izazvati zadebljanje retine ili edem i/ili subretinalnu, odnosno intraretinalnu hemoragiju, što rezultuje gubitkom oštrine vida.

Kod pacijenata koji su liječeni lijekom Eylea (jednom injekcijom mjesečno tokom prva tri mjeseca, nakon čega slijedi primjena jedne injekcije na svaka dva mjeseca), centralna debljina retine (CRT - engl. Central Retinal Thickness) je smanjena ubrzo nakon započinjanja terapije, i srednja veličina lezije CNV je smanjena, u skladu sa rezultatima viđenim kod primjene ranibizumaba 0,5 mg svakog mjeseca.

U ispitivanju VIEW1 primjenom optičke koherentne tomografije (OCT) nađena su srednja smanjenja CRT (-130 mikrona u 52. nedjelji za grupu ispitanika koja je primala lijek Eylea u dozi 2 mg svakog drugog mjeseca i -129 mikrona u 52. nedjelji za grupu ispitanika koja je primala ranimizumab u dozi 0,5 mg svakog mjeseca). Takođe, u 52. nedjelji ispitivanja VIEW2 nađene su srednje vrijednosti smanjenja CRT primjenom OCT (-149 mikrona za grupu koja je primala lijek Eylea 2 mg svakog drugog mjeseca i -139 mikrona za grupu koja je primala lijek ranimizumab 0,5 mg svakog mjeseca). Smanjenje veličina CNV i smanjenje CRT se uglavnom održavaju u drugoj godini ispitivanja.

ALTAIR ispitivanje, koje je vršeno na pacijentima iz Japana sa prethodno neliječenom vlažnom AMD, pokazalo je slične ishode onima iz VIEW ispitivanja pri primjeni tri inicijalne mjesečne injekcije lijeka Eylea u dozi od 2 mg, nakon čega je sljedeća injekcija primijenjena nakon dva mjeseca, a dalje liječenje je nastavljeno režimom „liječi i produži” sa promjenljivim terapijskim intervalima (produžavanje u koracima za po 2 ili 4 nedjelje), sve do maksimalnog intervala od 16 nedjelja, u skladu sa prethodno određenim kriterijumima. U 52. nedjelji ispitivanja nađene su srednje vrijednosti smanjenja CRT primjenom OCT od -134,4 mikrona za grupu kod koje je interval produžavan za po 2 nedjelje, odnosno -126,1 mikrona za grupu kod koje je interval produžavan za po 4 nedjelje. Procenat pacijenata bez tečnosti na OCT u 52. nedjelji bio je 68,3% u grupi kod koje je interval produžavan za po 2 nedjelje, odnosno 69,1% u grupi kod koje je interval produžavan za po 4 nedjelje. Smanjenje CRT generalno se zadržalo u obje terapijske grupe u drugoj godini ALTAIR ispitivanja.

ARIES ispitivanje je dizajnirano da ispita neinferiornost režima doziranja „liječi i produži“ lijeka Eylea od 2 mg, započetog odmah nakon primjene 3 početne injekcije jednom mjesečno i jedne dodatne injekcije nakon 2 mjeseca, a u odnosu na režim doziranja „liječi i produži“ započet nakon godinu dana liječenja. Kod pacijenata kojima je bilo potrebno učestalije doziranje od Q8 (svakih 8 nedjelja) barem jednom tokom ispitivanja, CRT je ostao viši, ali je srednje smanjenje CRT vrijednosti od početka do 104. nedjelje iznosilo -160,4 mikrometra, slično kao kod pacijenata liječenih svakih 8 nedjelja ili u rjeđim intervalima.

Makularni edem kao posljedica CRVO i BRVO

Kod CRVO i BRVO dolazi do ishemije mrežnjače što signalizira oslobađanje VEGF-a koji onda destabilizuje čvrste spojeve i podstiče proliferaciju ćelija endotela. Ushodna regulacija VEGF-a povezana je sa raspadom barijere između krvi i mrežnjače, povećanom vaskularnom permeabilnošću, edemom mrežnjače i komplikacijama neovaskularizacije.

Kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Eylea u dozi jedna injekcija 2 mg svakog mjeseca tokom šest mjeseci, postojao je dosljedan, brz i robustan odgovor u pogledu morfologije (mjereno kao poboljšanje srednje vrijednosti CRT). U 24. nedjelji, smanjenje CRT bilo je statistički superiornije u odnosu na kontrolu u sva tri ispitivanja (COPERNICUS u CRVO: -457 u odnosu na -145 mikrona; GALILEO u CRVO: -449 prema -169 mikrona; VIBRANT u BRVO: -280 u odnosu na -128 mikrona). Ovo smanjenje CRT u odnosu na početne vrijednosti održalo se do kraja sva tri ispitivanja, odnosno 100. nedjelje u COPERNICUS, 76. nedjelje u GALILEO i 52. nedjelje u VIBRANT ispitivanju.

Dijabetički makularni edem

Dijabetički makularni edem je posljedica dijabetičke retinopatije i karakteriše ga povećana vazopermeabilnost i oštećenje kapilara retine koje može dovesti do gubitka oštrine vida.

Kod pacijenata liječenih lijekom Eylea, od kojih je većina označena da ima dijabetes tipa II zabilježen je brz i snažan odgovor u pogledu morfologije (vrijednost CRT i DRSS – engl. Diabetic Retinopathy Severity Scale).

U ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, zabilježena je statistički značajno veća srednja vrijednost smanjenja CRT u odnosu na početne vrijednosti kod pacijenata liječenih lijekom Eylea u odnosu na kontrolnu grupu na terapiji laserom, -192,4 mikrona i -183,1 mikron u 52. nedjelji u grupama na terapiji lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedjelja, odnosno -66,2 mikrona i -73,3 mikrona u kontrolnim grupama. U 100. nedjelji, smanjenje je bilo održano uz vrijednosti od -195,8 mikrona, odnosno -191,1 mikron u grupama na terapiji lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedjelja i -85,7 mikrona, odnosno -83,9 mikrona u kontrolnim grupama u ispitivanjima VIVIDDME odnosno VISTADME.

U ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, procijenjeno je poboljšanje od ≥ 2 stepena prema DRSS na unaprijed utvrđen način. Rezultat prema DRSS skali se mogao procijeniti kod 73,7% pacijenata u ispitivanju VIVIDDME, odnosno kod 98,3% pacijenata u ispitivanju VISTADME. U 52. nedjelji, poboljšanje od ≥ 2 stepena po DRSS skali je zabilježeno kod 27,7% i 29,1% u grupama liječenim lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedjelja, odnosno 7,5% i 14,3% u kontrolnim grupama. U 100. nedjelji, odgovarajući procenti su bili 32,6% i 37,1% u grupama liječenim lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 nedjelja, odnosno 8,2% i 15,6% u kontrolnim grupama.

U ispitivanju VIOLET upoređivana su tri različita režima doziranja lijeka Eylea od 2 mg za liječenje DME-a poslije najmanje godinu dana liječenja u fiksnim intervalima, kada je liječenje započinjano sa 5 uzastopnih mjesečnih doza nakon kojih su slijedile doze na svaka 2 mjeseca. U 52. i 100. nedjelji ispitivanja, odnosno u drugoj i trećoj godini liječenja, srednje vrijednosti promjene CRT-a su bile klinički slične za 2 mg u režimu doziranja “liječi i produži” (2T&E), 2 mg u režimu pro re nata (2PRN) i 2 mg u režimu 2Q8 (doziranje od 2 mg svakih osam nedjelja, odnosno -2,1, 2,2 i -18,8 mikrona u 52. nedjelji, i 2,3, -13,9 i -15,5 mikrona u 100. nedjelji.

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom (miopna CNV) je čest uzročnik gubitka vida kod odraslih sa patološkom miopijom. Do njenog razvoja dolazi po principu mehanizma zarastanja rane nakon rupture Bruhove membrane i predstavlja događaj koji najviše ugrožava vid kod pacijenata sa patološkom miopijom.

Kod pacijenata liječenih lijekom Eylea u MYRROR ispitivanju (jedna injekcija je davana na početku terapije, uz dodatne injekcije u slučaju perzistiranja ili ponovnog javljanja bolesti), CRT se smanjila ubrzo nakon početka terapije, u korist lijeka Eylea u 24. nedjelji (-79 mikrona u grupi na terapiji lijekom Eylea primijenjenim u dozi od 2 mg, odnosno -4 mikrona u kontrolnoj grupi), što je održano do 48. nedjelje. Dodatno, prosječna veličina CNV lezije bila je smanjena.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Vlažna AMD

Bezbjednost i efikasnost lijeka Eylea bili su procijenjeni u dva randomizovana, multicentrična, duplo maskirana, aktivno kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa vlažnom AMD (VIEW1 i VIEW2), gdje je ukupno liječeno 2412 pacijenta kod kojih se mogla procijeniti efikasnost (1817 je primalo lijek Eylea). Starost pacijenata se kretala u rasponu od 49 do 99 godina, a prosječna starost je bila 76 godina. U ovim ispitivanjima približno 89% (1616/1817) pacijenata randomizovanih da primaju lijek Eylea bili su starosti 65 ili više godina, a priližno 63% (1139/1817) bilo je starosti 75 ili više godina. U svakom ispitivanju pacijentima je nasumično dodijeljen, u odnosu 1:1:1:1, jedan od četiri režima doziranja:

1) Lijek Eylea primijenjen u dozi 2 mg svakih 8 nedjelja nakon 3 početne mjesečne doze (Eylea 2Q8)

2) Lijek Eylea primijenjen u dozi 2 mg svake 4 nedjelje (Eylea 2Q4)

3) Lijek Eylea primijenjen u dozi 0,5 mg svake 4 nedjelje (Eylea 0,5Q4) i

4) Ranibizumab primijenjen u dozi 0,5 mg svake 4 nedjelje (ranibizumab 0,5Q4).

U drugoj godini ispitivanja, pacijenti su nastavljali da primaju istu dozu koja im je inicijalno dodijeljena, ali je raspored primanja određene doze izmijenjen, rukovodeći se procjenom rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna, pri čemu je protokolom definisani maksimalni interval za primanje doze bio 12 nedjelja.

U oba ispitivanja, ključni parametar primarne efikasnosti bila je proporcija pacijenata koja je zadržala vid, što je prema protokolu definisano kao gubitak manji od 15 slova oštrine vida u 52. nedjelji terapije, u odnosu na početne vrijednosti.

U ispitivanju VIEW1, u 52. nedjelji, 95,1% pacijenata u grupi Eylea 2Q8 zadržalo je vid u poređenju sa 94,4% pacijenata u ranibizumab 0,5Q4 grupi. U ispitivanju VIEW2, u 52. nedjelji, 95,6 % pacijenata u grupi Eylea 2Q8 zadržalo je vid u poređenju sa 94,4% pacijenata u ranibizumab 0,5Q4 grupi. U oba ispitivanja pokazano je da terapija lijekom Eylea nije inferiorna, odnosno da je bila klinički ekvivalentna terapiji u ranibizumab 0,5Q4 grupi.

Detaljni rezultati iz kombinovane analize oba ispitivanja prikazani su u nastavku, u tabeli 2 i na slici 1.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti u 52. nedjelji (primarna analiza) i u 96. nedjelji udruženi podaci iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2B)

Rezultat efikasnosti	Eylea 2Q8E)	Ranibizumab 0,5Q4
	52. nedjelja	96. nedjelja	52. nedjelja	96. nedjelja
Prosječan broj injekcija od početka	7,6	11,2	12,3	16,5
Prosječan broj injekcija (od 52 do 96 nedjelje)		4,2		4,7
Udio pacijenata sa gubitkom od <15 slova od početne vrijednosti (PPS) (PPSA)	95,33%B	92,42%	94,42%B	91,60%
RazlikaC)	0,9%	0,8%
Prosječna promjena BCVA mjereno prema ETDRSA) rezultatu slova u odnosu na početne vrijednosti	8,40	7,62	8,74	7,89
Razlika LSA)	-0,32	-0,25
Udio pacijenata koji su postigli najmanje 15 slova u vidu u odnosu na početne vrijednosti	30,97%	33,44%	32,44%	31,60%
Razlika C)	-1,5%	1,8%

A)BCVA (Best Corrected Visual Acuity) - najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) – ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije

LS (Least square) – najmanji kvadrat srednje vrijednosti iz ANCOVA

PPS (Per Protocol Set) – prema protokolu

B)Potpuni set podataka za analizu (Full Analysis Set FAS), Zadnje mjerenje preneseno unaprijed (Last Observation Carried Forward LOCF) za sve analize osim za udio pacijenata sa očuvanom oštrinom vida u 52. nedjelji, što je određeno protokolom (PPS),

C)Razlika je vrijednost grupe Eylea minus vrijednost ranimizumab grupe. Pozitivna vrijednost favorizuje lijek Eylea

D)Interval povjerenja (CI) obračunato sa normalnom aproksimacijom

E)Nakon početne terapije od tri mjesečne doze

F)Interval povjerenja leži u potpunosti iznad 10%, što ukazuje da Eylea nije inferiorna u odnosu na ranimizumab

Slika 1: Srednja promjena oštrine vida od početka do 96. nedjelje za kombinovane podatke iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2

33934402319960Ranibizumab 0,5 mg svake 4 nedjelje00Ranibizumab 0,5 mg svake 4 nedjelje19843752342210EYLEA 2 mg svakih 8 nedjelja00EYLEA 2 mg svakih 8 nedjelja27622502083740Nedjelje00Nedjelje4826092710Srednja promjena oštrine vida(slova)00Srednja promjena oštrine vida(slova)

U udruženoj analizi podataka VIEW1 i VIEW2 ispitivanja, terapija lijekom Eylea pokazala je klinički značajne promjene u odnosu na početne vrijednosti kao unaprijed određenom sekundarnom parametru efikasnosti, prema Upitniku o vidnoj funkciji Nacionalnog očnog instituta (National Eye Institure Visual Function Questionnaire - NEI VFQ-25), bez klinički značajnih razlika u odnosu na ranibizumab. Raspon ovih promjena bio je sličan onim u prethodno publikovanim ispitivanjima, što je odgovaralo postignuću od 15 slova u najboljoj korigovanoj oštrini vida (BCVA).

U drugoj godini ispitivanja, efikasnost je uglavnom održana na osnovu posljednje procjene u 96. nedjelji, 2-4% pacijenata je imalo potrebu da sve injekcije dobija na mjesečnom nivou, a trećina pacijenata je imala potrebu da prima najmanje jednu injekciju u intervalu od samo mjesec dana.

Smanjenje srednje CNV oblasti bilo je očigledno u svim doznim grupama i u oba ispitivanja.

Rezultati efikasnosti u svim dostupnim podgrupama (npr. starost, pol, rasa, početna oštrina vida, tip lezije, veličina lezije) u pojedinačnim ispitivanjima i u analizi zajedničkih podataka bili su konzistentni sa rezultatima cjelokupne populacije.

ALTAIR je bilo multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje na 247 japanskih pacijenata sa prethodno neliječenom vlažnom AMD koje je trajalo 96 nedjelja, dizajnirano tako da procijeni efikasnost i bezbjednost lijeka Eylea nakon primjene dva različita načina produžavanja terapijskog intervala (produžavanje u koracima za po 2 ili 4 nedjelje) u režimu doziranja „liječi i produži”.

Svi pacijenti su primali dozu lijeka Eylea od 2 mg jednom mjesečno tokom 3 mjeseca, iza čega je slijedila jedna injekcija nakon 2 mjeseca. U 16. nedjelji pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u dvije terapijske grupe: 1) lijek Eylea „liječi i produži” sa koracima produženja intervala doziranja za po 2 nedjelje i 2) lijek Eylea „liječi i produži” sa koracima produženja intervala doziranja za po 4 nedjelje. Odluka o skraćenju ili produžavanju terapijskog intervala donošena je na osnovu rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna, kako je definisano protokolom, s tim da je maksimalni interval doziranja za obje grupe bio 16 nedjelja.

Ključni parametar primarne efikasnosti bila je srednja vrijednost promjene u BCVA od početne vrijednosti u 52. nedjelji. Sekundarni parametri efikasnosti bili su udio pacijenata koji nijesu izgubili ≥15 slova i udio pacijenata koji su dobili ≥15 slova na BCVA od početne vrijednosti u 52. nedjelji.

U 52. nedjelji pacijenti u grupi „liječi i produži” sa koracima produženja intervala doziranja za po 2 nedjelje imali su srednju vrijednost povećanja od 9,0 slova u odnosu na početnu vrijednost, dok su pacijenti u grupi „liječi i produži” sa koracima produženja intervala doziranja za po 4 nedjelje imali srednju vrijednost povećanja od 8,4 slova [LS srednja razlika u slovima (95% CI): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Udio pacijenata koji nijesu izgubili ≥15 slova u dvije ispitivane grupe bio je sličan (96,7% u grupi sa koracima promjene intervala za po 2 nedjelje i 95,9% u grupi sa koracima promjene intervala doziranja za po 4 nedjelje). Udio pacijenata koji su dobili ≥15 slova u 52. nedjelji bio je 32,5% u grupi sa koracima promjene intervala za po 2 nedjelje i 30,9% u grupi sa koracima promjene intervala doziranja za po 4 nedjelje. Udio pacijenata kod kojih je interval doziranja produžen na 12 ili više nedjelja bio je 42,3% u grupi sa koracima promjene intervala za po 2 nedjelje i 49,6 % u grupi sa koracima promjene intervala doziranja za po 4 nedjelje. Dalje, u grupi kod koje je interval doziranja mijenjan u koracima po 4 nedjelje, kod 40,7% pacijenata interval doziranja je produžen do 16 nedjelja. U posljednjoj posjeti do 52. nedjelje, 56,8% pacijenata kod kojih je interval doziranja mijenjan za po 2 nedjelje i 57,8% pacijenata kod kojih je interval doziranja mijenjan za po 4 nedjelje imali su sljedeći zakazani termin za injekciju u intervalu od 12 ili više nedjelja.

U drugoj godini ispitivanja, efikasnost je generalno održana do 96. nedjelje, uključujući posljednju procjenu u toj nedjelji, sa srednjim poboljšanjem od 7,6 slova u odnosu na početnu vrijednost u grupi sa koracima promjene intervala za po 2 nedjelje i 6,1 slovo u grupi sa koracima promjene intervala doziranja za po 4 nedjelje. Udio pacijenata kod kojih je interval doziranja produžen na 12 nedjelja ili više bio je 56,9% u grupi sa koracima promjene intervala doziranja za po 2 nedjelje i 60,2% u grupi sa koracima promjene intervala doziranja za po 4 nedjelje. U posljednjoj posjeti prije 96. nedjelje 64,9% pacijenata kod kojih je interval doziranja mijenjan za po 2 nedjelje i 61,2% pacijenata kod kojih je interval doziranja mijenjan za po 4 nedjelje imali su sljedeći zakazani termin za injekciju u intervalu od 12 ili više nedjelja. Tokom druge godine liječenja pacijenti kod kojih je interval doziranja mijenjan za po 2 nedjelje primili su u prosjeku 3,6 injekcija, a pacijenti kod kojih je interval doziranja mijenjan za po 4 nedjelje primili su u prosjeku 3,7 injekcija. Tokom 2 godine liječenja pacijenti su u prosjeku primili 10,4 injekcije.

Sistemski i bezbjednosni profil na oku bili su slični onima zabilježenim u pivot ispitivanjima VIEW1 i VIEW2.

ARIES je bilo multicentrično, randomizovano, otvoreno, aktivno kontrolisano ispitivanje kod 269 prethodno neliječenih pacijenata sa vlažnom AMD, koje je trajalo 104 nedjelje, dizajnirano da procijeni neinferiornost u smislu efikasnosti, kao i bezbjednost primjene režima doziranja „liječi i produži” započetog nakon 3 uzastopne mjesečne doze, nakon čega slijedi produženje na dvomjesečni interval primjene, u odnosu na režim doziranja „liječi i produži“ koji se započinje nakon prve godine liječenja.

ARIES ispitivanje takođe je istraživalo procenat pacijenata kojima je bilo potrebno češće doziranje od svakih 8 nedjelja, na osnovu procjene istraživača. Od 269 pacijenata, 62 pacijenta su primila češće doziranje bar jednom tokom trajanja ispitivanja. Ti pacijenti su ostali u ispitivanju i primali su terapiju prema najboljoj kliničkoj procjeni istraživača, ali ne češće od svake 4 nedjelje, a njihovi intervali doziranja mogli su biti nakon toga ponovo produženi. Prosječni interval doziranja nakon odluke o češćoj primjeni bio je 6,1 nedjelja. Vrijednost BCVA u 104. nedjelji bila je niža kod pacijenata kod kojih je bilo potrebno češće doziranje bar jednom tokom ispitivanja u poređenju sa pacijentima kod kojih to nije bio slučaj, a srednja vrijednost promjene BCVA od početne vrijednosti do kraja ispitivanja bila je +2,3 ± 15,6 slova. Među pacijentima kod kojih je primijenjeno češće doziranje 85,5% je zadržalo vid, odnosno izgubilo je manje od 15 slova, a 19,4% je dobilo 15 ili više slova. Bezbjednosni profil kod pacijenata koji su primali doziranje češće od svakih 8 nedjelja bio je uporediv sa podacima o bezbjednosti iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2.

Makularni edem kao posljedica CRVO

Bezbjednost i efikasnost lijeka Eylea procijenjivani su u dva randomizovana, multicentrična, dvostruko maskirana, lažnom primjenom injekcije kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa makularnim edemom kao posljedicom CRVO (COPERNICUS i GALILEO) u kojima je ukupno bilo liječeno 358 pacijenata kod kojih se mogla procijeniti efikasnost (217 liječeno lijekom Eylea). Starost pacijenata kretala se u rasponu od 22 do 89 godina, a srednja vrijednost je iznosila 64 godine. U ispitivanjima za CRVO, približno je 52% (112/217) pacijenata randomizovanih u grupe liječene lijekom Eylea bilo starosti od 65 ili više godina, a približno ih je 18% (38/217) bilo starosti od 75 ili više godina. U oba ispitivanja pacijenti su bili randomizacijom podijeljeni u dvije grupe u odnosu 3:2 u grupu koja je primala 2 mg lijeka Eylea svake 4 nedjelje (2Q4) ili kontrolnu grupu koja je prividno primala injekcije svake 4 nedjelje do ukupno 6 injekcija.

Nakon 6 uzastopnih mjesečnih injekcija pacijenti su primali terapiju samo ukoliko su zadovoljili unaprijed definisane kriterijume za ponavljanje liječenja, osim pacijenata u kontrolnoj grupi u ispitivanju GALILEO koji su nastavili prividno primati lijek (kontrola kontrole) do 52. nedjelje. Nakon te vremenske tačke pacijentima je bilo ponuđeno liječenje ako su zadovoljavali unaprijed definisane kriterijume.

U oba ispitivanja primarni ishod efikasnosti bio je udio pacijenata sa povećanjem od najmanje 15 slova kod najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) u 24. nedjelji u poređenju sa početnom vrijednošću. Sekundarna varijabla efikasnosti bila je promjena u oštrini vida u 24. nedjelji u poređenju sa početnom vrijednošću.

Razlika između terapijskih grupa bila je statistički značajna u korist lijeka Eylea u oba ispitivanja. U oba ispitivanja maksimalno poboljšanje oštrine vida postignuto je nakon 3 mjeseca sa kasnijom stabilizacijom oštrine vida i CRT do 6. mjeseca. Statistički značajna razlika održala se do 52. nedjelje.

Detaljni rezultati analize u oba ispitivanja prikazani su u nastavku u tabeli 3 i na slici 2 .

Tabela 3: Ishodi efikasnosti u 24. nedjelji, 52. nedjelji i 76/100. nedjelji (analiza svih podataka uz prenošenje posljednje zabilježene vrijednosti [LOCF]c) u ispitivanjima COPERNICUS i GALILEO

Ishod efikasnosti	COPERNICUS	GALILEO
	24. nedjelja	52. nedjelja	100. nedjelja	24. nedjelja	52. nedjelja	76. nedjelja
	Eylea 2 mg Q4	Kontrolna	Eylea 2 mg	KontrolnaE)	EyleaF)	KontrolnaE,F)	Eylea 2 mg Q4	Kontrolna	Eylea	Kontrolna	EyleaG)	KontrolnaG)
Udio pacijenata povećanjem ≥15 slova od početne vrijednosti	56%	12%	55%	30%	49,1%	23,3%	60%	22%	60%	32%	57,3%	29,4%
Ponderisana razlikaA,B,E)	44,8%		25,9%		26,7%		38,3%		27,9%		28.0%
Srednja vrijednost promjene u BCVAC) od početne vrijednosti mjereno pomoću ETDRSC) skale za slova (SD)	17,3	-4,0	16,2	3,8	13,0	1,5	18,0	3,3	16,9	3,8	13,7	6,2
Razlika u LS srednjoj vrijednostiA,C,D,E)	21,7		12,7		11,8		14,7		13,2		7,6 (2,1; 13,1)

• Razlika je Eylea 2 mg svake 4 nedjelje minus kontrolna.
• Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa prilagođenog za region (Amerika naspram ostatka svijeta u ispitivanju COPERNICUS i Evropa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnu BCVA kategoriju (> 20/200 i ≤ 20/200)
• BCVA: najbolje korigovana oštrina vida

ETDRS: Ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije

LOCF: Posljednje mjerenje preneseno dalje

SD: Standardna devijacija

LS: Najmanji kvadrat prosjeka izveden iz ANCOVA-e

• LS projsečne razlike i intervala pouzdanosti na osnovu ANCOVA modela sa faktorima terapijske grupe, regiona (Amerika naspram ostatka svijeta u ispitivanju COPERNICUS i Evropa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200)
• U ispitivanju COPERNICUS, pacijenti u kontrolnoj grupi mogli su primiti lijek Eylea po potrebi sa učestalošću i na svake 4 nedjelje u periodu od 24. do 52. nedjelje; pacijenti su imali kontrolne preglede na svake 4 nedjelje.
• U ispitivanju COPERNICUS, i kontrolna grupa i pacijenti liječeni lijekom Eylea od 2 mg primali su lijek Eylea od 2 mg po potrebi sa učestalošću od čak svake 4 nedjelje počevši od 52. do 96. nedjelje pacijenti su imali obavezne kvartalne kontrolne preglede, ukoliko je bilo potrebe, pregledi su obavljani i na svake četiri nedjelje.
• U ispitivanju GALILEO, i kontrolna grupa i pacijenti liječeni lijekom Eylea od 2 mg primali su lijek Eylea od 2 mg po potrebi svakih 8 nedjelja počevši od 52. do 68. nedjelje pacijenti su imale obavezne kontrolne preglede na svakih 8 nedjelja.

Slika 2: Srednja promjena od početne vrijednosti do 76/100. nedjelje u oštrini vida po terapijskim grupama u ispitivanju COPERNICUS i ispitivanju GALILEO (analiza svih podataka)

19420333813022PRN uz praćenje svakih mjesec dana00PRN uz praćenje svakih mjesec dana10972803832530fiksna mjesečna doza00fiksna mjesečna doza1940255998220PRN uz praćenje svakih mjesec dana00PRN uz praćenje svakih mjesec dana1092682956920fiksna mjesečna doza00fiksna mjesečna doza2697143239770Srednja promjena oštrine vida(slova)00Srednja promjena oštrine vida(slova)276064388620Srednja promjena oštrine vida(slova)00Srednja promjena oštrine vida(slova)

U ispitivanju GALILEO 86,4% pacijenata (n = 89) u grupi koja je dobijala lijek Eylea i 79,4% pacijenata (n = 54) u grupi koja je prividno primala lijek (placebo) imali su perfuziju CRVO na početku liječenja. U 24. nedjelji ovi udijeli su iznosili 91,8% (n = 89) u grupi na terapiji lijekom Eylea, i 85,5% (n = 47) u grupi koja je prividno primala lijek. Ovi udijeli su održani do 76. nedjelje sa 84,3% (n = 75) u grupi na terapiji lijekom Eylea, i 84,0% (n = 42) u grupi koja je prividno primala lijek.

U ispitivanju COPERNICUS 67,5% pacijenata (n = 77) u grupi liječenoj lijekom Eylea i 68,5% pacijenata (n=50) u grupi koja je prividno primala lijek imali su perfuziju CRVO na početku liječenja. U 24. nedjelji, to je iznosilo 87,4% (n=90) u grupi koja je liječena lijekom Eylea i 58,6% (n=34) u grupi koja je prividno dobijala lijek. Ovi udijeli su održani do 100. nedjelje, sa 76,8% (n=76) u grupi koja je liječena lijekom Eylea i 78% (n=39) u grupi koja je prividno dobijala lijek. Pacijenti koji su bili u grupi koja je primala placebo bili su pogodni za primanje lijeka Eylea od 24. nedjelje.

Korisno dejstvo lijeka Eylea na funkciju vida bilo je slično u početnim podgrupama pacijenata sa i bez perfuzije. Dejstva liječenja kod svih procijenjenih podgrupa (npr. po starosti, polu, rasi, početnoj oštrini vida, stanju perfuzije mrežnjače, trajanju CRVO) u svakom ispitivanju bila su generalno usklađena sa rezultatima ukupne populacije ispitanika.

U kombinovanoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja GALILEO i COPERNICUS, lijek Eylea je pokazao klinički značajne promjene u odnosu na početne vrijednosti u unaprijed određenom sekundarnom ishodu efikasnosti prema Upitniku funkcije vida Nacionalnog zavoda za oči (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25). Raspon tih promjena bio je sličan onome u objavljenim ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova kod najbolje korigovane oštrine vida (BCVA).

Makularni edem kao posljedica BRVO

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Eylea je procijenjena u randomizovanom, multicentričnom, dvostruko maskiranom aktivno kontrolisanom ispitivanju (VIBRANT) kod pacijenata sa makularnim edemom, nastalim kao posljedica BRVO, koja je uključivala hemi-retinalnu vensku okluziju. U VIBRANT ispitivanju liječen je ukupno 181 pacijent (od kojih je 91 liječen lijekom Eylea) uz procjenu efikasnosti. Godine pacijenata su se kretale od 42 do 94, sa srednjom vrijednošću od 65 godina. U BRVO ispitivanju, približno 58% (53/91) pacijenata randomizovanih na terapiju lijekom Eylea imali su 65 i više godina, i približno 23% (21/91) pacijenata je bilo starosti 75 i više godina. U okviru ovog ispitivanja, pacijenti su nasumično podijeljeni u dvije grupe u odnosu 1:1, od kojih je jedna dobijala 2 mg lijeka Eylea na svakih 8 nedjelja, nakon čega su narednih 6 mjeseci primali injekciju jednom mjesečno; dok je druga grupa od početka bila na terapiji laserskom fotokoagulacijom (laserska kontrolna grupa). Pacijenti iz laserske kontrolne grupe su, po potrebi, mogli da prime i dodatnu terapiju laserske fotokaogulacije (nazvanu pomoćno lasersko liječenje), počevši od 12. nedjelje. Minimalni interval između dvije terapije je bio 12 nedjelja. Počevši od 24. nedjelje, pacijenti iz laserske kontrolne grupe su, po potrebi, mogli da prime pomoćnu terapiju u vidu 2 mg lijeka Eylea, primjenjivanu svake 4 nedjelje tokom 3 mjeseca, što je bilo praćeno intravitrealnim injekcijama na svakih 8 nedjelja, bazirano na unaprijed određenim kriterijumima.

U ispitivanju VIBRANT primarni parametar efikasnosti bio je udio pacijenata koji su dobili najmanje 15 slova prema BCVA mjereno u 24. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost, a grupa koja je primala lijek Eylea bila je superiornija u odnosu na kontrolnu grupu.

Sekundarni parametar efikasnosti bila je promjena u oštrini vida u 24. nedjelji u poređenju sa početnom vrijednošću, i ona je bila statistički značajna u korist lijeka Eylea u ispitivanju VIBRANT. Poboljšanje vida bilo je brzo, sa maksimumom poboljšanja u 3. mjesecu i održavanjem tog dejstva do 12. mjeseca.

U grupi na terapiji laserom, 67 pacijenata je primilo pomoćnu terapiju lijekom Eylea, počevši od 24. nedjelje (aktivna kontrola/grupa koja prima 2 mg lijeka Eylea), što je rezultovalo popravljanjem oštrine vida za otprilike 5 slova od 24. do 52. nedjelje.

Detaljan prikaz rezultata analize VIBRANT ispitivanja su pokazani u nastavku u Tabeli 4 i na Slici 3.

Tabela 4: Ishodi efikasnosti u 24. i 52. nedjelji (analiza svih podataka uz LOCF) u VIBRANT ispitivanju

Ishodi efikasnosti	VIBRANT
	24. nedjelja	52. nedjelja
	Eylea 2 mg Q4	Aktivna kontrolna grupa (laser)	Eylea 2 mg Q8	Aktivna kontrolna grupa (laser)/Eylea 2mgE)
Udio pacijenata kod kojih je zabilježeno povećanje ≥15 slova u odnosu na početne vrijednosti (%)	52,7%	26,7%	57,1%	41,1%
Ponderisana razlika A,B) (%)	26,6%		16,2%
Srednja vrijednost promjene u BCVA od početne vrijednosti mjereno pomoću ETDRS skale za slova (SD)	17,0	6,9	17.1	12,2 (11,9)
Razlika u LS srednjoj vrijednosti A,C=	10,5		5,2

A)Razlika je Eylea 2 mg svake 4 nedjelje minus laserska kontrolna.

B)Razlika i 95% CI izračunati su pomoću Mantel-Haenszelovog testa prilagođenog za region (Severna Amerika naspram Japana) i početne BCVA kategorije (> 20/200 i ≤ 20/200)

C)LS prosječne razlike i 95% CI na osnovu ANCOVA modela sa terapijskom grupom, početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200) i regiona (Severna Amerika naspram Japana) kao fiksnim efektima i sa početnim BCVA mjerenjima kao kovarijabilom

D)Od 24. nedjelje interval terapije u grupi liječenoj lijekom Eylea je produžen za sve ispitanike sa 4 na 8 nedjelja do 48. nedjelje

E)Počevši od 24 nedjelje ispitanici iz laserske grupe su mogli da prime pomoćnu terapiju lijekom Eylea, ukoliko su ispunjavali bar jedan od unaprijed određenih kriterijuma. U okviru ove grupe, ukupno 67 ispitanika je primilo pomoćnu terapiju lijekom Eylea. Fiksni režim primanja pomoćne terapije lijeka Eylea je bio tri puta 2 mg lijeka Eylea svake 4 nedjelje, pa zatim na svakih 8 nedjelja

F)Nominalna p-vrijednost

Slika 3: Srednja vrijednost promjene u BCVA u odnosu na početnu vrijednost, mjereno pomoću ETDRS slovnog rezultata do 52. nedjelje u okviru VIBRANT ispitivanja

18580611888795Nedjelje00Nedjelje047930Srednja promjena oštrine vida(slova)00Srednja promjena oštrine vida(slova)

Na početku odnos pacijenata sa perfuzijom u grupi koja je liječena lijekom Eylea i u grupi koja je liječena laserom je bio 60% odnosno 68%. U 24. nedjelji ovi odnosi su bili 80% odnosno 67%. U grupi pacijenata liječenih lijekom Eylea, odnos pacijenata sa perfuzijom je zadržan do 52. nedjelje. U grupi koja je liječena laserom, gdje su pacijenti mogli da dobiju pomoćnu terapiju lijekom Eylea počevši od 24. nedjelje, udio pacijenata sa perfuzijom je porastao na 78% do 52. nedjelje

Dijabetički makularni edem

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Eylea je procijenjena u dva randomizovana, multicentrična, dvostruko maskirana, aktivno kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa DME (VIVIDDME i VISTADME). Efikasnost je procijenjena na osnovu ukupno 862 randomizovana i liječena pacijenta, od čega je 576 pacijenata primalo lijek Eylea. Starost pacijenata se kretala u rasponu od 23 do 87 godina, a prosječna starost je bila 63 godine. U DME ispitivanjima, približno 47% (268/576) pacijenata randomizovanih na terapiju lijekom Eylea imali su 65 i više godina, i približno 9% (52/576) pacijenata je bilo starosti 75 i više godina. Većina pacijenata u oba ispitivanja je imala dijabetes tip II.

U oba ispitivanja pacijentima je nasumično dodijeljen u odnosu 1:1:1, jedan od tri režima doziranja:

• Lijek Eylea primijenjen u dozi od 2 mg na svakih 8 nedjelja, nakon 5 početnih injekcija jednom mjesečno (Eylea 2Q8)
• Lijek Eylea primijenjen u dozi od 2 mg na svake 4 nedjelje (Eylea2Q4); i
• laserska fotokoagulacija makule (aktivna kontrola)

Počevši od 24. nedjelje, pacijenti kod kojih je zabilježen unaprijed definisani stepen gubitka vida, bili su pogodni za primanje dodatne terapije: pacijenti u grupama koje su primale lijek Eylea su mogli da dobiju terapiju laserom, dok su pacijenti u kontrolnoj grupi mogli da dobiju lijek Eylea.

U oba ispitivanja, primarni parametar praćenja efikasnosti je bio srednja vrijednost promjene BCVA u odnosu na početnu vrijednost, mjereno u 52. nedjelji, i u obje grupe koje su primale lijek Eylea, Eylea 2Q8 i Eylea 2Q4, pokazana je efikasnost, statistički značajno superiornija u odnosu na kontrolnu grupu. Ovakav pozitivan ishod je održan do 100. nedjelje.

Detaljni rezultati analize ispitivanja VIVIDDME i VISTADME prikazani su u nastavku u tabeli 5 i na slici 4.

Tabela 5: Ishodi efikasnosti u 52. i 100. nedjelji (analiza svih podataka sa LOCF) u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME

Ishod	VIVIDDME	VISTADME
	52 nedjelje	100 nedjelja	52 nedjelje	100 nedjelja
	Eylea	Eylea	Aktivna kontrola	Eylea	Eylea	Aktivna kontrola	Eylea	Eylea	Aktivna kontrola	Eylea	Eylea	Aktivna kontrola
Srednja vrijednost promjene BCVA mjereno pomoću ETDRSE) slovnog rezultata u odnosu na početne vrijednosti	10,7	10,5	1,2	9,4	11,4	0,7	10,7	12,5	0,2	11,1	11,5	0,9
Razlika u LS srednjoj vrijednostiB,C,E	9,1	9,3		8,2	10,7		10,45	12,19		10,1	10,6
Udio pacijenata sa poboljšanjem ≥15 slova u odnosu na početnu vrijednost	33%	32%	9%	31,1%	38,2%	12,1%	31%	42%	8%	33,1%	38,3%	13,0%
Prilagođena razlikaD,C,E	24%	23%		19,0%	26,1%		23%	34%		20,1%	25,8%

A Poslije početne terapije od 5 mjesečnih doza

BLS srednja vrijednost intervala pouzdanosti na osnovu ANCOVA modela sa početnim BCVA mjerenjima kao kovarijabilom i faktorom u terapijskoj grupi. Dodatno, regija (Evropa/Australija u odnosu na Japan) je bila uključena kao faktor u VIVIDDME ispitivanju, a postojanje u anamnezi MI i/ili CVA kao faktor u VISTADME ispitivanju.

C Razlika je Eylea grupa od 2mg minus kontrolna (laser) grupa

DRazlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszel-ovog (CMH) testa prilagođenog za regiju (Evropa /Australija u odnosu na Japan) za VIVIDDME ispitivanje a postojanje u anamnezi MI ili CVA za VISTADME ispitivanje

E BCVA: najbolje korigovana oštrina vida (engl. Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: ispitivanje rane terapije u dijabetičnoj retinopatiji (engl. Early Treatement Diabetic Retinopathy Study)

LOCF: Posljednje mjerenje preneseno dalje (engl. Last Observation Carried Forward)

LS: Najmanji kvadrat prosjeka izveden iz ANCOVA-e

CI: Interval pouzdanosti

Slika 4: Srednja vrijednost promjene BCVA mjereno pomoću ETDRS slovnog rezultata u 100. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME

22619464798250nedjelja00nedjelja37642804790602nedjelja00nedjelja22777452108997Nedjelje00Nedjelje22796504493733Nedjelje00Nedjelje73187123825Srednja promjena oštrine vida(slova)00Srednja promjena oštrine vida(slova)636622389505Srednja promjena oštrine vida(slova)00Srednja promjena oštrine vida(slova)

Terapijska dejstva u svim dostupnim podgrupama (npr. starost, pol, rasa, početna HbA1c, početna oštrina vida, prethodna anti-VEGF terapija) u pojedinačnim ispitivanjima i u kombinovanoj analizi bila su konzistentna sa rezultatima cjelokupne populacije.

U ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, 36 (9%) pacijenata, odnosno 197 (43%) koji su prethodno primali anti-VEGF terapiju, bili su najmanje 3 mjeseca, prije uključivanja u ispitivanje, bez anti-VEGF terapije. Terapijska dejstva u podgrupi pacijenata koji su prije ispitivanja liječeni VEGF inhibitorima, bila su slična rezultatima pacijenata koji nikada nijesu koristili VEGF inhibitore prije ispitivanja.

Pacijenti koji su imali bolest oba oka, mogli su da primaju anti-VEGF terapiju u oba oka, ukoliko je ljekar procijenio da je to neophodno. U ispitivanju VISTADME, 217 (70,7%) pacijenata liječenih lijekom Eylea su primali injekciju lijeka Eylea u oba oka do 100. nedjelje; u VIVIDDME ispitivanju, 97 (35,8%) pacijenata liječenih lijekom Eylea su primali drugu anti-VEGF terapiju za drugo oko.

U nezavisnom komparativnom ispitivanju (DRCR.net Protocol T) primijenjen je fleksibilan režim doziranja koji se zasnivao na strogim OCT i vizuelnim kriterijumima za ponovno liječenje. U grupi koja je liječena afliberceptom (n=224) u 52. nedjelji, ovaj režim liječenja rezultovao je prosječnom primjenom 9,2 injekcije kod pacijenata, što je slično primijenjenom broju doza u grupi na režimu lijeka Eylea 2Q8 u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME, dok je ukupna efikasnost u grupi liječenoj afliberceptom u Protokolu T bila uporediva sa primjenom lijeka Eylea u režimu 2Q8 u ispitivanjima VIVIDDME i VISTADME. U Protokolu T zabilježeno je prosječno povećanje od 13,3 slova, sa 42% pacijenata kojima se povećao broj vidljivih slova za najmanje 15 od početne vrijednosti. Ishodi bezbjednosti pokazali su da je ukupna incidenca okularnih i neokularnih neželjenih događaja (uključujući arterijske tromboembolijske događaje) bila uporediva u svim terapijskim grupama u svakom od ispitivanja, kao i među ispitivanjima.

Ispitivanje VIOLET, 100-nedjeljno multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje s aktivnom kontrolom kod pacijenata sa DME, upoređivalo je tri različita režima doziranja lijekom Eylea u dozi od 2 mg u liječenju DME, a nakon najmanje godinu dana liječenja u fiksnim intervalima, kada je liječenje započinjano sa 5 uzastopnih mjesečnih doza, nakon kojih su slijedile doze na svaka 2 mjeseca. Ispitivanje je procijenjivalo neinferiornost lijeka Eylea 2 mg u režimu doziranja “liječi i produži” (režim 2T&E, kod kojeg su intervali injekcija zadržani na minimalno 8 nedjelja i postepeno povećavani na osnovu kliničkih i anatomskih ishoda), zatim lijeka Eylea 2 mg doziranog prema potrebi (režim 2 mg pro re nata, 2PRN, kada su pacijenti posmatrani svake 4 nedjelje i primali su injekciju kada je bilo potrebno prema kliničkim i anatomskim ishodima), u poređenju sa lijekom Eylea 2 mg doziranim svakih 8 nedjelja (režim 2Q8), tokom druge i treće godine liječenja.

Primarni ishod efikasnosti (promjena BCVA od početne do vrijednosti u 52. nedjelji) bio je 0,5 ± 6,7 slova u 2T&E grupi, 1,7 ± 6,8 slova u 2PRN grupi, u poređenju sa 0,4 ± 6,7 slova u 2Q8 grupi, postižući statističku neinferiornost (p<0.0001 u oba poređenja; NI granica 4 slova). Promjene BCVA od početne do vrijednosti u 100. nedjelji bile su u skladu sa rezultatima iz 52. nedjelje: -0,1 ± 9,1 slova u 2T&E grupi i 1,8 ± 9,0 slova u 2PRN grupi, a u poređenju sa 0,1 ± 7,2 slova u 2Q8 grupi. Srednja vrijednost broja injekcija tokom 100 nedjelja bila je 12,3, 10,0 i 11,5 kod 2Q8, 2T&E i 2PRN, pojedinačno.

Okularni i sistemski bezbjednosni profili kod sve 3 terapijske grupe bili su slični onim uočenim u pivotalnim ispitivanjima VIVID i VISTA.

U 2T&E grupi, produženje i skraćivanje intervala između injekcija zasnivalo se na procjeni ispitivača; u ispitivanju su bila preporučena produženja u koracima od 2 nedjelje.

Horoidalna neovaskularizacija uzrokovana miopijom

Bezbjednost i efikasnost lijeka Eylea su procijenjene u randomizovanom, multicentičnom, dvostruko maskiranom, placebo postupkom kontrolisanom ispitivanju, kod pacijenata azijskog porijekla sa miopnom CNV, koji nijesu prethodno bili na terapiji. Ukupno 121 pacijent je podvrgnut terapiji i kod svih pacijenata se mogla procijeniti efikasnost (90 pacijenata u grupi sa lijekom Eylea). Njihova starost je varirala od 27 do 83 godine sa srednjom vrijednosti od 58 godina. U ispitivanju sprovedenom kod CNV uzrokovane miopijom, približno 36% (33/91) pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala terapiju lijekom Eylea su bili starosti 65 godina ili stariji, a približno 10% (9/91) su bili starosti 75 godina ili stariji.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 3:1, tako da su primili ili 2 mg lijeka Eylea intravitrealno, ili su pak prividno primili injekciju (placebo injekcija), jednom na početku ispitivanja, a potom dodatne injekcije na mjesečnom nivou u slučaju perzistiranja ili ponovnog javljanja bolesti, zaključno sa 24. nedjeljom, kada je izvršena prva procjena. U 24. nedjelji, pacijenti koji su inicijalno raspoređeni u grupu koja je primala placebo injekciju, smatrali su se pogodnim da prime prvu dozu lijeka Eylea. Nakon toga su se pacijenti iz obje grupe smatrali pogodnim da prime dodatne injekcije u slučaju perzistiranja ili ponovnog javljanja bolesti.

Razlika u efikasnosti između terapijskih grupa je statistički značajno bila u korist lijeka Eylea u odnosu na primarni parametar praćenja (promjena u BCVA) kao i u odnosi na konfirmatorni sekundarni parametar praćenja (odnos pacijenata kod kojih se BCVA povećao za 15 slova) u 24. nedjelji u poređenju sa početnim vrijednostima. Razlike u oba parametra praćenja su održane do 48. nedjelje.

Detaljni rezultati analize MYRROR ispitivanja su prikazani ispod u Tabeli 6 i Slici 5.

Tabela 6: Ishodi efikasnosti na kraju 24. nedjelje (primarna analiza) i 48. nedjelje u MYRROR ispitivanju (kompletna analiza sa LOCFA))

Ishodi efikasnosti	MYRROR
	24. nedjelja	48. nedjelja
	Eylea 2mg	Placebo	Eylea 2mg	Placebo/Eylea 2mg
Srednja vrijednost promjene BCVAB u broju slova mjereno prema ETDRS u odnosu na početne vrijednosti (SD)B	12,1	-2,0	13,5	3,9
Razlika u LS srednjoj vrijednosti C,D,E)	14,1		9,5
Procenat pacijenata sa poboljšanjem ≥15 slova u odnosu na početnu vrijednost	38,9%	9,7%	50,0%	29,0%
Procijenjena razlikaD,F)	29,2%		21,0%

A) LOCF: Posljednje mjerenje preneseno dalje (engl. Last Observation Carried Forward)

B)BCVA: Najbolje korigovana oštrina vida (engl. Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Ispitivanje rane terapije u dijabetičnoj retinopatiji (engl. Early Treatement Diabetic Retinopathy Study)

SD; Standardna devijacija

C)srednja vrijednost LS: srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata iz ANCOVA metode

D)CI: Interval pouzdanosti

E)Razlika LS srednje vrijednosti i intervala pouzdanosti (95% CI) na osnovu ANCOVA modela u kom su terapijska grupa i zemlja (oznake zemalja) bile fiksni efekti, a početni BCVA kovarijabila.

F)Razlika i interval pouzdanosti (95% CI) izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszel-ovog (CMH) testa prilagođenog za zemlju (oznaka zemlje)

Slika 5: Srednja vrijednost promjene oštrine vida terapijske grupe od početka do 48. nedjelje u okviru MYRROR ispitivanja (kompletna analiza, LOCF)

1198719109855Srednja promjena u oštrini vida(slova)00Srednja promjena u oštrini vida(slova)

15271752007235Eylea 2 mg Kontrolna grupa00Eylea 2 mg Kontrolna grupa

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa lijekom Eylea za vlažnu AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV uzrokovanu miopijom u svim podgrupama pedijatrijske populacije (za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji vidjeti dio 4.2).

Lijek Eylea se primjenjuje direktno u staklasto tijelo da bi ispoljio lokalno dejstvo u oku.

Resorpcija/distribucija

Aflibercept se nakon intravitrealne primjene polako resorbuje iz oka u sistemsku cirkulaciju i u njoj se uglavnom opaža kao stabilan, neaktivan kompleks sa VEGF; međutim samo je „slobodan aflibercept“ sposoban da veže endogeni VEGF.

U farmakokinetičkom podispitivanju kod 6 pacijenata sa neovaskularnom vlažnom AMD sa čestim uzorkovanjem, maksimalne plazma koncentracije slobodnog aflibercepta (sistemski Cmax) bile su niske, uz srednju vrijednost od približno 0,02 mikrograma/ml (raspon 0 do 0,054) u periodu između prvog i trećeg dana nakon intravitrealne injekcije od 2 mg, i bile su nedetektabilne nakon dvije nedjelje od davanja doze, kod skoro svih pacijenata. Aflibercept se ne akumulira u plazmi kada se primjenjuje intravitrealno na svake 4 nedjelje.

Srednja vrijednost maksimalnih koncentracija slobodnog aflibercepta u plazmi je približno 50 do 500 puta ispod koncentracije aflibercepta potrebne da za 50% inhibira biološku aktivnost sistemskog VEGF u modelima na životinjama, kod kojih su promjene krvnog pritiska bile zapažene nakon što je nivo aflibercepta u cirkulaciji dostizao približno 10 mikrograma/ml, a vraćale su se na početne vrijednosti kada bi nivo pao ispod približno 1 mikrogram/ml. Procijenjuje se da je nakon intravitrealne primjene 2 mg pacijentima, srednja vrijednost maksimalne plazma koncentracije slobodnog aflibercepta niža za više od 100 puta od koncentracije aflibercepta potrebne da upola-maksimalno veže sistemski VEGF (2,91 mikrogram/ml) u ispitivanju na zdravim dobrovoljcima. Zbog toga su sistemski farmakodinamski efekti, kao što je promjena krvnog pritiska, malo vjerovatni.

Ovi farmakokinetički rezultati bili su potvrđeni u farmakokinetičkim podispitivanjima kod pacijenata sa CRVO, BRVO, DME ili CNV uzrokovanom miopijom srednja vrijednost Cmax slobodnog aflibercepta u plazmi je bila slična vrijednostima u rasponu: 0,03 do 0,05 mikrograma/ml, dok pojedinačne vrijednosti ne prevazilaze 0,14 mikrograma/ml. Nakon toga, koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi su obično u roku od nedjelju dana pale do vrijednosti koje su bile blizu ili niže od donje granice kvantifikacije, koncentracije koje nije moguće odrediti dostignute su prije sljedeće primjene nakon 4 nedjelje kod svih pacijenata.

Eliminacija

Kako je lijek Eylea u osnovi protein, ispitivanja metabolizma nijesu sprovođena.

Slobodni aflibercept vezuje VEGF formirajući stabilan, neaktivan kompleks. Kao i kod drugih velikih proteina, za oba, i slobodni i vezani aflibercept, se pretpostavlja da se eliminišu proteolitičkim katabolizmom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovođena posebna ispitivanja sa lijekom Eylea kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Farmakokinetička analiza kod pacijenata u VIEW2 ispitivanju, od kojih je 40% imalo oštećenje funkcije bubrega (24% blago, 15% umjereno i 1% teško) nije otkrila razlike u odnosu na koncentracije aktivnog lijeka u plazmi nakon intravitrealne primjene na svakih 4 ili 8 nedjelja.

Slični rezultati su bili zapaženi kod pacijenata sa CRVO u ispitivanju GALILEO, kod pacijenata sa DME u VIVIDDME ispitivanju i kod pacijenata sa CNV uzrokovanom miopijom u MYRROR ispitivanju.

U pretkliničkim ispitivanjima, uticaji ponovljenih doza na toksičnost, koji su bili uočeni samo pri sistemskoj izloženosti, imaju mali značaj za kliničku upotrebu jer se smatra da značajno premašuju maksimalnu izloženost nakon intravitrealne primjene predviđene kliničke doze kod ljudi.

Erozije i ulceracije respiratornog epitela nozdrva kod majmuna liječenih afliberceptom intravitrealno bile su uočene kod sistemske izloženosti koja premašuje maksimalnu izloženost kod ljudi. Sistemska izloženost za slobodni aflibercept je bila približno 200 puta viša na osnovu Cmax i 700 puta viša na osnovu PIK-a, kada se uporedi sa odgovarajućim vrijednostima uočenim kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Na nivou na kome se ne uočavaju neželjeni efekti (NOAEL) od 0,5mg/oku kod majmuna, sistemska izloženost je bila 42 puta veća na osnovu Cmax i 56 puta viša na osnovu PIK-a.

Ispitivanja o mutagenom i karcinogenom potencijalu aflibercepta nijesu sprovedena.

Uticaj aflibercepta na intrauterini razvoj pokazan je u ispitivanjima uticaja na embriofetalni razvoj kod skotnih ženki kunića pri intravenskoj (3 do 60 mg/kg) kao i subkutanoj (0,1 do 1 mg/kg) primjeni. NOAEL za skotne ženke bila je doza od 3 mg/kg odnosno 1 mg/kg. Razvojni NOAEL nije bio utvrđen. Pri dozi od 0,1 mg/kg, sistemska izloženost na osnovu Cmax slobodnog aflibercepta bila je 17 puta, a kumulativnog PIK-a slobodnog aflibercepta 10 puta veća kad se uporedi sa odgovarajućim vrijednostima uočenim kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg.

Uticaj na mušku i žensku plodnost je bio procijenjen na osnovu šestomjesečnog ispitivanja na majmunima, intravitrealnom primjenom aflibercepta u dozama od 3 do 30 mg/kg. Odsustvo ili iregularni mjesečni ciklusi bili su udruženi sa izmjenama nivoa ženskih polnih hormona, kao i promjenama u morfologiji i motilitetu sperme, što je bilo uočeno kod svih nivoa doze. Na osnovu Cmax i PIK-a za slobodni aflibercept i intravensku dozu od 3 mg/kg uočena je sistemska izloženost približno 4900-puta odnosno 1500-puta viša od izloženosti uočene kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Sve promjene su bile reverzibilne.

Polisorbat 20 (E432);

Natrijum dihidrogen fosfat, monohidrat (za podešavanje pH);

Dinatrijum hidrogen fosfat, heptahidrat (za podešavanje pH);

Natrijum hlorid;

Saharoza;

Voda za injekcije.

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

2 godine.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Neotvorena bočica može se čuvati van frižidera na temperaturi do 25°C do 24 časa. Nakon otvaranja bočice, postupak treba nastaviti pod aseptičnim uslovima.

Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica (staklo tip I) sa zatvaračem od elastomer gume u kojoj se nalazi iskoristiva zapremina od najmanje 0,1 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica, jedna 18 G filter igla i Uputstvo za lijek.

Bočica je namijenjena isključivo za jednokratnu upotrebu u jedno oko.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta (što odgovara 0,05 ml rastvora za injekciju). Višak zapremine tečnosti mora se istisnuti prije primjene lijeka.

Rastvor prije primjene treba vizuelno pregledati na prisustvo stranih čestica, promjenu boje ili neku promjenu fizičkog izgleda. U slučaju da se primijeti bilo šta od navedenog, lijek treba odbaciti.

Filter igla:

Tupa filter igla (igla za izvlačenje lijeka iz bočice), nije za injekciju na koži.

Nemojte sterilisati u autoklavu tupu filter iglu (iglu za izvlačenje lijeka iz bočice).

Filter igla je apirogena. Nemojte koristiti filter iglu ako je pojedinačno pakovanje oštećeno.

Odbacite iskorišćenu tupu filter iglu (iglu za izvlačenje lijeka iz bočice) u odobrenu posudu za sakupljanje oštrih predmeta.

Oprez: Ponovna upotreba filter igle može dovesti do infekcije ili druge bolesti/povrede.

Za intravitrealnu injekciju treba koristiti injekcionu iglu od 30 G x 12,7 mm (½ inča).

Uputstvo za upotrebu bočice:

41516303105150001.Uklonite plastični poklopac i dezinfikujte spoljašnju površinu gumenog zatvarača bočice.

41529004718685002.Pričvrstite 18 G 5-mikronsku filter-iglu priloženu u kartonskom pakovanju na sterilni Luer-lock špric zapremine 1 ml.

3.Gurajte filter-iglu kroz centar zatvarača bočice sve dok cijela igla ne bude u bočici, tako da joj vrh dodiruje dno ili donju ivicu bočice.

4.Koristeći aseptičnu tehniku izvucite cjelokupni sadržaj bočice lijeka Eylea u špric držeći bočicu u uspravnom položaju i blago nagnutu kako bi se olakšalo potpuno izvlačenje sadržaja. Kako biste spriječili uvlačenje vazduha obezbijedite da zakošeni vrh filter-igle bude uronjen u tečnost. Nastavite da naginjete bočicu tokom izvlačenja rastvora držeći zakošen vrh filter-igle potopljen u tečnost.

44278551272540Kosi vrh igle usmjeren na dolje00Kosi vrh igle usmjeren na dolje32600901479550Rastvor00Rastvor

5.Pazite da dovoljno izvučete klip dok praznite bočicu, kako bi se u potpunosti ispraznila filter-igla.

• Izvadite filter-iglu i pravilno je odložite.

Napomena: Filter-igla se ne koristi za intravitrealnu injekciju.

484695579057500

7.Koristeći aseptičnu tehniku čvrsto pričvrstite iglu-30 G x 12,7 mm (½ inča) na vrh Luer-lock šprica.

48482252461260008. Držeći špric s iglom okrenutom na gore, provjerite da li ima mjehurića vazduha u špricu. Ukoliko ima mjehurića nježno kuckajte špric prstom dok se mjehurići ne podignu na vrh.

9. Istisnite sve mjehuriće i višak lijeka sporim potiskivanjem klipa dok se ravna ivica klipa ne poravna sa linijom koja označava 0,05 ml na špricu.

419290597790Rastvor nakon istiskivanja mjehurića vazduha i viška lijeka00Rastvor nakon istiskivanja mjehurića vazduha i viška lijeka58864591440331724086995

3312795115570Linija doziranja za 0,05 ml00Linija doziranja za 0,05 ml

485140039370Ravna ivica klipa00Ravna ivica klipa

• Bočica je namijenjena isključivo za jednokratnu upotrebu. Ekstrahovanje više doza iz jedne bočice može dovesti do povećanog rizika od kontaminacije i posljedično do infekcije.

Neiskorišćen lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Eylea je rastvor koji se ubrizgava u oko radi liječenja oboljenja oka kod odraslih osoba koja se zovu:

• vlažna senilna degeneracija makule (AMD),
• oštećena funkcija vida zbog makularnog edema kao posljedica okluzije retinalne vene RVO (grane retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene(CRVO)),
• oštećena funkcija vida zbog dijabetičkog makularnog edema (DME).

Aflibercept, aktivna supstanca lijeka Eylea, blokira aktivnost grupe faktora, poznatih kao faktor A rasta vaskularnog endotela (VEGF-A) i faktor rasta placente (PlGF).

Kod pacijenata sa vlažnom AMD, ovi faktori, kada su prisutni u višku, pokreću abnormalno formiranje novih krvnih sudova u oku. Ovi novi krvni sudovi mogu da izazovu curenje sastojaka krvi u oko i eventualno oštećenje tkiva koje je u oku odgovorno za vid.

Kod pacijenata sa CRVO dolazi do začepljenja glavnog krvnog suda koji odvodi krv iz mrežnjače. Kao odgovor na to povećava se nivo VEGF-a što dovodi do prodora tečnosti u mrežnjaču i otoka makule (dijela mrežnjače odgovornog za fini vid), pa se zbog toga ovo stanje i zove makularni edem. Kada makula otekne usljed prisustva tečnosti, vid postaje zamućen.

Kod pacijenata sa BRVO, blokiran je jedan ili više ogranaka glavnog krvnog suda, koji transportuje krv iz mrežnjače. Kao odgovor na to, povećava se nivo VEGF-a što dovodi do prodora tečnosti u mrežnjaču i otoka makule, pa se zbog toga ovo stanje i zove makularni edem.

Dijabetički makularni edem predstavlja oticanje mrežnjače, koje se javlja kod pacijenata sa dijabetesom, usljed curenja tečnosti iz krvnih sudova u makulu. Makula je dio mrežnjače odgovoran za normalan vid. Kada makula otekne usljed prisustva tečnosti, vid postaje zamućen.

Pokazano je da lijek Eylea može da zaustavi rast novih abnormalnih krvnih sudova u oku iz kojih često ističe tečnost ili krv. Lijek Eylea može pomoći da se stabilizuje, i u mnogim slučajevima, poboljša vid u situacijama gubitka vida vezanim za vlažnu AMD, CRVO, BRVO i DME.

Šta treba da znate prIJe nego što uzmete lIJek Eylea

Lijek Eylea ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na aflibercept ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (navedeni su u odjeljku 6)
• ako trenutno imate ili sumnjate da imate infekciju oka i predjela oko oka (okularne i periokularne infekcije)
• ako imate ozbiljno zapaljenje oka (ispoljava se bolom i crvenilom)

Kada uzimate lijek Eylea, posebno vodite računa:

Obratite se Vašem ljekaru prije primjene lijeka Eylea:

• ako imate glaukom.
• ako ste ranije imali epizode svjetlucanja (bljeskovi svijetla) ili „mušice” (plivajuće mrlje u vidnom polju) i ako su se njihov broj i veličina naglo povećali.
• ako ste operisali oko u prethodne četiri nedjelje ili se planira operacija na oku u toku sljedeće četiri nedjelje.
• ako imate težak oblik CRVO ili BRVO (ishemijski hronični CRVO ili BRVO) liječenje lijekom Eylea se ne preporučuje.

Važno je da znate i sljedeće:

• efikasnost i bezbjednost lijeka Eylea, kada se primjenjuje u oba oka istovremeno, nije sistemski ispitana i može da dovede do povećanog rizika od ispoljavanja sistemskih neželjenih dejstava.
• injekcija lijeka Eylea može kod nekih pacijenata da dovede do povećanja očnog pritiska (intraokularnog pritiska) 60 minuta poslije primjene injekcije. Vaš ljekar će Vas zbog toga nadzirati nakon svake injekcije.
• ako se u oku razvije infekcija ili zapaljenje (endoftalmitis) ili neka druga komplikacija, možete osjetiti bol u očima, pojačanje osjećaja nelagodnosti, pogoršanje crvenila u oku, zamagljen ili lošiji vid i pojačanu osjetljivost na svjetlo. Važno je da se bilo koji od ovih simptoma dijagnostikuje i liječi što je moguće prije.
• Vaš ljekar će provjeriti da li imate faktore rizika za posebna oboljenja oka (rascjep pigmentnog epitela mrežnjače), u kom slučaju lijek Eylea treba primijeniti sa oprezom.
• lijek Eylea se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako je moguća korist veća od mogućeg rizika za nerođeno dijete.
• žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasan vid kontracepcije tokom liječenja i najmanje tri mjeseca nakon posljednje injekcije lijeka Eylea

Kada se u ostale djelove, ne samo u oko, ubrizgavaju VEGF inhibitori, supstance slične onoj koju sadrži lijek Eylea, postoji potencijalni rizik da krvni ugrušci blokiraju krvne sudove (arterijski tromboembolijski događaji), što može dovesti do srčanog udara ili šloga. Teorijski, moguće je da se ovako nešto dogodi i nakon primjene injekcije lijeka Eylea u oko. Postoje ograničeni podaci o liječenju pacijenata sa CRVO, BRVO i DME koji su imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (kratkotrajni izostanak snabdijevanja krvlju manjeg dijela mozga) ili srčani udar u posljednjih 6 mjeseci. Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas, lijek Eylea će Vam biti dat sa oprezom.

Postoje samo ograničeni podaci u terapiji:

• pacijenata sa DME koji imaju dijabetes tipa I
• kod dijabetičara sa veoma visokim vrijednostima šećera u krvi (HbA1c preko 12%)
• kod dijabetičara sa bolešću oka koja je nastala usljed dijabetesa i naziva se proliferativna dijabetička retinopatija.

Nema iskustva u terapiji:

• pacijenata sa akutnim infekcijama.
• pacijenata sa drugim stanjima oka, kao što su smanjena oštrina vida (ablacija retine) ili zamućen vid usljed rupture makule.
• dijabetičara sa nekontrolisanim visokim krvnim priitiskom.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, ljekar će razmotriti nedostatak informacija kada predlaže terapiju lijekom Eylea

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Eylea kod djece i adolescenata ispod 18 godina nije ispitivana jer se oboljenja vlažna AMD i CRVO, BRVO i DME uglavnom javljaju kod starijih osoba. Stoga, ne postoji odgovarajuća primjena lijeka Eylea u ovoj uzrastnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ako koristite, do nedavno ste koristili ili bi mogli da koristite druge ljekove.

Primjena lijeka Eylea u periodu trudnoće i dojenja

• Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i najmanje tri mjeseca nakon posljednje injekcije lijeka Eylea.
• Ne postoje iskustva sa primjenom lijeka Eylea kod trudnica. Primjena lijeka Eylea se ne preporučuje u toku trudnoće osim ako potencijalna korist od terapije ne prevazilazi potencijalni rizik za nerođeno dijete. Ako ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru prije započinjanja terapije lijekom Eylea.
• Primjena lijeka Eylea se ne preporučuje u toku dojenja, jer nije poznato da li lijek Eylea prelazi u majčino mlijeko. Posavjetujte se sa svojim ljekarom prije započinjanja terapije lijekom Eylea.

Uticaj lijeka Eylea na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nakon što primite injekciju lijeka Eylea, može doći do privremenog poremećaja vida. Nemojte upravljati motornim vozilima ili rukovati mašinama sve dok poremećaji vida traju.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Eylea

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, što znači da je u suštini „bez natrijuma“.

Ljekar sa iskustvom u davanju injekcija u oko će ubrizgati lijek Eylea u Vaše oko pod aseptičnim (čistim i sterilnim) uslovima.

Preporučena doza je 2 mg aflibercepta (50 mikrolitara).

Lijek Eylea se primjenjuje kao injekcija u oko (intravitrealna injekcija).

Prije injekcije, Vaš ljekar će primijeniti sredstva za dezinfekciju oka da bi brižljivo očistio Vaše oko i spriječio infekciju. Vaš ljekar će Vam dati lokalni anestetik da bi smanjio ili spriječio bol koji možete imati od injekcije.

Vlažni AMD

Pacijenti sa vlažnim AMD-om počeće sa jednom injekcijom mjesečno tokom prva tri mjeseca, a zatim jednom injekcijom na svaka dva mjeseca.

Nakon prvih 12 mjeseci terapije, terapijski interval može biti produžen na osnovu ispitivanja koje će obaviti Vaš ljekar.

Nema potrebe da viđate Vašeg ljekara u periodu između injekcija, izuzev ako osjetite neke probleme ili Vas je ljekar drugačije savjetovao.

Makularni edem kao posljedica RVO (grane retinalne vene (BRVO) ili centralne retinalne vene (CRVO))

Vaš ljekar će odrediti najprikladniji raspored liječenja za Vas. Liječenje ćete započeti serijom injekcija svaki mjesec.

Inteval između dvije injekcije ne smije biti kraći od jednog mjeseca.

Ako se Vaše stanje ne poboljša, Vaš ljekar može odlučiti da prekine liječenje lijekom Eylea.

Kad Vaš ljekar procijeni da je Vaše stanje tokom liječenja stabilno, liječenje se može prekinuti. Može biti potrebno tri ili više mjesečnih injekcija. Ako se smatra potrebnim, intervali između doza se mogu produžiti na duže od jednog mjeseca. Ako se Vaše stanje počne pogoršavati sa produženjem intervala između datih injekcija, Vaš ljekar će interval skratiti u skladu sa tim.

Zavisno od Vašeg odgovora na terapiju, Vaš ljekar ce odlučiti o rasporedu dodatnih pregleda i tretmana.

DME

Pacijenti sa DME počeće terapiju sa jednom injekcijom mjesečno tokom prvih pet mjeseci, a zatim jednom injekcijom na svaka dva mjeseca.

Nema potrebe da posjećujete Vašeg ljekara u periodu između injekcija, izuzev ako osjetite neke probleme ili Vas je ljekar drugačije savjetovao.

Nakon prvih 12 mjeseci terapije lijekom Eylea, vremenski interval između doza može biti produžen na osnovu ispitivanja koje će obaviti Vaš ljekar. Vaš ljekar će odlućiti o rasporedu kontrolnih pregleda .

Ukoliko se ustanovi da nema poboljšanja poslije nastavka terapije, Vaš ljekar može odlučiti da prekine liječenje lijekom Eylea.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Eylea

Zakažite novi termin za pregled i injekciju.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Eylea

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što prekinete terapiju.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru.

Kao i svi drugi ljekovi, i ovaj lijek može da izazove neželjena dejstva, mada se ona ne moraju javiti kod svih.

Postoji mogućnost nastanka alergijskih reakcija (preosjetljivosti). One mogu biti ozbiljne i zahtijevati da se

odmah obratite ljekaru.

Kod primjene lijeka Eylea mogu nastati neka neželjena dejstva zbog samog načina davanja injekcije. Neka od tih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i uključuju sljepilo, ozbiljnu infekciju ili upalu unutar oka (endoftalmitis), odvajanje ili cijepanje na svijetlost osjetljivog sloja na zadnjem dijelu oka (odvajanje ili rascjep mrežnjače), krvarenje u oku (vitrealna hemoragija), zamućenje očnog sočiva (katarakta),

odvajanje supstance slične gelu od mrežnjače (odvajanje staklastog tijela), i povećanje pritiska unutar oka, vidjeti dio 2. Ova ozbiljna neželjena dejstva nastala su kod manje od 1 na svakih 2,200 injekcija u kliničkim ispitivanjima.

Ako primijetite iznenadno slabljenje vida, ili pojačanje bola i crvenila u oku nakon primljene injekcije, odmah se javite ljekaru.

Lista prijavljenih neželjenih dejstava

Sljedeća lista sadrži neželjena dejstva koja su prijavljena i koja mogu imati veze sa procedurom davanja injekcije ili lijekom. Nemojte se uzbuniti, jer se kod Vas možda neće javiti nijedno od njih. Uvijek obavijestite svog ljekara o svakoj sumnji na neželjeno dejstvo

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• slabljenje vida
• zakrvavljeno oko izazvano krvarenjem iz malih krvnih sudova spoljašnjih slojeva oka

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• odvajanje ili rascjep jednog od slojeva oka, što rezultuje pojavom bljeskova svjetlosti sa plivajućim česticama, što nekad može dovesti do gubitka vida ( rascjep pigmentnog epitelnog sloja mrežnjače*, ablacija pigmentnog epitelnog sloja mrežnjače)*
• poremećen vid (degeneracija mrežnjače)
• krvarenje u oku (krvarenje u staklastom tijelu)
• određeni oblici zamućenja očnog sočiva (katarakta) oštećenje prednjeg zaštitnog sloja očne jabučice

(kornee )

• povišenje očnog pritiska
• vidite pokretne tačke (pokretne mrlje staklastog tijela)
• otok prednjeg zaštitnog sloja očne jabučice (kornee )
• odvajanje želatinozne strukture unutar oka od mrežnjače (ablacija staklastog tijela što rezultuje pojavom bljeskova svjetlosti i plutajućih tijela)
• bol u oku
• osjećaj da imate nešto u oku
• pojačano suzenje
• otok očnih kapaka
• krvarenje na mjestu davanja injekcije
• crvenilo oka *

-

*) Stanja za koja se zna da su povezana s vlažnom AMD i prijavljena su samo kod pacijenata sa AMD-om.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimanju lijek ):

• alergijske reakcije (preosjetljivost)
• sljepilo
• ozbiljno zapaljenje ili infekcija unutar oka (endoftalmitis)
• zapaljenje dužice ili drugih djelova oka (uveitis)
• neobičan osjećaj u oku
• iritacija očnih kapaka

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod do 1 na 1.000 osoba)

- zamagljenje sočiva usljed povrede (traumatska katarakta)

- zapaljenje staklastog tijela u oku

- gnoj u oku

U kliničkim ispitivanjima je postojalo povećano ispoljavanje krvarenja iz malih krvnih sudova u spoljašnjim slojevima oka (konjunktivalna hemoragija) kod pacijenata sa vlažnom AMD koji su koristili ljekove za razređivanje krvi. Ovo povećano ispoljavanje je bilo uporedivo između pacijenata koji su primali ranibizumab i lijek Eylea.

Postoji mogućnost da je primjena sistemskih inhibitora VEGF-a, supstanci koje su slične onima koje sadrži Eylea, povezana s rizikom od arterijskih tromboembolijskih događaja (krvnih ugrušaka koji začepljuju krvne sudove), što može dovesti do srčanog ili moždanog udara. Postoji teoretski rizik od takvih događaja nakon injekcije lijeka Eylea u oko.

Kao i sa svim terapijskim proteinima i sa lijekom Eylea postoji mogućnost imunološke reakcije (stvaranja antitijela).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka

Držati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

2 godine.

Nemojte koristiti lijek Eylea poslije isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i na naljepnici.

Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati u frižideru (na temperaturi od +2°C do +8°C). Ne zamrzavati.

Prije upotrebe, neotvoreni omot može se čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 25°C) do 24 sata.

Čuvati napunjeni injekcioni špric u spoljašnjoj kartonskoj kutiji zbog zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Šta sadrži lijek Eylea

• Aktivna supstanca je aflibercept. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 90 mikrolitara, što odgovara 3,6 mg aflibercepta. Jedan napunjeni injekcioni špric obezbjeđuje dozu od 2 mg aflibercepta u 50 mikrolitara.
• Ostali sastojci su: polisorbat 20, natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat (za pH korekciju), dinatrijum hidrogenfosfat, heptahidrat (za pH korekciju), natrijum hlorid, saharoza, voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Eylea i sadržaj pakovanja

Lijek Eylea je rastvor za injekciju (injekcija) u napunjenom injekcionom špricu (3,6 mg/90 mikrolitara). Rastvor je bezbojan do blijedožute boje.

Pakovanje sadrži jedan napunjeni injekcioni špric.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

GP Grenzach Produktions GmbH

Emil-Barell-Strasse 7, Grenzach-Wyhlen

Njemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2015. godine

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Eylea®, rastvor za injekciju, 40 mg/ml, napunjeni injekcioni špric, 1x0,09ml: 2030/15/196 – 4516 od 11.05.2015. godine

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo zdravstvenim stručnjacima:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lijek Eylea je indikovan u terapiji

Doziranje i način primjene

Lijek Eylea se isključivo primjenjuje putem intravitrealne injekcije.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu aflibercept ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku Lista pomoćnih supstanci.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Reakcije povezane sa intravitrealnom upotrebom

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom periodu

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Injekcija lijeka Eylea ima manji uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama zbog mogućih privremenih poremećaja vida udruženih bilo sa davanjem injekcije ili sa pregledom oka. Pacijenti ne treba da voze ili da rukuju mašinama dok se funkcija njihovog vida ne oporavi dovoljno.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima bile su primijenjene doze do 4 mg u mjesečnim intervalima, a izolovani slučajevi predoziranja pojavili su se sa 8 mg.

Lista pomoćnih supstanci

Polisorbat 20,

Inkompatibilnost

Kako kompatibilnost nije ispitana, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Rok upotrebe

2 godine.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od +2°C do +8°C).

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

90 mikrolitara rastvora u napunjenom injekcionom špricu (tip I stakla) sa označenom crnom linijom doziranja, sa zatvaračem (elastomer guma) i Luer adapter sa poklopcem (elastomer guma). Pakovanje sadrži jedan napunjeni injekcioni špric.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka

Napunjeni injekcioni špric je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Uputstvo za upotrebu napunjenog injekcionog šprica:

Kada ste spremni da primijenite lijek Eylea, otvorite pakovanje i izvucite sterilni plastični omot u kome je smješten napunjen injekcioni špric. Pažljivo otvarajte plastični omot koji osigurava sterilnost sadržaja. Čuvajte napunjen špric na sterilnoj tacni za instrumente dok ne budete spremni za dalji postupak.
Koristeći aseptičnu tehniku, izvucite napunjen injekcioni špric iz sterilnog plastičnog omota.
Da biste uklonili poklopac šprica, držite špric jednom rukom, dok drugom rukom koristeći palac i kažiprst uhvatite poklopac šprica. Napomena: prelomite (ne okrećite ili uvrćite) poklopac šprica.
Da se ne bi ugrozila sterilnost proizvoda, ne povlačite klip nazad.
Koristeći aseptičnu tehniku, čvrsto uvrnite iglu na vrh luer šprica.
Uklonite plastični štit sa igle.
Eliminišite sve mjehuriće i istisnite višak lijeka, sporim potiskivanjem klipa dok se cilindrični vrh klipa ne izravna sa crnom linijom koja obilježava dozu na špricu (što odgovara 50 mikrolitara).
Napunjen injekcioni špric je isključivo za jednokratnu upotrebu.