EXVIERA 250mg film tableta

Lijek Exviera je indikovan u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za aktivnost protiv pojedinih genotipova virusa hepatitisa C (HCV) vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1.

Liječenje lijekom Exviera mora započeti i nadzirati ljekar sa iskustvom u liječenju hroničnog hepatitisa C.

Doziranje

Preporučena doza dasabuvira je 250 mg (jedna tableta) dva puta na dan (ujutro i uveče).

Lijek Exviera se ne smije uzimati kao monoterapija. Lijek Exviera se mora uzimati u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje hepatitisa C (HCV) (vidjeti odjeljak 5.1). Pročitajte Sažetak karakteristika lijeka za ljekove koji se primjenjuju u kombinaciji sa lijekom Exviera.

Preporučeni lijek(ovi) za istovremenu primjenu sa lijekom Exviera, kao i trajanje kombinovanog liječenja, navedeni su u Tabeli 1.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Primjena ljekova koji sadrže etinilestradiol, poput onih koji se najčešće koriste u kombinovanoj peroralnoj kontracepciji ili kontracepcijskim vaginalnim prstenovima (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Pri istovremenoj primjeni lijeka Exviera sa ljekovima koji su snažni ili umjereni induktori enzima, očekuje se snižavanje koncentracije dasabuvira u plazmi, pa time i smanjenje njegovog terapijskog efekta (vidjeti odjeljak 4.5). Primjeri kontraindikovanih induktora navode se u nastavku.

Induktori enzima:

• karbamazepin, fenitoin, fenobarbital
• efavirenz, nevirapin, etravirin
• enzalutamid
• mitotan
• rifampicin
• kantarion (Hypericum perforatum)

Ljekovi koji su snažni inhibitori CYP2C8 mogu povećati koncentracije desabuvira u plazmi, pa se ne smiju primjenjivati istovremeno sa lijekom Exviera (vidjeti odjeljak 4.5). Primjeri kontraindikovanih inhibitora CYP2C8 navode se u nastavku.

CYP2C8 inhibitor:

• gemfibrozil

Lijek Exviera se primjenjuje zajedno sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Za kontraindikacije ombitasvira/paritaprevira/ritonavira vidite njihov Sažetak karakteristika lijeka.

Opšte

Lijek Exviera se ne preporučuje za primjenu u monoterapiji već mora da se primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje infekcije virusom hepatitisa C (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).

Rizik od dekompenzacije jetre i insuficijencije jetre kod pacijenata s cirozom

Nakon stavljanja lijeka u promet, kod pacijenata liječenih lijekom Exviera u kombinaciji s lijekom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i u kombinaciji s lijekom ribavirin ili bez njega, prijavljeni su dekompenzacija jetre i otkazivanja jetre, uključujući slučajeve koji su završili transplantacijom jetre ili smrtnim ishodom. Kod većine pacijenata s tim teškim ishodima postojali su znakovi uznapredovale ili dekompenzirane ciroze prije početka terapije. Iako je zbog podležeće uznapredovale bolesti jetre teško utvrditi uzročnu povezanost, mogući rizik se ne može isključiti.

Primjena lijeka Exviera se ne preporučuje kod pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum B). Lijek Exviera se ne smije koristiti kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum C) (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2).

Za pacijente sa cirozom:

• Potreban je nadzor zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma dekompenzacije jetre (kao što su ascites, hepatična encefalopatija i krvarenje iz varikoziteta).
• Potrebno je uraditi laboratorijske pretrage parametara jetre, uključujući vrijednosti direktnog bilirubina, na početku liječenja, za vrijeme prve 4 nedjelje liječenja, i u skladu sa kliničkom potrebom nakon toga.
• Kod pacijenata kod kojih se razviju znakovi dekompenzacije jetre, liječenje se mora prekinuti.

Povišeni nivoi parametra ALT

Tokom kliničkih ispitivanja sa dasabuvirom u kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom sa ribavirinom ili bez njega, prolazno povišenje nivoa ALT-a više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) primijećeno je kod oko 1% ispitanika (kod 35 od ukupno 3.039 ispitanika). Povišenja nivoa ALT-a bila su asimptomatska i uglavnom su se javljala tokom prve četiri nedjelje liječenja, bez istovremenih povišenja nivoa bilirubina, a normalizovala bi se u roku od oko dvije nedjelje nakon povišenja pri nepromijenjenoj dozi dasabuvira u kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, sa ribavirinom ili bez njega.

Povišeni nivoi ALT-a češće su primijećeni u podgrupi ispitanica koje su primale ljekove koji sadrže etinilestradiol, poput onih sadržanih u kombinovanim oralnim kontraceptivima ili kontracepcijskim vaginalnim prstenovima (kod 6 od ukupno 25 ispitanica) (vidjeti odjeljak 4.3). Međutim, stopa povišenog nivoa ALT-a kod ispitanica koje su koristile ljekove koji sadrže druge oblike estrogena, koji se uobičajeno nalaze u ljekovima za hormonsku supstitucionu terapiju (npr. peroralni i topikalni preparati sa estradiolom i konjugovanim estrogenima), bila je ista kao stopa povišenja nivoa ALT-a primijećena kod ispitanica koje nisu koristile ljekove koji sadrže estrogen (oko 1% ispitanica u svakoj grupi).

Pacijentkinje koje uzimaju ljekove koji sadrže etinilestradiol (kao većina kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kontracepcijski vaginalni prstenovi) moraju preći na alternativne kontraceptivne metode (npr. samo progestinska terapija ili nehormonalne metode kontracepcije) prije početka liječenja lijekom Exviera u kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).

Iako su povišeni nivoi ALT-a povezani sa primjenom dasabuvira u kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom asimptomatski, pacijente bi trebalo upozoriti da obrate pažnju na uočavanje ranih simptoma upale jetre kao što su umor, slabost, gubitak apetita, mučnina i povraćanje, kao i na kasnije simptome poput žutice i promjene boje fecesa, i da se u slučaju pojave navedenih simptoma bez odlaganja jave ljekaru. Rutinsko praćenje enzima jetre nije potrebno kod pacijenata koji nemaju cirozu (za pacijente sa cirozom vidjeti prethodno navedeno). Prevremeni prekid liječenja može razviti rezistenciju na lijek, ali uticaj na buduće liječenje nije poznat.

Trudnoća i istovremena primjena sa ribavirinom

Vidjeti odjeljak 4.6.

Kada se lijek Exviera primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pacijentkinje i kao i partnerke pacijenata muškog pola moraju koristiti posebne mjere opreza da izbjegnu trudnoću tokom liječenja; vidjeti odjeljak 4.6 i vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za dodatne informacije.

Specifičnosti liječenja u zavisnosti od genotipa

Za preporučene režime liječenja prema različitim genotipovima virusa HCV, vidjeti odjeljak 4.2. Za dodatne informacije o virusološkom odgovoru i kliničkom pristupu zavisno od genotipa, vidjeti odjeljak 5.1.

Efikasnost dasabuvira utvrđena je samo kod pacijenata koji imaju infekciju virusom hepatitisa C genotipa 1, a ne i kod drugih genotipova virusa HCV. Lijek Exviera se ne primjenjuje za liječenje pacijenata koji imaju infekciju virusom HCV bilo kog drugog genotipa osim genotipa 1.

Istovremena primjena sa drugim antiviroticima koji djeluju direktno na HCV

Utvrđena je bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Exviera u kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, sa ili bez ribavirina. Istovremena primjena lijeka Exviera sa drugim antiviroticima nije ispitivana, pa se stoga ne može preporučiti.

Ponovljeno liječenje

Efikasnost dasabuvira nije ustanovljena kod pacijenata koji su već ranije liječeni dasabuvirom ili ljekovima za koje se očekuje da su unakrsno rezistentni (engl. „cross-resistance“).

Primjena sa statinima

Rosuvastatin

Očekuje se da primjena dasabuvira u kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom povećava izloženost rosuvastatinu više nego trostruko. Ukoliko je istovremeno liječenje rosuvastatinom neophodno, maksimalna dnevna doza rosuvastatina smije biti 5 mg (vidjeti odjeljak 4.5, Tabela 2).

Pitavastatin i fluvastatin

Interakcije sa pitavastatinom i fluvastatinom nisu ispitane. Teoretski, dasabuvir bi sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom mogao povećati izloženost pitavastatinu i fluvastatinu. Preporučuje se privremen prekid primjene pitavastatina/fluvastatina tokom liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Ukoliko je liječenje statinima neophodno tokom perioda liječenja, moguće je smanjenje doze pravastatina/rosuvastatina (vidjeti odjeljak 4.5, Tabela 2).

Liječenje pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV-om

Lijek Exviera se preporučuje u kombinaciji sa paritaprevirom/ombitasvirom/ritonavirom, a ritonavir se može izabrati kod rezistencije na inhibitore proteaze (PI) kod pacijenata sa koinfekcijom HIV-om ako istovremeno ne uzimaju antiretrovirusne ljekove. Pacijenti sa koinfekcijm HIV-om bez primjene supresivnog antiretrovirusnog liječenja ne smiju se liječiti dasabuvirom. Interakcije ljekova moraju se pažljivo razmotriti kod pacijenata koji imaju istovremenu infekciju HIV-om (za detalje vidjeti odjeljak 4.5, Tabela 2).

Atazanavir se smije koristiti u kombinaciji sa dasabuvirom sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom ukoliko se primjenjuje istovremeno. Potrebno je uzeti u obzir da se atanazavir mora primjenjivati bez ritonavira, jer se doza od 100 mg ritonavira unosi dnevno kao dio kombinovanog liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom u fiksnim dozama. Ova kombinacija predstavlja povećani rizik od hiperbilirubinemije (uključujući okularni ikterus), posebno kada je ribivarin sastavni dio terapijskog režima kod liječenja infekcije hepatitisom C.

Darunavir, u dozi od 800 mg jedanput dnevno, ukoliko se primjenjuje istovremeno sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, smije se koristiti ukoliko kod pacijenata nema izražene rezistentnosti na inhibitor proteinaze (PI) (smanjena izloženost darunaviru). Potrebno je uzeti u obzir da se darunavir mora primjenjivati bez ritonavira, jer se doza od 100 mg ritonavira unosi dnevno kao dio kombinovanog liječenja ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom u fiksnim dozama.

Za korišćenje inhibitora proteaze koji se primjenjuju u liječenju infekcije HIV-om, osim atazanavira i darunavira, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Izloženost raltegraviru je značajno porasla (dva puta). Kombinacija se nije povezala ni sa kojim posebnim sigurnosnim pitanjima u ograničenoj grupi ispitanika koji su se liječili od 12 do 24 nedjelje.

Izloženost rilpivirinu značajno je porasla (3 puta) kada se rilpivirin primijenio u kombinaciji sa dasabuvirom sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, uz posljedično moguće produženje QT-intervala. Dodavanje inhibitora proteaze HIV-a (atazanavir, darunavir) ovoj kombinaciji ljekova se ne preporučuje, jer se izloženost rilpivirinu može još povećati. Rilpivirin se mora primjenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje EKG-a.

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) osim rilpivirina, (efavirenz, etravirin i nevirapin) su kontraindikovani (vidjeti odjeljak 4.3).

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Tokom ili nakon liječenja antiviroticima koji djeluju direktno, zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od njih sa smrtnim ishodom. HBV skrining se mora sprovesti kod svih pacijenata prije početka liječenja. Pacijenti koji su istovremeno zaraženi HCV-om i HBV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV, te ih stoga treba pratiti i liječiti u skladu sa važećim kliničkim smjernicama.

Pedijatrijska populacija

Nisu ustanovljene efikasnost i bezbjednost dasabuvira kod djece mlađe od 18 godina. Nema podataka o primjeni kod djece.

Laktoza

Lijek Exviera sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze, ne smiju uzimati ovaj lijek.

Dasabuvir se uvijek mora uzimati zajedno sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Kombinovanom primjenom, ove supstance međusobno djeluju jedne na druge (vidjeti odeljak 5.2) Stoga se interakcija supstanci mora posmatrati kao kombinacija.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena primjena sa induktorima enzima može povećati rizik od neželjenih dejstava i povisiti nivo ALT-a (vidjeti Tabelu 2.).

Istovremena primjena sa etinilestradiolom može povećati rizik od povišenog nivoa ALT-a (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). Kontraindikovani induktori enzima navedeni su u odjeljku 4.3.

Farmakokinetička interakcija

Mogući uticaj lijeka Exviera na farmakokinetiku drugih ljekova

U in vivo ispitivanjima interakcije ljekova procjenjivan je neto efekat kombinovane terapije, uključujući ritonavir. U nastavku ovog odjeljkaa opisuju se specifični transporteri i metabolišući enzimi na koje djeluje dasabuvir kada se primjenjuje sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. U Tabeli 2 navode se smjernice o mogućim interakcijama ljekova i preporuke za doziranje lijeka Exviera u kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom.

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP3A4

Za detalje pročitajte Sažetak karakteristika lijeka za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (takođe vidjeti Tabelu 2).

Ljekovi koji se prenose putem OATP grupe

Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir za detalje o supstratima OATP1B1, OATP1B3 kao i OATP2B1 (takođe vidjeti Tabelu 2).

Ljekovi koji se prenose putem BCRP-a

Dasabuvir je inhibitor BCRP-a in vivo. Istovremena primjena dasabuvira sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom zajedno sa ljekovima koji su supstrati za BCRP može povećati koncentraciju ljekova koji su supstrati prenosnika u plazmi, što može zahtijevati prilagođavanje doze/kliničko praćenje. Ti ljekovi uključuju sulfasalazin, imatinib i neke statine (vidjeti Tabelu 2). Takođe vidjeti Tabelu 2 za određene preporuke za rosuvastatin koji je ocijenjen u studiji interakcija.

Ljekovi koji se prenose putem P-gp-a u crijevima

Iako je dasabuvir in vitro inhibitor P-gp-a, nije primijećena značajna promjena izloženosti digoksinu, supstratu za P-gp, kada se primjenjivao istovremeno sa lijekom Exviera u kombinaciji s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Ne može se isključiti da dasabuvir povećava sistemsku izloženost dabigatran eteksilatu zbog inhibicije P-gp-a u crijevima.

Ljekovi koji se metabolišu glukoronidacijom

Dasabuvir je inhibitor UGT1A1 in vivo. Istovremena primjena dasabuvira sa ljekovima koji se prvenstveno metabolišu posredstvom UGT1A1 povećava koncentraciju tih ljekova u plazmi. Preporučuje se rutinski klinički nadzor za ljekove uskog terapijskog indeksa (npr. levotiroksin).

Vidjeti takođe Tabelu 2 za određene preporuke za raltegravir i buprenorfin koji su ocijenjeni u studijama interakcija. Nađeno je da dasabuvir inhibira UGT1A4, 1A6 i intestinalni UGT2B7 in vitro pri in vivo značajnim koncentracijama.

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C19

Istovremena primjena dasabuvira sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom može smanjiti izloženost ljekovima koji se metabolišu posredstvom CYP2C19 (npr. lansoprazol, esomeprazol, s-mefentoin) zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze/klinički nadzor. Supstrati za CYP2C19 koji su ispitivani u studijama interakcije ljekova uključuju omeprazol i escitalopram (Tabela 2).

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C9

Dasabuvir u kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom nije uticao na izloženost varfarinu, supstratu za CYP2C9. Za ostale supstrate za CYP2C9 (NSAIL (npr. ibuprofen), antidijabetici (npr. glimepirid, glipizid)) se ne očekuje da će biti potrebno prilagođavanje doze.

Ljekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2D6 ili CYP1A2

Istovremena primjena dasabuvira sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom nije imala efekta na izloženost duloksetinu, supstratu za CYP2D6/CYP1A2. Izloženost ciklobenzaprinu, supstratu za CYP1A2, bila je smanjena. Za ostale supstrate za CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, ciklobenzaprin, teofilin i kafein) mogu biti potrebni klinički nadzor i prilagođavanje doze. Za supstrate za CYP2D6 (npr. desipramin, metoprolol i dekstrometorfan) se ne očekuje da će biti potrebno prilagođavanje doze.

Ljekovi koji se izlučuju putem prenosnih proteina u bubrezima

Dasabuvir ne inhibira organski anjonski prenosnik (OAT1) in vivo, što je pokazao izostanak interakcije sa tenofovirom (supstrat za OAT1). Ispitivanja in vitro pokazala su da dasabuvir nije inhibitor organskih katjonskih prenosnika (OCT2), organskih anjonskih prenosnika (OAT3) ili proteina za istiskivanje višestrukih ljekova i toksina (MATE1 i MATE2K) pri klinički značajnim koncentracijama.

Ne očekuje se da će dasabuvir imati efekat na ljekove koji se prvenstveno izlučuju putem bubrega ovim prenosiocima (vidjeti odeljak 5.2).

Mogući uticaj drugih ljekova na farmakokinetska svojstva dasabuvira

Ljekovi koji inhibiraju CYP2C8

Istovremena primjena dasabuvira i ljekova koji inhibiraju CYP2C8 (npr. teriflunomid, deferasiroks) može povećati koncentracije dasabuvira u plazmi. Snažni inhibitori CYP2C8 su kontraindikovani sa dasabuvirom (vidjeti odeljak 4.3 i Tabelu 2).

Induktori enzima

Očekuje se da će istovremena primjena dasabuvira sa ljekovima koji su umjereni ili jaki induktori enzima smanjiti plazmatske koncentracije dasabuvira i tako oslabiti njegov terapijski efekat. Kontraindikovani induktori enzima navedeni su u odjeljku 4.3 i Tabeli 2.

Dasabuvir je in vitro supstrat za P-gp i BCRP, dok je njegov glavni metabolit M1 supstrat za OCT1. Ne očekuje se da će inhibicija P-gp-a i BCRP-a uzrokovati klinički značajna povećanja izloženosti desabuviru (Tabela 2).

Metabolit desabuvira M1 kvantitativno je određivan u studijama interakcija između ljekova. Promjene u izloženosti metabolitima su uglavnom bile u skladu sa uočenom izloženošću desabuviru, osim u ispitivanjima gemfibrozila, koji je inhibitor CYP2C8, pri čemu se izloženost metabolitima smanjila i do 95%, dok je kod karbamazepina kao induktora CYP3A zabilježeno smanjenje izloženosti metabolitima samo do 39%.

Pacijenti liječeni antagonistima vitamina K

Kako se funkcija jetre može mijenjati tokom liječenja lijekom Exviera primijenjenog sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti „International Normalised Ratio“ (INR).

Ispitivanja interakcija između ljekova

Preporuke za istovremenu primjenu lijeka Exviera sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom sa nizom drugih ljekova se nalaze u Tabeli 2.

Ako pacijent već uzima lijek(ove) ili tokom liječenja ljekovima Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir počne da uzima neki drugi lijek za koji se očekuje moguća interakcija, potrebno je razmotriti prilagođavanje doze istovremeno primijenjenih ljekova ili odgovarajući klinički nadzor (Tabela 2).

Ako se zbog liječenja ljekovima Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir prilagode doze istovremeno primijenjenih ljekova, te se doze moraju ponovno prilagoditi nakon što liječenje ljekovima Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir završi.

U Tabeli 2 navodi se efekat odnosa srednjih vrijednosti dobijenih metodom najmanjih kvadrata (90% interval pouzdanosti) na koncentraciju dasabuvira i ombitasvira/paritaprevira/ritonavira i istovremeno primijenjenih ljekova. Smjer strelice označava smjer promjene izloženosti (Cmax i AUC) u paritapreviru, ombitasviru, dasabuviru i istovremeno primijenjenom lijeku (↑= povećanje za više od 20%, ↓ = smanjenje za više od 20%, ↔ = nema promjene ili je promjena manja od 20%).

Ovo nije isključivi popis. Lijek Exviera se primjenjuje sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Za interakcije ombitasvira/paritaprevira/ritonavira vidjeti njihov Sažetak karakteristika lijeka.

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod muškaraca i žena

Moraju se preduzeti vanredne mjere opreza kako bi se izbjegla trudnoća kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškoga pola kada se lijek Exviera primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom. Kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu primijećeni su značajni teratogeni i/ili embriocidni efekti; stoga je primjena ribavirina kontraindikovana kod trudnica i muškaraca čije su partnerke trudne. Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za dodatne informacije.

Pacijenti ženskog pola: u reproduktivnom periodu ne smiju primati ribavirin, osim ako ne koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom liječenja ribavirinom i 4 mjeseca po njegovom završetku.

Pacijenti muškog pola i njihove partnerke: I muški pacijenti i njihove partnerke u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne mjere kontracepcije tokom liječenja ribavirinom i 7 mjeseci po njegovom završetku.

Etinilestradiol je kontraindikovan u kombinaciji sa lijekom Exviera (vidjeti odjeljak 4.3). Vidjeti dodatne informacije o određenim hormonskim kontraceptivima u odjeljcima 4.3 i 4.4.

Trudnoća

Podaci o primjeni lijeka Exviera kod trudnica su vrlo ograničeni. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3). Kao mjeru opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Exviera u trudnoći.

Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno sa ljekovima Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, primjenjuju se kontraindikacije koje se odnose na primjenu ribavirina tokom trudnoće (vidjeti i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin).

Dojenje

Nije poznato da li se dasabuvir i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci iz istraživanja na životinjama pokazali su da se dasabuvir i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3). Budući da lijek može uzrokovati neželjena dejstva kod odojčadi koja se prehranjuju majčinim mlijekom, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje lijekom Exviera, uzimajući u obzir važnost terapije za majku. Pacijentkinje koji primaju ribavirin moraju pročitati i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju dasabuvira na plodnost kod ljudi. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte na plodnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Pacijente treba upozoriti da je tokom liječenja lijekom Exviera u kombinaciji sa lijekom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i ribavirinom prijavljen umor (vidjeti odjeljak 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Sažetak bezbjednosnog profila zasniva se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja druge i treće faze, u kojima je učestvovalo više od 2600 ispitanika liječenih ljekovima Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega.

Kod ispitanika koji su primali ljekove Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ribavirinom, najčešće prijavljivana neželjena dejstva (prijavljena kod više od 20% ispitanika) bila su umor i mučnina. Udio ispitanika koji su trajno obustavili liječenje zbog neželjenih dejstava iznosio je 0,2% (5/2044). Kod 4,8% (99/2044) ispitanika je zbog neželjenih dejstava smanjena doza ribavirina.

Kod ispitanika koji su primali lijek Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirina neželjene reakcije povezane sa ribavirinom (mučnina, nesanica, anemija) bile su manje učestale i nije bilo ispitanika (0/588) koji su trajno prekinuli liječenje zbog neželjenih dejstava.

Uz izuzetak povećane učestalosti pojave privremene hiperbilirubinemije, bezbjednosni profili ljekova Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom kod ispitanika koji imaju kompenzovanu cirozu bio je sličan onome zabilježenom kod ispitanika bez ciroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 3 navode se neželjena dejstva za koja se može sa razumnom vjerovatnoćom smatrati da su povezana sa primjenom dasabuvira u kombinaciji sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, sa ili bez ribavirina. Većina neželjenih dejstava navedenih u Tabeli 3 bila je 1. stepena težine u režimima liječenja koji su sadržali ljekove Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Neželjena dejstva u nastavku razvrstana su prema organskim sistemima i učestalosti ispoljavanja. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili veoma rijetko (< 1/10 000).

Najveća dokumentovana pojedinačna doza dasabuvira primijenjena kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 2 g. Nisu zabilježena neželjena dejstva povezana sa primjenom ispitivanog lijeka, ni klinički značajna odstupanja u laboratorijskim vrijednostima. U slučaju predoziranja, preporučuje se nadzor pacijenata zbog mogućih znakova ili simptoma neželjenih dejstava ili štetnih efekata, i odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska grupa: Antivirotici za sistemsku upotrebu; antivirotici koji djeluju direktno

ATC kod: J05AX16

Mehanizam djelovanja

Dasabuvir je nenukleozidni inhibitor RNK polimeraze zavisne od HCV RNK, koju kodira gen NS5B, neophodan za replikaciju virusnog genoma.

Istovremena primjena dasabuvira sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom kombinuje tri antivirotika koji djeluju direktno na HCV u različitim fazama životnog ciklusa virusa, sa posebnim mehanizmima djelovanja i profilima rezistencije koji se ne preklapaju. Za informacije o farmakološkim svojstvima ljekova koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pročitati njihov Sažetak karakteristika lijeka.

Djelovanje u ćelijskoj kulturi i biohemijskim ispitivanjima

U testovima replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, EC50 dasabuvira protiv sojeva genotipa 1a-H77 iznosio je 7,7 nM, a protiv sojeva genotipa 1b-Con1 1,8 nM. Aktivnost replikona dasabuvira je oslabljena 12 do 13 puta u prisustvu 40% ljudske plazme. U testu replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, srednja vrijednost EC50 dasabuvira protiv replikona koji sadrže NS5B iz palete izolata genotipa 1a odnosno 1b prikupljenih od prethodno neliječenih ispitanika iznosila je 0,77 nM (raspon: 0,4 do 2,1 nM; n=11) odnosno 0,46 nM (raspon: 0,2 do 2 nM; n=10). U biohemijskim testovima je dasabuvir inhibirao paletu polimeraza genotipa 1a i 1b uz srednju vrijednost IC50 od 4,2 nM (raspon: 2,2 do 10,7 nM; n=7).

U testovima replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, EC50 metabolita M1 desavubira protiv sojeva genotipa 1a-H77 iznosio je 39 nM, a protiv sojeva genotipa 1b-Con1 8 nM, dok je djelovanje metabolita M1 protiv replikona bilo 3 do 4 puta slabije u prisustvu 40% ljudske plazme. Biohemijskim testovima dokazana je smanjena aktivnost desabuvira protiv NS5B polimeraza genotipa 2a, 2b, 3a i 4a (raspon vrijednosti IC50 u rasponu od 900 nM do >20 μM).

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Rezistencija na dasabuvir uzrokovana varijantama u proteinima NS5B, izdvojenim u ćelijskoj kulturi ili identifikovanim u kliničkim ispitivanjima faze 2b i 3, bila je fenotipski okarakterisana u odgovarajućim replikonima genotipa 1a ili 1b.

Kod genotipa 1a, supstitucije C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R i Y561H u proteinu NS5B HCV-a smanjile su osjetljivost na dasabuvir. U replikonu genotipa 1a, supstitucije M414T, S556G i Y561H smanjile su aktivnost dasabuvira 21 do 32 puta, supstitucije A553T, G554S i S556R 152 do 261 puta, supstitucija C316Y 1472 puta, a supstitucija Y448H 975 puta. Supstitucije G558R i D559G/N primijećene su kao supstitucije nastale tokom liječenja, ali djelovanje dasabuvira protiv tih varijanti nije se moglo ocijeniti zbog slabe sposobnosti replikacije. Kod genotipa 1b, supstitucije C316N, C316Y, M414T, Y448H i S556G u NS5B HCV-a smanjile su osjetljivost na dasabuvir. U replikonu genotipa 1b, supstitucija C316N smanjila je aktivnost dasabuvira 5 puta, supstitucija S556G 11 puta, supstitucije M414T i Y448H 46 puta, a supstitucija C316Y 1569 puta. Dasabuvir je zadržao punu efikasnost protiv replikona koji su imali supstituciju S282T na mjestu vezivanja nukleozida, supstituciju M432T u donjem „palac“ (engl. „thumb“) domenu i supstituciju P495A/S, P496S ili V499A u gornjem 'palac' domenu.

Efekat supstitucija/polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja na odgovor na liječenje

Analiza objedinjenih podataka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima faze 2b i 3 kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1 liječenih dasabuvirom, ombitasvirom i paritaprevirom, u kombinaciji sa ribivarinom ili bez njega, sprovedena je kako bi se istražila povezanost između supstitucija/polimorfizama NS3/4A, NS5A ili NS5B prisutnih na početku ispitivanja i ishoda liječenja tim preporučenim režimima.

U više od 500 analiziranih uzoraka genotipa 1a prikupljenih na početku ispitivanja, najčešće primijećene varijante povezane sa rezistencijom bile su M28V (7,4%) u NS5A i S556G (2,9%) u NS5B. Q80K, iako uvjerljivo najzastupljeniji polimorfizam proteina NS3 (41,2% uzoraka), uzrokuje minimalnu rezistenciju na paritaprevir. Varijante na aminokiselinskim položajima R155 i D168 u NS3, povezane sa rezistencijom, rijetko su primijećene (u manje od 1% slučajeva) na početku ispitivanja. U više od 200 analiziranih uzoraka genotipa 1b prikupljenih na početku ispitivanja, najčešće primijećene varijante povezane sa rezistencijom bile su Y93H (7,5%) u NS5A i C316N (17,0%) i S556G (15%) u NS5B. S obzirom na niske stope virusološkog neuspjeha primijećene uz preporučene režime liječenja kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 1b, čini se da prisutnost varijanti na početku ispitivanja malo utiče na vjerovatnost postizanja stabilnog virusološkog odgovora (engl. sustained virological response, SVR).

U kliničkim ispitivanjima

Od 2510 ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji su u kliničkim ispitivanjima faze 2b i 3 liječeni režimima koji su sadržali dasabuvir, paritaprevir i ombitasvir, u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega (tokom 8, 12 ili 24 nedjelja), ukupno je njih 74 (3%) doživjelo virusološki neuspjeh (prvenstveno relaps nakon liječenja). Varijante nastale tokom liječenja i njihova prevalencija u tim populacijama sa virusološkim neuspjehom prikazane su u Tabeli 5. Među 67 ispitanika s infekcijom genotipom 1a, varijante NS3 primijećene su kod 50 ispitanika, varijante NS5A kod 46 ispitanika, varijante NS5B kod 37 ispitanika, a varijante nastale tokom liječenja na ciljnim mjestima sva tri lijeka primijećene su kod 30 ispitanika. Među 7 ispitanika sa infekcijom genotipom 1b, kod 4 ispitanika su varijante nastale tokom liječenja primijećene u NS3, u 2 ispitanika u NS5A, a kod 1 ispitanika i u NS3 i u NS5A. Ni kod jednog ispitanika sa infekcijom genotipom 1b nisu se tokom liječenja razvile varijante na ciljnim mjestima sva tri lijeka.

Farmakokinetička svojstva kombinacije ljekova Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ocijenjena su kod zdravih odraslih ispitanika i kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C. U Tabeli 17 navode se srednje vrijednosti Cmax i AUC-a lijeka Exviera u dozi od 250 mg dvaput na dan u kombinaciji sa lijekom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u dozi od 25 mg/150 mg/100 mg jedanput na dan nakon višestrukih doza primijenjenih sa hranom kod zdravih dobrovoljaca.

Tabela 17. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax i AUC-a nakon višestrukih doza lijeka Exviera 250 mg dvaput na dan i lijeka ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg jedanput na dan primijenjenih sa hranom kod zdravih dobrovoljaca

Resorpcija

Nakon peroralne primjene, dasabuvir se resorbovao uz srednju vrijednost Tmax od približno 4 do 5 sati. Izloženost dasabuviru povećavala se proporcionalno dozi, uz minimalnu kumulaciju.

Farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže za dasabuvir, kad se primjenjuje istovremeno sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, postiže se nakon približno 12 dana primjene.

Uticaji hrane

Dasabuvir je potrebno primjenjivati sa hranom. Sva klinička ispitivanja dasabuvira sprovedena su nakon njegove primjene sa hranom.

U odnosu na primjenu natašte, hrana je povećala izloženost (AUC) dasabuviru do 30%. Povećanje izloženosti bilo je slično nezavisno od vrste obroka (npr. obrok sa visokim udjelom masnoća naspram obroka sa umjerenim udjelom masnoća) ili njegovoj kalorijskoj vrijednosti (približno 600 kcal naspram približno 1000 kcal). Kako bi se maksimalno poboljšala resorpcija, lijek Exviera treba uzimati sa hranom, nezavisno od udjela masti ili kalorijske vrijednosti obroka.

Distribucija

Dasabuvir se u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi. Vezivanje za proteine u plazmi nije značajno izmijenjeno kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne ili funkcije jetre. Kod ljudi su se odnosi između koncentracije u krvi i koncentracije u plazmi kretali u rasponu od 0,5 do 0,7, što upućuje na to da se dasabuvir prvenstveno raspodjeljuje u plazmatski dio pune krvi. Više od 99,5% dasabuvira i 94,5% M1 glavnog metabolita dasabuvira vezalo se za proteine u ljudskoj plazmi pri rasponu koncentracija od 0,05 do 5 mikrograma/mL. Pri ravnotežnim koncentracijama, odnos izloženosti M1 u odnosu na dasabuvir je otprilike 0,6. Uzimajući u obzir vezivanje za proteine i in vitro aktivnost M1 protiv genotipa 1 HCV-a, očekivan je doprinos efikasnosti sličan onome dasabuvira. Dodatno, M1 je supstrat transporterima jetre iz grupe OATP i OCT1, i na taj način koncentracija hepatocita i njihov doprinos efikasnosti može biti veći nego dasabuvira.

Biotransformacija

Dasabuvir se najvećim dijelom metaboliše posredstvom CYP2C8, a u manjoj mjeri posredstvom CYP3A. Nakon primjene doze od 400 mg 14C-dasabuvira kod ljudi, neizmijenjeni dasabuvir bio je glavna komponenta (približno 60%) radioaktivnosti povezane sa lijekom u plazmi. U plazmi je pronađeno sedam metabolita. Najzastupljeniji metabolit u plazmi bio je M1, koji je činio 21% cirkulišuće radioaktivnosti povezane sa lijekom (AUC) nakon primjene jednokratne doze; M1 se formira oksidativnim metabolizmom uglavnom putem CYP2C8.

Eliminacija

Nakon primjene dasabuvira sa ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, srednja vrijednost poluvremena eliminacije dasabuvira u plazmi iznosila je približno 6 sati. Nakon primjene doze od 400 mg 14C-dasabuvira, približno 94% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a ograničena količina radioaktivnosti (približno 2%) u urinu. Nepromijenjeni dasabuvir iznosio je 26,2%, a M1 31,5% ukupne doze u fecesu. M1 se uglavnom izlučuje direktnom bilijarnom ekskrecijom, uz doprinos glukuronidacije posredovane UGT-om i u manjoj mjeri oksidativnog metabolizma.

Dasabuvir ne inhibira transporter organskih anjona (OAT1) in vivo pa se ne očekuje da će inhibirati transportere organskih katjona (OCT2), transportere organskih anjona (OAT3) niti proteine za izlučivanje više ljekova i toksina (MATE1 i MATE2K) pri klinički značajnim koncentracijama; stoga lijek Exviera ne utiče na prenos ljekova tim proteinima.

Posebne populacije

Starije osobe

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka iz kliničkih studija faze 3, povećanje od 10 godina, ili smanjenje u starostnom uzrastu od 54 godina (medijana starosti u studijama faze 3) rezultuje u <10% promjene u izloženosti dasabuviru. Nema farmakokinetičkih podataka kod pacijenata >75 godina.

Pol ili tjelesna masa

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize f podataka iz kliničkih studija faze 3, ženski ispitanici imaju otprilike 14 do 30% višu izloženost dasabuviru u odnosu na muške ispitanike. Promjena od 10 kg pri tjelesnoj masi od 76 kg (medijana težine u ispitivanjima faze 3) rezultuje u <10% promjene u izloženosti dasabuviru.

Rasa ili etničko porijeklo

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja faze 3, Azijati su imali 29% do 39% višu izloženost dasabuviru od onih koji nisu Azijati.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u dozi od 150 mg i ritonavira u dozi od 100 mg, sa dasabuvirom u dozi od 400 mg, ocijenjena je kod ispitanika sa blagim (CrCl: 60 do 89 mL/min), umjerenim (CrCl: 30 do 59 mL/min) i teškim (CrCl: 15 do 29 mL/min) oštećenjem bubrežne funkcije u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega.

Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega srednje vrijednosti AUC-a bile su povišene za 21%, kod onih sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega za 37%, dok su kod onih sa teškim oštećenjem funkcije bubrega bile povišene za 50%. Vrijednosti AUC-a za M1 dasabuvira bile su snižene za 6%, 10%, odnosno 13%.

Promjene u izloženosti dasabuviru kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega se ne smatraju klinički značajnim. Ograničeni podaci kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežne bolesti ukazuju na nepostojanje klinički značajnih promjena u izloženosti u ovoj grupi pacijenata. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Exviera kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, ili kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežne bolesti koji su na dijalizi (vidjeti odjeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kombinacije dasabuvira u dozi od 400 mg sa ombitasvirom u dozi od 25 mg, paritaprevira u dozi od 200 mg i ritonavirom u dozi od 100 mg, ocijenjena je kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh stadijum A), umjerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim (Child-Pugh stadijum C) oštećenjem jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.

Kod ispitanika sa blagim oštećenjem jetre, srednje vrijednosti AUC-a bile su povišene za 17%, kod onih sa umjerenim oštećenjem bubrega 16% niže, dok su kod onih sa teškim oštećenjem jetre bile povišene za 325%. Vrijednosti AUC M1 metabolita dasabuvira bile su nepromijenjene, 57% niže, odnosno za 77% povišene. Vezivanje dasabuvira i M1 metabolita za proteine plazme nije bilo značajno različito u odnosu na kontrolnu grupu (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Nije ispitivana farmakokinetika ljekova Exviera i ombitasvira/paritaprevira/ritonavira kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

Dasabuvir nije bio genotoksičan u nizu in vitro ili in vivo testova, uključujući test mutagenosti na bakterijama, test hromozomskih aberacija na limfocitima iz ljudske periferne krvi i in vivo mikronukleusni test na pacovima.

U 6-mjesečnom istraživanju na transgeničnim miševima, dasabuvir nije bio kancerogen ni pri najvišoj ispitivanoj dozi (2 g/kg/dan), koja je dovela do približno 39 puta veće izloženosti dasabuviru (određene na osnovu AUC-a) od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primjene preporučene doze od 500 mg (250 mg dvaput na dan).

Slično, dasabuvir nije bio karcinogen u dvogodišnjoj studiji sa pacovina sa testiranom najvišom dozom (800 mg/kg/dan), koja je dovela do izloženosti dasabuviru otprilike 19 puta veće nego kod ljudi sa primijenjenom dozom od 500 mg.

Dasabuvir nije uticao na vitalnost embriona/fetusa niti na plodnost glodara i nije bio teratogen kod dvije vrste. Nisu prijavljeni štetni efekti na ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunčadi. Najveća ispitivana doza dasabuvira dovela je do izloženosti 16 do 24 puta veće (pacov) odnosno 16 puta veće (kunić) od izloženosti kod ljudi nakon primjene maksimalne preporučene kliničke doze.

Dasabuvir je bio najzastupljenija komponenta primijećena u mlijeku ženki pacova u laktaciji, ali nije imao efekta na mladunčad koja su sisala. Poluvrijeme eliminacije u mlijeku pacova bilo je nešto kraće nego u plazmi, dok je AUC bio dvostruko veći nego u plazmi. S obzirom da je dasabuvir BCRP supstrat, distribucija u mlijeko se može mijenjati ukoliko je prenosnik inhibiran ili indukovan istovremenom primjenom drugih ljekova. Materije potekle od dasabuvira u minimalnoj su mjeri prolazile kroz placentu skotnih ženki pacova.

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna (E460(i))

laktoza monohidrat

kopovidon

kroskarmeloza natrijum

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

magnezijum stearat (E470b)

Film omotač - Opadry® II Beige (85F97497):

polivinil alkohol (E1203)

titan dioksid (E171)

makrogol 3350

talk (E553b)

gvožđe oksid, žuti (E172)

gvožđe oksid, crveni (E172)

gvožđe oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Exviera film tablete dostupne su u PVC/PE/PCTFE blister pakovanjima prekrivenim aluminijskom folijom.

56 tableta (zbirno pakovanje koje sadrži 4 intermedijerna pakovanja (kutije), sa po 14 tableta (7 blistera sa po 2 tablete)).

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Exviera je antivirusni lijek koji se daje odraslim osobama za liječenje hroničnog (dugotrajnog) hepatitisa C (infekcija koja zahvata jetru, a uzrokuje je virus hepatitisa C). Sadrži dasabuvir kao aktivnu supstancu.

Lijek Exviera djeluje tako što sprječava razmnožavanje virusa hepatitisa C i inficiranje novih ćelija čime se vremenom uklanja virus iz krvi.

Lijek Exviera ne djeluje ako se uzima samostalno. Uvijek se uzima sa drugim antivirusnim ljekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Neki pacijenti će možda primjenjivati i antivirusni lijek koji se zove 'ribavirin'. Ljekar će Vam reći koje od tih ljekova smijete uzimati sa lijekom Exviera.

Vrlo je važno da pročitate i Uputstvo za lijek za druge antivirusne ljekove koje uzimate sa lijekom Exviera. Ako imate bilo kakvih pitanja o tim ljekovima, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Lijek Exviera ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični na dasabuvir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6.).
• Ako osim hepatitisa C imate druge ozbiljne bolesti jetre.
• Ako uzimate neki od ljekova navedenih u tabeli u nastavku. Istovremena primjena ljekova Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa tim ljekovima može izazvati ozbiljne ili po život opasne efekte. Ti ljekovi mogu uticati na način na koji Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir djeluju, a Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mogu uticati na način na koji ti drugi ljekovi djeluju.

Ljekovi koje ne smijete uzimati sa lijekom Exviera
Lijek ili aktivna supstanca	Namjena lijeka
karbamazepin, fenitoin, fenobarbital	za liječenje epilepsije
efavirenz, etravirin, nevirapin	za liječenje HIV infekcije
enzalutamid	za rak prostate
ljekovi koji sadrže etinilestradiol, poput većine	sprječavanje začeća (kontracepcija)
gemfibrozil	za sprječavanje nivoa holesterola i drugih masnoća u krvi
mitotan	za liječenje nekih tumora nadbubrežnih žlijezda
rifampicin	za liječenje bakterijskih infekcija
Kantarion (hypericum perforatum)	biljni lijek za liječenje blage depresije. Ovaj lijek se može nabaviti bez recepta.

Nemojte uzeti lijek Exviera ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Exviera.

Kada uzimate lijek Exviera, posebno vodite računa:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Exviera ako:

• osim hepatitisa C imate druge bolesti jetre;
• imate ili ste prethodno imali infekciju virusom hepatitisa B, jer će Vaš ljekar možda htjeti da Vas pažljivije prati.

Recite svom ljekaru ako imate sljedeće simptome tokom uzimanja ljekova Exviera i ombitasvira/paritaprevira/ritonavira, jer oni mogu biti znakovi pogoršanja bolesti jetre:

• Osjećate mučninu, povraćate ili imate gubitak apetita.
• Primjećujete da su Vam koža ili oči žuto obojeni.
• Mokraća Vam je tamnija nego inače.
• Konfuzni ste.
• Primjećujete otok oko regije stomaka.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Exviera.

Laboratorijska ispitivanja

Vaš ljekar će uraditi kontrolu krvne slike, tokom i nakon liječenja lijekom Exviera kako bi:

• Utvrdio koje ljekove morate uzimati sa lijekom Exviera i koliko dugo.
• Potvrdio da je liječenje bilo efikasno i da u Vašem tijelu nema više virusa hepatitisa C.
• Provjerio imate li neželjena dejstva lijeka Exviera ili druge antivirusne ljekove koje Vam je ljekar propisao uz lijek Exviera (kao što su ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i ribavirin).

Djeca i adolescenti

Lijek Exviera se ne smije davati djeci i adolescentima mlađima od 18 godina. Primjena lijeka Exviera kod djece i adolescenata još nije ispitana.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Postoje određeni ljekovi koje ne smijete uzimati sa lijekom Exviera - pogledajte prethodnu tabelu „Ljekovi koje ne smijete uzimati sa lijekom Exviera“.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Exviera ako uzimate bilo koji od ljekova navedenih u sljedećoj tabeli. Ljekar će možda morati da promijeni dozu tih ljekova. Recite svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Exviera ako uzimate hormonske kontraceptive. Vidjeti odjeljak o kontraceptivima u nastavku.

*Moguće je da će Vaš doktor učestalije da traži analizu krvi, da bi provjerio koliko dobro se Vaša krv zgrušava.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Exviera.

Primjena lijeka Exviera u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća i kontracepcija

Efekti lijeka Exviera tokom trudnoće nisu poznati. Lijek Exviera ne treba uzimati tokom trudnoće ili ukoliko se ne koristi efikasna metoda kontracepcije u periodu kada žene mogu ostati trudne.

• Vi ili Vaš partner morate da koristite efikasnu metodu kontracepcije tokom liječenja. Kontraceptivni ljekovi koji sadrže etinilestradiol ne smiju se koristiti u kombinaciji sa lijekom Exviera. Razgovarajte sa svojim ljekarom o najboljoj kontracepciji za Vas.

Posebne mjere opreza su potrebne ukoliko se lijek Exviera koristi zajedno sa ribavirinom. Ribavirin može da uzrokuje ozbiljne urođene mane. Ribavirin ostaje dugo u tijelu i poslije prestanka liječenja, tako da je efikasna metoda kontracepcije potrebna tokom tretmana, kao i poslije tretmana određeno vrijeme.

• Postoji rizik od urođenih mana kada se ribavirin daje kod pacijentkinja koje zatrudne.
• Postoji rizik od urođenih mana ako ribavirin uzima pacijent muškog pola, čija partnerka zatrudni.
• Pročitajte veoma pažljivo odjeljak „Kontracepcija“ u Uputstvu za lijek za ritonavir. Važno je da te informacije pročitaju i muškarci i žene.
• Ukoliko Vi ili Vaša partnerka zatrudnite tokom liječenja ljekovima Exviera i ribavirin, ili mjesecima poslije završenog liječenja, odmah morate kontaktirati Vašeg ljekara.

Dojenje

Ne smijete dojiti tokom liječenja lijekom Exviera. Nije poznato izlučuje li se aktivna komponenta lijeka Exviera (dasabuvir) u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Exviera na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Neki pacijenti koji su za liječenje infekcije virusom hepatitisa C uzimali lijek Exviera u kombinaciji sa drugim antivirusnim ljekovima, osjećali su se jako umorno tokom liječenja. Ako osjećate umor, nemojte upravljati vozilom niti rukovati sa mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Exviera

Ako Vam je rečeno od strane Vašeg ljekara da ste intolerantni na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni.

Exviera tablete ne djeluju ako se uzimaju same. Uvijek se uzimaju sa drugim antivirusnim ljekovima kao što je ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ljekar će Vam možda dati i antivirusni lijek koji se zove ribavirin.

Koliko lijeka uzeti

Preporučena doza je jedna tableta dva puta na dan. Uzmite jednu tabletu ujutro i jednu tabletu uveče.

Kako uzeti lijek

• Tablete uzimajte sa hranom. Vrsta hrane nije bitna.
• Tablete progutajte cijele.
• Nemojte ih žvakati, mrviti ni lomiti, jer tada mogu imati gorak ukus.

Koliko dugo uzimati lijek Exviera

Lijek Exviera ćete uzimati tokom 12 ili 24 nedjelje. Ljekar će Vam reći koliko će dugo liječenje trajati. Nemojte prestati da uzimate lijek Exviera, osim ako Vam to ne kaže ljekar. Vrlo je važno da završite pun ciklus liječenja. Tada postoji najveća vjerovatnoća da će ljekovi izliječiti infekciju virusom hepatitisa C.

Ako ste uzeli više lijeka Exviera nego što je trebalo

Ako slučajno uzmete veću dozu od preporučene, odmah se javite svom ljekaru ili idite u najbližu bolnicu. Ponesite sa sobom pakovanje lijeka, kako biste lako mogli opisati šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Exviera

Važno je da ne propustite da uzmete dozu ovoga lijeka. Ako propustite dozu, a preostalo je:

• više od 6 sati do sljedeće doze - uzmite propuštenu dozu sa hranom što je prije moguće.
• manje od 6 sati do sljedeće doze - nemojte uzeti propuštenu dozu, a sljedeću dozu uzmite sa hranom prema uobičajenom rasporedu.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može uzrokovati neželjena dejstva iako se ona neće javiti kod svakoga.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Neželjena dejstva koja se javljaju kada se lijek Exviera uzima sa lijekom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir:

Česta: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 osoba

• Svrab

Rijetka: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 osoba

• Otok slojeva kože koji može da pogodi bilo koji dio tijela uključujući i lice, jezik ili grlo i može da uzrokuje probleme prilikom gutanja ili disanja (angioedem).

Neželjena dejstva koja se javljaju kada se ljekovi Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir uzimaju sa ribavirinom:

Veoma česta: mogu da se jave kod više od 1 na 10 osoba

• Izrazit umor
• Mučnina
• Svrab
• Problemi sa spavanjem (nesanica)
• Slabost ili nedostatak energije (astenija)

Česta: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 osoba

• Anemija (nizak broj crvenih krvnih ćelija)

Rijetka: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 osoba

• Otok slojeva kože koji može da pogodi bilo koji dio tijela uključujući i lice, jezik ili grlo i može da uzrokuje probleme prilikom gutanja ili disanja (angioedem).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove za čuvanje.

Ljekove ne treba bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako baciti ljekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju životne sredine.

Rok upotrebe

3 godine

Šta sadrži lijek Exviera

• Jedna tableta sadrži 250 mg dasabuvira (u obliku dasabuvir natrijum monohidrata).
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460(i)), laktoza monohidrat, kopovidon, kroskarmeloza natrijum, silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551), magnezijum stearat (E470b).
• Film omotač tablete - Opadry® II Beige (85F97497): polivinilni alkohol (E1203), titan dioksid (E171), makrogol 3350, talk (E553b), gvožđe oksid, crveni (E172), gvožđe oksid, žuti (E172) i gvožđe oksid, crni (E172).

Kako izgleda lijek Exviera i sadržaj pakovanja

Exviera tablete su bež boje, ovalnog oblika, film tablete, dimenzija 14.0 mm x 8.0 mm, sa utisnutim "AV2".

Exviera tablete zapakovane su u PVC/PE/PCTFE blister pakovanjima koja sadrže 2 tablete. Svaka kutija sadrži 56 tableta (zbirno pakovanje koje sadrži 4 intermedijerna pakovanja (kutije) sa po 14 tableta (7 blistera sa po 2 tablete)).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima "Glosarij" d.o.o. - Podgorica

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Njemačka

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2017. godine

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Exviera, film tableta, 250 mg, blister, 56 film tableta: 2030/17/84 - 3795 od 28.02.2017. godine