ESMYA® 5mg tableta

Ulipristal acetat je indikovan za preoperativno liječenje umjerenih do teških simptoma fibroida materice, kod odraslih žena u reproduktivnom periodu.

Ulipristal acetat je indikovan za intermitentno liječenje umjerenih do teških simptoma fibroida materice, kod odraslih žena u reproduktivnom periodu.

Doziranje

Liječenje se sprovodi uzimanjem jedne tablete od 5 mg, oralno, jednom dnevno, u terapijskim ciklusima u trajanju do 3 mjeseca svaki.

Liječenje treba uvijek započinjati sa početkom menstruacije:

• Prvi ciklus liječenja treba započeti tokom prve nedjelje menstruacije.
• Ponovljene cikluse liječenja treba započeti najranije za vrijeme prve nedjelje druge menstruacije nakon

završetka prethodnog ciklusa.

Ordinirajući ljekar treba da objasni pacijentkinji potrebu za postojanjem perioda tokom kojih se ne uzima lijek.

Ponovljeno intermitentno liječenje je ispitivano u trajanju do 4 intermitentna ciklusa.

Ako pacijentkinja propusti jednu dozu, potrebno je da uzme tabletu ulipristal-acetata što je prije moguće. Ako je prošlo više od 12 sati od propuštene doze, pacijentkinja ne smije da uzima propuštenu dozu, već jednostavno da nastavi terapiju po ustaljenom rasporedu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Zbog nedostatka posebnih kliničkih studija, ulipristal acetat se ne preporučuje kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, osim ukoliko se stanje pacijentkinja pažljivo prati (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Zbog nedostatka posebnih kliničkih studija, ulipristal acetat se ne preporučuje kod pacijentkinja sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, osim ukoliko se stanje pacijentkinja pažljivo prati (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Upotreba ulipristal acetata nije opravdana u pedijatrijskoj populaciji. Bezbjednost i efikasnost ulipristal acetata je utvrđena samo kod žena starosti od 18 godina i starijih.

Način primjene

Tablete se mogu uzeti sa ili bez hrane.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Trudnoća i dojenje.

Genitalna krvarenja nepoznate etiologije ili drugih uzroka osim fibroida materice.

Karcinom materice, grlića materice, jajnika ili dojke.

Ulipristal acetat bi trebalo propisati samo poslije pažljivog postavljanja dijagnoze. Trudnoću treba isključiti prije započinjanja terapije. Ukoliko se sumnja na postojanje trudnoće prije započinjanja novog ciklusa liječenja, potrebno je uraditi test na trudnoću.

Kontracepcija

Istovremena primjena pilula koje sadrže samo progestagen, intrauterinih sredstava koja oslobađaju progestagen ili kombinovanih oralnih kontraceptivnih pilula se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5). Iako većina žena koje su na terapiji ulipristal acetatom imaju anovulaciju, tokom liječenja se preporučuje nehormonski metod kontracepcije.

Promjene na endometrijumu

Ulipristal acetat ispoljava specifično farmakodinamsko delovanje na endometrijum:

Kod pacijentkinja liječenih ulipristalacetatom mogu se uočiti histološke promjene endometrijuma. Ove promjene su reverzibilne po završetku liječenja.

Navedene histološke promjene se označavaju kao „Promjene endometrijuma povezane sa upotrebom modulatora progesteronskih receptora“ (“Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes” (PAEC)) i ne smiju se zamijeniti sa hiperplazijom endometrijuma (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Osim toga, tokom liječenja može doći i do reverzibilnog zadebljanja endometrijuma.

Tokom ponovljenog intermitentnog liječenja, preporučuje se periodično praćenje endometrijuma. Ovo uključuje godišnji ultrazvučni pregled nakon ponovne pojave menstrualnog krvarenja tokom intervala bez liječenja.

Ukoliko je uočeno zadebljanje endometrijuma koje perzistira nakon ponovne pojave menstruacije u toku perioda bez liječenja ili duže od 3 mjeseca nakon završetka terapijskih ciklusa i/ili ako se uoči izmjena u obrascu krvarenja (vidjeti „Obrazac krvarenja“), potrebno je da se izvrše ispitivanja koja obuhvataju i biopsiju endometrijuma, kako bi se isključilo postojanje drugih oboljenja, uključujući malignitet endometrijuma.

U slučaju hiperplazije (bez atipije), preporučeno je praćenje u skladu sa uobičajenom kliničkom praksom (npr. kontrolni pregled nakon 3 mjeseca). U slučaju atipične hiperplazije, treba sprovesti istraživanja i zbrinjavanje u skladu sa uobičajenom kliničkom praksom.

Terapijski ciklusi ne treba da traju duže od 3 mjeseca, s obzirom da nije poznat rizik od nastanka štetnih uticaja na endometrijum u slučaju nastavljanja liječenja bez prekida.

Obrazac krvarenja

Pacijentkinje bi trebalo da budu informisane da liječenje ulipristal acetatom obično dovodi do značajnog smanjenja gubitka krvi tokom menstruacije ili do amenoreje u prvih 10 dana liječenja. Ukoliko se prekomjerno krvarenje nastavi, pacijentkinje bi trebalo da obaveste svog ljekara. Menstrualni ciklus se obično uspostavi u roku od 4 nedjelje nakon završetka svakog ciklusa liječenja.

Ukoliko tokom ponovljenog intermitentnog liječenja, nakon početnog smanjenja krvarenja ili amenoreje, dođe do izmijenjenog, perzistentnog ili neočekivanog obrasca krvarenja, kao što je intermenstrualno krvarenje, trebalo bi izvršiti ispitivanja endometrijuma koja obuhvataju i biopsiju endometrijuma, kako bi se isključilo postojanje drugih oboljenja, uključujući malignitet endometrijuma.

Ponovljeno intermitentno liječenje je ispitivano u trajanju do 4 intermitentna ciklusa.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne očekuje se da oštećenje funkcije bubrega značajno izmijeni eliminaciju ulipristal acetata. Zbog nedostatka posebnih kliničkih studija, ulipristal acetat se ne preporučuje kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, osim ukoliko se stanje pacijentkinja pažljivo prati (vidjeti odjeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne postoje terapijska iskustva sa ulipristal acetatom kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre. Očekuje se da insuficijencija jetre izmijeni eliminaciju ulipristal acetata, što dovodi do povećane izloženosti (vidjeti odjeljak 5.2). Ovo se ne smatra klinički relevantnim za pacijente sa blago oštećenom funkcijom jetre. Ulipristal acetat se ne preporučuje kod pacijentkinja sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, osim ukoliko se stanje pacijentkinje pažljivo prati (vidjeti odjeljak 4.2).

Istovremena terapija

Istovremena primjena umjerenih (npr. eritromicin, sok od grejpfruta, verapamil) ili snažnih (ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol, telitromicin, klaritromicin) inhibitora CYP3A4 i ulipristal acetata se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena primjena ulipristal acetata i snažnih induktora CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbiton, primidon, kantarion, efavirenz, nevirapin, dugotrajna upotreba ritonavira) se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).

Pacijentkinje koje boluju od astme

Ne preporučuje se upotreba lijeka Esmya kod žena sa teškom astmom, kod kojih astma nije adekvatno kontrolisana oralnim glukokortikoidima.

Potencijal drugih ljekova da utiču na ulipristal acetat:

Hormonski kontraceptivi

Ulipristal acetat ima steroidnu strukturu i djeluje kao selektivni modulator progesteronskih receptora sa pretežno inhibitornim uticajem na progesteronske receptore. S toga, hormonski kontraceptivi i progestageni mogu da smanje efikasnost ulipristal acetata kompetitivnim dejstvom na progesteronske receptore. Zato se ne preporučuje istovremena primjena ljekova koji sadrže progestagen (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.6).

Inhibitori CYP3A4

Nakon primjene umjerenog inhibitora CYP3A4, eritromicin propionata (500 mg dva puta dnevno tokom 9 dana), kod zdravih ženskih dobrovoljaca, Cmax i PIK ulipristal acetata se povećao 1,2 i 2,9 puta, redom; odnosno PIK aktivnog metabolita ulipristal acetata se povećala 1,5 puta, dok se Cmax aktivnog metabolita smanjila (0,52 puta).

Nakon primjene snažnog inhibitora CYP3A4, ketokonazola (400 mg jednom dnevno tokom 7 dana), kod zdravih ženskih dobrovoljaca, Cmax i PIK ulipristal-acetata su se povećale 2 i 5, 9 puta, redom; odnosno PIK aktivnog metabolita ulipristal acetata je porasla 2,4 puta, dok se Cmax aktivnog metabolita smanjila (0,53 puta).

Nije potrebno prilagođavanje doze ulipristal acetata kod pacijentkinja koje istovremeno uzimaju blage inhibitore sistema CYP3A4. Istovremena primjena umjerenih ili snažnih inhibitora CYP3A4 i ulipristal acetata se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4).

Induktori CYP3A4

Administracija snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (300 mg dva puta dnevno tokom 9 dana) kod zdravih ženskih dobrovoljaca je značajno smanjila Cmax i PIK ulipristal acetata i njegovog aktivnog metabolita za 90% ili više i smanjila poluvrijeme eliminacije ulipristal acetata 2,2 puta, što otprilike odgovara smanjenju izloženosti ulipristal acetatu 10 puta. Istovremena primjena ulipristal acetata i snažnih CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, okskarbamazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbiton, primidon, kantarion, efavirenz, nevirapin, dugotrajna upotreba ritonavira) se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4).

Ljekovi koji utiču na pH želudca

Primjena ulipristal acetata (tablete od 10 mg) zajedno sa inhibitorom protonske pumpe, esomeprazolom (20 mg dnevno tokom 6 dana) dovela je do približno 65% niže prosječne vrijednosti Cmax i odloženog T max (od srednje vrijednosti od 0,75 sati na 1 sat) i 13% više prosječne vrijednosti PIK. Ne očekuje se da ovakvo dejstvo ljekova koji povećavaju pH želudca, prilikom svakodnevne terapije ulipristal acetatom, bude od kliničkog značaja.

Potencijal ulipristal acetata da utiče na druge ljekove:

Hormonski kontraceptivi

Ulipristal acetat može da ometa djelovanje hormonskih kontraceptiva (pilula koje sadrže samo progestagen, sistema koji oslobađaju progestagen ili kombinovanih oralnih kontraceptivnih pilula) i progestagen koji se primjenjuje iz drugih razloga. Zato se istovremena primjena ljekova koji sadrže progestagen ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6). Ljekove koji sadrže progestagen ne bi trebalo uzimati u roku od 12 dana nakon prestanka terapije ulipristal acetatom.

P-gp supstrati

In vitro podaci pokazuju da ulipristal acetat može inhibirati P-gp u klinički značajnim koncentracijama u gastrointestinalnom zidu tokom resorpcije. Konkomitentna primjena ulipristal acetata i P-gp supstrata nije proučavana i interakcije se ne mogu isključiti. In vivo rezultati pokazuju da ulipristal acetat (primjenjen kao pojedinačna doza od 10 mg) 1,5 sat prije primjene P-gp supstrata feksofenadina (60 mg) nema klinički značajnih efekata na farmakokinetiku feksofenadina.

Stoga se preporučuje da konkomitentna primjena ulipristal acetata i P-gp supstrata (npr. dabigatran etaksilat, digoksin, feksofenadin) treba biti vremenski razdvojena barem za 1,5 sat.

Kontracepcija kod žena

Ulipristal acetat može ispoljiti štetnu interakciju sa pilulama koje sadrže samo progestagen, sistemima koji oslobađaju progestagen ili kombinovanim oralnim kontraceptivnim pilulama, stoga se istovremena upotreba ovih ljekova ne preporučuje. Iako većina žena koje uzimaju terapijske doze ulipristal acetata ima anovulaciju, tokom liječenja se preporučuje nehormonski metod kontracepcije (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Ulipristal acetat je kontraindikovan za vrijeme trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).

Ne postoje ili su ograničeni podaci o upotrebi ulipristal acetata kod trudnica.

Iako teratogeni potencijal nije uočen, podaci kod životinja su nedovoljni u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3).

Dojenje

Raspoloživi toksikološki podaci dobijeni u studijama na životinjama, su pokazali da se ulipristal acetat izlučuje u mlijeko (za više detalja vidjeti odjeljak 5.3). Kod ljudi, ulipristal acetat se izlučuje u majčino mlijeko. Efekat na novorođenčad/odojčad nije ispitivan. Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Ulipristal acetat je kontraindikovan za vrijeme dojenja (vidi odjeljke 4.3 i 5.2.).

Fertilitet

Većina žena koje uzimaju terapijske doze ulipristal acetata imaju anovulaciju, međutim nije ispitivan nivo plodnosti kod žena koje su uzimale višestruke doze ulipristal acetata.

Ulipristal acetat može imati blagi uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama, jer je nakon uzimanja lijeka zabilježena pojava blage vrtoglavice.

Sažetak bezbjednosnog profila lijeka

Bezbjednost ulipristal acetata je ispitivana kod 1053 žene sa fibroidima uterusa koje su liječene sa 5 ili 10 mg ulipristal acetata tokom kliničkih studija III faze. Najčešći nalaz u kliničkim studijama je bila amenoreja (79,2 %), koja se smatrala kao poželjan ishod za pacijentkinje (vidjeti odjeljak 4.4).

Najčešće zabilježena neželjena reakcija na lijek bili su naleti vrućine. Najveći broj zabilježenih neželjenih reakcija su bile blagog i umjerenog karaktera (95,0 %), te nisu dovele do prekida liječenja (98,0 %) i prolazile su spontano.

Od ovih 1053 žena, bezbjednost ponovljenih intermitentnih ciklusa liječenja (od kojih je svaki bio ograničen na tri mjeseca) procijenjena je u dvije studije III faze kod 551 žene sa fibroidima materice koje su dobijale 5 ili 10 mg ulipristal acetata (uključujući i 446 žena izloženih terapiji tokom 4 intermitentna ciklusa liječenja, od kojih je 53 bilo izloženo terapiji tokom 8 intermitentnih ciklusa) i pokazan je sličan bezbjednosni profil onome koji je uočen kod primjene tokom samo jednog terapijskog ciklusa.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek

Na osnovu objedinjenih podataka iz četiri kliničke studije faze III kod žena sa fibroidima uterusa, liječenih 3 mjeseca, prijavljene su neželjene reakcije na lijek koje su prikazane tabelarno. Navedene neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti javljanja i sistemu organa. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti reakcije.

Učestalost neželjenih reakcija je prikazana kao veoma česte (1/10), česte (≥1/100, <1/10), povremene (≥1/1000, ,in, fenobarbitalistal > 1/100), rijetke (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (učestalost se ne može utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).

*Vidjeti odjeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“

** Opisni termin „umjereni gubitak kose“ je kodiran kao „alopecija“

Poređenjem ponovljenih ciklusa liječenja, ukupna učestalost neželjenih reakcija je bila manja u ponovljenim terapijskim ciklusima u odnosu na prvi ciklus, a pojedinačno, svaka neželjena reakcija je bila manje učestala ili je ostala u okviru iste kategorije učestalosti (osim dispepsije, koja je klasifikovana kao povremena neželjena reakcija u 3. terapijskom ciklusu, na osnovu pojavljivanja kod jedne pacijentkinje).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zadebljanje endometrijuma

Kod 10-15% pacijentkinja, zabilježeno je zadebljanje endometrijuma (> 16 mm utvrđeno ultrazvukom ili MRI na kraju tretmana) prilikom primjene ulipristal acetata do kraja prvog tromjesečnog ciklusa liječenja. U sljedećim ciklusima, zadebljanje endometrijuma je rjeđe uočavano (4,9% na kraju drugog ciklusa i 3,5% na kraju četvrtog ciklusa). Ova pojava je reverzibilna nakon prestanka terapije i ponovnog otpočinjanja menstrualnog ciklusa.

Pored toga, reverzibilne promjene endometrijuma su označene kao PAEC i razlikuju se od endometrijalne hiperplazije. Ako se uzorci tkiva nakon histerektomije ili biopsije endometrijuma šalju na histološku analizu, tada je potrebno obavijestiti patologa da je pacijentkinja uzimala ulipristal acetat (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

Naleti vrućine

Naleti vrućine su prijavljeni kod 8,1% pacijentkinja, ali je stopa učestalosti varirala između kliničkih studija. U kliničkoj studiji sa aktivnim komparatorom, učestalost je bila 24% (10, 5% umjereni ili ozbiljni) za ulipristal acetat i 60, 4% (39,6% umjereni ili ozbiljni) kod pacijentkinja koje su primale leuprorelin. U placebo kontrolisanoj studiji, učestalost pojave naleta vrućine je bila 1% za ulipristal acetat i 0% za placebo. U toku prvog tromjesečnog ciklusa liječenja u dvije dugotrajne studije III faze, učestalost pri primjeni ulipristal acetata je bila 5, 3% u prvoj i 5,8% u drugoj studiji.

Glavobolja

Blage ili umjerene glavobolje su zabilježene kod 5,8 % pacijentkinja.

Ciste jajnika

Funkcionalne ciste jajnika su zabilježene tokom i poslije liječenja kod 1,0 % pacijentkinja i u većini slučajeva su spontano nestale nakon nekoliko nedjelja.

Uterina hemoragija

Kod pacijentkinja sa obilnim menstrualnim krvarenjem usljed fibroida uterusa, postoji rizik za prekomjerno krvarenje, što može zahtijevati hiruršku intervenciju. Nekoliko slučajeva je prijavljeno tokom terapije ulipristal acetatom ili u roku od 2 - 3 mjeseca nakon prekida terapije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Iskustvo u vezi predoziranja sa lijekom ulipristal acetat je ograničeno.

Pojedinačne doze od 200 mg na dan i dnevne doze od 50 mg tokom deset uzastopnih dana su primjenjivane kod ograničenog broja žena i nijesu zabilježena teška ili ozbiljna neželjena dejstva.

Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema, modulatori progesteronskih receptora.

ATC kod: G03XB02

Ulipristal acetat je oralno aktivni, sintetički selektivni modulator progesteronskih receptora i karakteriše ga parcijalno, tkivno-specifično, antagonističko dejstvo na receptore za progesteron.

Endometrijum

Ulipristal acetat ispoljava direktno dejstvo na endometrijum. Kada se tokom menstrualnog ciklusa započne terapija dnevnom dozom od 5 mg, većina ispitanica (uključujući pacijentkinje sa miomom) će završiti prvi menstrualni ciklus, ali neće imati više menstruaciju sve do prestanka liječenja. Nakon prestanka liječenja ulipristal acetatom, menstrualni ciklus se obično uspostavi u roku od 4 nedjelje.

Direktno dejstvo na endometrijum dovodi do klasno-specifičnih histoloških promjena koje se označavaju terminom PAEC. Tipičan histološki nalaz je neaktivan i slabo proliferišući epitel zajedno sa asimetrijom strome i rastom epitela koji dovodi do nastanka upadljivih, cistično dilatiranih žljezda pomiješanog estrogenog (mitotičkog) i progestinskog (sekretornog) epitelijalnog efekta.

Takav obrazac je primjećen kod oko 60% pacijentkinja liječenih ulipristal acetatom tokom 3 mjeseca. Ove promjene su reverzibilne po prestanku terapije i ne treba ih zamijeniti sa hiperplazijom endometrijuma.

Oko 5% žena u reproduktivnom periodu koje imaju obilno menstrualno krvarenje imaju zadebljanje endometrijuma veće od 16 mm. Kod oko 10 - 15 % pacijentkinja liječenih ulipristal acetatom, endometrijum može zadebljati (> 16 mm) tokom prvog tromjesečnog ciklusa terapije. Kod ponovljenih terapijskih ciklusa, primijećena je manja učestalost zadebljanja endometrijuma (4,9% pacijentkinja nakon drugog ciklusa i 3,5% nakon četvrtog ciklusa terapije). Ovo zadebljanje nestaje nakon prekida terapije i započinjanja menstrualnih ciklusa. Ako zadebljanje endometrijuma perzistira nakon ponovnog javljanja menstruacije ili poslije 3 mjeseca nakon završetka liječenja i povratka menstrualnog ciklusa, tada može biti potrebno ovu pojavu ispitati uobičajenim kliničkim metodama kako bi se isključili drugi mogući uzroci.

Fibroidi

Ulipristal acetat ispoljava direktno dejstvo na fibroide i smanjuje njihovu veličinu kroz inhibiciju proliferacije ćelija i indukciju apoptoze.

Hipofiza

Dnevna doza od 5 mg ulipristal acetata inhibira ovulaciju kod većine pacijentkinja što je potvrđeno nivoima progesterona koji se održavaju na oko 0,3 ng/ml.

Dnevna doza od 5 mg ulipristal-acetata djelimično suprimira nivoe FSH, ali serumska koncentracija estradiola se održava na srednjem folikularnom opsegu kod većine pacijentkinja i slična je kao i kod pacijentkinja koje su primale placebo.

Ulipristal acetat ne utiče na koncentraciju TSH, ACTH ili prolaktina u serumu.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Pre-operativna primjena:

Efikasnost fiksnih doza ulipristal acetata od 5 mg i 10 mg jednom dnevno ispitivana je u dvije randomizovane, dvostruko-slijepe studije III faze, tokom 13 nedjelja, u koje su uključene pacijentkinje sa veoma jakim menstrualnim krvarenjima uzrokovanim fibroidima uterusa.

Studija 1 je bila dvostruko-slijepa, placebo kontrolisana. Pacijentkinje u ovoj studiji su morale da budu anemične na početku studije (Hb <10.2 g / dl) i sve su morale da primaju gvožđe, 80 mg Fe++ oralno, kao dodatni lijek.

U Studiji 2 kao aktivni komparator je korišćen leuprorelin, 3,75 mg, primjenjivan jednom mjesečno, u vidu intramuskularne injekcije.

U Studiji 2, korišćen je metod dvostrukog maskiranja (double dummy), da bi se studija održala slijepom. U obje studije gubitak menstrualne krvi je procjenjivan korišćenjem dijagrama Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC). Vrijednost PBAC > 100 u prvih 8 dana menstruacije predstavlja prekomerni gubitak menstrualne krvi.

U Studiji 1 zabilježena je statistički značajna razlika u smanjenju gubitka menstrualne krvi kod pacijenkinja tretiranih ulipristal acetatom, u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale placebo (vidjeti Tabelu 1 u nastavku teksta), što dovodi do brže i efikasnije korekcije anemije nego primjena samog gvožđa. Isto tako, kod pacijentkinja liječenih ulipristal acetatom zabilježeno je veće smanjenje veličine mioma, procijenjeno magnetnom rezonancom.

U Studiji 2, smanjenje gubitka menstrualne krvi je bilo uporedivo kod pacijentkinja liječenih ulipristal acetatom i antagonistom gonadotropin-oslobađajućeg hormona (leuprorelin). Kod većine pacijentkinja liječenih ulipristal acetatom krvarenje se zaustavilo u prvoj nedjelji terapije (amenoreja).

Veličina tri najveća mioma je procijenjena ultrazvukom na kraju liječenja (nedjelja 13) i tokom još 25 nedjelja bez terapije kod pacijentkinja kod kojih nije izvršena histerektomija ili miomektomija. Tokom ovog perioda, smanjenje veličine mioma se uglavnom održalo kod pacijentkinja prvobitno liječenih ulipristal acetatom, dok je kod nekih pacijentkinja liječenih leuprorelinom zabilježen ponovni rast mioma.

Tabela 1: Rezultati primarnih i odabranih sekundarnih parametara efikasnosti u studijama III Faze

aU Studiji 1, promjena u odnosu na početak terapije u ukupnom volumenu mioma je mjerena magnetnom rezonancom. U Studiji 2, promjene volumena tri najveća mioma su mjerene ultrazvukom. Podebljane vrijednosti u osijenčenim poljima ukazuju da postoji značajna razlika između ulipristal acetata i kontrole. Vrijednosti su uvijek bile u korist ulipristal acetata.

P vrijednosti: 1 = <0,001; 2 = 0,037; 3 = <0,002; 4 = <0,006.

Ponovljena intermitentna primjena:

Efikasnost ponovljenih terapijskih ciklusa primjene fiksnih doza od 5 ili 10 mg ulipristal acetata jednom dnevno evaluirana je u dvije studije III faze procjenjujući do 4 intermitentna tromjesečna terapijska ciklusa kod pacijentkinja sa obilnim mestrualnim krvarenjem povezanim sa fibroidima uterusa. Studija 3 je bila otvorena i ispitivala je ulipristal acetat od 10 mg pri čemu je svaki tromjesečni tretman bio praćen duplo-slijepim tretmanom sa progestinom ili placebom u trajanju od 10 dana. Studija 4 je bila randomizovana, duplo-slijepa klinička studija u kojoj je ispitivan ulipristal acetat od 5 ili 10 mg.

Studije 3 i 4 su pokazale efikasnost u kontrolisanju simptoma fibroida materice (npr. materično krvarenje) i smanjenju veličine fibroida nakon 2 i 4 ciklusa. U studiji 3, terapijska efikasnost je pokazana tokom više od 18 mjeseci ponovljenog, intermitentnog liječenja (4 ciklusa od 10 mg jednom dnevno), kod 89,7% pacijentkinja je postignuta amenoreja na kraju 4. ciklusa terapije.

U studiji 4, amenoreja je postignuta kod 61,9% odnosno 72,7% pacijentkinja na kraju prvog i drugog terapijskog ciklusa zajedno (pri primjeni doze od 5 mg, odnosno doze od 10 mg, redom, p=0,032); kod 48,7% odnosno 60,5% pacijentkinja amenoreja je postignuta na kraju sva četiri ciklusa zajedno (pri primjeni doze od 5 mg, odnosno doze od 10 mg, p=0,027). Na kraju 4. terapijskog ciklusa, procijenjeno je da je 158 (69,6%) ispitanica u grupi koja je primala dozu od 5 mg i 164 (74,5%) ispitanica u grupi koja je primala dozu od 10 mg bilo u amenoreji (p=0,290).

a Procjena 2. ciklusa liječenja odgovara 2. ciklusu liječenja plus jedno menstrualno krvarenje.

b Pacijentkinje za koje nedostaju podaci nijesu uključene u analizu.

c N i % uključuju pacijentkinje isključene tokom ispitivanja

d Kontrolisano krvarenje je definisano kao nepostojanje epizoda teških krvarenja i najviše 8 dana krvarenja (ne uključujući dane u kojima se javlja tačkasto krvarenje) tokom posljednja 2 mjeseca ciklusa liječenja.

Nalazi na endometrijumu:

U svim studijama III faze, uključujući i ispitivanja ponovljenog intermitentnog liječenja, hiperplazija je uočena kod ukupno 7 od 789 ispitanica kod kojih je sprovedena odgovarajuća biopsija (0,89%). U većini slučajeva endometrijum se spontano vratio na normalnu debljinu nakon ponovne pojave menstrualnog krvarenja tokom intervala bez liječenja. Incidenca hiperplazije se nije povećavala sa ponovljenim ciklusima liječenja, uključujući podatke dobijene za 340 žena koje su upotrebljavale ulipristal acetat 5 mg ili 10 mg do 4 ciklusa i ograničene podatke za 43 žene koje su uzimale ulipristal acetat 10 mg do 8 ciklusa. Uočena učestalost odgovara podacima za kontrolne grupe i prevalenci objavljenoj u literaturi za žene koje imaju simptome, a koje su u pre-menopauzi i pripadaju datoj starosnoj grupi (prosječno 40 godina).

Evropska Agencija za ljekove je oslobodila nosioca dozvole obaveze da podnese rezultate studija sa lijekom Esmya u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa lejomiomom uterusa (vidjeti odjeljak 4.2. za informacije za upotrebu u pedijatriji).

Resorpcija

Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 5 mg ili 10 mg, ulipristal acetat se brzo resorbuje, Cmax od 23,5 ± 14,2 ng / ml i 50,0 ± 34,4 ng / ml koja se javlja otprilike 1 sat poslije uzimanja, a sa PIK0-∞ od 61,3 ± 31,7 ng / ml i 134,0 ± 83,8 ng.h / ml, redom. Ulipristal acetat se brzo transformiše u farmakološki aktivan metabolit sa Cmax od 9,0 ± 4,4 ng / ml i 20,6 ± 10,9 ng / ml koji se takođe javlja otprilike 1 sat poslije uzimanja, a sa PIK0-∞ od 26,0 ± 12,0 ng / ml i 63,6 ± 30,1 ng.h / ml, redom.

Primjena ulipristal acetata (tablete od 30 mg), zajedno sa doručkom sa visokim procentom masnoća je rezultirala približno 45% nižom srednjom Cmax i odloženim Tmax (od srednje vrijednosti koja je 0,75 sati na 3 sata) i 25% većom srednjom vrijednošću PIK0-∞ u odnosu na primjenu lijeka na prazan stomak. Slični rezultati dobijeni su za aktivni mono-N-demetilovani metabolit. Ne očekuje se da ovaj kinetički efekat hrane bude od kliničkog značaja za svakodnevnu primjenu tableta ulipristal acetat.

Distribucija

Ulipristal acetat se u visokoj mjeri vezuje za proteine plazme (> 98%), uključujući i albumine i alfa-1-kisjele glikoproteine, lipoproteine visoke i niske gustine.

Ulipristal acetat i njegov aktivni mono-N-demetilovani metabolit se izlučuju u majčino mlijeko sa srednjim PIKt mlijeko/plazma odnosom od 0, 74 ± 0, 32 za ulipristal acetat.

Biotransformacija / Eliminacija

Ulipristal acetat se lako pretvara u mono-N-demetilovani, a zatim u di-N-demetilovani metabolit. In vitro podaci pokazuju da je ovo pretežno posredovano sistemom citohroma P4503A4 (CYP3A4 izoforma). Glavni put eliminacije je preko fecesa, a manje od 10 % se izlučuje urinom. Terminalno poluvrijeme eliminacije ulipristal acetata iz plazme, nakon pojedinačne doze od 5 mg ili 10 mg se procjenjuje na oko 38 sati, sa prosječnim peroralnim klirensom (CL/F) od oko 100 l /h.

In vitro podaci pokazuju da ulipristal acetat i njegov aktivni metabolit ne inhibiraju CYP1A2 i 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4, niti indukuju CYP1A2 u klinički relevantnim koncentracijama. Stoga nije vjerovatno da će primjena ulipristal acetata uticati na klirens ljekova koji se metabolišu preko ovih enzima.

In vitro podaci pokazuju da ulipristal acetat i njegov aktivni metabolit nijesu supstrati za P-gp (ABCB1).

Posebne populacije

Farmakokinetičke studije sa ulipristal acetatom nisu sprovedene kod žena sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Zbog CYP-posredovanog metabolizma, očekuje se da oštećenje jetre može da promijeni eliminaciju ulipristal acetata, što dovodi do povećane izloženosti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Pretklinički podaci ne pokazuju posebnu opasnost za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti nakon ponovljenih doza i studija genotoksičnosti.

Većina podataka dobijenih u opštim studijama toksičnosti se odnosila na njegovo dejstvo na progesteronske receptore (i pri višim koncentracijama na glukokortikoidne receptore), sa antiprogesteronskom aktivnošću, zabilježenom pri izlaganju dozama sličnim terapijskim. U studiji koja je trajala 39 nedjelja, na cinomolgus majmunima, histološke promjene nalik PAEC zabilježene su prilikom primjene nižih doza.

Zbog svog mehanizma dejstva, embrioletalno dejstvo ulipristal acetata je zabilježeno kod pacova, kunića (u ponovljenim dozama većim od 1 mg / kg), zamoraca i majmuna. Bezbjednost za ljudski embrion nije utvrđena. U dozama koje su dovoljno niske da se zadrži gestacija kod životinjskih vrsta, nije zabilježen teratogeni potencijal.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima, sa dozama u istom opsegu kao humane doze, nijesu pokazale uticaj ulipristal acetata na smanjenje fertiliteta kod tretiranih životinja ili na potomstvo tretiranih ženki.

Studije kancerogenosti sprovedene (na miševima i pacovima) sa ulipristal acetatom pokazuju da ulipristal acetat nije karcinogen.

Mikrokristalna celuloza

Manitol

Kroskarmeloza natrijum

Talk

Magnezijum stearat

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

2 PVC/PE/PVDC-aluminijumska blistera narandžaste boje sa po 14 tableta.

Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca u lijeku Esmya je ulipristal acetat. Lijek se koristi za liječenje umjerenih do teških simptoma fibroidnih tumora materice (poznatih pod nazivom miomi), koji predstavljaju nekancerogene tumore uterusa (materice).

Lijek Esmya je namjenjen liječenju odraslih žena (starije od 18 godina) prije nego što uđu u menopauzu.

Kod nekih žena, fibroidni tumori materice mogu da izazovu obilna menstrualna krvarenja („menstruacije“), bol u karlici (nelagodnost u stomaku) i mogu stvarati pritisak na druge organe.

Ovaj lijek djeluje tako što modifikuje aktivnost progesterona, prirodnog hormona koji se stvara u tijelu. Lijek Esmya se može koristiti ili prije operacije fibroida materice ili za dugoročno liječenje fibroida kako bi se smanjila njihova veličina ili zaustavilo ili smanjilo krvarenje i povećao broj crvenih krvnih zrnaca.

Treba da znate da većina žena nema menstrualno krvarenje („menstruaciju“), tokom trajanja terapije i nekoliko nedjelja kasnije.

Lijek Esmya ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na ulipristal acetat ili bilo koji drugi sastojak lijeka Esmya (navedeni u poglavlju 6)
• ako ste trudni ili ako dojite
• ako imate vaginalno krvarenje koje nije izazvano fibroidnim tumorima materice
• ako imate rak uterusa (materice), cerviksa (grlića materice), jajnika ili dojke.

Kada uzimate lijek Esmya, posebno vodite računa:

• Ako trenutno uzimate hormonsku kontracepciju (npr. pilule za kontrolu rađanja) (vidjeti „Primjena drugih ljekova“) treba koristiti alternativni pouzdan mehanički metod kontracepcije (kao što je kondom), dok uzimate lijek Esmya
• Ako imate oboljenje jetre ili bubrega obavijestite svog ljekara ili farmaceuta prije nego što uzmete lijek Esmya
• Ako bolujete od teške astme, terapija lijekom Esmya nije pogodna za Vas. Trebalo bi da o tome razgovarate sa svojim ljekarom.

Liječenje lijekom Esmya obično dovodi do značajnog smanjenja ili čak do zaustavljanja menstrualnog krvarenja („menstruacije“) u prvih 10 dana liječenja. Međutim, ako i dalje budete imali pretjerano krvarenje obavijestite svog ljekara.

Menstrualni ciklus se uglavnom vrati u roku od 4 nedjelje nakon završetka terapije lijekom Esmya. Omotač materice (endometrijum) može da zadeblja ili da se promijeni kao posljedica terapije lijekom Esmya. Ove promjene se vraćaju u normalno stanje nakon završetka terapije lijekom Esmya i ponovnog početka menstrualnih ciklusa.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste do nedavno uzimali druge ljekove.

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate neki od dolje navedenih ljekova, jer na njih može da utiče lijek Esmya ili oni mogu da izmijene dejstvo lijeka Esmya:

• Određeni ljekovi koji se koriste za liječenje oboljenja srca (npr. digoksin)
• Određeni ljekovi koji se koriste da spriječe moždani udar i stvaranje krvnih ugrušaka (npr. dabigatran eteksilat)
• Određeni ljekovi koji se koriste za liječenje epilepsije (npr. fenitoin, fosfenitoin, fenobarbiton, karbamazepin, okskarbamazepin, primidon)
• Određeni ljekovi koji se koriste za liječenje HIV infekcije (npr. ritonavir, efavirenz, nevirapin)
• Ljekovi za liječenje bakterijskih infekcija (npr. rifampicin, telitromicin, klaritromicin, eritromicin, rifabutin)
• Određeni ljekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol (osim šampona), itrakonazol)
• Biljni ljekovi koji sadrže kantarion (Hipericum perforatum) koji se koristi za liječenje depresije ili anksioznosti
• Određeni ljekovi koji se koriste za liječenje depresije (npr. nefazodon)
• Određeni ljekovi koji se koriste za liječenje hipertenzije (npr. verapamil).

Primjena lijeka Esmya vjerovatno može dovesti do smanjenja efikasnosti nekih hormonskih kontraceptiva. Pored toga, hormonska kontraceptivna sredstva i progestageni (npr. noretindron ili levonorgestrel) takođe mogu dovesti do smanjenja efikasnosti lijeka Esmya. Zbog toga se ne preporučuje upotreba hormonskih kontraceptiva tokom uzimanja lijeka Esmya, pa treba koristiti alternativni mehanički metod kontracepcije, kao što je kondom.

Uzimanje lijeka Esmya sa hranom ili pićima

Trebalo bi da izbjegavate uzimanje soka od grejpfruta za vrijeme trajanja terapije lijekom Esmya.

Primjena lijeka Esmya u periodu trudnoće i dojenja

Ne uzimajte lijek Esmya ako ste trudni. Liječenje dok ste u drugom stanju može da utiče na trudnoću (nije poznato da li lijek Esmya može da naškodi bebi ili da izazove pobačaj). Ako zatrudnite tokom terapije lijekom Esmya, trebalo bi da prestanete sa uzimanjem lijeka odmah i kontaktirate Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Primjena lijeka Esmya vjerovatno može dovesti do manje efikasnosti nekih hormonskih kontraceptiva (vidjeti „Primjena drugih ljekova“).

Lijek Esmya prolazi u majčino mlijeko. Zbog toga, nemojte dojiti Vašu bebu dok uzimate lijek Esmya.

Pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Uticaj lijeka Esmya na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Upotreba lijeka Esmya može da izazove blagu vrtoglavicu (vidjeti odjeljak 4. „Moguća neželjena dejstva“). Ukoliko primjetite ove simptome, nemojte da upravljate motornim vozilom ili da rukujete mašinama.

Uvijek uzimajte lijek Esmya tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom ukoliko nijeste sigurni.

Preporučena doza je jedna tableta od 5 mg dnevno, tokom ciklusa liječenja u trajanju do 3 mjeseca. Ako Vam je propisano više tromjesečnih ciklusa liječenja lijekom Esmya, svaki ciklus treba da započnete najranije tokom drugog menstrualnog perioda (menstruacije) poslije završetka prethodnog ciklusa.

Liječenje lijekom Esmya treba uvijek započeti u prvoj nedjelji menstrualnog ciklusa.

Tabletu treba progutati sa vodom i može se uzeti sa ili bez hrane.

Primjena kod djece

Lijek Esmya ne smiju uzimati djeca ispod 18 godina starosti.

Ako ste uzeli više lijeka Esmya nego što je trebalo

Iskustvo sa istovremenim uzimanjem nekoliko doza lijeka Esmya je ograničeno. Nije bilo prijavljenih slučajeva ozbiljnih neželjenih dejstava ukoliko se uzelo više doza lijeka Esmya odjednom.

Ipak treba da pitate svog ljekara ili farmaceuta za savjet ako ste uzeli više lijeka Esmya nego što bi trebalo.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Esmya

Ako propustite dozu za manje od 12 sati, uzmite lijek čim se sjetite. Ako propustite dozu za više od 12 sati, preskočite propuštenu tabletu i uzmite samo jednu tabletu, kao i obično. Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Esmya

Lijek Esmya treba uzimati svakog dana tokom ciklusa liječenja koji traje do 3 mjeseca u kontinuitetu. Tokom trajanja ciklusa liječenja, nemojte prestati sa uzimanjem Vaših tableta bez savjeta ljekara, čak i ako se osjećate bolje, jer se simptomi mogu ponovo pojaviti kasnije.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja u vezi sa upotrebom ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi i ovaj lijek može da izazove neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svih koji uzimaju lijek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje ili odsustvo menstrualnog krvarenja (amenoreja)
• zadebljanje sluznice materice (zadebljanje endometrijuma)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja
• vrtoglavica (vertigo)
• bol u stomaku, mučnina
• akne
• bol u mišićima i kostima (mišićnokoštani bol)
• stvaranje kesice tečnosti unutar jajnika (cista na jajniku), osjetljivost ili bol u dojkama, bol u donjem
• abdomenu
• (karlici), naleti vrućine
• umor (malaksalost)
• povećanje tjelesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• anksioznost
• promjene raspoloženja
• nesvjestica (ošamućenost)
• suva usta, zatvor
• gubitak kose, suva koža, pojačano znojenje
• bol u leđima
• nekontrolisano curenje mokraće
• krvarenje iz materice (krvarenje iz uterusa), vaginalni sekret, nenormalno vaginalno krvarenje, nelagodnost u dojkama
• oticanje zbog zadržavanja tečnosti (edem)
• ekstreman umor (astenija)
• povećanje holesterola u krvi i povećanje masti u krvi (povećanje triglicerida) što se vidi iz rezultata testova krvi.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje iz nosa
• loša probava, nadimanje
• pucanje kesice tečnosti formirane unutar jajnika (pucanje ciste na jajniku)
• oticanje dojki.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Rok upotrebe

3 godine.

Nemojte koristiti lijek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru poslije reči „Važi do:“.

Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan naznačenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Šta sadrži lijek Esmya

Aktivna supstanca: Ulipristal acetat.

Jedna tableta sadrži 5mg ulipristal acetata.

Pomoćne supstance:

Mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmeloza natrijum, talk i magnezijum stearat.

Kako izgleda lijek Esmya i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne tablete, bijele do skoro bijele boje, prečnika 7 mm, sa utisnutom oznakom „ES5“ sa jedne strane.

2 PVC/PE/PVDC-aluminijumska blistera narandžaste boje sa po 14 tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Gedeon Richter Plc.

Gyömröi ŭt 19-21, 1103 Budimpešta, Mađarska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2016. godine

Režim izdavanja lijeka:

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole:

Esmya®, tableta, 5 mg, blister, 28 tableta: 2030/16/234 - 2188 od 26.09.2016. godine