ERLEADA 60mg film tableta

Lijek Erleada je indikovan:

• za terapiju ne-metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju (engl. non-metastatic castration-resistant prostate cancer, nmCRPC) kod odraslih muškaraca kod kojih postoji veliki rizik od razvoja metastatske bolesti (vidjeti dio 5.1);
• za terapiju metastatskog hormon zavisnog karcinoma prostate (engl. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) u kombinaciji sa androgen deprivacionom terapijom (engl. androgen deprivation therapy, ADT) kod odraslih muškaraca (vidjeti dio 5.1).

Terapiju apalutamidom treba da inicira i prati ljekar specijalista sa iskustvom u liječenju karcinoma prostate.

Doziranje

Preporučena doza iznosi 240 mg (četiri tablete od po 60 mg), kao jedna dnevna doza.

Medicinsku kastraciju analogom hormona koji oslobađa gonadotropin (engl. gonadotropin releasing hormone analogue, GnRHa) treba nastaviti tokom liječenja pacijenata koji nijesu hirurški kastrirani.

Ako se neka doza propusti, treba je uzeti što prije istoga dana i odmah se vratiti na normalni režim od narednog dana. Ne smiju se uzimati dodatne tablete da bi se nadoknadila propuštena doza.

Ako se kod pacijenta pojavi toksičnost gradusa 3 ili većeg, ili ako se pojavi nepodnošljiva neželjena reakcija, doziranje treba privremeno, a ne trajno, obustaviti samo dok se simptomi ne ublaže do gradusa ≤ 1 ili početnog gradusa, a onda ponovo nastaviti u istoj ili smanjenoj dozi (180 mg ili 120 mg), ako to bude opravdano. Za najčešće neželjene reakcije (vidjeti dio 4.8).

Posebne populacije

Pacijenti starijeg životnog doba

Za pacijente starijeg životnog doba nije neophodna korekcija doze (vidjeti djelove 5.1. i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Za pacijente sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije neophodna korekcija doze.

Oprez je potreban kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega budući da apalutamid nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 5.2). Ako je terapija započeta, pacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava neželjenih reakcija navedenih u dijelu 4.8. i dozu onda smanjiti u skladu sa uputstvima navedenim u dijelu 4.2. Doziranje i način primjene.

Oštećenje funkcije jetre

Za pacijente koji imaju blago do umjereno oštećenje funkcije jetre na početku liječenja nije neophodna korekcija doze (Child-Pugh klase A i B).

Lijek Erleada se ne preporučuje pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre jer nema podataka za ovu populaciju pacijenata, a apalutamid se eliminiše prvenstveno preko jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantnih razloga za primjenu apalutamida u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Peroralna upotreba.

Tablete treba progutati cijele da bi se osigurala primjena cjelokupne predviđene doze. Tablete ne treba drobiti ni dijeliti. Tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez nje.

Uzimanje lijeka Erleada sa negaziranim napitkom ili kašastom hranom

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijele tablete, lijek Erleada se može otopiti u negaziranoj vodi a zatim pomiješati sa negaziranim napitkom ili kašastom hranom – sokom od pomorandže, zelenim čajem, kašicom od jabuke, tečnim jogurtom ili dodatnom vodom, na sljedeći način:

• Staviti cijelu propisanu dozu lijeka Erleada u čašu. Nemojte drobiti ni lomiti tablete.
• Dodati približno 20 ml (4 kafene kašike) negazirane vode, kako bi tablete bile potpuno potopljene u vodi.
• Sačekati 2 minuta da se tablete otope i rastvore, a zatim promiješati smješu.
• Dodati 30 ml (6 kafenih ili 2 supene kašike) negaziranog napitka ili kašaste hrane - soka od pomorandže, zelenog čaja, kašice od jabuke, tečnog jogurta ili dodatne vode i promiješati.
• Odmah progutati smješu.
• Isprati čašu sa dovoljno vode (sipajte dovoljno vode) da bi se osigurala primjena cijele doze i odmah je popiti.
• Lijek pomiješan sa napitkom ili hranom se ne smije čuvati za kasniju primjenu.

Primjena putem nazogastrične sonde za hranjenje

Lijek Erleada se može primijeniti i putem nazogastrične sonde (NG sonde) za hranjenje, promjera 8 Fr (engl. French, jedinica veličine/promjera sonde) ili većeg, na sljedeći način:

• Staviti cijelu propisanu dozu lijeka Erleada u tijelo šprica (koristiti špric od najmanje 50 ml) i uvući 20 ml negazirane vode u špric.
• Sačekati 10 minuta, a zatim snažno protresti da bi se sadržaj u potpunosti dispergovao.
• Odmah primijeniti putem nazogastrične sonde za hranjenje.
• Ponovo napuniti špric negaziranom vodom i primijeniti. Ponavljati sve dok u špricu ili sondi za hranjenje više ne ostane tragova tablete.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. Trudnice ili žene koje bi mogle da zatrudne (vidjeti dio 4.6).

Epileptični napad

Lijek Erleada se ne preporučuje kod pacijenata sa istorijom epileptičnih napada ili drugih predisponirajućih faktora, uključujući (između ostalog) prethodnu povredu mozga, nedavni moždani udar (u prethodnih godinu dana), primarne tumore mozga ili metastaze na mozgu. Ako dođe do pojave epileptičnih napada tokom terapije lijekom Erleada, liječenje treba obustaviti trajno. Rizik od epileptičnih napada može da bude povećan kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji snižavaju prag za pojavu epileptičnih napada.

U dva randomizovana klinička ispitivanja (SPARTAN i TITAN), pojava epileptičnih napada zabilježena je kod 0,6% pacijenata koji su primali apalutamid i kod 0,2% pacijenata liječenih placebom. U ova ispitivanja nijesu bili uključeni pacijenti sa istorijom epileptičnih napada ili predisponirajućih faktora za pojavu epileptičnih napada.

Nema kliničkog iskustva sa ponovnom primjenom lijeka Erleada kod pacijenata kod kojih je prethodno došlo do pojave epileptičnih napada.

Padovi i prelomi

Kod pacijenata koji su primali apalutamid dolazilo je do padova i preloma (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba pregledati da bi se utvrdilo prisustvo rizika od preloma i padova prije nego što se uvede lijek Erleada, a praćenje treba nastaviti i sprovoditi liječenje u skladu sa utvrđenim terapijskim smjernicama, i uzeti u obzir primjenu ljekova koji ciljano djeluju na kosti.

Ishemijska bolest srca i ishemijski cerebrovaskularni poremećaji

Ishemijska bolest srca i ishemijski cerebrovaskularni poremećaji, uključujući događaje koji dovode do smrti, zabilježeni su kod pacijenata liječenih apalutamidom (vidjeti dio 4.8). Većina pacijenata je imala faktore rizika za srčana oboljenja/cerebrovaskularnu ishemijsku bolest. Pacijente treba pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi ishemijske bolesti srca i ishemijskih cerebrovaskularnih poremećaja. Zbrinjavanje kardiovaskularnih faktora rizika, kao što su hipertenzija, dijabetes ili dislipidemija, treba optimizovati na osnovu standardne prakse liječenja.

Istovremena upotreba drugih ljekova

Apalutamid je snažni induktor enzima i može da dovede do gubitka efikasnosti mnogih ljekova koji se često koriste (vidjeti dio 4.5). Prema tome, kada se započinje terapija apalutamidom, treba izvršiti procjenu svih ljekova koje pacijent istovremeno koristi. Istovremenu upotrebu apalutamida sa ljekovima koji su osjetljivi supstrati mnogih metabolizujućih enzima ili transportera (vidjeti dio 4.5) po pravilu treba izbjegavati ako je njihovo terapijsko dejstvo od velikog značaja za pacijenta i ako se podešavanje doze ne može lako obaviti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi.

Treba izbjegavati i istovremenu primjenu apalutamida sa varfarinom ili antikoagulansima kumarinskog tipa. Ako se lijek Erleada primjenjuje istovremeno sa nekim antikoagulansom koji se metabolizuje preko CYP2C9 (kao što su varfarin ili acenokumarol), potrebno je uvesti dodatno praćenje Internacionalnog normalizovanog odnosa (International Normalised Ratio, INR) (vidjeti dio 4.5).

Nedavna kardiovaskularna bolest

Pacijenti sa klinički relevantnom kardiovaskularnom bolešću u prethodnih 6 mjeseci, uključujući tešku/nestabilnu anginu, infarkt miokarda, simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju, arterijski ili venski tromboembolijski događaj (npr. plućna embolija, cerebrovaskularni incident, uključujući i tranzitorne ishemijske atake) ili klinički relevantne ventrikularne aritmije, bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Prema tome, bezbjednost apalutamida kod ovih pacijenata nije utvrđena. Ako se propiše lijek Erleada, pacijente sa klinički relevantnom kardiovaskularnom bolešću treba pratiti po faktorima rizika, kao što su hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija ili drugi kardio-metabolički poremećaji (vidjeti dio 4.8). Ako je prikladno, po uvođenju lijeka Erleada, kod pacijenata treba sprovoditi liječenje ovih stanja u skladu sa utvrđenim terapijskim smjernicama.

Terapija za deprivaciju androgena može da produži QT interval

Kod pacijenata sa istorijom faktora rizika za produžetak QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji mogu da produže QT interval (vidjeti dio 4.5), prije nego što uvedu lijek Erleada, ljekari treba da procijene odnos koristi i rizika, uključujući i mogućnost pojave Torsade de pointes.

Ozbiljne neželjene reakcije na koži (SCARs)

Prijave ozbiljnih neželjenih reakcija na koži (SCARs) uključujući reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i Stevens Johnson sindrom/toksična epidermalna nekroliza (SJS/TEN) koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, zabilježene u postmarketinškom periodu, bile su povezane s liječenjem lijekom Erleada (vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba savjetovati o znacima i simptomima koji upućuju na DRESS ili SJS/TEN. Ako se ti simptomi uoče, primjenu lijeka Erleada treba odmah obustaviti i pacijenti treba hitno da potraže medicinsku pomoć.

Lijek Erleada se nikada ne smije ponovno uvoditi pacijentima koji su imali DRESS ili SJS/TEN tokom uzimanja lijeka Erleada, te je potrebno uzeti u obzir alternativno liječenje.

Intersticijalna bolest pluća (ILD)

Kod pacijenata liječenih apalutamidom zabilježeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća (engl. interstitial lung disease, ILD), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. U slučaju akutnog početka i/ili neobjašnjivog pogoršanja pulmonarnih simptoma, terapija lijekom apalutamid mora se obustaviti i nastaviti sa naknadnim ispitivanjem navedenih simptoma. Ako se dijagnostikuje ILD, mora se prekinuti liječenje apalutamidom i započeti odgovarajuću terapiju ukoliko je neophodno (vidjeti dio 4.8).

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 240 mg (4 tablete), odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Eliminacija apalutamida i formiranje njegovog aktivnog metabolita, N-desmetil apalutamida, odvija se posredstvom CYP2C8 i CYP3A4 u sličnoj mjeri, u stanju dinamičke ravnoteže. Ne očekuju se klinički značajne promjene u njihovoj sveukupnoj izloženosti kao rezultat interakcije lijeka sa inhibitorima ili induktorima CYP2C8 ili CYP3A4. Apalutamid je induktor enzima i transportera, i može da dovede do povećane eliminacije mnogih ljekova koji se inače često koriste.

Potencijal za uticaj drugih ljekova na izloženost apalutamidu

Ljekovi koji inhibiraju CYP2C8

CYP2C8 igra ulogu u eliminaciji apalutamida i formiranju njegovog aktivnog metabolita. U jednom ispitivanju interakcija između ljekova, vrijednost Cmax apalutamida opala je za 21%, dok je vrijednost PIK povećana za 68% poslije istovremene primjene jedne doze apalutamida od 240 mg sa gemfibrozilom (snažni inhibitor CYP2C8). Kod aktivnih kombinacija (apalutamid plus aktivni metabolit podešen za jačinu), vrijednost Cmax opala je za 21%, dok je vrijednost PIK porasla za 45%. Nije potrebno podešavanje početne doze kada se lijek Erleada daje istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP2C8 (npr. gemfibrozil, klopidogrel); međutim, treba razmisliti o eventualnom smanjenju doze lijeka Erleada kada je u pitanju podnošljivost (vidjeti dio 4.2). Ne očekuje se da blagi ili umjereni inhibitori CYP2C8 utiču na izloženost apalutamidu.

Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4

CYP3A4 igra ulogu u eliminaciji apalutamida i u stvaranju njegovog aktivnog metabolita. U jednom ispitivanju interakcija između ljekova, vrijednost Cmax apalutamida smanjena je za 22%, dok je vrijednost PIK ostala otprilike ista po istovremenoj primjeni lijeka Erleada kao jedne doze od 240 mg sa itrakonazolom (snažni inhibitor CYP3A4). Kod ovih aktivnih kombinacija (apalutamid plus aktivni metabolit podešen za jačinu), vrijednost Cmax opala je za 22%, dok je vrijednost PIK opet ostala otprilike ista. Nije potrebno prilagođavanje početne doze kada se lijek Erleada daje istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir, klaritromicin), ali treba razmisliti o eventualnom smanjenju doze lijeka Erleada kada je u pitanju podnošljivost (vidjeti dio 4.2). Ne očekuje se da blagi ili umjereni inhibitori CYP3A4 utiču na izloženost apalutamidu.

Ljekovi koji indukuju CYP3A4 ili CYP2C8

Dejstva induktora CYP3A4 ili CYP2C8 na farmakokinetiku apalutamida nijesu procjenjivana in vivo. Na osnovu rezultata ispitivanja interakcija među ljekovima sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili snažnim inhibitorima CYP2C8, ne očekuje se da induktori CYP3A4 ili CYP2C8 imaju klinički relevantna dejstva na farmakokinetiku apalutamida i njegovih aktivnih kombinacija, pa nije potrebno nikakvo podešavanje doze kada se lijek Erleada daje istovremeno sa induktorima CYP3A4 ili CYP2C8.

Potencijal apalutamida da utiče na izloženost drugim ljekovima

Apalutamid je snažni induktor enzima i pojačava sintezu mnogih enzima i transportera; prema tome, očekuje se interakcija sa mnogim ljekovima koji se često koriste, a koji su supstrati enzima ili transportera. Smanjenje koncentracije u plazmi može da bude znatno i dovede do smanjenja ili potpunog gubitka kliničkog dejstva. Postoji i rizik od pojačanog stvaranja aktivnih metabolita.

Enzimi koji metabolizuju ljekove

In vitro ispitivanja su pokazala da su apalutamid i N-desmetil apalutamid umjereni do snažni induktori CYP3A4 i CYP2B6, da su umjereni inhibitori CYP2B6 i CYP2C8 i slabi inhibitori CYP2C9, CYP2C19, i CYP3A4. Apalutamid i N-desmetil apalutamid ne utiču na CYP1A2 i CYP2D6 u terapijski relevantnim koncentracijama. Dejstvo apalutamida na supstrate CYP2B6 nije ispitivano in vivo i za sada nije poznato neto dejstvo. Kada se uz lijek Erleada daju supstrati CYP2B6 (npr. efavirenz), potrebno je pratiti eventualnu pojavu neželjenih reakcija i procijeniti mogući gubitak efikasnosti. Može se desiti da bude potrebna korekcija doze supstrata da bi se održale optimalne koncentracije u plazmi.

Kod ljudi, apalutamid je snažan induktor CYP3A4 i CYP2C19 i slab induktor CYP2C9. U ispitivanju interakcija između ljekova u kojem se primjenjivao koktel ljekova, istovremena primjena apalutamida sa pojedinačnim oralnim dozama osjetljivih supstrata CYP dovela je do smanjenja vrijednosti PIK od 92% za midazolam (supstrat CYP3A4), smanjenja vrijednosti PIK od 85% za omeprazol (supstrat CYP2C19), i 46% za S-varfarin (supstrat CYP2C9). Apalutamid nije izazvao klinički značajne promjene u izloženosti supstratu CYP2C8. Istovremena primjena lijeka Erleada sa ljekovima koji se primarno metabolišu pomoću CYP3A4 (npr. darunavir, felodipin, midazolam, simvastatin), CYP2C19 (npr. diazepam, omeprazol), ili CYP2C9 (npr. varfarin, fenitoin) može da dovede do niže izloženosti ovim ljekovima. Kad god je moguće, predlaže se zamjena za ove ljekove, ili treba obaviti procjenu mogućeg gubitka efikasnosti ako se nastavi primjena istih ljekova. Ako se daje uz varfarin, INR treba pratiti tokom terapije lijekom Erleada.

Indukcija CYP3A4 djelovanjem apalutamida ukazuje na to da i UDP-glukuronozil transferaza (UGT) može da se indukuje aktivacijom receptora X za pregnan u jedru (PXR). Istovremena primjena lijeka Erleada sa ljekovima koji su supstrati UGT (npr. levotiroksin, valproinska kiselina) može da dovede do niže izloženosti ovim ljekovima. Kada se supstrati UGT daju istovremeno sa lijekom Erleada, potrebno je obaviti procjenu mogućeg gubitka efikasnosti supstrata, pa može biti potrebna korekcija doze supstrata da bi se održale optimalne koncentracije u plazmi.

Transporteri ljekova

Pokazano je da je u kliničkim uslovima apalutamid slab induktor P-glikoproteina (P-gp), proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptida 1B1 koji je transporter organskih anjona (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1). U ispitivanju interakcija između ljekova u kojem se primjenjivao koktel ljekova, pokazano je da je istovremena primjena apalutamida sa pojedinačnim oralnim dozama osjetljivih supstrata transportera dovela do smanjenja vrijednosti PIK od 30% za feksofenadin (supstrat P-gp) i 41% za rosuvastatin (supstrat BCRP/OATP1B1), ali da nije bilo uticaja na vrijednost Cmax. Istovremena primjena lijeka Erleada sa ljekovima koji su supstrati P-gp (npr. kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin), BCRP ili OATP1B1 (npr. lapatinib, metotreksat, rosuvastatin, repaglinid) može da dovede do niže izloženosti ovim ljekovima. Kada se supstrati P-gp, BCRP ili OATP1B1 daju istovremeno sa lijekom Erleada, potrebno je obaviti procjenu mogućeg gubitka efikasnosti supstrata, zbog čega može biti potrebna korekcija doze supstrata da bi se održale optimalne koncentracije u plazmi.

Na osnovu podataka dobijenih in vitro, ne mogu se isključiti inhibicija transportera organskih katjona 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2), transportera organskih anjona 3 (engl. organic anion transporter 3, OAT3) i transportera za izlučivanje više ljekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusions, MATE) usljed djelovanja apalutamida i njegovih N-desmetil metabolita. Nije zabilježena in vitro inhibicija transportera organskih anjona 1 (engl. organic anion transporter 1, OAT1).

GnRH Analog

Kod ispitanika sa mHSPC-om koji su primali leuprolid acetat (GnRH analog), istovremena primjena sa apalutamidom nije imala primjetan efekat na izloženost leuprolidu u stanju dinamičke ravnoteže.

Ljekovi koji produžavaju QT interval

Budući da terapija deprivacijom androgena može da produži QT interval, potrebno je aktivno procjenjivati istovremenu upotrebu lijeka Erleada sa ljekovima za koje se zna da mogu da produže QT interval ili ljekovima koji su u stanju da izazovu Torsade de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. kinidin, disopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici (npr. haloperidol) itd. (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslima.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nije poznato da li su apalutamid ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Lijek Erleada može da škodi fetusu u razvoju. Ako pacijenti i njihove partnerke koje su u reproduktivnoj dobi imaju intimne odnose treba da koriste prezervativ u kombinaciji sa još jednom visoko efikasnom metodom za kontracepciju tokom terapije i još 3 mjeseca pošto prime posljednju dozu lijeka Erleada.

Plodnost

Na osnovu ispitivanja na životinjama, lijek Erleada može da oslabi plodnost muškaraca koji imaju reproduktivni potencijal (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Lijek Erleada je kontraindikovan kod trudnica ili žena koje bi mogle da zatrudne (vidjeti dio 4.3). Na osnovu reproduktivnih ispitivanja na životinjama i na osnovu svog mehanizma dejstva, lijek Erleada može da naškodi fetusu i dovede do prekida trudnoće kada se primjenjuje kod trudnica. Nema podataka o primjeni lijeka Erleada kod trudnica.

Dojenje

Nije poznato da li se apalutamid/njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko dojilja. Ne može se isključiti rizik po odojče. Lijek Erleada se ne smije koristiti tokom dojenja.

Lijek Erleada nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, kod nekih pacijenata koji su uzimali lijek Erleada zabilježena je pojava konvulzija. Pacijente treba upozoriti na ovaj rizik kada se radi o upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su zamor (26%), kožni osip (26% svih gradusa i 6% gradusa 3 ili 4), hipertenzija (22%), naleti vrućine (18%), artralgija (17%), dijareja (16%), pad (13%) i gubitak tjelesne mase (13%). Ostale značajne neželjene reakcije uključuju prelome (11%), smanjen apetit (11%) i hipotireozu (8%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet navedene su dolje po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definišu se na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane od težih ka lakšim.

Tabela 1: Neželjene reakcije

• Uključuje hipotireozu, skok nivoa hormona za stimulaciju štitaste zlijezde u krvi, snižene vrijednosti tiroksina, autoimuni tiroiditis, snižene vrijednosti slobodnog tiroksina, snižene vrijednosti trijodotironina
• Uključuje tranzitorni ishemijski napad, cerebrovaskularni događaj, cerebrovaskularni poremećaj, ishemijski moždani udar, arteriosklerozu karotide, stenozu karotidne arterije, hemiparezu, lakunarni infarkt, lakunarni moždani udar, trombotički cerebralni infarkt, vaskularnu encefalopatiju, cerebelarni infarkt, cerebralni infarkt i cerebralnu ishemiju
• Uključuje ugrize jezika
• Uključuje anginu pektoris, nestabilnu anginu, infarkt miokarda, akutni infarkt miokarda, okluziju koronarne arterije, stenozu koronarne arterije, akutni koronarni sindrom, aterosklerozu koronarne arterije, abnormalni rezultat testa srčanog opterećenja, povišene vrijednosti troponina, ishemiju miokarda
• Vidjeti dio 4.4
• Vidjeti "Kožni osip" u tekstu koji se odnosi na "Opis odabranih neželjenih reakcija"
• Uključuje frakture rebara, lumbarnih pršljenova, spinalne kompresivne prelome, frakture kičme, frakture stopala, kuka, humerusa, frakture torakalnih pršljenova, prelome gornjih ekstremiteta, frakture pubisa, acetabuluma, skočnog zgloba, kompresivne prelome, frakture kostalne hrskavice, kostiju lica, donjih ekstremiteta, osteoporotične frakture, frakture ručnog zgloba, avulzione prelome, frakture fibule, prelomi kokcigealne (repne) kosti, frakture karlice, radijusa, sternuma, stresne prelome (zbog premora), traumatske prelome, frakture cervikalnih pršljenova, frakture vrata butne kosti, prelom tibije. Vidjeti u nastavku teksta.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kožni osip

Kožni osip koji se dovodi u vezu sa primjenom apalutamida najčešće se opisuje kao makularni ili makulo-papularni. Pojam kožni osip uključuje osip, makulo-papularni osip, generalizovani osip, urtikariju, pruritični osip, makularni osip, konjunktivitis, eritemu multiforme, papularnu ospu, eksfolijaciju kože, genitalni osip, eritematozni osip, stomatitis, medikamentozni egzantem (erupcije), ulceracije u ustima, pustularni osip, plikove, papule, pemfigoid, erozije kože, dermatitis i vezikularni osip. Neželjene reakcije na koži zabilježene su kod 26% pacijenata liječenih apalutamidom. Kožni osipi gradusa 3 (definišu se kao osipi koji su zahvatili > 30% površine tijela [BSA]) zabilježeni su kod 6% pacijenata liječenih apalutamidom.

Medijana vremena do početka pojave kožnog osipa iznosila je 83 dana. Do povlačenja osipa u roku od 78 dana (medijana) došlo je kod 78% pacijenata. U ljekove koji su za ove namjene korišćeni spadali su topikalni kortikosteroidi, oralni anti-histaminici i 19% pacijenata je primalo sistemske kortikosteroide. Od pacijenata kod kojih se pojavio kožni osip, kod 28% je obustavljena primjena lijeka, a kod 14% je smanjena doza (vidjeti dio 4.2). Kožni osip se ponovo javio kod 59% pacijenata kod kojih je bila privremeno obustavljena primjena lijeka. Kožni osip je doveo do trajne obustave terapije apalutamidom kod 7% pacijenata.

Padovi i prelomi

U kliničkom ispitivanju ARN-509-003 prelom je prijavljen kod 11,7% pacijenata liječenih apalutamidom i 6,5% pacijenata koji su primali placebo. Polovina pacijenata prijavila je pad u 7 dana prije događaja sa prelomom u obje terapijske grupe. Padovi su zabilježeni kod 15,6% pacijenata liječenih apalutamidom odnosno kod 9,0% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Ishemijska bolest srca i ishemijski cerebrovaskularni poremećaji

U randomizovanom ispitivanju (SPARTAN) kod pacijenata sa nmCRPC ishemijska bolest srca zabilježena je kod 4% pacijenata liječenih apalutamidom i 3% pacijenata liječenih placebom. U randomizovanom ispitivanju (TITAN) kod pacijenata sa mHSPC ishemijska bolest srca zabilježena je kod 4% pacijenata liječenih apalutamidom i 2% pacijenata liječenih placebom. U ispitivanjima SPARTAN i TITAN od ishemijske bolesti srca preminulo je 6 pacijenata (0,5%) liječenih apalutamidom i 2 pacijenta (0,2%) koja su primala placebo (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju SPARTAN, uz medijanu izloženosti od 32,9 mjeseci za apalutamid i 11,5 mjeseci za placebo, ishemijski cerebrovaskularni poremećaji javili su se kod 4% pacijenata liječenih apalutamidom i 1% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti iznad). U ispitivanju TITAN ishemijski cerebrovaskularni poremećaji javili su se kod sličnog procenata pacijenata u grupi liječenoj apalutamidom (1,5%) i onoj koja je primala placebo (1,5%). U ispitivanjima SPARTAN i TITAN od ishemijskih cerebrovaskularnih poremećaja preminula su 2 pacijenta (0,2%) liječena apalutamidom, a nije preminuo nijedan pacijent koji je primao placebo (vidjeti dio 4.4).

Hipotireoza

Hipotireoza je prijavljena kod 8% pacijenata liječenih apalutamidom i 2% pacijenata koji su primali placebo na osnovu procjena nivoa tireostimulišućeg hormona (TSH) rađenih na svaka 4 mjeseca. Nije bilo neželjenih događaja gradusa 3 ili 4. Hipotireoza je zabilježena kod 30% pacijenata koji su već primali supstitucionu terapiju za tiroideu u grupi koja je primala apalutamid i 3% pacijenata koji su primali placebo. Među pacijentima koji nijesu primali supstitucionu terapiju za štitastu žlijezdu, hipotireoza je zabilježena kod 7% pacijenata liječenih apalutamidom i 2% pacijenata koji su primali placebo. Kada je to klinički indikovano, treba uvesti supstitucionu terapiju hormonima štitaste žlijezde ili njihovu dozu prilagoditi (vidjeti dio 4.5).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema poznatog, specifičnog antidota za predoziranje apalutamidom. U slučaju predoziranja, terapiju lijekom Erleada treba obustaviti i uvesti opšte potporne mjere dok se klinička toksičnost ne umanji ili potpuno ne povuče. Još nijesu zabiježene neželjene reakcije u slučaju predoziranja, ali se očekuje da bi one mogle biti slične neželjenim reakcijama opisanim u dijelu 4.8.

Farmakoterapijska grupa: Endokrina terapija, anti-androgeni

ATC kod: L02BB05

Mehanizam dejstva

Apalutamid je selektivni inhibitor androgenih receptora (AR) za peroralnu primjenu, koji se vezuje direktno za domen androgenog receptora (AR) koji vezuje ligande. Apalutamid sprečava translokaciju AR u jedru, inhibira vezivanje DNK, koči transkripciju posredovanu androgenim receptorima, a nema aktivnost agoniste androgenih receptora. Terapija apalutamidom smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija i povećava apoptozu, što dovodi do snažne antitumorske aktivnosti. Glavni metabolit, N-desmetil apalutamid, ispoljava jednu trećinu aktivnosti apalutamida in vitro.

Smanjenje vrijednosti antigena specifičnog za prostatu (PSA)

Apalutamid u dozi od 240 mg dnevno u kombinaciji sa androgen deprivacionom terapijom (engl. Androgen Deprivation Therapy, ADT) kod pacijenata sa metastatski hormon-zavisnim karcinomom prostate (engl. Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer, mHSPC) (u ispitivanju TITAN) smanjio je PSA do vrijednosti koje se ne mogu detektovati (<0,2 ng/ml) u bilo kom trenutku kod 68% pacijenata u poređenju sa 32% pacijenata koji su uzimali samo ADT. Medijana vremena do dostizanja PSA koji se ne može detektovati kod pacijenata koji su primali apalutamid u kombinaciji sa ADT iznosila je 1,9 mjeseci. Apalutamid u kombinaciji sa ADT doveo je do ≥ 50% smanjenja vrijednosti PSA u bilo kom trenutku u odnosu na početnu vrijednost kod 90% pacijenata u poređenju sa 55% pacijenata koji su uzimali samo ADT.

Apalutamid u dozi od 240 mg dnevno u kombinaciji sa ADT kod pacijenata sa ne-metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. Non-Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer, nmCRPC) (u ispitivanju SPARTAN) smanjio je PSA do vrijednosti koje se ne mogu detektovati (<0,2 ng/ml) u bilo kom trenutku kod 38% pacijenata u poređenju sa 0% pacijenata koji su uzimali samo ADT. Medijana vremena do dostizanja PSA koji se ne može detektovati kod pacijenata koji su primali apalutamid u kombinaciji sa ADT iznosila je 2,8 mjeseci. Apalutamid u kombinaciji sa ADT doveo je do ≥ 50% smanjenja vrijednosti PSA u bilo kom trenutku u odnosu na početnu vrijednost kod 90% pacijenata u poređenju sa 2,2% pacijenata koji su uzimali samo ADT.

Elektrofiziologija srca

Dejstvo apalutamida u dozi od 240 mg jednom dnevno na QTc interval procjenjivano je u otvorenom, nekontrolisanom, multicentričnom ispitivanju sa jednom grupom, sa fokusom na ispitivanje dužine QT kod 45 pacijenata sa CRPC-om. U stanju dinamičke ravnoteže, maksimalna srednja promjena QTcF u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 12,4 ms (2-strani gornji 90% CI: 16,0 ms). Analiza QT u odnosu na izloženost pokazala je produženje QTcF zavisno od koncentracije apalutamida i njegovog aktivnog metabolita.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost apalutamida je ustanovljena u dva randomizovana, placebo kontrolisana ispitivanja faze 3, Ispitivanje ARN-509-003 (nmCRPC) i 56021927PCR3002 (mHSPC).

TITAN: Metastatski hormon-zavisni karcinom prostate (mHSPC)

TITAN je bilo randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano, multinacionalno, multicentrično kliničko ispitivanje u kojem su 1052 pacijenta sa mHSPC-om bila randomizovana (1:1) za primanje ili apalutamida peroralno u dozi od 240 mg jednom dnevno (N = 525) ili placeba jednom dnevno (N = 527). Zahtijevano je bilo da svi pacijenti imaju najmanje jednu metastazu na kostima na Technetium 99m skeneru kostiju. Pacijenti su bili isključeni ukoliko je mjesto metastaze bilo ograničeno na limfne čvorove ili unutrašnje organe (npr. jetru ili pluća). Svi pacijenti u TITAN ispitivanju su istovremeno dobijali GnRH analog ili su prethodno bili podvrgnuti bilateralnoj orhiektomiji. Približno 11% pacijenata bilo je prethodno liječeno docetakselom (maksimum od 6 ciklusa, posljednja doza ≤ 2 mjeseca prije randomizacije i održan odgovor prije randomizacije). Kriterijumi za isključenje su uključivali poznate metastaze na mozgu; prethodnu terapiju nekim drugim anti-androgenima nove generacije (npr. enzalutamid), CYP17 inhibitorima (npr. abirateron acetat), imunoterapiju (npr. sipuleucel-T), terapiju radiofarmaceutskim agensima ili ostale terapije za karcinom prostate; ili istoriju napada ili stanje koje može biti predispozicija za napade. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu Glisonovog skora prilikom dijagnostikovanja, prethodne upotrebe docetaksela i geografske regije. Za ispitivanje su bili podobni i pacijenti sa visokim i sa niskim volumenom mHSPC. Bolest visokog volumena je bila definisana kao ili metastaze unutrašnjih organa i najmanje jedna lezija na kostima ili najmanje četiri lezije na kostima, sa najmanje jednom lezijom izvan kičmenog stuba ili karlice. Bolest niskog volumena je bila definisana kao prisustvo lezije(a) koje ne ispunjavaju definiciju bolesti visokog volumena.

Terapijske grupe pacijenata bile su usklađene po demografskim karakteristikama i karakteristikama bolesti na početku ispitivanja. Medijana starosti iznosila je 68 godina (raspon 43-94), a 23% ispitanika imalo je 75 ili više godina. Rasna distribucija je bila sljedeća: ljudi bijele rase 68%, Azijati 22% i ljudi crne rase 2%. Šezdeset tri procenta (63%) pacijenata je imalo bolest visokog volumena, a 37% je imalo bolest niskog volumena. Šesnaest procenata (16%) pacijenata je prethodno podvrgnuto hirurškoj intervenciji, radioterapiji prostate ili i jednom i drugom. Većina ispitanika imala je Glisonov skor 7 ili viši (92%). Prethodnu terapiju prvom generacijom anti-androgena u ne-metastatskom okruženju primalo je šezdeset osam procenata (68%) pacijenata. Iako kriterijumi za rezistenciju na kastraciju nijesu bili ustanovljeni na početku, 94% pacijenata je pokazalo smanjenje vrijednosti antigena specifičnog za prostatu (engl. prostate specific antigen, PSA) od početka androgen deprivacione terapije (ADT) do prve doze apalutamida ili placeba. Svi pacijenti osim onih u placebo grupi imali su performans status 0 ili 1 po kriterijumima Istočne saradničke grupe za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) pri uključivanju u kliničko ispitivanje. Među pacijentima koji su prekinuli terapiju u kliničkom ispitivanju (N = 271 za placebo i N = 170 za lijek Erleada), najčešći razlog za prekid terapije u obje grupe je bila progresija bolesti. Veći procenat (73%) pacijenata liječenih placebom primio je naknadnu terapiju za kancer, u poređenju sa pacijentima koji su liječeni lijekom Erleada (54%).

Glavne mjere ishoda za efikasnost u ispitivanju bile su sveukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez radiografske progresije (engl. radiographic progression-free survival, rPFS). Rezultati efikasnosti TITAN ispitivanja su sumirani u Tabeli 2 i na Slikama 1 i 2.

Statistički značajno poboljšanje u OS i rPFS je pokazano kod pacijenata randomizovanih za primanje lijeka Erleada, u poređenju sa pacijentima randomizovanim za primanje placeba u primarnoj analizi. Ažurirana analiza OS je sprovedena u vrijeme konačne analize kliničkog ispitivanja kada je posmatrano 405 smrtnih slučajeva sa medijanom praćenja od 44 mjeseca. Rezultati ove ažurirane analize bili su u skladu sa onima iz prethodno određene privremene analize. Poboljšanje OS je pokazano, iako je 39% pacijenata iz grupe koje je primala placebo prešlo na liječenje lijekom Erleada, sa medijanom vremena trajanja liječenja od 15 mjeseci pri prelasku na lijek Erleada.

Konzistentno poboljšanje rPFS je zabilježeno u podgrupama pacijenata, uključujući podgrupe prema bolesti visokog ili niskog volumena, stadijuma metastaze pri postavljanju dijagnoze (M0 ili M1), prethodnoj upotrebi docetaksela (da ili ne), godinama (< 65, ≥ 65, ili ≥ 75 godina), početnoj vrijednosti PSA iznad medijane (da ili ne) i broju lezija na kostima (≤ 10 ili > 10).

Konzistentno poboljšanje OS je zabilježeno u podgrupama pacijenata, uključujući bolest visokog ili niskog volumena, stadijuma metastaze pri postavljanju dijagnoze (M0 ili M1) i Glisonovom skoru pri postavljanju dijagnoze (≤ 7 naspram > 7).

Slika 1:Kaplan-Majerova kriva ažuriranog sveukupnog preživljavanja (OS); populacija pacijenata sa mHSPC-om predviđena za liječenje (TITAN)

16059153700366527 524 510 503 474 458 436 408 374 357 339 322 301 248 181 102 43 10 0 0525 519 513 500 489 469 452 438 425 412 394 376 362 321 227 139 52 15 3 000527 524 510 503 474 458 436 408 374 357 339 322 301 248 181 102 43 10 0 0525 519 513 500 489 469 452 438 425 412 394 376 362 321 227 139 52 15 3 0

Slika 2: Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez radiografske progresije (rPFS); populacija pacijenata sa mHSPC-om predviđena za liječenje (TITAN)

Terapija lijekom Erleada je statistički značajno odložila započinjanje citotoksične hemioterapije (HR = 0,391, CI = 0,274; 0,558; p < 0,0001), što je dovelo do smanjenja rizika za 61% za ispitanike koji su se nalazili u terapijskoj grupi u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

SPARTAN: Ne-metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju (nmCRPC)

Ukupno 1207 ispitanika sa nmCRPC-om randomizovano je u odnosu 2:1 za primanje ili apalutamida peroralno u dozi od 240 mg jednom dnevno u kombinaciji sa terapijom za deprivaciju androgena (ADT) (medikamentozna kastracija ili prethodna hirurška kastracija) ili placeba sa ADT, u jednom multicentričnom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju (ARN-509-003). Uključeni ispitanici imali su vrijeme do udvostručenja vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA) (engl. Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) ≤ 10 mjeseci, pa se smatralo da imaju visoki rizik od neizbježne metastatske bolesti i smrti uzrokovane karcinomom prostate. Svi ispitanici koji nijesu hirurški kastrirani primali su ADT kontinuirano tokom cijelog trajanja kliničkog ispitivanja. Za rezultate PSA važio je princip zaslijepljenosti i oni nijesu korišćeni za prekid terapije. Bilo je predviđeno da ispitanici randomizovani u obje grupe nastave terapiju sve do progresije bolesti definisane slijepom centralnom procjenom snimaka (engl. blinded central imaging review, BICR), uvođenja nove terapije, pojave neprihvatljive toksičnosti ili povlačenja iz ispitivanja.

Terapijske grupe pacijenata bile su usklađene po demografskim karakteristikama i karakteristikama bolesti na početku ispitivanja. Medijana starosti iznosila je 74 godine (raspon 48-97), a 26% ispitanika imalo je 80 ili više godina. Rasna distribucija je bila sljedeća: ljudi bijele rase 66%, crne rase 5,6%, Azijati 12%, i 0,2% ostalih. U obje terapijske grupe 77% bilo je prethodno podvrgnuto hirurškoj intervenciji ili radioterapiji prostate. Većina ispitanika imala je Glisonov skor 7 ili viši (81%). Pri uključivanju u kliničko ispitivanje 15% ispitanika imalo je karlične limfne čvorove veličine < 2 cm. Prethodnu terapiju prvom generacijom anti-androgena primalo je 73% ispitanika; 69% ispitanika primalo je bikalutamid, a 10% ispitanika je primalo flutamid. Kod svih ispitanika centralnom procjenom snimaka za koju je važio princip zaslijepljenosti (BICR) potvrđeno je odsustvo metastaza, a pri uključivanju u kliničko ispitivanje svi su imali performans status 0 ili 1 po kriterijumima Istočne saradničke grupe za onkologiju ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Primarni cilj bio je preživljavanje bez metastaza (engl. metastasis-free survival, MFS), a definisan je kao vrijeme od randomizacije do pojave prvih dokaza (BICR) o pojavi udaljenih metastaza kostiju ili mekog tkiva ili do smrti nezavisno od uzroka, šta god da se desi prvo. Terapija lijekom Erleada značajno je produžila MFS. Lijek Erleada je smanjila relativni rizik od udaljenih metastaza ili smrti za 70% u poređenju sa placebom (HR = 0,30; 95% CI: 0,24; 0,36; p < 0,0001). Medijana MFS za lijek Erleada iznosila je 41 mjesec, a 16 mjeseci za placebo (vidjeti Sliku 3). Dosljedno poboljšanje MFS sa lijekom Erleada zabilježeno je u svim prethodno utvrđenim podgrupama, uključujući godine starosti, rasu, region svijeta, status limfnih čvorova, prethodni broj hormonskih terapija, početnu vrijednost PSA, vrijeme dupliranja PSA, početni status ECOG i upotrebu ljekova koji štede koštane strukture (engl. bone sparing agents).

Slika 3: Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez metastaza (MFS) u ispitivanju ARN-509-003

22418543209594Broj mjeseci od randomizacije00Broj mjeseci od randomizacije

left14707600

Uzimajući u obzir sve podatke, ispitanici liječeni lijekom Erleada i ADT-om pokazali su značajno poboljšanje u odnosu na one koji su primali samo ADT kada se radi o sljedećim sekundarnim mjerama isgoda: vremenu do pojave metastaza (HR = 0,28; 95% CI: 0,23; 0,34; p < 0,0001), preživljavanju bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) (HR = 0,30; 95% CI: 0,25; 0,36; p < 0,0001); vremenu do simptomatske progresije (HR = 0,57; 95% CI: 0,44; 0,73; p < 0,0001); ukupnom preživljavanju (OS) (HR = 0,78; 95% CI: 0,64; 0,96; p = 0,0161) i vremenu do uvođenja citotoksične hemoterapije (HR = 0,63; 95% CI: 0,49; 0,81; p = 0,0002).

Vrijeme do simptomatske progresije bilo je definisano kao vrijeme od randomizacije do razvoja događaja povezanog sa koštanim sistemom, bola/simptoma koji iziskuju uvođenje nove sistemske anti-kancerske terapije ili loko-regionalne progresije tumora koja iziskuje zračenje/hiruršku intervenciju. Iako je sveukupni broj događaja bio mali, razlika između dvije grupe je bila dovoljno velika da se dostigne nivo statističke značajnosti. Liječenje lijekom Erleada smanjilo je rizik od simptomatske progresije za 43% u odnosu na placebo (HR = 0,567; 95% CI: 0,443; 0,725; p < 0,0001). Ni u jednoj terapijskoj grupi nije dostignuta medijana vremena do simptomatske progresije.

Nakon medijane praćenja od 52,0 mjeseca, rezultati su pokazali da je liječenje lijekom Erleada značajno smanjilo rizik od smrti za 22% u odnosu na placebo (HR = 0,784; 95% CI: 0,643; 0,956; dvostrana pvrijednost = 0,0161). Medijana OS iznosila je 73,9 mjeseci u grupi liječenoj lijekom Erleada, odnosno 59,9 mjeseci u grupi koja je primala placebo. Premašena je unaprijed definisana granična vrijednost alfa (p ≤ 0,046) i dostignut je statistički značaj. Ovo poboljšanje je pokazano iako je 19% pacijenata iz grupe koja je primala placebo primilo lijek Erleada kao sljedeću terapiju.

Slika 4: Kaplan-Majerova kriva ukupnog preživljenja (OS) u završnoj analizi u ispitivanju ARN509003

INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET

Liječenje lijekom Erleada značajno je smanjilo rizik od uvođenja citotoksične hemoterapije za 37% u odnosu na placebo (HR = 0,629; 95% CI: 0,489; 0,808; p = 0,0002), što pokazuje statistički značajno poboljšanje kod liječenja lijekom Erleada u odnosu na placebo. Medijana vremena do uvođenja citotoksične hemoterapije nije dostignuta ni u jednoj liječenoj grupi.

PFS2, koji se definiše kao vrijeme do smrti ili progresije bolesti zbog progresije PSA, radiografske ili simptomatske progresije tokom ili nakon prve naredne terapije bilo je duže kod pacijenata liječenih lijekom Erleada nego kod onih koji su primali placebo. Rezultati su pokazali smanjenje rizika od PFS2 za 44% uz lijek Erleada u odnosu na placebo (HR = 0,565; 95% CI: 0,471; 0,677; p < 0,0001).

Dodavanje lijeka Erleada ADTu nije imalo štetnih efekata na ukupni kvalitet života povezan sa zdravljem, a u analizi ukupnog rezultata i podrezultata upitnika za funkcionalnu ocjenu terapije za rak prostate (engl. Functional Assessment of Cancer TherapyProstate, FACTP) opažena je mala, ali klinički neznačajna razlika, u korist lijeka Erleada s obzirom na promjenu tih rezultata od početka ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Erleada u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod uznapredovalog karcinoma prostate. Vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj upotrebi.

Poslije ponavljanog uzimanja lijeka jednom dnevno, izloženost apalutamidu (Cmax i površina ispod krive koncentracije [PIK]) povećavani su srazmjerno dozi u rasponu od 30 do 480 mg. Po primjeni doze od 240 mg jednom dnevno, stanje dinamičke ravnoteže apalutamida postignuto je poslije 4 nedjelje, a srednji koeficijent akumulacije bio je približno petostruk u odnosu na pojedinačnu dozu. U stanju dinamičke ravnoteže, srednje vrijednosti (CV%) Cmax i PIK za apalutamid iznosile su 6 µg/ml (28%), odnosno 100 µg.h/ml (32%). Dnevne fluktuacije koncentracije apalutamida u plazmi bile su niske, sa srednjim odnosom maksimalnih i minimalnih (pred narednu dozu) koncentracija od 1,63. Povećanje prividnog klirensa (CL/F) zabilježeno je sa ponavljanim uzimanjem lijeka, vjerovatno zbog indukcije sopstvenog metabolizma apalutamida.

U stanju dinamičke ravnoteže, srednje vrijednosti (CV%) Cmax i PIK glavnog aktivnog metabolita apalutamida, N-desmetil apalutamida, iznosile su 5,9 µg/ml (18%), odnosno 124 µg.h/ml (19%). N-desmetil apalutamid se odlikuje ravnim profilom koncentracije u funkciji vremena u stanju dinamičke ravnoteže, sa srednjim odnosom maksimalnih i minimalnih (pred narednu dozu) koncentracija od 1,27. Srednja vrijednost (CV%) PIK odnosa metabolita/osnovnog lijeka za N-desmetil apalutamid po primjeni ponavljanih doza iznosila je oko 1,3 (21%). Na osnovu sistemskog izlaganja, relativne jačine, i farmakokinetičkih svojstava, vjerovatno je da N-desmetil apalutamid doprinosi kliničkoj aktivnosti apalutamida.

Resorpcija

Poslije oralne primjene, medijana vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) bila je 2 sata (raspon: od 1 do 5 sati). Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti nakon peroralne primjene iznosi približno 100%, što govori da se apalutamid potpuno resorbuje nakon peroralne primjene.

Primjena apalutamida zdravim ispitanicima natašte i uz obrok sa visokim sadržajem masti nije dovela do klinički relevantnih promjena u vrijednostima Cmax i PIK. Medijana vremena do postizanja tmax bila je duža za oko 2 sata kada je lijek uziman sa hranom (vidjeti dio 4.2).

Apalutamid se ne može jonizovati pod relevantnim fiziološkim uslovima pH; prema tome, ne očekuje se da ljekovi za snižavanje kiselosti (npr. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi) utiču na rastvorljivost i biološku raspoloživost apalutamida.

In vitro, apalutamid i njegov metabolit N-desmetil su supstrati za P-gp. Pošto se apalutamid potpuno resorbuje poslije oralne primjene, P-gp ne ograničava resorpciju apalutamida, pa se stoga i ne očekuje da inhibicija ili indukcija P-gp utiče na biološku raspoloživost apalutamida.

Distribucija

Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže apalutamida iznosi oko 276 l. Volumen distribucije apalutamida je veći od ukupnog volumena tjelesne vode, što ukazuje na ekstenzivnu ekstravaskularnu distribuciju.

Apalutamid i N-desmetil apalutamid se vezuju za proteine plazme u mjeri od 96% odnosno 95%, i uglavnom se vezuju za serumski albumin nezavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Poslije jedne peroralne primjene radioaktivno obilježenog (14C) apalutamida u dozi od 240 mg, na apalutamid, njegov aktivni metabolit, N-desmetil apalutamid i neaktivni metabolit karboksilnu kiselinu otpadala je većina 14C-radioaktivnosti u plazmi i predstavljala 45%, 44%, odnosno 3% ukupne 14C-PIK.

Metabolizam je glavni put eliminacije apalutamida. On se metabolizuje primarno pomoću CYP2C8 i CYP3A4, pri čemu se formira N-desmetil apalutamid. Apalutamid i N-desmetil apalutamid se dalje metabolizuju do neaktivnog metabolita karboksilne kiseline pomoću karboksilesteraze. Procjenjuje se da je poslije jedne oralne doze apalutamida doprinos CYP2C8 i CYP3A4 u metabolizmu apalutamida 58%, odnosno 13%, ali se očekuje i da se ovaj nivo doprinosa promijeni u stanju dinamičke ravnoteže zbog indukcije CYP3A4 apalutamidom poslije ponavljanih doza.

Eliminacija

Apalutamid, uglavnom u obliku metabolita, eliminiše se primarno urinom. Poslije pojedinačne peroralne primjene radioaktivno obilježenog apalutamida, 89% radioaktivnosti pronađeno je do 70 dana poslije uzimanja doze: 65% pronađeno je u urinu (1,2% doze u obliku neizmijenjenog apalutamida i 2,7% u obliku N-desmetil apalutamida), dok je 24% pronađeno u fecesu (1,5% doze u obliku neizmijenjenog apalutamida i 2% u obliku N-desmetil apalutamida).

Prividni oralni klirens (CL/F) apalutamida iznosi 1,3 l/h poslije jedne doze, a raste do 2,0 l/h u stanju dinamičke ravnoteže poslije uzimanja lijeka jednom dnevno. Srednje efektivno poluvrijeme eliminacije apalutamida kod pacijenata iznosi oko 3 dana u stanju dinamičke ravnoteže.

In vitro podaci govore da apalutamid i njegov metabolit N-desmetil nijesu supstrati za BCRP, OATP1B1 ili OATP1B3.

Posebne populacije

U tekstu niže su sažeto prikazana dejstva oštećenja funkcije bubrega, oštećenja funkcije jetre, starosti, rase i drugih spoljašnjih faktora na farmakokinetiku apalutamida.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije sprovedeno posebno kliničko ispitivanje fokusirano na oštećenje funkcije bubrega. Na osnovu analize populacione farmakokinetike korišćenjem podataka iz kliničkih ispitivanja kod ispitanika sa karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (CRPC) i zdravih ispitanika, nije zabilježena značajna razlika u sistemskoj izloženosti apalutamidu između ispitanika koji su već imali blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerulske filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] između 30 i 89 ml/min/1,73 m2; N=585) i onih koji su na početku imali normalnu funkciju bubrega (eGFR > 90 ml/min/1,73 m2; N=372). Potencijalno dejstvo teškog oštećenja funkcije bubrega ili terminalne faze oboljenja bubrega (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2) nije utvrđeno zbog nedovoljno podataka.

Oštećenje funkcije jetre

U posebnom ispitivanju fokusiranom na oštećenje funkcije jetre upoređena je sistemska izloženost apalutamidu i N-desmetil apalutamidu kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N=8, Child-Pugh klasa A, srednji skor = 5,3) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (N=8, Child-Pugh klasa B, srednji skor = 7,6) i zdravih kontrola sa normalnom funkcijom jetre (N=8). Po primjeni jedne oralne doze od 240 mg apalutamida, srednji geometrijski koeficijent (engl. geometric mean ratio, GMR) za PIK apalutamida kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre iznosio je 95%, dok je za Cmax bio 102%; GMR za PIK i Cmax apalutamida kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre iznosio je 113%, odnosno 104%, u poređenju sa zdravim ispitanicima koji su služili kao kontrola. Klinički i farmakokinetički podaci za apalutamid nijesu dostupni za ispitanike sa teškim ošećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Etnička pripadnost i rasa

Na osnovu analize populacione farmakokinetike, nije bilo klinički relevantnih razlika u farmakokinetici apalutamida između ljudi bijele rase (evropske, ili hispano, odnosno latino; N=761), crne rase (afričkog porijekla, odnosno Afro-Amerikanci; N=71), Azijata (ne-japanske rase; N=58) i japanske rase (N=58).

Starost

Analize populacione farmakokinetike pokazale su da godine starosti (raspon: od 18 do 94 godine) nemaju klinički relevantnog uticaja na farmakokinetiku apalutamida.

U standardnom nizu in vitro i in vivo testova pokazano je da apalutamid nije genotoksičan.

Apalutamid nije bio kancerogen u 6-mjesečnom ispitivanju kod mužjaka transgeničnih miševa (Tg.rasH2) pri dozama do 30 mg/kg na dan, što je 1,2 i 0,5 puta vrijednosti kliničke izloženosti (PIK) za apalutamid odnosno Ndezmetil apalutamid pri klinički preporučenoj dozi od 240 mg/dan.

U 2 godišnjem ispitivanju kancerogenosti kod mužjaka Sprague Dawley pacova, apalutamid je bio primjenjen oralnom gavažom u dozama od 5, 15 i 50 mg/kg/dan (0,2; 0,7 odnosno 2,5 puta vrijednosti kliničke izloženosti (PIK) kod pacijenata (izloženost kod ljudi u preporučenoj dozi od 240 mg)). Neoplastični nalazi su bili zabilježeni, uključujući povećanu incidencuiju adenoma i karcinoma Leydigovih ćelija testisa pri dozama većim od ili jednakima onima od 5 mg/kg/dan, adenokarcinomi i fibroadenomi dojki pri 15 mg/kg/dan ili 50 mg/kg/dan, i adenomi folikularnih ćelija tireoidne žlijezde pri 50 mg/kg/dan. Za ove nalaze smatra se da su specifični za pacove i zbog toga su od ograničenog značaja za ljude.

Vjerovatno je da plodnost muškaraca slabi od terapije apalutamidom, kako pokazuju nalazi ispitivanja toksičnosti ponavljanih doza, što je u skladu sa farmakološkom aktivnošću apalutamida. U ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza na pacovima i psima muškog pola zabilježeni su atrofija, aspermija/ hipospermija, degeneracija i/ili hiperplazija ili hipertrofija u reproduktivnom sistemu u dozama koje otprilike odgovaraju izloženosti ljudi na osnovu PIK.

U ispitivanjima plodnosti na mužjacima pacova poslije 4 nedjelje primjene lijeka u dozama koje otprilike odgovaraju izloženosti ljudi na osnovu PIK, zabilježene su smanjenje koncentracije spermatozoida i njihove pokretljivosti, stope kopulacije i plodnosti (poslije sparivanja sa netretiranim ženkama), uz smanjenu težinu sekundarnih polnih žlijezda i epididimisa. Dejstva na pacove muškog pola bila su reverzibilna poslije 8 nedjelja od posljednje primjene apalutamida.

U preliminarnom ispitivanju embriofetalne razvojne toksičnosti kod pacova, apalutamid je uzrokovao razvojnu toksičnost kada je primjenjivan oralnim putem u dozama od 25, 50 ili 100 mg/kg/dan tokom perioda organogeneze (6.-20. dan trudnoće). Te doze su rezultirale sistemskom izloženošću približno 2, 4 odnosno 6 puta većom od izloženosti kod ljudi pri dozi od 240 mg/dan, na osnovu PIK. Nalazi su uključivali neskotne ženke pri dozi od 100 mg/kg/dan i embriofetalnu smrtnost (resorpcije) pri dozama ≥ 50 mg/kg/dan, smanjenu fetalnu anogenitalnu udaljenost i deformisanu hipofizu (više okruglog oblika) pri dozi od ≥ 25 mg/kg/dan. Varijacije skeleta (neokoštavanje falangi, prekobrojna kratka torakolumbalna rebra i/ili abnormalnosti hioida) takođe su zabilježene pri dozama ≥ 25 mg/kg/dan, bez uticaja na srednju vrijednost težine fetusa.

Jezgro tablete

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Kroskarmeloza natrijum

Hipromeloza acetat sukcinat

Magnezijum stearat

Celuloza, mikrokristalna

Celuloza, mikrokristalna (silifikovana)

Film obloga tablete

Gvožđe oksid, crni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Makrogol

Polivinil alkohol (parcijalno hidrolizovan)

Talk

Titanijum dioksid (E171)

Nije primjenljivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC-PCTFE blister sa aluminijumskom folijom sa 24 film tablete.

Blister se nalazi u kartonskom omotu u obliku novčanika sa zaštitom za djecu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 kartonskih omota u obliku novčanika (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je lijek Erleada

Lijek Erleada je namijenjen za liječenje raka i sadrži aktivnu supstancu apalutamid.

Čemu je namijenjen lijek Erleada

Koristi se za liječenje odraslih muškaraca oboljelih od raka prostate:

• koji se proširio (metastazirao) na druge djelove tijela i još uvijek reaguje na medikamentozno ili hirurško liječenje koje snižava nivo testosterona (naziva se još i hormon-zavisni rak prostate)
• koji nije metastazirao na druge djelove tijela i više ne reaguje na medikamentozno ili hirurško liječenje koje snižava nivo testosterona (naziva se još i rak prostate otporan na kastraciju).

Kako lijek Erleada djeluje

Lijek Erleada djeluje tako što blokira aktivnost hormona koji se zovu androgeni (kao što je testosteron).

Androgeni mogu da izazovu rast raka. Blokiranjem dejstva androgena apalutamid zaustavlja rast i diobu ćelija raka prostate.

Lijek Erleada ne smijete koristiti

•ako ste alergični na apalutamid ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (navedeni u dijelu 6).

•ako ste trudnica ili biste mogli da zatrudnite (za dodatne informacije vidjeti dio o trudnoći i kontracepciji u tekstu niže).

Ovaj lijek nemojte uzimati ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, prije nego što uzmete ovaj lijek, porazgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Upozorenja i mjere opreza:

Porazgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete ovaj lijek:

• ako ste ikada imali epileptične napade ili konvulzije
• ako uzimate bilo koji lijek koji sprečava stvaranje krvnih ugrušaka (kao što je varfarin, acenokumarol)
• ako ste ikada imali neki problem sa srcem ili krvnim sudovima, uključujući i probleme sa srčanim ritmom (aritmije)
• ako ste nekad imali veoma raširen osip, visoku tjelesnu temperaturu i uvećane limfne čvorove (reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima ili DRESS) ili ozbiljan osip na koži ili ljuštenje kože, stvaranje plikova i/ili ranica u ustima (Stevens Johnson sindrom/toksična epidermalna nekroliza ili SJS/TEN) nakon uzimanja lijeka Erleada ili drugih sličnih ljekova.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), porazgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete ovaj lijek.

Padovi i prelomi kostiju

Kod pacijenata koji uzimaju lijek Erleada bilježe se padovi. Posebno obratite pažnju na to da smanjite rizik od padova. Kod pacijenata koji uzimaju ovaj lijek zabilježeni su prelomi kostiju.

Bolest srca, moždani udar ili mini moždani udar

Kod nekih osoba se tokom liječenja lijekom Eleada javilo začepljenje srčanih arterija ili arterija u dijelu mozga koje može dovesti do smrti. Vaš ljekar će Vas pratiti zbog moguće pojave znaka i simptoma srčanih ili moždanih problema tokom liječenja ovim lijekom.

Obratite se Vašem ljekaru ili odmah idite u najbližu ambulantu hitne pomoći ukoliko Vam se javi:

• bol ili osjećaj nelagode u grudima prilikom mirovanja ili tokom fizičke aktivnosti, ili
• nedostatak vazduha, ili
• slabost mišića/paraliza u bilo kom dijelu tijela, ili
• poteškoće u govoru.

Ako uzimate bilo koje ljekove, porazgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom da vidite da li su oni povezani sa povećanim rizikom od epileptičnih napada, krvarenja ili srčanih problema.

Ozbiljne neželjene reakcije na koži (SCARs)

Kod upotrebe lijeka Erleada, zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije na koži (SCARs), uključujući reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) ili Stevens-Johnson sindrom (SJS)/ toksična epidermalna nekroliza (TEN). DRESS se može pojaviti u vidu veoma raširenog osipa, visoke tjelesne temperature i uvećanih limfnih čvorova. SJS/TEN se na početku mogu javiti na područiju trupa kao crvenkaste tačke nalik meti ili fleke kružnog oblika, često sa plikovima u sredini. Takođe, mogu se pojaviti čirevi u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima (crvene i otečene oči). Ovim ozbiljnim osipima na koži često prethodi groznica i/ili simptomi slični gripu. Ovi osipi mogu napredovati do široko rasprostranjenog ljuštenja kože i komplikacija opasnih po život ili mogu dovesti do smrtnog ishoda. Ako se razvije ozbiljan osip ili bilo koji od navedenih kožnih simptoma, prestanite sa uzimanjem ovog lijeka i odmah se obratite svom ljekaru ili zatražite medicinsku pomoć.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako nijeste sigurni), prije nego što uzmete ovaj lijek, porazgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom. Vidjeti dio 4 „Ozbiljna neželjena dejstva” na vrhu dijela 4 za više informacija.

Intersticijalna bolest pluća

Kod pacijenata koji uzimaju lijek Erleada, zabilježeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća (neinfektivno zapaljenje pluća koje može dovesti do trajnog oštećenja), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Simptomi intersticijalne bolesti pluća su kašalj i nedostatak daha, ponekad praćeni temperaturom, koji nijesu uzrokovani fizičkom aktivnošću. Ako osjetite simptome koji mogu biti znaci intersticijalne bolesti pluća potražite hitnu medicinsku pomoć.

Djeca i adolescenti

Nije predviđeno da ovaj lijek uzimaju djeca i adolescenti ispod 18 godina starosti.

Ako neko dijete ili mlada osoba slučajno uzme ovaj lijek:

• potrebno je da odmah ode u bolnicu
• da sa sobom ponese ovo Uputstvo za lijek i pokaže ljekaru u hitnoj službi.

Primjena drugih ljekova

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali ili ćete možda uzimati i neke druge ljekove. Ovo je važno jer lijek Erleada može da utiče na djelovanje nekih drugih ljekova. Isto tako, i neki drugi ljekovi mogu da utiču na djelovanje lijeka Erleada.

Posebno recite Vašem ljekaru ako uzimate ljekove koji se koriste za:

• snižavanje visokog nivoa masnoća u krvi (kao što je gemfibrozil)
• liječenje bakterijskih infekcija (kao što je moksifloksacin, klaritromicin)
• liječenje gljivičnih infekcija (kao što je itrakonazol, ketokonazol)
• liječenje HIV infekcije (kao što je ritonavir, efavirenz, darunavir)
• liječenje anksioznosti (kao što je midazolam, diazepam)
• liječenje epilepsije (kao što je fenitoin, valproinska kiselina)
• liječenje gastroezofagealne refluksne bolesti (stanje kada imate previše kiseline u želucu) (kao što je omeprazol)
• sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka (kao što je varfarin, klopidogrel, dabigatran eteksilat)
• liječenje polenske kijavice i alergija (kao što je feksofenadin)
• snižavanje nivoa holesterola (kao što je ‘statini’ kao što su rosuvastatin, simvastatin)
• liječenje srčanih oboljenja i snižavanje krvnog pritiska (kao što je digoksin, felodipin)
• liječenje problema sa srčanim ritmom (kao što je hinidin, disopiramid, amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• liječenje problema sa štitastom žlijezdom (kao što je levotiroksin)
• liječenje gihta (kao što je kolhicin)
• snižavanje glukoze u krvi (kao što je repaglinid)
• terapiju kancera (kao što je lapatinib, metotreksat)
• terapiju zavisnosti od opioida ili terapiju bola (kao što je metadon)
• liječenje ozbiljnih psihijatrijskih bolesti (kao što je haloperidol)

Potrebno je da navedete imena svih ljekova koje uzimate i taj spisak pokažete Vašem ljekaru ili farmaceutu kada počinjete da uzimate neki novi lijek. Ako Vaš ljekar želi da Vam uvede neki novi lijek, svakako pomenute da uzimate lijek Erleada. Možda će biti potrebno da se promjeni doza lijeka Erleada ili nekog drugog lijeka koji uzimate.

Uzimanje lijeka Erleada sa hranom ili pićem

Lijek Erleada može da se uzima sa hranom ili između obroka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Informacije za žene

• Lijek Erleada ne smiju uzimati trudnice, žene koje mogu da zatrudne ili koje doje. Ovaj lijek može da naškodi Vašoj nerođenoj bebi.

Informacije za muškarce – postupajte po ovom savjetu tokom terapije i još 3 mjeseca po njenom prekidu

• Ako imate intimne odnose sa trudnicom – koristite kondom da zaštitite nerođenu bebu.
• Ako imate intimne odnose sa ženom koja može da zatrudni – Vi i vaša partnerka treba da koristite prezervativ i još jednu visoko efikasnu metodu za zaštitu od trudnoće.

Koristite kontracepciju tokom terapije i još 3 mjeseca po njenom prekidu. Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi sa kontracepcijom, razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Ovaj lijek može da oslabi plodnost muškaraca.

Uticaj lijeka Erleada na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije vjerovatno da će lijek Erleada uticati na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima i upotrebu bilo kakvih alata ili mašina. Neželjena dejstva ovog lijeka uključuju i pojavu konvulzija (epileptičnih napada). Ako kod Vas postoji veći rizik od pojave konvulzija (vidjeti dio 2. „Upozorenja i mjere opreza“), razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Erleada

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 240 mg (4 tablete), tako da se zapravo može smatrati da je ‘bez natrijuma’.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar može da Vam prepiše i druge ljekove dok ste na terapiji lijekom Erleada.

Preporučena doza ovog lijeka je 240 mg (četiri tablete od 60 mg) jednom dnevno.

Uzimanje lijeka Erleada

• Ovaj lijek se uzima na usta.
• Ovaj lijek može da se uzima sa hranom ili između obroka.
• Tabletu progutajte cijelu da biste osigurali primjenu cjelokupne doze. Tablete nemojte drobiti ni dijeliti.

Ako ne možete da progutate cijelu tabletu

• Ako ne možete da progutate cijelu tabletu, možete da:
• Pomiješate lijek sa negaziranim napitkom ili kašastom hranom: sokom od pomorandže, zelenim čajem, kašicom od jabuke, tečnim jogurtom ili dodatnom vodom, na sljedeći način:
• Stavite cijelu propisanu dozu lijeka Erleada u čašu. Nemojte drobiti ni lomiti tabletu.
• Dodajte približno 20 ml (4 kafene kašike) negazirane vode kako bi tablete bile potpuno potopljene u vodi.
• Sačekajte 2 minuta da se tablete otope i rasprše, a zatim promiješajte smješu.
• Dodajte 30 ml (6 kafenih ili 2 supene kašike) negaziranog napitka ili kašaste hrane: soka od pomorandže, zelenog čaja, kašice od jabuke, tečnog jogurta ili dodatne vode i promiješajte.
• Odmah progutajte smješu.
• Isperite čašu sa dovoljno vode (sipajte dovoljno vode) da biste bili sigurni da ste uzeli cijelu dozu i odmah je popijte.
• Lijek pomiješan sa napitkom ili hranom nemojte čuvati za kasniju primjenu.
• Sonda za hranjenje: Ovaj lijek se može primijeniti i pomoću određenih sondi za hranjenje. Pitajte Vašeg ljekara za detaljna uputstva kako da pravilno uzmete tabletu putem sonde za hranjenje.

Ako ste uzeli više lijeka Erleada nego što je trebalo

Ako uzmete više lijeka nego što ste trebali, prestanite da uzimate ovaj lijek i obratite se Vašem ljekaru. Možda ćete imati povišen rizik od pojave neželjenih dejstava.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Erleada

• Ako ste zaboravili da uzmete ovaj lijek, uzmite uobičajenu dozu čim se sjetite istog dana.
• Ako ste cijeli dan zaboravili da uzmete ovaj lijek - uzmite uobičajenu dozu sjutradan.
• Ako ste zaboravili da uzmete ovaj lijek u periodu dužem od jednog dana – bez odlaganja se obratite Vašem ljekaru.
• Ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Erleada

Nemojte prestati da uzimate ovaj lijek prije nego što se posavjetujete sa Vašim ljekarom.

Ako budete imali dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Erleada može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Prestanite da uzimate lijek Erleada i odmah zatražite medicinsku pomoć ukoliko primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

• veoma raširen osip, visoku tjelesnu temperaturu i uvećane limfne čvorove (reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima ili DRESS)
• crvenkaste fleke na trupu u ravni kože, okruglog oblika ili nalik na metu, često sa plikovima u centru, ljušćenje kože, rane u ustima, grlu, nosu, na genitalijama ili očima. Ovim ozbiljnim reakcijama na koži može prethoditi groznica ili simptomi slični gripu (Stevens Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza).

Odmah recite Vašem ljekaru ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava – Vaš ljekar će Vam možda prekinuti terapiju:

Veoma česta: (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• padovi ili frakture (prelomi kostiju). Ako ste u riziku od preloma kostiju, Vaš ljekar će Vas možda pažljivije pratiti.

Česta: (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• bolest srca, moždani udar ili mini moždani udar. Vaš ljekar će Vas pratiti zbog moguće pojave znaka i simptoma problema sa srcem ili mozgom tokom Vašeg liječenja. Obratite se Vašem ljekaru ili odmah idite u najbližu ambulantu hitne pomoći ukoliko Vam se javi bol ili osjećaj nelagode u grudima prilikom mirovanja ili tokom fizičke aktivnosti ili nedostatak vazduha ili ako Vam se javi slabost mišića/paraliza u bilo kom dijelu tijela, ili poteškoće u govoru u toku liječenja lijekom Erleada.

Povremeno: (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• epileptični napad ili konvulzije. Ako tokom terapije dobijete epileptični napad, Vaš ljekar će obustaviti primjenu lijeka Erleada.
• sindrom nemirnih nogu (nagoni za pomeranjem nogu da bi se zaustavile bolne ili neobične senzacije, često se javljaju noću).

Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka

• kašalj i nedostatak vazduha, moguće praćeni temperaturom, koji nijesu izazvani fizičkom aktivnošću (zapaljenje pluća, poznato kao intersticijalna bolest pluća).

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako primijetite bilo koje od gore navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava.

U neželjena dejstva spadaju

Obavijestite Vašeg ljekara ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• osjećaj jakog umora
• bol u zglobovima
• kožni osip
• smanjen apetit
• visok krvni pritisak
• napadi vrućine
• proliv
• prelomi kostiju
• padovi
• gubitak tjelesne mase.

Česta (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• mišićni grčevi
• svrab
• gubitak kose
• promjene čula ukusa
• analize krvi pokazuju visoke nivoe holesterola u krvi
• analize krvi pokazuju visoke nivoe triglicerida u krvi
• bolest srca
• moždani udar ili mini moždani udar uzrokovan slabim protokom krvi do djelova mozga
• nedovoljno aktivna štitasta žlijezda zbog čega se možete osjećati umornije i kao da Vam je teško da se ujutru aktivirate, a koja takođe može biti vidljiva u nalazima krvi.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• napadi

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• EKG (elektrokardiogram) pokazuje nepravilnosti u električnim signalima srca
• veoma raširen osip, visoka tjelesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima ili DRESS)
• crvenkaste fleke u ravni kože nalik meti ili kružnog oblika na trupu, često sa plikovima u sredini, ljuštenje kože, čirevi u ustima, grlu, nosu, na genitalijama ili očima, kojima mogu prethoditi groznica ili simptomi slični gripu. Ovi ozbiljni kožni osipi mogu potencijalno biti životno ugrožavajući (Stevens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza)
• izbijanje promjena na koži ili sluzokoži (lihenoidna erupcija).

Obavijestite Vašeg ljekara ako primijetite bilo koje od gore navedenih neželjenih dejstava.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakovanju da se zaštiti od vlage. Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Erleada

• Aktivna supstanca je apalutamid. Svaka film tableta sadrži 60 mg apalutamida.
• Pomoćne supstance jezgra tablete su silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, kroskarmeloza natrijum, hipromeloza acetat sukcinat, magnezijum stearat, celuloza, mikrokristalna, celuloza mikrokristalna (silifikovana). U film sloju nalaze se sledeće supstance: gvožđe oksid, crni (E172), gvožđe oksid, žuti (E172), makrogol, polivinil alkohol (parcijalno hidrolizovan), talk i titanijum dioksid (E171) (videti dio 2, Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Erleada).

Kako izgleda lijek Erleada i sadržaj pakovanja

Erleada film tablete su blago žućkasto do sivkasto zelene boje, ovalnog oblika (17 mm dužine i 9 mm širine), i na jednoj strani imaju utisnuto "AR 60".

Unutrašnje pakovanje je PVC-PCTFE blister sa aluminijumskom folijom sa 24 film tablete.

Blister se nalazi u kartonskom omotu u obliku novčanika.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 kartonskih omota u obliku novčanika (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za lijek:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Janssen Cilag S.p.A.,

Via C. Janssen, (loc. Borgo S. Michele),

04100 Latina (LT),

Italija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/21/537 - 5883 od 13.04.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine