ERIVEDGE 150mg kapsula, tvrda

Lijek Erivedge je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa:

• simptomatskim metastatskim karcinomom bazalnih ćelija,
• lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija kod kojih nije indikovano hirurško liječenje ili radioterapija (vidjeti dio 5.1).

Lijek Erivedge se smije propisivati samo od strane ili pod nadzorom ljekara specijaliste sa iskustvom u liječenju odobrene indikacije.

Doziranje

Preporučena doza je jedna kapsula od 150 mg jedanput na dan.

Propuštene doze

Ako propuste dozu lijeka, pacijente je potrebno uputiti da ne uzimaju propuštenu dozu nego da nastave liječenje sa sljedećom dozom lijeka prema uobičajenom rasporedu.

Trajanje liječenja

U kliničkim ispitivanjima je liječenje lijekom Erivedge nastavljeno do progresije bolesti, ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. U zavisnosti od individualne podnošljivosti, bili su dopušteni prekidi u liječenju u trajanju do najviše 4 nedjelje.

Potrebno je redovno procjenjivati korist daljeg liječenja, sa optimalnim trajanjem terapije koje se razlikuje kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2). Od ukupno 138 pacijenata koji su učestvovali u 4 klinička ispitivanja lijeka Erivedge u liječenju uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija, približno ih je 40% bilo starosti ≥ 65 godina, a nijesu primijećene razlike u bezbjednosti i efikasnosti lijeka između ovih i mlađih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne očekuje se da će blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega uticati na eliminaciju vismodegiba pa nije potrebno prilagođavati dozu. Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega potrebno je pažljivo pratiti kako bi se uočila eventualna neželjena dejstva.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre definisanim prema kriterijumima za oštećenje funkcije jetre Radne grupe za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) (vidjeti dio 5.2):

• blago: ukupan bilirubin (UB) ≤ gornja granica normale (GGN), aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili GGN < UB ≤ 1,5 x GGN, uz bilo koju vrijednost AST-a;
• umjereno: 1,5 x GGN < UB < 3 x GGN, uz bilo koju vrijednost AST-a;
• teško: 3 x GGN < UB < 10 x GGN, uz bilo koju vrijednost AST-a.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Erivedge kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu utvrđene.

Zbog bezbjednosnih razloga (vidjeti djelove 4.4 i 5.3), ovaj lijek se ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primjene

Lijek Erivedge je namijenjen za oralnu primjenu. Kapsule se moraju progutati cijele sa vodom, sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Kapsule se ne smiju otvarati kako bi se izbjegla nenamjerna izloženost pacijenata i zdravstvenih radnika lijeku.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Trudnice i dojilje (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
• Žene u reproduktivnom periodu koje se ne pridržavaju Programa prevencije trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
• Istovremena primjena kantariona (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Smrt embriona/fetusa ili teška urođena oštećenja

Kad se primjenjuje kod trudnica, lijek Erivedge može uzrokovati smrt embriona/fetusa ili teške urođene defekte (vidjeti dio 4.6). Pokazalo se da su inhibitori signalnog puta Hedgehog (vidjeti dio 5.1), poput vismodegiba, embriotoksični i/ili teratogeni kod brojnih životinjskih vrsta, te da mogu uzrokovati teške malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, defekt srednje linije i defekte ekstremiteta (vidjeti dio 5.3). Lijek Erivedge ne smije da se uzima u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Kriterijumi za žene u reproduktivnom periodu

U Programu prevencije trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge žena u reproduktivnom periodu definiše se kao:

• polno zrela žena
• koja je imala menstruaciju bilo kada tokom prethodnih 12 uzastopnih mjeseci,
• koja nije bila podvrgnuta histerektomiji ili obostranoj ovarijektomiji ili koja ne boluje od medicinski potvrđene trajne prijevremene disfunkcije jajnika,
• koja nema XY genotip, Tarnerov sindrom ili agenezu materice,
• kod koje je nastupila amenoreja nakon antitumorskog liječenja, uključujući liječenje lijekom Erivedge.

Savjetovanje

Za ženu u reproduktivnom periodu

Lijek Erivedge je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje se ne pridržavaju Programa prevencije trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge.

Žena u reproduktivnom periodu mora znati da:

• lijek Erivedge može biti teratogen za nerođeno dijete,
• ne smije uzimati lijek Erivedge ako je trudna ili planira trudnoću,
• mora imati negativan nalaz testa na trudnoću koji je sproveden od strane zdravstvenog radnika u okviru 7 dana prije početka liječenja lijekom Erivedge,
• mora imati negativan nalaz testa na trudnoću svakog mjeseca tokom liječenja, čak i ako je nastupila amenoreja,
• ne smije da zatrudni tokom liječenja lijekom Erivedge, niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze,
• mora biti u stanju da se pridržava efikasnih mjera kontracepcije,
• mora primjenjivati 2 metode preporučene kontracepcije (vidjeti dio ‘Kontracepcija' u nastavku i dio 4.6) dok uzima lijek Erivedge, osim ako se ne odluči na suzdržavanje od polnih odnosa (apstinenciju),
• mora da obavijesti zdravstvenog radnika ako se tokom liječenja ili unutar 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze dogodi nešto od sljedećeg:
• ako zatrudni ili iz bilo kojeg razloga misli da bi mogla biti trudna,
• ako joj izostane očekivana menstruacija,
• ako prestane da koristi kontracepciju, osim ako se ne obaveže na suzdržavanje od seksualnih odnosa (apstinenciju),
• ako tokom liječenja mora da promijeni metodu kontracepcije,
• ne smije da doji tokom liječenja lijekom Erivedge niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze.

Za muškarce

Vismodegib je prisutan u spermi. Da bi se izbjeglo moguće izlaganje ploda lijeku za vrijeme trudnoće, pacijent mora znati da:

• ako se upusti u nezaštićen seksualni odnos sa trudnicom, lijek Erivedge može biti teratogen za nerođeno dijete,
• mora uvijek da koristi preporučenu kontracepciju (vidjeti dio "Kontracepcija" u nastavku i dio 4.6),
• mora da obavijesti zdravstvenog radnika ako njegova partnerka zatrudni dok on uzima lijek Erivedge ili unutar 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze.

Za zdravstvene radnike

Zdravstveni radnici moraju da edukuju pacijente kako bi oni razumjeli i prihvatili sve uslove Programa prevencije trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu

Pacijentkinje moraju tokom liječenja lijekom Erivedge i 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka da primjenjuju dvije metode preporučene kontracepcije, jednu metodu visoke efikasnosti i jednu metodu barijere (vidjeti dio 4.6).

Muškarci

Pacijenti moraju uvijek da koriste prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom), čak i nakon vazektomije, pri seksualnom odnosu sa partnerkom, tokom liječenja lijekom Erivedge i dva mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka (vidjeti dio 4.6).

Testiranje na trudnoću

Kod žena u reproduktivnom periodu, zdravstveni radnik mora sprovesti test na trudnoću 7 dana prije početka liječenja i svakog mjeseca tokom liječenja. Testovi na trudnoću moraju imati minimalnu osjetljivost od 25 mIU/ml, u zavisnosti od dostupnosti na određenom području. Pacijentkinje kod kojih tokom liječenja lijekom Erivedge nastupi amenoreja, moraju da nastave da sprovode mjesečne testove na trudnoću tokom liječenja.

Ograničenja za propisivanje i izdavanje lijeka ženama u reproduktivnom periodu

Lijek Erivedge se mora prvog puta propisati i izdati unutar najviše 7 dana od negativnog testa na trudnoću (dan testa na trudnoću = 1. dan). Važenje recepta za lijek Erivedge mora se ograničiti na 28 dana liječenja, a za nastavak liječenja propisati novi recept.

Edukativni materijali

Kako bi se zdravstvenim radnicima i pacijentima pomoglo da izbjegnu izloženost embriona i fetusa lijeku Erivedge, nosilac odobrenja za tržište će osigurati edukativne materijale (Program prevencije trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge) u kojima se naglašavaju mogući rizici povezani sa primjenom lijeka Erivedge.

Efekti na postnatalni razvoj

Prerano zatvaranje epifiza i prijevremeni pubertet su zabilježeni kod pedijatrijskih pacijenata koji su bili izloženi lijeku Erivedge. Zbog dugog poluvremena eliminacije, do ovih događaja može doći ili se mogu nastaviti i nakon prekida primjene lijeka. Kod životinjskih vrsta, vismodegib uzrokuje teške ireverzibilne promjene zuba u razvoju (degeneracija/nekroza odontoblasta, nastanak cista ispunjenih tečnošću u zubnoj pulpi, okoštavanje korijenskog kanala i krvarenje), te zatvaranje epifizne ploče rasta. Nalazi prijevremenog zatvaranja epifiza nagovještavaju mogući rizik za pojavu niskog rasta i deformiteta zuba kod odojčadi i djece (vidjeti dio 5.3).

Donacija krvi

Pacijenti ne smiju da budu davaoci krvi tokom liječenja lijekom Erivedge, niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze.

Donacija sperme

Pacijenti ne smiju da doniraju spermu dok uzimaju lijek Erivedge i 2 mjeseca nakon posljednje doze.

Interakcije

Treba izbjegavati istovremeno liječenje snažnim induktorima CYP izoenzima (npr. rifampicinom, karbamazepinom ili fenitoinom), jer se ne može isključiti rizik od smanjenih koncentracija u plazmi i smanjene efikasnosti vismodegiba (vidjeti i dio 4.5).

Teške kožne neželjene reakcije

Nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježene su teške kožne neželjene reakcije, uključujući slučajeve StevensJohnsonov-og sindroma/toksične epidermalne nekrolize (SJS/TEN), reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), kao i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), koje mogu biti opasne po život (vidjeti dio 4.8). Ako se kod pacijenta prilikom primjene vismodegiba pojavi bilo koja od tih reakcija, tom se pacijentu više nikada ne smije ponovno uvesti liječenje vismodegibom.

Ekscipijensi

Lijek Erivedge sadrži laktozu monohidrat.

Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.

Lijek Erivedge sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je "bez natrijuma".

Dejstvo istovremeno primijenjenih ljekova na vismodegib

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i ljekova koji povećavaju pH. Rezultati jednog kliničkog ispitivanja pokazali su smanjenje koncentracije nevezanog vismodegiba za 33% nakon 7 dana istovremenog liječenja rabeprazolom (inhibitorom protonske pumpe) u dozi od 20 mg koji se davao 2 sata prije svake primjene vismodegiba. Ne očekuje se da će ta interakcija biti klinički značajna.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i inhibitora CYP450. Rezultati jednog kliničkog ispitivanja pokazali su povećanje koncentracije nevezanog vismodegiba za 57% nakon 7 dana istovremenog liječenja flukonazolom (umjerenim inhibitorom CYP2C9) u dozi od 400 mg na dan, ali ne očekuje se da će ta interakcija biti klinički značajna. Itrakonazol (snažan inhibitor CYP3A4) u dozi od 200 mg na dan nije uticao na AUC0-24h vismodegiba nakon 7 dana istovremenog liječenja kod zdravih dobrovoljaca.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i inhibitora P-gp-a. Rezultati jednog kliničkog ispitivanja nijesu pokazali klinički značajnu farmakokinetičku interakciju između vismodegiba i itrakonazola (snažnog inhibitora P-glikoproteina) kod zdravih dobrovoljaca.

Kada se vismodegib primjenjuje sa induktorima CYP enzima (rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, kantarionom), izloženost vismodegibu može biti smanjena (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Dejstvo vismodegiba na istovremeno primijenjene ljekove

Steroidni kontraceptivi

Rezultati ispitivanja interakcija ljekova sprovedenog kod onkoloških pacijenata pokazali su da se sistemska izloženost etinilestradiolu i noretindronu ne mijenja kod istovremene primjene sa vismodegibom.

Međutim, ispitivanje interakcija trajalo je samo 7 dana, pa se ne može isključiti mogućnost da bi vismodegib tokom dugotrajnijeg liječenja mogao indukovati enzime koji metabolišu steroidne kontraceptive. Indukcija bi mogla dovesti do smanjenja sistemske izloženosti steroidnim kontraceptivima i time smanjiti efikasnost kontracepcije.

Dejstva na specifične enzime i prenosnike

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da vismodegib može djelovati kao inhibitor proteina koji izaziva rezistenciju raka dojke na ljekove (BCRP). Podaci o interakcijama in vivo nijesu dostupni. Ne može se isključiti mogućnost da bi vismodegib mogao povećati izloženost ljekovima koje taj protein prenosi, poput rosuvastatina, topotekana i sulfasalazina. Istovremenu primjenu treba sprovoditi uz oprez, a može biti potrebno i prilagođavanje doze.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i supstrata CYP450. In vitro je CYP2C8 bio CYP izoforma najosjetljivija na inhibitorno djelovanje vismodegiba. Međutim, rezultati ispitivanja interakcija ljekova sprovedenog kod onkoloških pacijenata pokazali su da se sistemska izloženost roziglitazonu (supstratu CYP2C8) ne mijenja pri istovremenoj primjeni sa vismodegibom. Stoga se može isključiti inhibitorno djelovanje vismodegiba na CYP enzime in vivo.

In vitro, vismodegib je inhibitor OATP1B1. Ne može da se isključi da vismodegib može da poveća izloženost supstratima OATP1B1, kao što su bosentan, ezetimib, glibenklamid, repaglinid, valsartan i statini. Poseban oprez je potreban kada se vismodegib primjenjuje u kombinaciji sa bilo kojim statinom.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika od smrti embriona/fetusa ili teških urođenih anomalija/defekata prouzrokovanih vismodegibom, žene koje uzimaju lijek Erivedge ne smiju biti trudne niti da zatrudne tokom liječenja i unutar 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Lijek Erivedge je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje se ne pridržavaju Programa prevencije trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge.

U slučaju trudnoće ili izostanka menstruacije

Ako pacijentkinja zatrudni, ako joj izostane menstruacija ili iz bilo kog razloga sumnja da bi mogla biti trudna, mora o tome odmah da obavijesti svog ljekara.

Dok se ne sprovede medicinska procjena i dobije potvrda, treba pretpostaviti da trajan izostanak menstruacije tokom liječenja lijekom Erivedge ukazuje na trudnoću.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu

Žena u reproduktivnom period mora biti u stanju da se pridržava efikasnih mjera kontracepcije. Tokom liječenja lijekom Erivedge i 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze, pacijentkinja mora da koristi dvije metode preporučene kontracepcije, uključujući jednu metodu visoke efikasnosti i jednu metodu barijere. Žene u reproduktivnom periodu kojima su menstruacije neredovne ili ih uopšte nemaju, moraju slijediti sve savjete o efikasnoj kontracepciji.

Muškarci

Vismodegib je prisutan u spermi. Da bi se izbjegla moguća izloženost ploda lijeku za vrijeme trudnoće, pacijenti moraju tokom liječenja lijekom Erivedge i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka da koriste prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom) uvijek kada imaju seksualni odnos sa partnerkom, čak i nakon vazektomije.

Preporučene metode visoke efikasnosti:

• hormonska depo injekcija,
• podvezivanje jajovoda,
• vazektomija,
• intrauterini uložak.

Preporučene metode barijere su:

• bilo koji prezervativ za muškarce (po mogućnosti sa spermicidom),
• dijafragma (po mogućnosti sa spermicidom).

Plodnost

Liječenje lijekom Erivedge može da dovede do smanjenja plodnosti kod žena (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li je smanjenje plodnosti reverzibilno. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima u kojima su učestvovale žene u reproduktivnom periodu, primijećena je amenoreja (vidjeti dio 4.8). Sa ženama u reproduktivnom periodu potrebno je prije početka liječenja lijekom Erivedge razgovarati o mogućnostima očuvanja plodnosti.

Ne očekuje se smanjenje plodnosti kod muškaraca (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Kad se primjenjuje kod trudnica, lijek Erivedge može uzrokovati smrt embriona/fetusa ili teške urođene anomalije (vidjeti dio 4.4). Pokazalo se da su inhibitori signalnog puta Hedgehog (vidjeti dio 5.1), poput vismodegiba, embriotoksični i/ili teratogeni kod brojnih životinjskih vrsta, te da mogu uzrokovati teške malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, defekt srednje linije i defekte ekstremiteta (vidjeti dio 5.3). U slučaju trudnoće kod žene koja uzima lijek Erivedge, liječenje se mora odmah prekinuti.

Dojenje

Nije poznato u kojoj se mjeri vismodegib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da lijek Erivedge može izazvati teška razvojna oštećenja, žene ne smiju da doje tokom liječenja, niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).

Lijek Erivedge ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije na lijek koje su se javile kod ≥ 30% pacijenata su bile: grčevi mišića (74,6%), alopecija (65,9%), disgeuzija (58,7%), smanjena tjelesna težina (50.0%), umor (47,1%), mučnina (34,8%) i dijareja (33,3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lijek prikazane su u nastavku, u Tabeli 1, prema klasi organskih sistema i kategorijama učestalosti.

Kategorije učestalosti su definisane na sljedeći način:

Veoma često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 i < 1/10)

Povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100)

Rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000)

Veoma rijetko (≤ 1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar iste kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po redosljedu opadajuće ozbiljnosti.

Bezbjednost lijeka Erivedge procijenjena je u kliničkim ispitivanjima u kojima je učestvovalo 138 pacijenata liječenih zbog uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija, koji uključuje i metastatski karcinom bazalnih ćelija i lokalno uznapredovali karcinom bazalnih ćelija. U četiri otvorena klinička ispitivanja faze I i II pacijenti su primili najmanje jednu dozu monoterapije lijekom Erivedge u dozama ≥ 150 mg. U kliničkim ispitivanjima doze > 150 mg nijesu rezultirale višom koncentracijom lijeka u plazmi, a pacijenti koji su primali doze > 150 mg uključeni su u analizu. Osim toga, bezbjednost je ocijenjena i u ispitivanju nakon dobijanja odobrenja, koje je uključilo 1215 pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija koji su liječeni dozom od 150 mg i kod kojih je bilo moguće ocijeniti bezbjednost primjene. Uopšte je zapaženi bezbjednosni profil bio uravnotežen i kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija i kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija, kao što je opisano u nastavku.

Tabela 1: Neželjene reakcije koje su zabilježene kod pacijenata liječenih lijekom Erivedge

Sve prijave temelje se na neželjenim reakcijama na lijek bilo kog stepena prema verziji 3.0 Opštih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za rak, osim ako nije navedeno drugačije.

*Od 138 pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija, njih 10 su bile žene u reproduktivnom periodu. Među ovim ženama amenoreja je primijećena kod 3 pacijentkinje (30%).

MedDRA = Medicinski rječnik za regulatorne poslove.

**Uključuje preferirane termine: poremećene analize jetre, povišene vrijednosti bilirubina u krvi, povišene vrijednosti gama-glutamil transferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti alkalne fosfataze, povišene vrijednosti enzima jetre.

***Zapažene kod pacijenata tokom ispitivanja nakon dobijanja odobrenja, koje je obuhvatilo 1215 pacijenata kod kojih se mogla ocijeniti bezbjednost primjene.

****Pojedinačni slučajevi su zabilježeni kod pacijenata sa meduloblastomom nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

*****Slučajevi oštećenja jetre uzrokovane primjenom lijeka su prijavljeni kod pacijenata tokom postmarketinške upotrebe lijeka.

******Slučajevi teških kožnih neželjenih reakcija (uključujući SJS/TEN, DRESS i AGEP) zabilježeni su kod pacijenata nakon stavljanja lijeka na tržište.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek Erivedge je primjenjivan u dozama 3,6 puta većim od preporučene doze od 150 mg na dan. U tim kliničkim ispitivanjima nijesu primijećene povišene koncentracije vismodegiba u plazmi, kao ni povećanje toksičnosti.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastična sredstva, druga antineoplastična sredstva

ATC kod: L01XJ01

Mehanizam dejstva

Vismodegib je oralno raspoloživ inhibitor malih molekula Hedgehog signalnog puta. Prenos signala Hedgehog signalnim putem preko transmembranskog proteina Smoothened (SMO) dovodi do aktivacije transkripcijskih faktora onkogena udruženih sa gliomima (GLI) i njihovog premještanja u jezgro i indukcije ciljnih gena Hedgehog signalnog puta. Mnogi od ovih gena uključeni su u proliferaciju, preživljavanje i diferencijaciju ćelija. Vismodegib se vezuje za protein SMO i inhibira ga, blokirajući tako prenos signala Hedgehog signalnim putem.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Pivotalno ispitivanje ERIVANCE BCC (SHH4476g) bilo je međunarodno, multicentrično ispitivanje sa jednom grupom i 2 kohorte. Metastatski karcinom bazalnih ćelija bio je definisan kao karcinom bazalnih ćelija koji se proširio sa kože u druge djelove tijela, uključujući limfne čvorove, pluća, kosti i/ili unutrašnje organe. Pacijenti sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija imali su kožne lezije koje nijesu bile hirurški izlječive (inoperabilne, višestruko recidivirajuće lezije kod kojih se kurativna resekcija smatra rizičnom ili kod kojih bi hirurški zahvat rezultovao značajnim deformitetom ili bolešću), i za koje je radioterapija bila neuspješna, kontraindikovana ili neprihvatljiva. Prije uključivanja u ispitivanje, histološki je bila potvrđena dijagnoza karcinoma bazalnih ćelija. U ispitivanju su mogli da učestvuju pacijenti sa Gorlinovim sindromom koji su imali barem jednu leziju uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija i koji su zadovoljavali kriterijume za uključivanje.

Pacijenti su liječeni lijekom Erivedge u peroralnoj dozi od 150 mg na dan.

Medijana uzrasta populacije u kojoj se mogla ocijeniti efikasnost iznosila je 62 godine (46% pacijenata imalo je najmanje 65 godina). Među ispitanicima je bilo 61% muškaraca, a svi su ispitanici (100%) bili bijelci. U kohorti pacijenata oboljelih od metastatskog karcinoma bazalnih ćelija prethodno je liječeno 97% pacijenata: hirurškim zahvatom (97%), radioterapijom (58%) i sistemskim liječenjem (30%). U kohorti pacijenata oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija (n = 63) prethodno je liječeno 94% pacijenata: hirurškim zahvatom (89%), radioterapijom (27%) i sistematskim/topikalnim liječenjem (11%). Medijana trajanja liječenja iznosila je 12,9 mjeseci (u rasponu od 0,7 do 47,8 mjeseci).

Primarni cilj je bio stopa objektivnog odgovora prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela, kako je prikazano u Tabeli 2. Objektivni odgovor definisan je kao potpuni ili djelimičan odgovor definisan na osnovu dvije uzastopne procjene izvršene u razmaku od najmanje 4 nedjelje. U kohorti pacijenata oboljelih od metastatskog karcinoma bazalnih ćelija tumorski odgovor je procijenjen u skladu sa verzijom 1.0 Kriterijuma za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST kriterijumi). U kohorti pacijenata oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija, tumorski odgovor je procijenjen na osnovu vizuelne procjene vidljivog dijela tumora i ulceracije, prikaza tumora imidžing metodama (po potrebi) i biopsije tumora. U kohorti oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija smatralo se da je pacijent odgovorio na liječenje ako je bio zadovoljen barem jedan od sljedećih kriterijuma i ako kod pacijenata nije došlo do progresije bolesti:

(1) radiografski utvrđeno smanjenje veličine lezije za ≥ 30% [zbir najdužih prečnika] u odnosu na početnu veličinu ciljnih lezija; (2) smanjenje zbira najdužih prečnika spolja vidljivih granica ciljnih lezija za ≥ 30% u odnosu na početne vrijednosti; (3) potpuno povlačenje ulceracije u svim ciljnim lezijama. Ključni podaci sažeti su u Tabeli 2.

7404106604000074041066040000446214566040000681101066040000681101066040000Tabela 2: Rezultati efikasnosti lijeka Erivedge iz ispitivanja SHH4476g (prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela nakon praćenja od 21 mjeseca i prema procjeni ispitivača nakon praćenja od 39 mjeseci od uključivanja posljednjeg pacijenta): pacijenti kod kojih je bilo moguće procijeniti efikasnost*†

NP = ne može se procijeniti

*Populaciju pacijanata kod kojih je bilo moguće procijeniti efikasnost čine svi uključeni pacijenti koji su primili bilo koju količinu lijeka Erivedge i kod kojih je interpretacija sačuvanih uzoraka tkiva ili početnih biopsija od strane nazavisnog patologa bila u skladu sa nalazom karcinoma bazalnih ćelija.

† Podaci koji se ne mogu procijeniti/podaci koji nedostaju obuhvataju 1 pacijenta sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija i 4 pacijenta sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija.

‡ Progresijom bolesti u kohorti pacijenata oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija smatra se ispunjavanje jednog od sljedećih kriterijuma: (1) povećanje zbira najdužih prečnika za ≥ 20% u odnosu na najmanju vrijednost ciljnih lezija (utvrđeno radiografski ili na temelju dimenzije vidljivog dijela lezije), (2) novonastala ulceracija ciljnih lezija kod koje tokom najmanje 2 nedjelje nijesu primijećeni znakovi zacjeljivanja, (3) novonastale lezije utvrđene radiografski ili fizikalnim pregledom, (4) progresija neciljnih lezija u skladu sa RECIST kriterijumima.

**Kod 54% pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija u 24. nedjelji nijesu pronađeni histopatološki dokazi karcinoma bazalnih ćelija.

Kao što je prikazano u opadajućim kolonama grafikona na Slikama 1 i 2, koji prikazuju maksimalno smanjenje veličine ciljne lezije (lezija) za svakog pojedinog pacijenta, u obje kohorte je došlo do smanjenja tumora, prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela.

Slika 1. SHH4476g Kohorta pacijenata sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija

Napomena: Veličina tumora temelji se na zbiru najdužih dimenzija ciljnih lezija. PB = progresivna bolest, SB = stabilna bolest, DO = parcijalni odgovor. 3 pacijenta su imala najbolji procenat promjene veličine tumora koji je iznosio 0; oni su na grafikonu prikazani kolonama sa najmanjom pozitivnom vrijednošću. Četiri pacijenta nijesu uključena u grafikon: 3 pacijenta sa stabilnom bolešću kod kojih je procjena napravljena samo na temelju neciljnih lezija, i 1 pacijent kod kojeg se procjena nije mogla uraditi.

Slika 2. SHH4476g Kohorta pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija

Napomena: Veličina tumora temelji se na zbiru najdužih dimenzija ciljnih lezija. PB = progresivna bolest, SB = stabilna bolest, O = odgovor, * = potpuno povlačenje ulceracije(a). Procjena odgovora temeljila se na gore definisanim složenim pokazateljima ishoda. Kod 4 pacijenta nijesu izmjerene lezije pa oni nijesu uključeni u grafikon.

Vrijeme do maksimalnog smanjenja veličine tumora

Prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela, među pacijentima kod kojih je došlo do smanjenja veličine tumora medijana vremena do maksimalnog smanjenja veličine tumora iznosila je 5,6 mjeseci kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija i 5,5 mjeseci kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija. Prema procjeni ispitivača, medijana vremena do maksimalnog smanjenja veličine tumora iznosila je 6,7 mjeseci kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija i 5,5 mjeseci kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija.

Elektrofiziologija srca

U osnovnom ispitivanju QTc-intervala kod 60 zdravih ispitanika nije primijećen uticaj terapijskih doza lijeka Erivedge na QTc-interval.

Rezultati ispitivanja nakon dobijanja odobrenja

Otvoreno, nekomparativno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II nakon dobijanja odobrenja (MO25616) sprovedeno je sa 1232 uključena pacijenta sa uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija, od kojih su se kod 1215 pacijenata mogle ocijeniti efikasnost i bezbjednost u liječenju lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija (n = 1119) ili metastatskog karcinoma bazalnih ćelija (n = 96). Lokalno uznapredovali karcinom bazalnih ćelija definisao se kao kožne lezije koje nijesu bile pogodne za hirurško liječenje (inoperabilne ili kod kojih bi hirurški zahvat rezultovao znatnom deformacijom), a kod kojih je radioterapija bila neuspješna ili kontraindikovana. Metastatski karcinom bazalnih ćelija definisao se kao histološki potvrđena udaljena metastaza. Prije uključivanja u ispitivanje dijagnoza metastatskog karcinoma bazalnih ćelija potvrđena je histološki. Pacijenti su liječeni lijekom Erivedge u peroralnoj dozi od 150 mg na dan.

Medijana uzrasta svih pacijenata bila je 72 godine. Većina ispitanika su bili muškarci (57%): 8% ih je imalo metastatski karcinom bazalnih ćelija, a 92% lokalno uznapredovali karcinom bazalnih ćelija. U kohorti pacijenata oboljelih od metastatskog karcinoma bazalnih ćelija, većina pacijenata je prethodno bila liječena, uključujući hirurški zahvat (91%), radioterapiju (62%) i sistematsko liječenje (16%). U kohorti pacijenata oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija, većina pacijenata je prethodno bila liječena, uključujući hirurški zahvat (85%), radioterapiju (28%) i sistemsko liječenje (7%). Medijana trajanja liječenja svih pacijenata iznosila je 8,6 mjeseci (raspon od 0 do 44,1 mjeseca).

Među pacijenatima u populaciji sa mjerljivom i histološki potvrđenom bolešću u kojoj se mogla ocijeniti efikasnost, prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma na liječenje je odgovorilo 68,5% pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija i 36,9% pacijenta sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija. Kod pacijenata sa potvrđenim odgovorom (djelimičnim ili potpunim), medijana trajanja odgovora iznosila je 23,0 mjeseci (95% CI: 20,4; 26,7) u kohorti sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija te 13,9 mjeseci (95% CI: 9,2; NP) u kohorti sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija. Potpun odgovor postiglo je 4,8% pacijenata u kohorti sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija i 33,4% pacijenta u kohorti sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija. Djelimičan odgovor postiglo je 32,1% pacijenata u kohorti sa metastatskim karcinomom bazalnih ćelija i 35,1% pacijenata u kohorti sa lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih ćelija.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Erivedge u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa karcinomom bazalnih ćelija (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Lijek Erivedge je jedinjenje visoke permeabilnosti i niske rastvorljivosti u vodi (BCS grupa 2). Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti (CV %) pojedinačne doze lijeka Erivedge iznosi 31,8% (14,5%). Resorpcija je saturabilna, na šta ukazuje činjenica da nakon primjene pojedinačne doze lijeka Erivedge od 270 mg i 540 mg ne dolazi do proporcionalnog povećanja izloženoj dozi. U klinički značajnim uslovima (stanje dinamičke ravnoteže) hrana ne utiče na farmakokinetiku vismodegiba, pa se lijek Erivedge može uzimati nezavisno od obroka.

Distribucija

Volumen distribucije vismodegiba je mali, a kreće se u rasponu od 16,4 do 26,6 l. Vismodegib se pri klinički značajnim koncentracijama, in vitro, u visokom stepenu (97%) veže za humane proteine plazme. Vismodegib se veže i za humani serumski albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG). Pri klinički značajnim koncentracijama, in vitro, vezivanje za AAG je saturabilno. Ex vivo, vezivanje za protein ljudske plazme iznosi >99%. Koncentracije vismodegiba u snažnoj su korelaciji sa koncentracijama AAG-a i postoji uporedna fluktuacija AAG-a i ukupnog vismodegiba tokom vremena, dok je koncentracija nevezanog vismodegiba konstantno niska.

Biotransformacija

Vismodegib se eliminiše polako kombinacijom metabolizma i izlučivanja osnovnog jedinjenja. Vismodegib se pretežno nalazi u plazmi i to u koncentracijama koje čine više od 98% ukupnih koncentracija u cirkulaciji (uključujući odgovarajuće metabolite). Putevi metabolisanja vismodegiba kod ljudi uključuju oksidaciju, glukuronidaciju i neuobičajeno cijepanje piridinskog prstena. Čini se da CYP2CP djelimično doprinosi metabolizmu vismodegiba in vivo.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene radioaktivno označene doze vismodegib se resorbuje i polako uklanja kombinacijom metabolizma i izlučivanja osnovnog jedinjenja. Najveća količina osnovnog jedinjenja pronađena je u fecesu (82% primijenjene doze), a 4,4% primijenjene doze pronađeno je u urinu. Vismodegib i odgovarajući metabolički proizvodi eliminišu se prvenstveno putem jetre.

Čini se da je nakon kontinuiranog doziranja jedanput na dan farmakokinetika vismodegiba nelinearna zbog saturabilne resorpcije i saturabilnog vezivanja za proteine. Nakon jedne peroralne doze terminalno poluvrijeme eliminacije vismodegiba iznosi približno 12 dana.

Prividno poluvrijeme eliminacije vismodegiba u stanju dinamičke ravnoteže procjenjuje se na 4 dana uz kontinuirano svakodnevno doziranje. Pri kontinuiranom svakodnevnom doziranju dolazi do trostruko veće akumulacije ukupnih koncentracija vismodegiba u plazmi.

Vismodegib in vitro inhibira UGT2B7, a ne može se isključiti ni mogućnost inhibicije in vivo u crijevima.

Posebne populacije

Starije osobe

Malobrojni su podaci o primjeni kod starijih osoba. U kliničkim ispitivanjima uznapredovalog karcinoma bazalnih ćelija približno 40% pacijenata bilo je starije dobi (≥65 godina). Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da uzrast nema klinički značajnog efekta na koncentraciju vismodegiba u stanju dinamičke ravnoteže.

Pol

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize objedinjenih podataka prikupljenih kod 121 muškarca i 104 žene, čini se da pol ne utiče na farmakokinetiku vismodegiba.

Rasa

Postoje ograničeni podaci o primjeni lijeka kod pacijenata koji nijesu bijele rase. Budući da su ispitanici koji nijesu bijele rase činili <3% ukupne populacije (6 ispitanika crne rase, 219 ispitanika bijele rase), rasa nije procjenjivana kao kovarijanta u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi.

Oštećenje funkcije bubrega

Vismodegib se nakon peroralne primjene u maloj mjeri izlučuje renalno. Zbog toga nije vjerovatno da će blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega imati klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku vismodegiba. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize sprovedene kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina [ClCr] indeksiran prema površini tijela: 50-80 ml/min, n=58) i umjerenim (ClCr indeksiran prema površini tijela: 30-50 ml/min, n=16) oštećenjem funkcije bubrega, utvrđeno je da blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nije imalo klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku vismodegiba (vidjeti dio 4.2). Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Glavni putevi eliminacije vismodegiba uključuju metabolizam jetre i izlučivanje kroz žuč/crijeva. Nakon primjene višestrukih doza vismodegiba u kliničkom ispitivanju u kojem su učestvovali pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (stepen oštećenja određivao se na osnovu ispitanikovih nivoa ALT-a i ukupnog bilirubina) utvrđeno je da je farmakokinetički profil vismodegiba kod pacijenata sa blagim (prema NCI ODWG kriterijumima, n=8), umjerenim (prema NCI-ODWG kriterijumima, n=6) i teškim (prema NCI-ODWG kriterijumima, n=3) oštećenjem funkcije jetre bio uporediv sa onim viđenim kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre (n=9) (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji dovoljno farmakokinetičkih podataka o primjeni kod pedijatrijskih pacijenata.

Pretklinički bezbjednosni profil lijeka Erivedge procijenjen je na miševima, pacovima i psima.

Toksičnost ponovljenih doza

U principu je podnošljivost lijeka Erivedge u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima bila ograničena nespecifičnim manifestacijama toksičnosti koje su uključivale smanjen prirast tjelesne težine i smanjen unos hrane. Dodatni nalazi pri klinički značajnim nivoima izloženosti uključivali su promjene u fecesu; tremor ili trzanje skeletnih mišića; alopeciju; oticanje, folikularnu hiperkeratozu i upalu jastučića šape; te povećane vrijednosti LDL i HDL holesterola. Kod nekih pasa je pri klinički značajnim nivoima izloženosti primijećena smanjena vrijednost hematokrita ili smanjen broj trombocita; međutim, kod tih životinja nije bilo dokaza primarnog efekta na kostnu srž.

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti sprovedena su na miševima i pacovima. Kancerogeni potencijal utvrđen je samo kod pacova, a bio je ograničen na dobroćudne tumore folikula dlake, uključujući pilomatriksome i keratoakantome pri nivou izloženosti od ≥ 0,1 puta odnosno ≥ 0,6 puta vrijednosti AUC(0-24h) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene preporučene doze za ljude. Ni u jednom od testiranih uzoraka nije identifikovan maligni tumor. Dobroćudni tumori folikula dlake nijesu prijavljeni u kliničkim ispitivanjima lijeka Erivedge, pa je nepoznat značaj tog nalaza za ljude.

Mutagenost

Nijesu pronađeni dokazi genotoksičnosti u testovima in vitro (test reverzne mutacije bakterija [Amesov test] i test hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima) ni u mikronukleusnim testovima na kostnoj srži pacova in vivo.

Plodnost

U posebnom 26-nedjeljnom ispitivanju uticaja vismodegiba na plodnost pacova, primijećeno je značajno povećanje apsolutne težine sjemenih kesica i smanjenje apsolutne težine prostate. Nadalje, odnos težine organa u odnosu na terminalnu tjelesnu težinu bio je značajno povećan kod pasjemenika, repa pasjemenika, testisa i sjemenih kesica. U istom ispitivanju, na kraju perioda doziranja i oporavka nije bilo histopatoloških nalaza na reproduktivnim organima mužjaka i nijesu primijećeni efekti na mjere ishoda za plodnost mužjaka, uključujući procenat pokretljivih spermatozoida, kada se primjenjivala doza od 100 mg/kg/dan (kojom se postizao AUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže 1,3 puta veći nego nakon primjene preporučene doze kod ljudi). Osim toga, u ispitivanjima opšte toksičnosti vismodegiba kod polno zrelih pacova i pasa, koja su trajala do 26 nedjelja, nijesu primijećeni efekti na reproduktivne organe mužjaka. U 4-nedjeljnom ispitivanju opšte toksičnosti, pri dozi od ≥ 50 mg/kg/dan primijećeni su povećan broj degenerativnih reproduktivnih ćelija i hipospermija kod polno nezrelih pasa, ali nije utvrđena povezanost sa primjenom vismodegiba.

U posebnom 26-nedjeljnom ispitivanju uticaja vismodegiba na plodnost pacova, neposredno nakon prekida primjene doze od 100 mg/kg/dan primijećeni su efekti na reproduktivne organe ženki povezani sa vismodegibom, uključujući smanjen broj implantacija, povećan procenat gubitka embriona prije implantacije i smanjen broj ženki sa vijabilnim embrionima. Slični nalazi nijesu zapaženi nakon 16- nedjeljnog perioda oporavka. Nijesu primijećene propratne histopatološke promjene. Izloženost ženki pacova nakon primjene doze od 100 mg/kg odgovara 1,2 puta većoj vrijednosti AUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže od one koja se postiže kod ljudi nakon primjene preporučene doze. Osim toga, u 26-nedjeljnom ispitivanju opšte toksičnosti vismodegiba primijećen je smanjen broj žutih tijela uz dozu od 100 mg/kg/dan; taj se efekat do kraja 8-nedjeljnog perioda oporavka nije pokazao reverzibilnim.

Teratogenost

U istraživanju embriofetalnog razvoja u kojem je kod gravidnih ženki pacova doza vismodegiba primjenjivana svakodnevno tokom organogeneze, vismodegib je prošao kroz placentu i bio izrazito toksičan za začetak.

Malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, otvoren perineum, te nedostatak prstiju i/ili spojeni prsti, primijećene su kod plodova ženki kod doze koja je odgovarala 20%-noj uobičajenoj izloženosti kod pacijenata u stanju dinamičke ravnoteže, dok je pri višim dozama opažena stopostotna (100%) smrtnost embriona.

Postnatalni razvoj

Nijesu sprovođena posebna ispitivanja kojima bi se procijenio mogući efekat vismodegiba na postnatalni razvoj. Međutim, ireverzibilna oštećenja zuba u rastu i prijevremeno zatvaranje epifizne ploče bedrene kosti, primijećeno u istraživanjima toksičnosti na pacovima pri klinički značajnim nivoima izloženosti, predstavljaju rizik za postnatalni razvoj.

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalna

laktoza monohidrat

natrijum laurilsulfat

povidon (K29/32)

natrijum skrob glikolat (tip A)

talk

magnezijum stearat

Omotač kapsule

gvožđe oksid, crni (E172) gvožđe oksid, crveni (E172)

titan dioksid (E171)

želatin

Mastilo za označavanje šelak glazura

gvožđe oksid, crni (E172)

Nije primjenljivo.

4 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati bočicu čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bijela bočica od polietilena visoke gustine (HDPE), kvadratnog oblika, sa sigurnosnim zatvaračem za djecu, od polipropilena. Zatvarač je sa unutrašnje strane obložen navoskanom kartonskom pločicom, koja je obložena aluminijumskom folijom.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 28 kapula, tvrdih i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Erivedge

Erivedge je lijek za liječenje raka koji sadrži aktivnu supstancu vismodegib.

Za šta se koristi lijek Erivedge

Lijek Erivedge se koristi za liječenje odraslih osoba sa tipom raka kože koji se zove uznapredovali karcinom bazalnih ćelija. Koristi se kada se rak:

• proširio u druge djelove tijela (naziva se “metastatski” karcinom bazalnih ćelija),
• proširio na okolna područja (naziva se “lokalno uznapredovali” karcinom bazalnih ćelija), a Vaš ljekar je utvrdio da operacija ili zračenje nijesu odgovarajući.

Kako djeluje lijek Erivedge

Rak bazalnih ćelija kože nastaje kada dođe do oštećenja dezoksiribonukleinske kiseline (DNK) u normalnim ćelijama kože, koje organizam ne može da popravi. Ovo oštećenje može da promijeni način na koji određeni proteini funkcionišu u ovim ćelijama, pa oštećene ćelije postanu zloćudne i počinju da rastu i dijele se. Erivedge je lijek za liječenje raka koji djeluje tako da kontroliše jedan od glavnih proteina koji imaju ulogu u rastu raka bazalnih ćelija. Na taj način može da uspori ili zaustavi rast ćelija raka, ili ih može uništiti. Kao rezultat toga, rak kože se može smanjiti.

Pročitajte posebna uputstva koje Vam je dao ljekar, posebno u vezi sa uticajem lijeka Erivedge na nerođenu djecu.

Pažljivo pročitajte i slijedite uputstva navedena u Brošuri za pacijenta koju Vam je dao ljekar.

Lijek Erivedge ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na vismodegib ili na neki drugi sastojak ovoga lijeka (naveden u dijelu 6.).
• ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite tokom liječenja ili u toku 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovog lijeka. Naime, lijek Erivedge može da naškodi nerođenom dijetetu ili prouzrokovati njegovu smrt.
• ako dojite ili namjeravate da dojite tokom liječenja ili u toku 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovog lijeka. Naime, nije poznato da li se lijek Erivedge može izlučivati u majčino mlijeko i tako naškoditi Vašem dijetetu.
• ako ste sposobni da zatrudnite, ali ne možete ili ne želite da se pridržavate neophodnih mjera za sprječavanje trudnoće navedenih u Programu sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge.
• ako uzimate i kantarion (Hypericum perforatum) – biljni lijek koji se koristi za depresiju (pogledajte dio „Primjena drugih ljekova“).

Više informacija o gore spomenutim temama možete pronaći u djelovima "Primjena lijeka Erivedge u periodu trudnoće i dojenja" i "Kontracepcija – za muškarce i žene".

Nemojte uzimati ovaj lijek ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Erivedge.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Erivedge ako imate pitanja o informacijama sadržanim u ovom dijelu:

• Ne smijete biti davalac krvi ni u kom trenutku tokom liječenja, kao ni 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovog lijeka.
• Ako ste muškarac, ne smijete donirati spermu bilo kada tokom liječenja i u okviru 2 mjeseca nakon posljednje doze.
• Kod liječenja lijekom Erivedge prijavljene su ozbiljne kožne reakcije. Prestanite uzimati lijek Erivedge i odmah potražite pomoć ljekara ako primijetite bilo koji od simptoma opisanih u dijelu 4.
• Nikada nemojte ovaj lijek dati nekom drugom. Na kraju liječenja, neiskorišćene kapsule vratite svom ljekaru. Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom o tome gdje treba da vratite kapsule.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Erivedge kod djece i kod adolescenata mlađih od 18 godina. Naime, nije poznato da li je lijek bezbjedan i efikasan u ovoj starosnoj grupi. Lijek Erivedge može da prouzrokuje zastoj rasta kostiju i da dovede do pojave prijevremenog puberteta (prije 8. godine kod djevojčica i prije 9. godine kod dječaka). To se može dogoditi čak i nakon prestanka uzimanja lijeka Erivedge. U ispitivanjima ovog lijeka na životinjama primijećeni su problemi sa zubima i kostima u razvoju.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove. Ovo uključuje ljekove koje ste nabavili sa receptom ili bez njega, vitamine i biljne ljekove.

Neki ljekovi mogu uticati na djelovanje lijeka Erivedge ili povećati vjerovatnoću da ćete dobiti neželjena dejstva. Isto tako, lijek Erivedge može uticati na djelovanje nekih drugih ljekova.

Posebno je važno da kažete svom ljekaru ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

• rifampicin – koristi se kod bakterijskih infekcija,
• karbamazepin, fenitoin – koriste se kod epilepsije,
• ezetimib i statine, kao što su atorvastatin, fluvastatin, pravustatin, rosuvastatin, simvastatin – koriste se kod visokog nivoa holesterola,
• bosentan, glibenklamid, repaglinid, valsartan,
• topotekan – koristi se za liječenje određenih vrsta raka,
• sulfasalazin – koristi se kod određenih zapaljenskih bolesti, i naročito
• kantarion (Hypericum perforatum) – biljni lijek koji se koristi kod depresije, jer ga ne smijete uzimati u isto vrijeme kada i lijek Erivedge.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nemojte uzimati lijek Erivedge ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da zatrudnite tokom liječenja ili u okviru 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovog lijeka.

Morate odmah prekinuti liječenje i obavijestiti svog ljekara ako Vam izostane menstruacija ili mislite da Vam je izostala menstruacija, ako imate neuobičajeno menstrualno krvarenje ili ako sumnjate na trudnoću. Ako zatrudnite tokom liječenja lijekom Erivedge, morate odmah prekinuti liječenje i obavijestiti svog ljekara.

Lijek Erivedge može izazvati teška urođena oštećenja. Takođe može prouzrokovati smrt nerođenog dijeteta. Posebna uputstva (Program sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge) koje će Vam dati ljekar sadrže informacije naročito u vezi sa efektima lijeka Erivedge na nerođenu djecu.

Dojenje

Nemojte dojiti tokom liječenja kao ni 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovoga lijeka. Nije poznato da li lijek Erivedge može da se izlučuje u majčino mlijeko i tako naškodi Vašem dijetetu.

Plodnost

Lijek Erivedge može uticati na Vašu sposobnost da imate djecu, bilo da ste muškarac ili žena. Neke žene koje su uzimale lijek Erivedge prestale su da dobijaju menstruaciju. Ako se to dogodi Vama, nije poznato da li ćete kasnije ponovno imati menstruaciju. Razgovarajte sa ljekarom ako želite da imate djecu u budućnosti.

Kontracepcija – za muškarce i žene

Za žene koje uzimaju lijek Erivedge

Prije početka liječenja pitajte ljekara da li možete da zatrudnite. Čak i ako ste prestali da dobijate menstruaciju, neophodno je da pitate ljekara da li postoji ikakav rizik da zatrudnite.

Ako možete da zatrudnite:

• morate preduzeti mjere opreza kako ne biste ostali trudni dok uzimate lijek Erivedge,
• morate primjenjivati dvije metode kontracepcije – jednu metodu visoke efikasnosti i jednu metodu barijere (pogledajte primjere u nastavku),
• morate nastaviti sa primjenom metoda zaštite od trudnoće još 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka jer se lijek Erivedge u Vašem tijelu može zadržati do 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze.

Preporučene metode kontracepcije: Razgovarajte sa ljekarom o tome koje bi dvije metode kontracepcije bile najbolje za Vas.

Primjenjujte jednu metodu visoke efikasnosti, kao što su:

• dugodjelujuće hormonske injekcije,
• intrauterini uložak (“spirala”),
• hirurške metode zaštite od trudnoće.

Takođe morate primjenjivati i jednu metodu barijere, poput:

• prezervativa (po mogućnosti sa spermicidom),
• dijafragme (po mogućnosti sa spermicidom).

Vaš ljekar će Vas sigurno testirati na trudnoću:

• u okviru najviše 7 dana prije početka liječenja – kako bi se utvrdilo da već nijeste trudni,
• svaki mjesec za vrijeme trajanja liječenja.

Morate odmah obavijestiti svog ljekara tokom liječenja ili u okviru 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovoga lijeka:

• ako mislite da je kontracepcija iz bilo kojeg razloga zakazala, ako prestanete da dobijate menstruaciju,
• ako prestanete da koristite kontracepciju,
• ako morate da promijenite metodu kontracepcije.

Za muškarce koji uzimaju lijek Erivedge

Lijek Erivedge se može izlučivati u spermu. Uvijek koristite prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom) kada imate seksualni odnos sa partnerkom, čak i nakon vazektomije. Pridržavajte se toga tokom liječenja i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovoga lijeka.

Ne smijete donirati spermu ni u kom trenutku tokom liječenja ni tokom 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovoga lijeka.

Uticaj lijeka Erivedge na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije vjerovatno da bi lijek Erivedge mogao uticati na sposobnost upravljanja vozilima, rukovanja alatima ili mašinama. Obratite se svom ljekaru ako nijeste sigurni.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Erivedge

Kapsule lijeka Erivedge sadrže jednu vrstu šećera koja se zove laktoza. Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, posavjetujte se sa ljekarom prije uzimanja ovoga lijeka.

Lijek Erivedge sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Način primjene lijeka

Preporučena doza je jedna kapsula svaki dan.

• Kapsulu progutajte cijelu, sa čašom vode.
• Kako biste izbjegli nenamjerno izlaganje sadržaju kapsule, kapsulu nemojte drobiti, otvarati ni žvakati.
• Lijek Erivedge se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više lijeka Erivedge nego što je trebalo

Ako uzmete više lijeka Erivedge nego što je trebalo, obratite se svom ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Erivedge

Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu, nego nastavite da uzimate lijek po uobičajenom rasporedu.

Ako prestanete da uzimate lijek Erivedge

Nemojte prestati da uzimate ovaj lijek bez prethodnog razgovora sa svojim ljekarom, jer to može smanjiti efikasnost liječenja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovoga lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Erivedge može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Lijek Erivedge može izazvati teška urođena oštećenja i prouzrokovati smrt dijeteta prije njegovog rođenja ili ubrzo po rođenju. Ne smijete da zatrudnite dok uzimate ovaj lijek (pogledajte djelove “Lijek Erivedge ne smijete koristiti” i “Primjena lijeka Erivedge u periodu trudnoće i dojenja”).

Ostala neželjena dejstva navedena su prema težini i učestalosti ispoljavanja.

Ukoliko bilo koje od navedenih neželjenih dejstava postane teško, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• gubitak menstruacije kod žena koje mogu da zatrudne,
• gubitak apetita i smanjenje tjelesne težine,
• umor,
• grčevi mišića,
• dijareja,
• gubitak kose (alopecija),
• osip,
• promjene čula ukusa ili potpuni gubitak čula ukusa,
• zatvor,
• povraćanje ili osjećaj mučnine,
• želudačne tegobe ili otežano varenje,
• bol u zglobovima,
• bol (opšti) ili bol u rukama, nogama,
• svrab.

Česta (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• bol u grudima, leđima ili slabinama,
• nedostatak energije ili slabost (astenija),
• gubitak vode iz tijela (dehidratacija),
• bol u mišićima, tetivama, ligamentima ili kostima,
• bol u želucu,
• slabljenje čula ukusa,
• neuobičajen rast kose,
• ispadanje trepavica (madaroza),
• promjene u nalazima testova krvi, koje uključuju povišene vrijednosti testova jetre ili povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (proteina koji se uglavnom nalazi u mišićima).

Nepoznata učestalost

• prestanak rasta kostiju (preuranjeno zatvaranje epifiza).
• prijevremeni (preuranjeni) pubertet
• oštećenje jetre
• ozbiljne kožne reakcije:
• crvenkaste mrlje nalik metama ili kružne mrlje, često s mjehurima u sredini, koje se javljaju na trupu, ljuštenje kože, čirevi u ustima, grlu i nosu, kao i na polnim organima i očima. Tim kožnim reakcijama često prethode groznica i simptomi nalik gripu (StevensJohnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza).
• proširen osip, groznica i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek);
• proširen crveni, ljuskavi osip sa potkožnim kvržicama i mjehurićima, koji je praćen groznicom, a javlja se na početku liječenja (akutna generalizovana egzantematozna pustuloza).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na bočici i kutiji iza "Važi do". Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati bočicu čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Erivedge

• Aktivna supstanca je vismodegib. Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg vismodegiba.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna, laktoza monohidrat, natrijum laurilsulfat, povidon (K29/32), natrijum skrobglikolat (tip A), talk i magnezijum stearat (vidjeti dio 2 "Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Erivedge").
• Omotač kapsule: gvožđe oksid, crni (E172), gvožđe oksid, crveni (E172), titan dioksid (E171) i želatin
• Mastilo za označavanje: šelak glazura i gvožđe oksid, crni (E172).

Kako izgleda lijek Erivedge i sadržaj pakovanja

Neprovidna kapsula veličine 1 (dimenzije: 19.0 x 6.6 mm), sa tijelom ružičaste boje i kapicom sive boje. Oznaka “150 mg” odštampana je crnim mastilom na tijelu kapsule, dok je oznaka “VISMO” odštampana crnim mastilom na kapici kapsule.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bijela bočica od polietilena visoke gustine (HDPE), kvadratnog oblika, sa sigurnosnim zatvaračem za djecu, od polipropilena. Zatvarač je sa unutrašnje strane obložen navoskanom kartonskom pločicom, koja je obložena aluminijumskom folijom.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 28 kapula, tvrdih i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

"Hoffmann-La Roche LTD" D.S.D. Podgorica,

Ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

F. Hoffmann-La Roche AG,

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2355 – 7002 od 04.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine