EPISINDAN® 10mg liofilizat za rastvor za infuziju

EPISINDAN® je uspješno doveo do regresije širokog spektra neoplastičnih stanja uključujući sljedeće:

• karcinom prelaznih ćelija mokraćne bešike
• rani karcinom dojke
• metastatski uznapredovali karcinom dojke
• gastro-ezofagealni karcinom
• karcinomi glave i vrata
• primarni hepatocelularni karcinom
• akutna leukemija
• karcinom pluća velikih ćelija
• karcinom pluća malih ćelija
• non-Hodgkin-ov limfom
• Hodgkin-ov limfom
• multipli mijelom
• karcinom ovarijuma
• karcinom pankreasa
• karcinom prostate rezistentan prema hormonima
• karcinom rektuma
• sarkomi mekih tkiva i kostiju

Epirubicin se obično primjenjuje u obliku intravenske injekcije. Intravezikalna primjena daje pozitivne

rezultate u liječenju površinskog karcinoma mokraćne bešike, kao i u prevenciji ponovne pojave tumora poslije

transuretralne resekcije. Intraarterijska primjena lijeka je korišćena za izazivanje intenzivnog lokalnog dejstva

uz istovremenu redukciju sistemske toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri

upotrebi lijeka, Dodatna upozorenja i mjere opreza kod drugih načina primjene).

Intravenska (i.v.) primjena

Ukupna doza epirubicina primijenjena u jednom ciklusu može da varira u odnosu na specifični terapijski protokol (npr. primjena u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekovima) ili na indikaciju za koju je lijek propisan.

Priprema suvog praška za intravensku (i intraarterijsku)primjenu

EPISINDAN se u potpunosti rastvara u vodi za injekcije ili fiziološkom rastvoru (0,9 % NaCl).

Preporučuje se rastvaranje u fiziološkom rastvoru jer se time obezbjeđuje izotoničnost primijenjenog lijeka, koji

se stoga bolje podnosi. Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom. U cilju smanjenja formiranja aerosola

tokom rastvaranja praška, kao i cilju prevencije zadesne inhalacije aerosola, neophodna je posebna pažnja

prilikom plasiranja igle šprica u bočicu.

Intravenska primjena preparata EPISINDAN treba da se odvija dodavanjem prethodno rastvorenog

praška lijeka u sistem slobodnog toka i.v. infuzije (rastvor 0,9% natrijum-hlorida ili 5% glukoze). U cilju

smanjenja rizika od tromboze ili perivenske ekstravazacije, uobičajeno vrijeme primjene infuzije iznosi između

3 i 20 minuta, što zavisi od primijenjene doze i volumena infuzionog rastvora. Primjena epirubicina u obliku

direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usljed rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u

slučaju adekvatnog vraćanja krvi poslije aspiracije (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri

upotrebi lijeka).

Standardno doziranje na početku primjene lijeka: Ukoliko se se epirubicin koristi kao monoterpija, kod odraslih se u jednom ciklusu preporučuje primjena početne doze od 60-120mg/m2 tjelesne površine. Kada se epirubicin primjenjuje kao jedna od komponenti adjuvantne terapije karcinoma dojke sa pozitivnim nalazom aksilarnih limfnih žlijezdi, preporučuje se primjena inicijalne doze od 100-120mg/m2. Ukupna početna doza za jedan ciklus se može primijeniti u obliku pojedinačne doze ili podijeljeno u toku 2-3 uzastopna dana. U uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih lijekom (posebno depresije kostne srži i stomatitisa), svaki sljedeći ciklus primjene epirubicina se može ponavljati na 3-4 nedjelje. Ukoliko se epirubicin primjenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekovima, koji imaju slična toksična dejstva, preporučenu dozu epirubicina za jedan ciklus treba smanjiti (pogledati specifične indikacije).

Primjena velikih početnih doza: Velike početne doze epirubicina se mogu primijeniti u liječenju karcinoma dojke i pluća. Ukoliko se epirubicin koristi kao monoterapja, kod odraslih se u jednom ciklusu preporučuje primjena velikih početnih doza (do 135mg/m2) u obliku jednokratne doze (dan 1) ili podijeljeno u toku 3 uzastopna dana (dan 1,2 i 3), na svake 3 do 4 nedjelje. U kombinovanoj terapiji, preporučenu veliku početnu dozu (do 120mg/m2) treba jednokratno primijeniti u toku prvog dana, a ciklus ponoviti na svake 3 do 4 nedjelje.

Prilagođavanje doze

Poremećaj bubrežne funkcije: Iako se specifične preporuke za doziranje ne mogu sačiniti na osnovu malog broja raspoloživih podataka vezanih za pacijente sa oslabljenom funkcijom bubrega, smanjenje početne doze epirubicina treba razmotriti kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega (serumski kreatinin > 5mg/dl).

Poremećaj funkcije jetre

Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata sa sljedećim vrijednostima bilirubina i AST u serumu:

Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl ili AST 2-4 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti:

½ preporučene doze

Bilirubin > 3,0mg/dl ili AST> 4 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti:

¼ preporučene doze

Ostale posebne populacije.Inicijalnu primjenu manjih doza ili produžavanje vremenskog interval između ciklusa primjene lijeka treba razmotriti kod pacijenata prethodno liječenih velikim dozama ili kod onih sa neoplastičnom infiltracijom kostne srži (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Kod starijih pacijenata se primjenjuju standardne početne doze.

Intravezikalna primjena

Instilacija epirubicina u mokraćnu bešiku se obavlja uz pomoć katetera i zadržava se intravezikalno u toku jednog sata. Tokom procesa instilacije neophodno je da se pacijent rotira u cilju obezbjeđivanja što boljeg kontakta mukoze mokraćne bešike i rastvora lijeka. Da bi se izbjeglo dodatno razblaživanje rastvora lijeka urinom, pacijentu treba naložiti da obustavi unos tečnosti na 12 sati prije instilacije lijeka. Pacijenta treba uputiti na da na kraju instilacije isprazni bešiku.

Površinski tumori mokraćne bešike

Pojedinačna instilacija: Jednokratna instilacija lijek u dozi od 80-100mg se preporučuje neposredno poslije transuretralne resekcije (TUR).

Ciklus od 4-8 nedjelja praćen mjesečnim instilacijama: Primjena osam instilacija od 50mg (u 20-50ml fiziološkog rastvora) preporučuje se počev od drugog do sedmog poslije transuretralne resekcije aplikovanih na svakih nedjelju dana. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba redukovati na 30mg. Pacijenti takođe mogu da prime četiri instilacije na 50mg primijenjenih na svakih nedjelju dana, a zatim 11 instilacija u istoj dozi na svakih mjesec dana.

Intraarterijska primjena

Pacijnti sa hepatocelularnim karcinomom mogu da prime bolus infuziju u glavnu hepatičku arteriju u dozi od 60 do 90mg/m2 u intervalima od 3 nedjelje do 3 mjeseca, ili u dozi od 40 do 60 mg/m2 na svake četiri nedjelje.

Preosjetljivost na epirubicin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, na druge antracikline ili na antracendione.

• Laktacija

Intravenske primjene:

• dugotrajna (perzistentna )mijelosupresija
• težak poremećaj funkcije jetre
• teška srčana insuficijencija
• nedavni infarkt miokarda
• teške aritmije
• prethodno liječenje maksimalnim kumulativnim dozama epirubicina i/ili drugim antraciklinima i antracendionima (vidjeti odjeljak 4.4 )
• pacijenti sa akutnim sistemskim infekcijama
• nestabilna angina pektoris
• miokardiopatija

Intravezikalne primjene:

• infekcije urinarnog trakta
• zapaljenje mokraćne bešike
• hematurija
• invazivni tumori sa penetracijom u zid mokraćne bešike
• problem sa procedurom kateterizacije.

Opšte napomene. Epirubicin treba primjenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih ljekara specijalista sa iskustvom u primjeni citostatika.

Prije početka tretmana epirubicinom, pacijenti bi trebalo da se oporave od akutnih toksičnih dejstava (kao što su npr. stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije) prethodne primjene citotoksičnih lijekova.

S obzirom na to da primjena velikih doza epirubicina (npr. ≥ 90 mg/m2 na svake 3-4 nedjelje) uzrokuje neželjena dejstava u osnovi slična onima zabilježenim poslije primjene standardnih doza ( 90 mg/m2 na svake 3-4 nedjelje), može se javiti dodatno pogoršanje postojeće neutropenije i stomatitisa/mukozitisa. Primjena velikih doza epirubicina zahtijeva posebnu pažnju u odnosu na moguće kliničke komplikacije uzrokovane izraženom mijelosupresijom.

Srčana funkcija. Terapija antraciklinima nosi potencijalni rizik za razvoj kardiotoksičnosti, koja se može ispoljiti u obliku ranih (akutnih) ili kasnih (odloženih) događaja.

Rani(akutni) događaji. Rana kardiotoksičnost izazvana epirubicinom se uglavnom karakteriše sinusnom tahikardijom i/ili patološkim promjenama u elektrokardiogramu, kao što su npr. nespecifične promjene ST-T talasa. Takođe su zabilježene i tahiaritmije, uključujući prijevremene ventrikularne kontrakcije, ventrikularnu tahikardiju i bradikardiju, isto kao i atrioventrikularni blok i blok grane Hisovog snopa. Ovi efekti obično nijesu prediktor kasnijeg razvoja odložene kardiotoksičnosti, veoma rijetko su od kliničkog značaja i generalno ne predstavljaju razlog za obustavljanje primjene epirubicina.

Kasni (odloženi) događaji. Odložena kardiotoksičnost se obično razvija u kasnijim fazama terapijske primjene epirubicina ili u toku 2 do 3 mjeseca poslije prekida primjene lijeka. Međutim, takođe su zabilježeni slučajevi kardiotoksičnosti, koja se pojavila nekoliko mjeseci do nekoliko godina poslije kompletiranog tretmana. Kasna kardiomiopatija se manifestuje redukovanom ejakcionom frakcijom lijeve komore i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije , kao što su dispneja, plićni edem, drugi edemi, kardiomegalija i hepatomegalija, oligurija, ascites, efizija pleure i galopski srčani ritam. Kongestivna srčana insuficijencija, koja direktno ugrožava život, najteži je oblik kardiomiopatije izazvane antraciklinima i pokazatelj je kumulativne toksičnosti lijeka koja ograničava povećanje doze.

Rizik za razvoj kongestivne srčane insuficijencije se rapidno povećava sa povećanjem ukupne kumulativne doze epirubicina iznad 900mg/m2; ova kumulativna doza može da se prekorači isključivo uz ekstremni oprez . (vidjeti odjeljak 5.1 farmakodinamski podaci, Kliničke studije).

Procjena stanja srčane funkcije treba da bude sprovedena prije početka primjene epirubicina, a obavezni monitoring se nastavlja u toku primjene lijeka saa ciljem smanjenja rizika pojave ozbiljnih i trajnih poremećaja funkcije srca. Rizik se može umanjiti redovnom procjenom ejekcione frakcije lijeve komore u toku tretmana i pravovremenim obustavljanjem primjene epirubicina pri pojavi prvog znaka poremećaja srčane funkcije. Adekvatne kvantitativne metode za učestalu procjenu srčane funkcije ( evaluaciju ejekcione frakcije lijeve komore) obuhvataju višekanalnu radionuklidnu angiografiju (MUGA) ili ehokardiografiju (EHO). Preporučuje se početna procjena srčane funkcije EKG pregledom, radionuklidnom angiografijom ili ehokardiografijom, naročito kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika za pojavu kardiotoksičnosti. U cilju procjene ejekcione frakcije lijeve komore neophodno je učestalo ponavljanje radionuklidne angiografije ili ehokardiografije, i to posebno kod primjene velikih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procjenu ejekcione frakcije lijeve komore ne bi trebalo mijenjati u toku redovnih kontrola pacijenata.

Uzimajući u obzir rizik za pojavu kardiomiopatije, kumulativna doza epirubicina od 900mg/m2 može da se prekorači isključivo uz ekstreman oprez.

Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju postojeće ili latentno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili

konkomitantnu radioterapiju predjela medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili antracenedionima i istovremenu primjenu drugih lijekova sa potencijalnom inhibicije kontraktilnosti miokarda ili citotoksičnih lijekova (npr. trastuzumab) (vidjeti odjeljak 4.5) .

Monitoring srčane funkcije mora da bude posebno rigorozan, naročito kod pacijenata koji primaju kumulativne doze lijeka i kod onih sa postojećim faktorima rizika. . Ipak, kardiotoksičnost uzrokovana epirubicinom se javiti i poslije primjene manjih kumulativnh doza, bez obzira na to da li su srčani faktori rizika prisutni li ne.

Postoji mogućnost da je toksičnost epirubicina i drugih antraciklina ili anracendiona aditivnog karaktera.

Hematološka toksičnost. Kao što je to slučaj kod drugih citotoksičnih lijekova, i epirubicin može da uzrokuje mijelosupresije. Procjenu hematoloških parametara treba vršiti pred početak i u toku svakog ciklusa primjene epirubicina, što podrazumijeva određivanje broja različitih ćelija bijele krvne loze. Dozno-zavisna i reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) predstavlja primarnu manifetsaciju hematološke toksičnosti uzrokovane epirubicinom i najčešće je akutno toksično dejstvo ovog lijeka koje ograničava povećanje doze. Leukopenija i neutropenija su generalno izraženije poslije primjene protokola sa velikim dozama i u najvećem broju slučajeva broj leukocita i neutrofila dostiže minimalne vrijednosti između 10-og i 14-og dana od početka primjene lijeka. Leukopenija i neutropenija su generalno izraženije poslije primjene protokola sa velikim dozama i u najvećem broju slučajeva broj leukocita i neutrofila dostiže minimalne vrijednosti između 10-og i 14-og dana od početka primjene lijeka. Leukopenija i neutropenija su obično prolaznog karaktera i kod najvećeg broja pacijenata broj ćelija bijele krvne loze/neutrofila se vraća na normalne vrijednosti 21. dana. Trombocitopenija i anemija se takođe mogu pojaviti. Kliničke posljedice izražene mijelosupresije ukjlučuju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, hemoragiju, hipoksiju tkiva ili smrtni ishod.

Sekundarna leukemija. Sekundarna leukemija, sa ili bez latentne (prije-leukemijske) faze, prijavljena je kod pacijenata liječenih antraciklinima, uključujući i epirubicin. Sekundarna leukemija je češća ukoliko se ovi lijekovi primjenjuju u kombinaciji sa antineoplastičkim lijekovima koji uzrokuju oštećenje DNK, kod pacijenata prethodno tretitanih visokim dozama citotoksičnih lijekova ili kod naglog povećanja doze antraciklina. Ove leukemije mogu da imaju latentni period u trajanju od 1-3 godine (vidjeti odjeljak 5.1 Farmakodinamski podaci, Kliničke studije).

Gastrointestinalni sistem. Epirubicin može da izazove povraćanje. U ranim fazama primjene lijeka mogu se javiti mukozitis/stomatitis, koji ukoliko su teškog stepena mogu da u toku nekoliko dana progrediraju u mukozne ulceracije. Kod najvećeg broja pacijenata ulceracije se povlače do kraja treće nedjelje tretmana.

Funkcija jetre. Glavni put eliminacije epirubicina je preko hepatobilijarnog sistema. Prije početka i u toku terapije epirubicinom je neophodna kontrola ukupnog bilirubina i AST u serumu. Kod pacijenata sa povišenom koncentracijom bilirubina iliAST, klirens lijeka može biti usporen sa istovremenim povećanjem ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata, se preporučuje primjena manjih doza (vidjeti odjeljak 4.2 Doziranje i način primjene i 5.2 farmakokinetički podaci, Farmakokinetika kod posebnih populacija ). Pacijenti sa teškim poremećajem funkcije jetre ne treba da budu na terapiji epirubicinom (vidjeti odjeljak 4.3 Kontraindikacije)

Funkcija bubrega. Neophodno je kontrolisati klirens kreatinina prije i u toku primjene lijeka, a dozu treba korigovati u slučaju povećanja vrijednosti serumskog kreatinina 5 mg/dl(vidjeti odjeljak 4.2 Doziranje i način primjene).

Efekti na mjestu primjene injekcije. Kao rezultat primjene injekcije u krvne sudove malog dijametra ili ponavljene primjene u istu venu može se javiti fleboskleroza. Poštovanje preporuka o primjeni lijeka smanjuje rizikod nastanka flebitisa/tromboflebitisa na mjestu primjene injekcije (vidjeti odjeljak 4.2 Doziranje i način primjene).

Ekstravazacija. Ekstravazacija epirubicina u toku intravenske primjene može da izazove lokalni bol, teška oštećenja tkiva (pojava vezikula na koži, teški celulitis) i nekrozu. Ukoliko se u toku intravenske primjene epirubicina pojave znaci i simptomi ekstravazacije, infuziju lijeka treba odmah prekinuti. Bol se može ublažiti hlađenjem zahvaćene površine tokom 24 časa. Pacijente treba intenzivno pratiti tokom dovoljno dugog vremenskog perioda, pošto se nekroza može javiti I nekoliko nedjelja nakon primjene lijeka. U slučaju pojave ekstravazacije, treba konslutovati hirurga da bi se utvrdilo da li je potrebna ekscizija.

Ostalo. Kao i kod drugih citotoksičnih lijekova, sporadični slučajevi tromboflebitisa i tromboembolijskih pojava, uključujući i plućnu emboliju ( u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom) su zabilježeni u toku primjene epirubicina.

Sindrom liziranja tumorskih ćelija .Epirubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija (“tumor-lysis syndrome”) i hiperurikemiju usljed ekstenzivnog katabolizma purina.. Stoga se na početku terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kisjeline, kalijuma, kalcijum -fosfata i kreatinina u krvi. Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primjena alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija.

Imunosupresivni efekat/Povećana osjetljivost na infekcije. Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani primjenom hemoterapeutskih agenasa uključujući i epirubicin, može da dovede do ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija (vidjeti odjeljak 4.5)

Reproduktivni sistem: Epirubicin može prouzrokovati genotoksičnost. Muškarci i žene na terapiji epirubicinom moraju da primjenjuju adekvatne metode kontracepcije. Pacijenti koji žele da imaju djecu nakon završetka terapije treba uputiti u genetsko savjetovovalište, ukoliko je odgovarajuće i ukoliko je takvo savjetovalište dostupno.

Dodatna upozorenja i mjere opreza kod drugih načina primjene

Intravezikalna primjena. Intravezikalna primjena epirubicina može da izazove simptome hemijskog cistitisa (npr. dizurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatan osjećaj u predjelu mokraćne bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i povećanje tonusa mokraćne bešike.Posebna pažnja je neophodna prilikom aplikacije katetera(npr. opstrukcije uretera usled masivnih intravezikalnih tumoroznih formacija).

Intraarterijska primjena. Intraarterijska primjena epirubicina (transkateterna arterijska embolizacija u lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatocelularnog karcinoma ili metastaza u jetri) može da uzrokuje (uz sistemsku toksičnost kvalitativno sličnu onoj zabilježenoj poslije intravenske primjene epirubicina), lokalizovana ili regionalna neželjena dejstva, koja obuhvataju gastro-duodenalni ulkuse (najvjerovatnije usljed refluksa lijeka u želidačnu arteriju) i suženja bilijarnih puteva usljed sklerozirajućeg holangitisa izazvanog lijekom. Ovaj način primjene može da dovede do masivne nekroze perfundovanih tkiva.

Epirubicin se najčešće primjenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekovima. Moguća je pojava aditivne toksičnosti, i to posebno hematoloških, mijelosupresivnih i gastrointestinalnih neželjenih dejstava (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Primjena epirubicina u kombinovanoj hemoterapiji sa drugim potencijalno kardiotoksičnim lijekovima, kao i istovremena primjena drugih lijekova koji imaju dejstvo na srce (npr. blokatora kalcijumovih kanala), zahtijeva monitoring srčane funkcije tokom čitavog tretmana.

Epirubicin se obimno metaboliše u jetri. Promjene funkcije jetre izazvane istovremenom primjenom drugih lijekova mogu značajno da utiču na metabolizam, farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost epirubicina. (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka)

Antraciklini, uključujući epirubicin, se ne smiju davati u kombinaciji sadrugim kardiotoksičnim agensima, ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije pacijenata. Pacijenti koji dobijaju antracakline nakon prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima, posebno onim sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu da budu pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Poluvrijeme eliminacije trastuzumaba je oko 28.5 dana i on se može nalaziti u cirkulaciji do 24 . Stoga, ako je moguće ljekari bi trebalo da izbjegavaju terapiju zasnovanu na antraciklinima maksimalno do 24 nedjelje nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se antraciklini primjenjuju prije ovog vremena, preporučuje se pažljivo praćenje funkcije srca.

Treba izbjegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju epirubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primjenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen kod ovih pacijenata.

Cimetidin povećava PIK epirubicina na 50% i njegovu primjenu treba obustaviti u toku tretmana epirubicinom.

Kada se primjenjuje prije epirubicina, paklitaksel može da uzrokuje povećanje koncentracija nepromijenjenog epirubicina i njegovih metabolite u plazmi. Metaboliti epirubicina nijesu ni toksični, ni aktivni. Istovremena primjena paklitaskela i docetaksela ne utiče na farmakokinetiku epirubicina primijenjenog početke upotrebe taksana.

Ova kombinacija se može primjenjivati ukoliko se lijekovi primjenjuju naizmjenično. Infuzije epirubicina i paklitaksela treba primjenjivati sa razmakom od najmanje 24 časa između primjene ova dva lijeka.

Deksverapamil može da promijeni farmakokinetiku epirubicina i može da poveća njegove efekte na depresiju koštane srži.

Jedno ispitivanje je pokazalo da docetaksel može povećati koncentraciju metabolita epirubicina ukoliko je primijenjen odmah nakon epirubicina.

Hinin može ubrzati početnu distribuciju epirubicina iz krvi u tkiva i može da utiče na odvajanje epirubicina od eritrocita.

Istovremena primjena interferona α2b može prouzrokovati smanjenje i terminalnog poluvremena eliminacije i ukupnog klirensa epirubicina.

Mogućnost značajnog poremećaja hematopoeze treba imati na umu prilikom (prije) medikacije koji utiču na koštanu srž (npr. citostatici, sulfonamide, hloramfenikol, difenilhidantoin, derivati amidopirina, antiretrovirusni lijekovi).

(vidjeti odjeljak 5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka)

Oštećenje plodnosti

Epirubicin može kod muškaraca da izazove oštećenje hromozoma spermatozoida. Muškarci koji se liječe epirubicinom bi trebalo da koriste efikasne metode kontracepcije i ukoliko je moguće i dostupno, da zatraže savjet u vezi sa čuvanjem sperme zbog moguće ireverzibilne neplodnosti prouzrokovane terapijom.

Epirubicin može da uzrokuje amenoreju i prijevremenu menopauzu kod žena u premenopauzalnom periodu

Trudnoća

Eksperimentalni rezultati ispitivanja na životinjama ukazuju da epirubicin može da uzrokuje oštećenje fetusa ukoliko se primijeni kod trudnica. Ukoliko se epirubicin primjenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni dok prima ovaj lijek, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom riziku po fetus.

Nijesu sprovedena ispitivanja na trudnicama. Epirubicin treba koristiti tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist opravdava potencijalni rezik po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se epirubicin izlučuje u mlijeko dojilja. Uzimajući u obzir da se veliki broj lijekova, uključujući i druge antracikline, izlučuje u mlijeko dojilja i imajući u vidu potencijal ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi majki liječenih epirubicinom, majke bi trebalo da prestanu sa dojenjem prije početka uzimanja ovog lijeka.

Dejstvo epirubicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije sistemski ispitivano.

Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su i prijavljena tokom terapije epirubicinom sa sljedećom učestalošću:

veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetka (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Više od 10% liječenih pacijenata može očekivati da će se kod njih javiti neželjena dejstva. Najčešća neželjena dejstva su mijelosupresija, gastrointestinalna neželjene dejstva, anoreksija, alopecija, infekcije.

Intravezikalna primjena

Imajući u vidu da se samo mala količina aktivne supstance reapsorbuje nakon intravezikalne primjene, teške sistemske neželjene reakcije na lijek, kao i alergijske reakcije, su rijetke. Najčešće su prijavljene lokalne reakcije kao što su osjećaja pečenja i čestog mokrenja (poliakiurija). Povremeno su prijavljeni bakterijski ili hemijski cistitis(vidjeti odjeljak 4.4). Ove neželjene reakcije su u većini slučajeva reverzibilne.

Akutno predoziranje epirubicinom za posljedicu ima tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trombocitopeniju), gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis) i akutne komplikacije na srcu.

Latentna insuficijencija srca je zabilježena kod primjene antraciklina nekoliko mjeseci ili godina nakon završetka terapije (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti. Ukoliko se jave znaci srčane insuficijencije, pacijente treba liječiti u skladu sa konvencionalnim smjernicama.

Terapija:

Simptomatska. Epirubicin se ne može ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa:

Antraciklini i srodne supstance

ATC kod:

L01DB03

Epirubicin pripada grupi antraciklina. Iako je poznato da antraciklini mogu da izazovu promjene brojnih biohemijskih i bioloških funkcija u eukariotskim ćelijama, precizni mehanizmi nastanka citotoksičnih i/ili antiproliferativnih dejstava ovog lijeka još uvek nijesu u potpunosti objašnjeni.

Epirubicin formira kompleks sa DNK ćelije interkalacijom njegovih planarnih prstenova između parova nukleotidnoh baza, posljedica čega je inhibicija nukleinske kisjeline (DNK i RNK) i sinteze proteina. Naime, interkalacija epirubicina dovodi do cijepanja DNK dejstvom topoizomeraze II što rezultuje citocidnim efektom. Epirubicin takođe inhibira aktivnost DNK-helikaze i time sprječava katalitičko odvajanje dvostruko uvrnutih lanaca DNK, čime ometa procese replikacije i transkripcije. Epirubicin je takođe uključen u reakcije oksidacije/redukcije, odnosno stvaranja slobodnih radikala sa citotoksičnim dejstvom. Smatra se da su antiproliferativna i citotoksična dejstva epirubicina rezultat prethodno opisanih ili nekih drugih mogućih mehanizama.

Za epirubicin je dokazano da u uslovima in vitro ispoljava citotoksično dejstvo na različitim i do sada često korišćenim ćelijskim linijama miševa i ljudi, kao i primarnim kulturama humanih tumora. Takođe je u uslovima in vivo aktivan protiv različitih tumora miševa i humanih ksenograftova kod miševa sa odstranjenim timusom, uključujući i tumore dojke.

Kliničke studije

Adjuvantna terapija pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke

Primjena epirubicina u dozi od 100-120 mg/m2 u kombinaciji sa ciklofosfamidom i fluorouracilom u

adjuvantnom tretmanu pacijentkinja sa karcinomom dojke i pozitivnim nalazom aksilarnih limfnih žlijezdi, ali

bez nalaza udaljenih metastaza (gradus II ili III), ispitivana je u dvije randomizovane, otvorene i multicentrične

studije.

U studiji MA-5 procijenjeno je dejstvo epirubicina u dozi od 120 mg/m2 po jednom ciklusu u kombinaciji sa

ciklofosfamidom i fluorouracilom (protokol CEF-120). U ovom ispitivanju žene u prijemenopauzi i

perimenopauzi sa nalazom jednog ili više limfnih nodusa su randomizovane u grupu koja je primala

epirubicin u okviru terapijskog protokola CEF-120 i u grupu koja je primala kombinaciju

ciklofosfamid/metotreksat/ fluorouracil (protokol CMF). U studiji GFEA-05 procijenjeno je dejstvo

epirubicina u dozi od 100 mg/m2 po jednom ciklusu u kombinaciji sa fluorouracilom i ciklofosfamidom

(protokol FEC-100). U ovom ispitivanju žene u prije- i postmenopauzi su randomizovane u grupu sa FEC-100

protokolom i u grupu koja je primala manju dozu epirubicina (50 mg/m2) u okviru terapijskog protokola

FEC-50. Kriterijumi za uključivanje pacijentkinja u studiju GFEA-05 su bili sljedeći: dijagnostikovan tumor i

nalaz 4 ili više nodusa; ili histološki verifikovan tumor gradusa 2 ili 3 uz negativni nalaz estrogenih i

progesteronskih receptora i uz prisustvo 1-3 nodusa. Navedene studije su obuhvatile ukupno 1281 ispitanica.

Osnovni kriterijum za isključivanje: pacijentkinje sa T4 tumorom nijesu uključivane ni u jednu od studija.

U Tabeli 1 su prikazani terapijski protokoli korišćeni u pomenutim studijama. Primarni cilj ispitivanja je bio

određivanje vremena preživljavanja bez ponovne pojave tumora (relapse-free survival– RFS), odnosno

vremena do pojave lokalnih, regionalnih ili udaljenih metastaza, kao i vremena do smrtnog ishoda

uzrokovanim bolešću. Nijesu uzimani u obzir podaci pacijentkinja kod kojih je pri posljednjoj kontroli

dijagnostikovan kontralateralni karcinom dojke, drugi primarni malignitet ili kod kojih je u međuvremenu

došlo do smrtnog ishoda, koji nije bio u korelaciji sa karcinomom dojke.

Tabela 1

Terapijski protokoli primjenjivani u fazi 3 kliničkih ispitivanja kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke

1 Kod žena kod kojih je izvršena parcijalna mastektomija poslije završetka hemoterapije (planirane protokolom sprovedenog ispitivanja) predviđeno je dalje zračenje dojke.

2 Tokom primjene hemoterapije pacijentkinje su takođe profilaktički primale antibiotsku terapiju, koja je obuhvatala trimetoprim-sulfometoksazol ili fluorohinolone.

3 Kod svih žena je poslije kompletiranja hemoterapije predviđeno dalje zračenje dojke.

U studiji MA-5 prosječna starosna dob ispitanica je iznosila 45 godina. Oko 60% pacijentkinja su bile sa

nalazom jednog do tri limfna nodusa, a oko 40% sa nalazom 4 ili više nodusa povezanih sa tumorom. U

studiji GFEA-05 prosječna starosna dob ispitanica je iznosila 51 godinu i oko polovine pacijentkinja je bilo u

postmenopauzi. Oko 17% pacijentkinja je bilo sa nalazom jednog do tri limfna nodusa, a oko 80% sa

nalazom 4 ili više nodusa. Faktori demografskih karakteristika i osobina tumora su bili dobro izbalansirani

između ispitivanih grupa žena u obje studije.

Procjena efikasnosti je u oba ispitivanja vršena utvrđivanjem vremena preživljavanja bez ponovne pojave

tumora (relapse-free survival – RFS) i vremena ukupnog preživljavanja (overall survival – OS), a zatim

njihovom analizom Kaplan-Meier-ovom metodom kod svih randomizovanih pacijentkinja (intent-to-treat –

ITT) u obje studije. Dobijeni podaci su analizirani najkasnije poslije petogodišnjeg praćenja i finalni rezultati su

prikazani u daljem tekstu i tabeli 2. Rezultati poslije 10 godina praćenja su predstavljeni na tabeli 2. Tako je u

studiji MA-2, kombinovana terapija koja je uključivala epirubicin ( CEF-120) bila udružena sa značajno

dužim RFS u odnosu na protokol CMF (petogodišnje procjene su iznosile 62% - CEF-120 prema 53% - CMF,

stratifikovani logrank za ukupni RFS p=0.013). Procijenjena redukcija rizika za ponovnu pojavu tumora bila je

24% na 5 godina. Vrijeme ukupnog preživljavanja (OS) je takođe bilo duže u grupi koja je primala protokol

CEF-120 u odnosu na onu liječenu CMF protokolom (petogodišnje procjene su iznosile 77% - CEF-120 prema

70% - CMF, stratifikovani logrank za ukupni OS p=0.043, a nestratifikovani logrank p=0,13). Procijenjena

redukcija rizika za smrtni ishod bila je 29% na 5 godina.

U studiji GFEA-05, pacijentkinje tretirane protokolom sa većom dozom epirubicina (FEC-100) imale su

značajno duži 5-ogodišnji RFS (procijenjen 65% prema 52%, logrank za ukupni RFS p=0.007) i OS (procijenjen

76% prema 65%, logrank za ukupno preživljavanje p=0.007) u odnosu na žene liječene protokolom sa manjom

dozom (FEC-50). Procijenjena redukcija rizika za ponovnu pojavu tumora bila je 32% na 5 godina. Procijenjena

redukcija rizika za smrtni ishod bila je 31% na 5 godina.

Rezultati desetogodišnjeg praćenja (prosječno trajanje praćenja = 8,8 godina i 8,3 godine u studiji MA-5,

odnosno studiji GFEA-05) prikazani su u tabeli 2.

Iako opisana istraživanja nijesu imala dovoljnu statističku snagu za posebnu analizu podgrupa ispitanica, u

studiji MA-5 su zabilježena poboljšanja RFS i OS poslije primjene CEF-120 protokola u odnosu na protokol

CMF, kako kod pacijentkinja sa pozitivnim nalazom 1-3, tako i kod pacijentkinja sa nalazom 4 ili više nodusa

udruženih sa tumorom. U studiji GFEA-05 zabilježena su poboljšanja RFS i OS poslije primjene FEC-100

protokola u odnosu na protokol FEC-50, kako kod pacijentkinja u premenopauzi, tako i kod onih u

postmenopauzi.

Farmakokinetika epirubicina primijenjenog u rasponu doza od 60-150mg/m2 je linearnog tipa i na njegov klirens iz plazme ne utiče dužina trajanja pojedinačne infuzije, niti režim doziranja.

Distribucija: Poslije intravenske primjene, epirubicin se brzo i široko raspodjeljuje u različita tkiva. Od primijenjene doze lijeka oko 77% se vezuje za proteine plazme, primarno albumine. Na procenat vezivanja epirubicina za albumine plazme ne utićče njegova koncentracija u krvi. Epirubicin se izgleda takođe koncentriše i u eritrocitima; pa su ukupne koncentracije lijeka za oko dva puta veća u odnosu na onu u plazmi.

Metabolizam: Epirubicin se brzo i u velikoj mjeri metaboliše putem jetre, s tim što se metabolizam može

odvijati i preko drugih organa i ćelija, uključujući i eritrocite. Identifikovana su četiri glavna metabolička puta:

• Redukcija keto grupe na položaju C-13 do 13(S)-dihidro derivata epirubicinola;
• Konjugacija epirubicina i epirubicinola sa glukuronskom kisjelinom;
• Hidroliza epirubicina do doksorubicina i doksorubicinol aglikona;
• Reakcije oksidoredukcije do aglikona 7-deoksi-doksorubicina i 7-deoksi-doksorubicinola

U in vitro uslovima epirubicinol pokazuje deseti dio citotoksičnog dejstva epirubicina. . Kako je koncentracija epirubicinola u plazmi niža u odnosu na koncentraciju nepromijenjenog lijeka, malo je vjerovatno da se in vivo može dostići koncentracija dovoljna za ispoljavanje citotoksične aktivnosti. Druga farmakološka ili toksična dejstva ostalih metaboličkih produkata epirubicina nijesu zabilježena.

Izlučivanje: Epirubicin i njegovi glavni metabolite se primarno eliminišu putem bilijarne ekskrecije, au manjoj mjeri I putem urina. Aplikacijom radioaktivno obilježenog lijeka je kod jednog pacijenta utvrđeno da se 34% unijete doze eliminiše putem fecesa, a 27% putem urina (ukupno 60%). Ovi podaci su u saglasnosti sa onima dobijenim kod 3 pacijenta sa ekstrahepatičkom opstrukcijom i perkutanom drenažom, kod kojih je 4 dana poslije terapije u obliku epirubicina i njegovih glavnih metabolite u žuči detektovano oko 35% unite doze, odnosno oko 20% u urinu.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Poremećaj funkcije jetre: Epirubicin se eliminiše metabolizmom u jetri i bilijarnom ekskrecijom. Klirens epirubicina je redukovan kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre. U ispitivanju efekata poremećaja

funkcije jetre pacijenti sa solidnim tumorima su raspoređeni u tri grupe. Pacijenti u grupi 1 (n=22), koji su

imali povećan nivo AST (SGOT) u serumu iznad gornje granice normalnog opsega (srednja vrijednost: 93

IU/l) i nivo serumskog bilirubina u granicama normale (srednja vrijednost: 0,5 mg/dl), primali su epirubicin u

dozi od 12,5 do 90 mg/m2. Pacijenti u grupi 2, kod kojih su zabilježeni poremećaji nivoa serumskog AST

(srednja vrijednost: 175 IU/l) i bilirubina (srednja vrijednost: 2,7 mg/dl), primali su epirubicin u dozi od 25

mg/m2 (n=8). Farmakokinetički profil epirubicina je poređen između pobrojanih grupa i grupe pacijenata sa

vrijednostima serumskog AST i bilirubina u granicama normale, kod kojih je epirubicin primjenjivan u dozi od

12,5 do 120 mg/m2. Vrijednost prosječnog klirensa epirubicina iz plazme je u grupi 1 bila manja za oko 30%,

odnosno u grupi 2 za oko 50% manja u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre. Pacijenti sa težim

poremećajima funkcije jetre nijesu do sada ispitivani (vidjeti odjeljke 4.2 Doziranje i način primjene i 4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Poremećaj fukcije bubrega: Nijesu zabilježeni značajni poremećaji u farmakokinetici epirubicina ili njegovog

glavnog metabolita epirubicinola kod pacijenata sa serumskim kreatininom < 5 mg/dl. Smanjenje plazma

klirensa za 50% zabilježeno je kod 4 pacijenta sa serumskim kreatininom ≥ 5 mg/dl (pogledati odjeljke 4.2

Doziranje i način primjene i 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Pacijenti na dijalizi nijesu do sada ispitivani.

Kod životinja epirubicin ima mutageno dejstvo, izaziva hromozomske aberacije i ispoljava kancerogene efekte.

FARMACEUTSKI PODACI

Metilparahidroksibenzoat;

laktoza, monohidrat.

Epirubicin ne treba miješati sa drugim lijekovima. Treba izbjegavati kontakt sa alkalnim rastvorima jer to može dovesti do hidrolize lijeka. Epirubicin ne treba miješati sa heparinom (ili proizvodima koji sadrže heparin) usljed hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije.

Rok upotrebe neotvorene bočice je: 4 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora koncentracije 2mg/ml je potvrđena za period od:

• najviše 24 sata, na temperatui do 25°C , zaštićeno od svjetlosti
• najviše 48 sati na temperaturi od 2-8°C (frižider)

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe pruzima korisnik, a ono ne bi smjelo da bude duže od 24 sata na 2-8°C, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Uslovi čuvanja neotvorene bočice: lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Čuvati van domašaja i videokruga djece!

Lijek ne treba koristiti poslije isteka datuma koji je naznačen na spoljašnjem, kartonskom pakovanju.

EPISINDAN 10mg

Unutrašnje pakovanje je bočica od 10ml bezbojna, staklena, Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim propilenskim diskom, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa liofiizatom i uputstvo za lijek.

EPISINDAN 50mg

Unutrašnje pakovanje je bočica od 30ml sterilna, bezbojna, staklena, Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim propilenskim diskom, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa liofiizatom i uputstvo za lijek.

Intravenska infuzija

Episindan 10mg i 50mg liofilizat za rastvor za infuziju treba rastvarati sa 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije.

Koncentracija od 2mg/ml epirubicin-hidrohloida dobija se rastvaranjem:

- Episindan 10mg liofilizata za rastvor za infuzije sa 5ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije.

- Episindan 50mg liofiilzat za rastvor za infuziju sa 25ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije.

Sadržaj bočice će biti pod negativnim pritiskom. Da bi se izbjeglo formiranje aerosola u toku rekonstitucije, treba posebno voditi računa kada se ubacuje igla. Ukoliko dođe do stvaranja aerosola u roku rekonstitucije, udisanje tog aerosola treba izbjeći. Nakon laganog miješanja dobija se bistar rastvor, crvene boje.

Dobijeni rastvor 2mg/ml epirubicin-hidrohlorida se primjenjuje u vidu intravenske infuzije sa slobodnim tokom.

Intravezikalna primjena

Episindan 10mg i 50mg liofilizat za rastvor za infuziju treba rastvarati sa 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije.

Koncentracija od 2mg/ml epirubicin-hidrohloida dobija se rastvaranjem:

- Episindan 10mg liofilizata za rastvor za infuzije sa 5ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije.

- Episindan 50mg liofiilzat za rastvor za infuziju sa 25ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije.

Dobijeni rastvor, koncentracije 2mg/ml epirubicin-hidrohlorida, se dodatno razblažuje sa sterilnom vodom za injekcije ili 0,9% rastvorom natrijum-hlorida.

Date su sljedeće zaštitne preporuke zbog toksičnosti prirode ove supstance:

• Osoblje treba da bude dobro obučeno za procedure rastvaranja i rukovanja;
• Trudne žene, koje su dio osoblja, ne bi smjele da dolaze u dodir sa ovim lijekom;
• Osoblje koje rukuje epirubicinom treba da nosi zaštitnu odjeću: zaštitne naočare, mantil, rukavice i masku za jednokratnu upotrebu;
• Neophodno je da se obezbijedi odvojen prostor za rastvaranje lijeka ( najbolje ispd sistema sa laminarnim protokom vazduha); radna površina treba da bude pokrivena apsorbijućim papirom sa plastificiranim naličjem za jednokratnu upotrebu;
• Svi predmeti korišćeni za rastvaranje lijeka, aplikaciju lijeka, čišćenje, ukjlučujući i zaštitne rukavice, treba da budu odloženi u kese namijenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, koje će kasnije biti uništene spaljivanjem;
• U slučaju prosipanja ili curenja lijeka, izdašno isprati rastvorom natrijum-hipohlorita (1%), a zatim vodom;
• Sav korišćeni materijal treba odložiti na prethodno opisani način;
• U slučaju dodira lijeka sa kožom, zahvaćeno područje dobro oprati sapunom i vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože.
• U slučaju dodira lijeka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i i oko izdašno spirati vodom najmanje 15 minuta. Poslije ovog postupka neophodna je dodatna kontrola ljekara.
• Uvijek treba oprati ruke poslije skidanja zaštinih rukavica.

Neiskorišćen rastvor lijeka treba odbaciti u skladu sa važećim propisima.

Lek EPISINDAN sadrži aktivnu supstancu epirubicin-hidrohlorid. Pripada grupi lekova koji se nazivaju citotoksični lekovi, koji se primenjuju u hemoterpiji. EPISINDAN deluje tako da ćelije koje aktivno rastu, poput ćelija raka, uspore ili zaustave svoj rast i povećava verovatnoću da te ćelije umru. Ovaj lek pomaže u selektivnom ubijanju tkiva raka, a ne normalnog, zdravog tkiva.

Lek EPISINDAN se koristi u lečenju različitih tipova raka, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Način na koji se ovaj lek koristi zavisi od vrste raka koji se leči.

Otkriveno je da je ovaj lek posebno koristan u terapiji raka dojke, jajnika, želuca, creva i pluća. Uz to, ovaj lek se može primenjivati za lečenje raka tkiva koja stvaraju krv, poput malignih limfoma, leukemija i multiplog mijeloma.

Lek EPISINDAN se takođe može kroz cev ubrizgati direktno u bešiku. To se nekad koristi u lečenju nenormalnih ćelija ili karcinoma zida mokraćne bešike. Može se koristiti nakon drugih terapija da bi se pokušalo sprečavanje ponovnog rasta takvih ćelija.

Šta treba da znate pre nego što uzmete lek EPISINDAN

Lek EPISINDAN ne smete koristiti:

• Ako imate alergiju (preosetljivost na aktivnu supstancu epirubicin ili bilo koji od pomoćnih sastojaka leka EPISINDAN (spisak pomoćnih supstanci videti u odeljku 6. Ovog Uputstva);
• Ako dojite;
• Ako imate mali broj krvih ćelija, pošto ih primena ovog leka može još više smanjiti;
• Ako ste prethodno lečeni lekom EPISINDAN ili sličnim hemoterapijskim lekovima poput doksorubicina ili daunorubicina, pošto ranija terapija ovim ili sličnim lekovima može povećati rizik od neželjenih dejstava na lek EPISINDAN;
• Ukoliko ste imali ozbiljnih problema sa srcem u prošlosti, ili ako sada primate terapiju za lečenje srčanih problema;
• Ukoliko imate akutnu infekciju koja zahvata ceo organizam;
• Lek EPISINDAN se ne sme primenjivati direktnim ubrizgavanjem u mokraćnu bešiku ukoliko je kod Vas prisutna nekontrolisana urinarna infekcija, zapaljenje mokraćne bešike, krv u urinu, tumori koji prodiru u zid bešike ili ukoliko postoji problem sa postavljanjem katetera.

Kada uzimate lek EPISINDAN, posebno vodite računa:

Recite Vašem lekaru ukoliko:

• imate poremećaj funkcije jetre ili bubrega
• primili ste ili treba da primite bilo kakvu vakcinu.

Ovo će pomoći Vašem lekaru da odluči da li je ovaj lek podesan za Vas.

Primena drugih lekova

Molimo Vas reciteVašem lekaru ili farmaceutu ukoliko ste nedavno uzimali druge lekove, čak i one koji se izdaju bez recepta, a naročito sledeće:

• Cimetidin (lek koji se obično koristi za lečenje čireva na želucu i gorušice). Cimetidin može pojačati dejstvo leka EPISINDAN.
• Blokatore kalcijumskih kanala (lekovi za srce)
• Hinin (lek protiv malarije)
• Antibiotike kao što su sulfonoamidi ili hloramfenikol
• Difenilhidantoin (lek koji se koristi za lečenje epilepsije)
• Lekove protiv bolova kao što su derivati amidopirina.

Uzimanje leka EPISINDAN sa hranom ili pićima

Lek EPISINDAN se primenjuje intravenski tako da uzimanje hrane i pića nije u direktnoj vezi sa primanjem leka.

Primena leka EPISINDAN u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Lek EPISINDAN može da ošteti plod tokom trudnoće. Izbegavajte da ostanete trudni dok Vi ili Vaš partner primate terapiju lekom EPISINDAN. Ukoliko ste seksualno aktivni, preporučuje Vam se upotreba efikasne metode kontracepcije da biste sprečili trudnoću tokom terapije, bilo da ste muškarac ili žena. Lek može prouzrokovati urođene mane, i zbog toga je važno da saopštite Vašem lekaru ukoliko mislite da ste trudni.

Dojenje

Ne treba da dojite dete dok primate lek EPISINDAN. Pre nego što počnete terapiju ovim lekom potrebno je da prestanete da dojite, pošto deo leka može dospeti u Vaše mleko i može naškoditi Vašem detetu.

Pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete bilo koji lek dok dojite.

Uticaj leka EPISINDAN na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ne postoje posebne mere opreza , i možete da upravljate motornim vozilom i rukujete mašinama sve dok se osećate u potpunosti oporavljeno nakon Vaše terapije u bolnici.

Važne informacije o nekim sastojcima leka EPISINDAN

EPISINDAN, liofilizat za rastvor za infuziju, sadrži pomoćnu supstancu metilparahidroksibenzoat. Metilparahidroksibenzoat može izazvati alergijske reakcije, čak i odložene, a izuzetno i bronhospazam.

Ukoliko Vam je propisan lek EPISINDAN, dobićete ga isključivo od lekara ili medicinskih sestara sa iskustvom u davanju hemoterapije.

Lek EPISINDAN će Vam biti dat putem infuzije u venu. Doza se određuje uzimajući u obzir Vašu bolest, visinu i telesnu masu. Lekar će na osnovu Vaše visine i telesne mase izračunati površinu Vašeg tela; a na osnovu tog podatka će izračunati dozu (doza se obično izračunava kao “miligrami po kvadratnom metru” – mg/m2). Vaš lekar će propisati potrebnu koločinu leka (dozu) i broj terapije u zavisnosti od Vašeg stanja i druge terapije koju možda primate.

Lek EPISINDAN se takođe može ubrizgati direktno u mokraćnu bešiku, da bi se lečio karcinom mokraćne bešike, ili da bi se pomoglo sprečavanje njegovog vraćanja. Doza zavisi od toga koju vrstu karcinoma mokraćne bešike imate. Kada se ovaj lek ubrizgava direktno u mokraćnu bešiku, uputiće vas da ne pijete bilo kakvu tečnost pre terapije da bi se izbeglo razređivanje urinom u Vašoj bešici.

Mada ponekad jedan ciklus terapije može biti dovoljan, uobičajeno je da Vaš lekar preporuči naredne cikluse na 3 do 4 nedelje. Možda će biti potrebno nekoliko ciklusa da bi se Vaša bolest stavila pod kontrolu i da biste se Vi bolje osećali.

Redovni pregledi dok ste na terapiji lekom EPISINDAN kod Vašeg lekara

Vaš lekar će redovno vršiti sledeće preglede:

• Krvi – da bi se utvrdilo da li postoji manji broj krvnih ćelija, a to je stanje koje može zahtevati lečenje;
• Funkcije srce – oštećenje srca se može javiti kod primene visokih doza leka EPISINDAN. To se ne mora otkriti tokom više nedelja, i zato su potrebna redovna ispitivanja tokom ovog perioda;
• Jetre – prate se analize (testovi funkcije jetre ) u krvi da bi se utvrdilo da li lek EPISINDAN loše utiče na funkciju Vaše jetre;
• Nivoa mokraćne kiseline u krvi – lek EPISINDAN može povećati nivo mokraćne kiseline u krvi što može prouzrokovati nastanak gihta. Ukoliko je nivo mokraćne kiseline previsok može Vam biti propisan još jedan lek za kontrolu ovog stanja.

Ako ste uzeli više leka EPISINDAN nego što je trebalo

Primena visokih doza može pogoršati nežljena dejstva poput rana u ustima ili može smanjiti broj belih krvnih zrnaca (koje se bore protiv infekcije) i krvnih pločica (koje pomažu zgrušavanje krvi) u Vašoj krvi. Ukoliko se ovo dogodi, možda će biti potrebno da primate antibiotike ili transfuzije krvi. Rane u ustima se mogu lečiti tako da budu manje neprijatne dok ne zarastu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek EPISINDAN

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijate lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek EPISINDAN

Lek EPISINDAN u obliku intravenske infuzije primićete isključivo u zdravstvenoj ustanovi koja ima obučeno osoblje i neophodne uslove za primenu leka. Vaš lekar će izračunati neophodnu dozu leka i vreme primene, a u skladu sa Vašim stanjem.

Kao i svi drugi lekovi, lek EPISINDAN može imati neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih pacijenata.

Molimo Vas odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava.

Iako su retki (mogu se javiti kod 1/10000 do 1/1000 pacijenata koji primaju lek), ovi simptomi mogu biti ozbiljni:

• Osećaj vrtoglavice, groznice, nedostatak daha sa stezanjem u grudima ili grlu ili osip koji svrbi.

Ova vrsta alergijske reakcije može biti veoma ozbiljna.

Veoma česta moguća neželjene dejstva (mogu se javiti kod najmanje 1/10 pacijenata koji primaju lek):

• Može se smanjiti broj belih krvnih zrnaca (koja se bore protiv infekcije), što povećava verovatnoću nastanka infekcije ili groznice.
• Mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija) koji može prouzrokovati da se osećate umorno i letargično.
• Opadanje kose – može biti obimno. Kod muškaraca brada može prestati da raste. Kosa obično ponovo izraste kad završite sa terapijama.
• Urin prebojen u crveno (što je normalno i povezano sa bojom leka). Potrebno je da obavestite lekara

ukoliko se bija ne vrati na normalnu nakon nekoliko dana ili ukoliko mislite da u Vašem urinu ima krvi.

Česta moguća neželjena dejstva (mogu se javiti kod 1/100 do 1/10 pacijenata koji primaju lek):

• Infekcije
• Gubitak apetita
• Osećaj žeđi (dehidratacija)
• Naleti vrućine
• Bol ili rane u ustima, koji se ne moraju javiti sve dok ne prođe 3-10 dana nakon terapije
• Gorušica, mučnina, povraćanje ili proliv
• Biol, crvenilo, osećaj pečenja ili bockanje na mestu injekcije
• Iritacija mokraćne bešike ili oštećenje zida bešike (koje se nazive nekroza).

Povremena moguća neželjena dejstva (mogu se javiti kod 1/1000 do 1/100 pacijenata koji primaju lek):

• Lek može uticati na krvne pločice (ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi), što može dovesti do toga da Vam se lakše stvaraju modrice ili da krvarite. Ukoliko se to dogodi, važno je da zatražite medicinsku pomoć.
• Oticanje, crvenilo, bolovi u nogama koji mogu biti povezani sa ugrušcima krvi.

Retka moguća neželjena dejstva (mogu se javiti kod 1/10000 do 1/1000 pacijenata koji primaju lek)

• Kada je ovaj primenjen u kombinaciji sa drugim lekovima protiv karcinoma, kod nekih pacijenata razvila se retka vrsta leukemije (karcinom belih krvnih zrnaca) nakon završetka terapije.
• Umor, slabost i osećaj hladnoće
• Mali broj spermatozoida
• Odsustvo menstruacije
• Borba za vazduh, nedostatak daha, oticanje trbuha, nogu ili članaka, tečnost u plućima (znaci zastojne srčane slabosti)
• Poremećaj na EKG-u, nepravilni otkucaji srca, oboljenje srčanog mišića
• Promene u vrednostima enzima jetre
• Povišen nivo mokraćne kiseline u krvi što može izazvati giht.

Nepoznata učestalost ( ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• Infekcija krvi
• Zapaljenje pluća
• Unutrašnje krvaranje
• Zapaljenje oka ( konjuktivitis i keratitis)
• Šok
• Promena boje kože i noktiju
• Osetljivost na svetlost
• Ugrušci krvi, uključujući ugrušak u plućima koji može prouzrokovati bol u grudima i nedostatak daha.

Ukoliko se kod Vas javi neko od gore navedenih neželjenih dejstava, ili ukoliko primetite neko drugo neželejno dejstvo koje nije navedeno u Uputstvu, odmah to recite Vašem lekaru.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice: četiri (4) godine.

Nemojte koristiti lek Episindan posle isteka roka upotrebe. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora koncentracije 2mg/ml je potvrđena za period od:

• najviše 24 sata, na temperatui do 25°C , zaštićeno od svetlosti
• najviše 48 sati na temperature od 2-8°C (frižider)

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe pruzima korisnik, aono ne bi smelo da bude duže od 24 sata na 2-8°C, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvanje

Uslovi čuvanja neotvorene bočice: lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Čuvati lek van domašaja i videokruga dece!

Neupotrebljeni lek ili ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Šta sadrži EPISINDAN bočica sa liofilizatom za rastvor za infuziju

Kako izgleda lek Episindan i sadržaj pakovanja

EPISINDAN 10mg

Liofilizat za rastvor za infuziju.

Liofilizat: fragmenti ili kompaktni agregati crvenonarandžaste boje, poroznog izgleda

Rekonstituisani rastvor u vodi: bistar rastvor crvenonarandžaste boje bez mehaničkih onečišćenja.

Rekonstituisani rastvor u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida: bistar rastvor crvenonarandžaste boje bez mehaničkih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje je bočica od 10ml bezbojna, staklena, Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim propilenskim diskom, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa liofilizatom i uputstvo za lek.

EPISINDAN 50mg

Liofilizat za rastvor za infuziju.

Liofilizat: fragmenti ili kompaktni agregati crvenonarandžaste boje, poroznog izgleda

Rekonstituisani rastvor u vodi: bistar rastvor crvenonarandžaste boje bez mehaničkih onečišćenja.

Rekonstituisani rastvor u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida: bistar rastvor crvenonarandžaste boje bez mehaničkih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje je bočica od 30ml bezbojna, staklena, Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim propilenskim diskom, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa liofilizatom i uputstvo za lek.

rastvor crvenonarandžaste bije bez mehaničkih onečišćenja.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole

Actavis d.o.o., Đorđa Stanojevića 12, 11070 N.Beograd, Srbija

Proizvođač

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L., 11 Ion Mihalache Bvd., sector 1, code 011171, Bukurešt, Rumunija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2012

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Episindan®, 10mg, liofilizat za rastvor za infuziju 515-01-8243-11-001 od 13.07.2012

Episindan®, 50mg, liofilizat za rastvor za infuziju 515-01-8244-11-001 od 13.07.2012

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

POSEBNA UPOZORENJA ZA MEDICINSKO OSOBLJE

Biološka aktivnost

Epirubicin pripada grupi antraciklina. Iako je poznato da antraciklini mogu da izazovu promene brojnih

biohemijskih i bioloških funkcija u eukariotskim ćelijama, precizni mehanizmi nastanka citotoksičnih i/ili

antiproliferativnih dejstava ovog leka još uvek nisu u potpunosti objašnjeni.

Epirubicin formira kompleks sa DNK ćelije interkalacijom njegovih planarnih prstenova između parova

nukleotidnih baza, posledica čega je inhibicija nukleinske kiseline (DNK i RNK) i sinteze proteina. Naime,

interkalacija epirubicina dovodi do cepanja DNK dejstvom topoizomeraze II što rezultuje citocidnim

efektom. Epirubicin takođe inhibira aktivnost DNK-helikaze i time sprečava katalitičko odvajanje dvostruko

uvrnutih lanaca DNK, čime ometa procese replikacije i transkripcije. Epirubicin je takođe uključen u reakcije

oksidacije/redukcije, odnosno stvaranja slobodnih radikala sa citotoksičnim dejstvom. Smatra se da su

antiproliferativna i citotoksična dejstva epirubicina rezultat prethodno opisanih ili nekih drugih mogu

mehanizama.

Za epirubicin je pokazano da u uslovima in vitro ispoljava citotoksično dejstvo na različitim i do sada često

korišćenim ćelijskim linijama miševa i ljudi, kao i primarnim kulturama humanih tumora. Takođe je u

uslovima in vivo aktivan protiv različitih tumora miševa i humanih ksenograftova kod miševa sa odstranjenim

timusom, uključujući i tumore dojke.

Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika epirubicina primenjenog u rasponu doza od 60-150 mg/m2 je linearnog tipa i na njegov

klirens iz plazme ne utiču trajanje primene pojedinačne infuzije, niti režim doziranja.

Distribucija. Posle intravenske primene epirubicin se brzo i široko raspodeljuje u različita tkiva. Od

primenjene doze leka oko 77% se vezuje za proteine plazme, primarno albumine. Na procenat vezivanja

epirubicina za albumine plazme ne utiče njegova koncentracija u krvi. Epirubicin se izgleda takođe

koncentriše u eritrocitima, u kojima je koncentracija leka za oko dva puta veća u odnosu na onu u plazmi.

Metabolizam. Epirubicin se brzo i u velikoj meri metaboliše u jetri, a takođe se metaboliše i u drugim

organima i ćelijama, uključujući i eritrocite. Identifikovana su četiri osnovna metabolička puta:

(1) redukcija keto grupe na položaju C-13 do 13(S)-dihidro derivata epirubicinola;

(2) konjugacija epirubicina i epirubicinola sa glukuronskom kiselinom;

(3) hidroliza epirubicina do doksorubicina i doksorubicinol aglikona;

(4) reakcije oksidoredukcije do aglikona 7-deoksi-doksorubicina i 7-deoksi-doksorubicinola.

U in vitro uslovima epirubicinol pokazuje deseti deo citotoksičnog dejstva epirubicina. S obzirom na to da je

količina epirubicinola u plazmi niža u odnosu na nepromenjeni lek, mala je verovatnoća da koncentracija

epirubicinola dostigne nivo neophodan za ispoljavanje citotoksične aktivnosti. Druga farmakološka ili

toksična dejstva ostalih metaboličkih produkata epirubicina nisu zabeležena.

Izlučivanje. Epirubicin i njegovi glavni metaboliti se primarno eliminišu putem bilijarne ekskrecije, a u

manjoj meri i putem urina. Aplikacijom radioaktivno obeleženog leka je kod jednog pacijenta utvrđeno da se

34% unete doze eliminiše putem fecesa, a 27% putem urina (ukupno oko 60%). Ovi podaci su u saglasnosti

sa onima dobijenim kod 3 pacijenta sa ekstrahepatičkom opstrukcijom i perkutanom drenažom, kod kojih je 4

dana posle tretmana u obliku epirubicina i njegovih glavnih metabolita u žuči detektovano oko 35% unete

doze, odnosno oko 20% u urinu.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Poremećaj funkcije jetre. Epirubicin se eliminiše metabolizmom u jetri i bilijarnom ekskrecijom. Klirens

epirubicina je redukovan kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre. U ispitivanju efekata poremećaja

funkcije jetre pacijenti sa solidnim tumorima su raspoređeni u tri grupe. Pacijenti u grupi 1 (n=22), koji su

imali povećan nivo AST (SGOT) u serumu iznad gornje granice normalnog opsega (srednja vrednost: 93

IU/l) i nivo serumskog bilirubina u granicama normale (srednja vrednost: 0,5 mg/dl), primali su epirubicin u

dozi od 12,5 do 90 mg/m2. Pacijenti u grupi 2, kod kojih su zabeleženi poremećaji nivoa serumskog AST

(srednja vrednost: 175 IU/l) i bilirubina (srednja vrednost: 2,7 mg/dl), primali su epirubicin u dozi od 25

mg/m2 (n=8). Farmakokinetički profil epirubicina je poređen između pobrojanih grupa i grupe pacijenata sa

vrednostima serumskog AST i bilirubina u granicama normale, kod kojih je epirubicin primenjivan u dozi od

12,5 do 120 mg/m2. Vrednost prosečnog klirensa epirubicina iz plazme je u grupi 1 bila manja za oko 30%,

odnosno u grupi 2 za oko 50% manja u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre. Pacijenti sa težim

poremećajima funkcije jetre nisu do sada ispitivani (videti odeljke Doziranje i način primene i

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Poremećaj funkcije bubrega. Nisu zabeleženi značajni poremećaji u farmakokinetici epirubicina ili njegovog

glavnog metabolita epirubicinola kod pacijenata sa serumskim kreatininom < 5 mg/dl. Smanjenje plazma

klirensa za 50% zabeleženo je kod 4 pacijenta sa serumskim kreatininom ≥ 5 mg/dl (pogledati odeljke

Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijenti na dijalizi nisu

do sada ispitivani.

Terapijske indikacije

Epirubicin je uspešno doveo do regresije širokog spektra neoplastičnih stanja uključujući sledeće:

- karcinom prelaznih ćelija mokraćne bešike

- rani karcinom dojke

- metastatski/uznapredovali karcinom dojke

- gastro-ezofagealni karcinom

- karcinomi glave i vrata

- primarni hepatocelularni karcinom

- akutna leukemija

- karcinom pluća velikih ćelija

- karcinom pluća malih ćelija

- non-Hodgkin-ov limfom

- Hodgkin-ov limfom

- multipli mijelom

- karcinom ovarijuma

- karcinom pankreasa

- karcinom prostate rezistentan prema hormonima

- karcinom rektuma

- sarkomi mekih tkiva i kostiju

Doziranje i način primene

Epirubicin se obično primenjuje u obliku intravenske injekcije. Intravezikalna primena daje pozitivne

rezultate u lečenju površinskog karcinoma mokraćne bešike, kao i u prevenciji ponovne pojave tumora posle

transuretralne resekcije. Intraarterijska primena leka je korišćena za izazivanje intenzivnog lokalnog dejstva

uz istovremenu redukciju sistemske toksičnosti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri

upotrebi leka, Dodatna upozorenja i mere opreza kod drugih načina primene).

Intravenska (i.v.) primena

Ukupna doza epirubicina primenjena u jednom ciklusu može da varira u odnosu na specifični terapijski

protokol (npr. primena u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima) ili na

indikaciju za koju je lek propisan.

Priprema suvog praška za intravensku (i intraarterijsku)primenu

EPISINDAN se u potpunosti rastvara u vodi za injekcije ili fiziološkom rastvoru (0,9 % NaCl).

Preporučuje se rastvaranje u fiziološkom rastvoru jer se time obezbeđuje izotoničnost primenjenog leka, koji

se stoga bolje podnosi. Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom. U cilju smanjenja formiranja aerosola

tokom rastvaranja praška, kao i cilju prevencije zadesne inhalacije aerosola, neophodna je posebna pažnja

prilikom plasiranja igle šprica u bočicu.

Intravenska primena preparata EPISINDAN treba da se odvija dodavanjem prethodno rastvorenog

praška leka u sistem slobodnog toka i.v. infuzije (rastvor 0,9% natrijum-hlorida ili 5% glukoze). U cilju

smanjenja rizika od tromboze ili perivenske ekstravazacije, uobičajeno vreme primene infuzije iznosi između

3 i 20 minuta, što zavisi od primenjene doze i volumena infuzionog rastvora. Primena epirubicina u obliku

direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usled rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u

slučaju adekvatnog vraćanja krvi posle aspiracije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri

upotrebi leka).

Standardno doziranje na početku primene leka. Ukoliko se epirubicin koristi kao monoterapija, kod odraslih

se u jednom ciklusu preporučuje primena početne doze od 60-120 mg/m2 telesne površine. Kada se epirubicin

primenjuje kao jedna od komponenti adjuvantne terapije karcinoma dojke sa pozitivnim nalazom aksilarnih

limfnih žlezdi, preporučuje se primena inicijalne doze od 100-120 mg/m2. Ukupna početna doza predviđena

za jedan ciklus se može primeniti u obliku pojedinačne doze ili podeljeno u toku 2-3 uzastopna dana. U

uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih lekom (posebno depresije kostne srži i

stomatitisa), svaki sledeći ciklus primene epirubicina se može ponavljati na 3-4 nedelje. Ukoliko se epirubicin

primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima, koji imaju slična toksična dejstva, preporučenu

dozu epirubicina za jedan ciklus treba smanjiti (pogledati specifične indikacije).

Primena velikih početnih doza. Velike početne doze epirubicina se mogu primeniti u lečenju karcinoma

dojke i pluća. Ukoliko se epirubicin koristi kao monoterapija, kod odraslih se u jednom ciklusu preporučuje

primena velikih početnih doza (do 135 mg/m2) u obliku jednokratne doze (dan 1) ili podeljeno u toku 3

uzastopna dana (dan 1, 2 i 3), na svake 3 do 4 nedelje. U kombinovanoj terapiji, preporučenu veliku početnu

dozu (do 120 mg/m2) treba jednokratno primeniti u toku prvog dana, a ciklus ponoviti na svake 3 do 4

nedelje.

Prilagođavanje doze

Poremećaj bubrežne funkcije. Iako se specifične preporuke za doziranje ne mogu sačiniti na osnovu malog

broja raspoloživih podataka vezanih za pacijente sa oslabljenom funkcijom bubrega, smanjenje početne doze

epirubicina treba razmotriti kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega (serumski kreatinin > 5

mg/dl).

Poremećaj funkcije jetre. Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata sa sledećim vrednostima bilirubina i

AST u serumu:

Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl ili AST 2-4 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti:

½ preporučene početne doze

Bilirubin > 3,0 mg/dl ili AST > 4 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti:

¼ preporučene početne doze

Ostale posebne populacije. Inicijalnu primenu manjih doza ili produžavanje vremenskog intervala između

ciklusa primene leka treba razmotriti kod pacijenata prethodno lečenih velikim dozama ili kod onih sa

neoplastičnom infiltracijom kostne srži (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi

leka). Kod starijih pacijenata sa primenjuju standardne početne doze.

Intravezikalna primena

Instilacija epirubicina u mokraćnu bešiku se obavlja uz pomoć katetera i zadržava se intravezikalno u toku

jednog sata. Tokom procesa instilacije neophodno je da se pacijent rotira u cilju obezbeđivanja što boljeg

kontakta mukoze mokraćne bešike i rastvora leka. Da bi se izbeglo dodatno razblaživanje rastvora leka

urinom, pacijentu traba naložiti da obustavi unos bilo koje tečnosti na 12 sati pre instilacije leka. Pacijenta

treba uputiti da na kraju instilacije isprazni bešiku.

Površinski tumori mokraćne bešike

Pojedinačna instilacija: Jednokratna instilacija leka u dozi od 80-100 mg se preporučuje neposredno posle

transuretralne resekcije (TUR).

Ciklus od 4-8 nedelja praćen mesečnim instilacijama: Primena osam instilacija od 50 mg (u 20-50 ml

fiziološkog rastvora) preporučuje se počev od drugog do sedmog dana posle transuretralne resekcije

aplikovanih na svakih nedelju dana. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba redukovati na

30 mg. Pacijenti takođe mogu da prime četiri instilacije od 50 mg primenjenih na svakih nedelju dana, a

zatim 11 instilacija u istoj dozi na svakih mesec dana.

Intraarterijska primena

Pacijenti sa hepatocelularnim karcinomom mogu da prime bolus infuziju u glavnu hepatičku arteriju u dozi

od 60 do 90 mg/m2 u intervalima od 3 nedelje do 3 meseca, ili u dozi od 40 do 60 mg/m2 na svake četiri

nedelje.

Kontraindikacije

Preosetljivost na epirubicin ili na neku od pomoćnih supstanci leka, preosetljivost na druge antracikline

ili antracendione.

- Laktacija

Intravenska primena:

- dugotrajna (perzistentna) mijelosupresija

- težak poremećaj funkcije jetre

- teška srčana insuficijencija

- nedavni infarkt miokarda

- teške aritmije

- prethodno lečenje maksimalnim kumulativnim dozama epirubicina i/ili drugim antraciklinima i

antracendionima (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka )

- pacijenti sa akutnim sistemskim infekcijama

- nestabilna angina pektoris

- miokardiopatija.

Intravezikalna primena:

- infekcije urinarnog trakta

- zapaljenje mokraćne bešike

- hematurija

- invazivni tumori sa penetracijom u zid mokraćne bešike

- problemi sa procedurom kateterizacije.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Opšte napomene. Epirubicin bi trebalo primenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih lekara specijalista sa

iskustvom u primeni citotoksičnih lekova.

Pre početka tretmana epirubicinom pacijenti bi trebalo da se oporave od akutnih toksičnih dejstava (kao što su

npr. stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije) prethodne primene citotoksičnih

lekova.

S obzirom na to da primena velikih doza epirubicina (npr. ≥ 90 mg/m2 na svake 3-4 nedelje) uzrokuje

neželjena dejstva u osnovi slična onima zabeleženim posle primene standardnih doza (< 90 mg/m2 na svake

3-4 nedelje), može se javiti dodatno pogoršanje postojeće neutropenije i stomatitisa/mukozitisa. Primena

velikih doza epirubicina zahteva posebnu pažnju u odnosu na moguće kliničke komplikacije uzrokovane

izraženom mijelosupresijom.

Srčana funkcija. Primena antraciklina nosi rizik za razvoj kardiotoksičnosti, koja se može manifestovati u

obliku ranih (akutnih) ili kasnih (odloženih) događaja.

Rani (akutni) događaji. Rana kardiotoksičnost izazvana epirubicinom se uglavnom karakteriše sinusnom

tahikardijom i/ili patološkim promenama u elektrokardiogramu, kao što su npr. nespecifične promene ST-T

talasa. Takođe su zabeležene i tahiaritmije, uključujući prevremene ventrikularne kontrakcije, ventrikularnu

tahikardiju i bradikardiju, isto kao i atrioventrikularni blok i blok grane Hisovog snopa. Ovi efekti obično

nisu prediktor kasnijeg razvoja odložene kardiotoksičnosti, veoma retko su od kliničkog značaja i generalno

ne predstavljaju razlog za obustavljanje primene epirubicina.

Kasni (odloženi) događaji. Odložena kardiotoksičnost se obično razvija u kasnijim fazama terapijske primene

epirubicina ili u toku od 2 do 3 meseca posle prekida primene leka. Međutim, takođe su zabeleženi slučajevi

kardiotoksičnosti, koja se pojavila nekoliko meseci do nekoliko godina posle kompletiranog tretmana. Kasna

kardiomiopatija se manifestuje redukovanom ejekcionom frakcijom leve komore i/ili znacima i simptomima

kongestivne srčane insuficijencije, kao što su dispneja, plućni edem, drugi edemi, kardiomegalija i

hepatomegalija, oligurija, ascites, efuzije pleure i galopski srčani ritam. Kongestivna srčana insuficijencija,

koja direktno ugrožava život, najteži je oblik kardiomiopatije uzrokovane antraciklinima i pokazatelj je

kumulativne toksičnosti leka koja ograničava povećanje doze.

Rizik za razvoj kongestivne srčane insuficijencije se rapidno povećava sa povećanjem ukupne kumulativne

doze epirubicina iznad 900 mg/m2; ova kumulativna doza može da se prekorači isključivo uz ekstremni oprez

(videti odeljak Farmakodinamski podaci, Kliničke studije, u Sažetku karakteristika leka).

Procena stanja srčane funkcije treba da bude sprovedena pre početka primene epirubicina, a obavezni

monitoring se nastavlja u toku primene leka sa ciljem smanjenja rizika pojave ozbiljnih i trajnih poremećaja

funkcije srca. Rizik se može umanjiti redovnom procenom ejekcione frakcije leve komore u toku tretmana i

pravovremenim obustavljanjem primene epirubicina pri pojavi prvog znaka poremećaja srčane funkcije.

Adekvatne kvantitativne metode za učestalu procenu srčane funkcije (evaluaciju ejekcione frakcije leve

komore) obuhvataju višekanalnu radionuklidnu angiografiju (MUGA) ili ehokardiografiju (EHO).

Preporučuje se početna procena srčane funkcije EKG pregledom, radionuklidnom angiografijom ili

ehokardiografijom, naročito kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika za pojavu kardiotoksičnosti. U

cilju procene ejekcione frakcije leve komore neophodno je učestalo ponavljanje radionuklidne angiografije ili

ehokardiografije, i to posebno kod primene velikih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu

metodu za procenu ejekcione frakcije leve komore ne bi trebalo menjati u toku redovnih kontrola pacijenta.

Uzimajući u obzir rizik za pojavu kardiomiopatije, kumulativna doza epirubicina od 900 mg/m2 može da se

prekorači isključivo uz ekstremni oprez.

Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju postojeće ili latentno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili

konkomitantnu radioterapiju predela medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili

antracendionima i istovremenu primena drugih lekova sa potencijalom inhibicije kontraktilnosti miokarda ili

citotoksičnih lekova (npr. trastuzumab)

(videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrsta interakcija ).

Monitoring srčane funkcije mora da bude posebno rigorozan kod pacijenata koji primaju kumulativne doze

leka i kod onih sa postojećim faktorima rizika. Ipak, kardiotoksičnost uzrokovana epirubicinom se može

pojaviti i posle primene manjih kumulativnih doza, bez obzira na to da li su srčani faktori rizika prisutni ili

ne.

Postoji mogućnost da je toksičnost epirubicina i drugih antraciklina ili antracendiona aditivnog karaktera.

Hematološka toksičnost. Kao što je to slučaj kod drugih citotoksičnih lekova, i epirubicin može da uzrokuje

mijelosupresiju. Procenu hematoloških parametara treba vršiti pred početak i u toku svakog ciklusa primene

epirubicina, što podrazumeva određivanje broja različitih ćelija bele krvne loze. Dozno-zavisna i reverzibilna

leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) predstavlja primarnu manifestaciju hematološke toksičnosti

uzrokovane epirubicinom i najčešće je akutno toksično dejstvo ovog leka koje ograničava povećanje doze.

Leukopenija i neutropenija su generalno izraženije posle primene protokola sa velikim dozama i u najvećem

broju slučajeva broj leukocita i neutrofila dostiže minimalne vrednosti između 10-og i 14-og dana od početka

primene leka. Leukopenija i neutropenija su obično prolaznog karaktera i kod najvećeg broja pacijenata broj

ćelija bele krvne loze/neutrofila se vraća na normalne vrednosti do 21. dana. Trombocitopenija i anemija se

takođe mogu pojaviti. Kliničke posledice izražene mijelosupresije uključuju groznicu, infekcije,

sepsu/septikemiju, septički šok, hemoragiju, hipoksiju tkiva ili smrtni ishod.

Sekundarna leukemija. Sekundarna leukemija, sa ili bez latentne (pre-leukemijske) faze, prijavljena je kod

pacijenata lečenih antraciklinima, uključujući i epirubicin. Sekundarna leukemija je češća ukoliko se ovi

lekovi primenjuju u kombinaciji sa antineoplastičkim lekovima koji uzrokuju oštećenje DNK, kod pacijenata

prethodno tretiranih velikim dozama citotoksičnih lekova ili kod naglog povećnja doza antraciklina. Ove

leukemije mogu da imaju latentni period u trajanju od 1-3 godine (videti odeljak Farmakodinamski

podaci, Kliničke studije, u Sažetku karakteristika leka).

Gastrointestinalni sistem. Epirubicin može da prouzrokuje povraćanje. U ranim fazama primene leka mogu

se javiti mukozitis/stomatitis, koji ukoliko su teškog stepena mogu da u toku nekoliko dana progrediraju u

mukozne ulceracije. Kod najvećeg broja pacijenata ulceracije se povlače do kraja treće nedelje tretmana.

Funkcija jetre. Glavni put eliminacije epirubicina je preko hepatobilijarnog sistema. Pre početka i u toku

primene epirubicina je neophodna kontrola ukupnog bilirubina i AST u serumu. Kod pacijenata sa povišenom

koncentracijom bilirubina ili AST, klirens leka može biti usporen sa istovremenim povećanjem ukupne

toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuje primena manjih doza (videti odeljak 4.2 Doziranje i način

primene i 5.2 Farmakokinetički podaci, Farmakokinetika kod posebnih populacija). Pacijenti sa teškim

poremećajem funkcije jetre ne treba da budu na terapiji epirubicinom (videti odeljak Kontraindikacije).

Funkcija bubrega. Neophodno je kontrolisati klirens kreatinina pre i u toku primene leka, a dozu treba

korigovati u slučaju povećanja vrednosti serumskog kreatinina > 5 mg/dl (videti odeljak Doziranje i način

primene).

Efekti na mestu primene injekcije. Kao rezultat primene injekcije u krvne sudove malog dijametra ili

ponovljene primene u istu venu može se javiti fleboskleroza. Poštovanje preporuka o primeni leka može

smanjiti rizik za flebitis/tromboflebitis na mestu primene injekcije (videti odeljak Doziranje i način

primene).

Ekstravazacija. Ekstravazacija epirubicina u toku primene intravenske injekcije može da izazove lokalni bol,

teška oštećenja tkiva (pojava vezikula na koži, težak celulitis) i nekrozu. Ukoliko se u toku intravenske

primene epirubicina pojave znaci i simptomi ekstravazacije, infuziju leka treba neodložno prekinuti. Bol se

može ublažiti hlađenjem zahvaćene površine tokom 24 časa. Pacijente treba intenzivno pratiti tokom

dovoljno dugog vremenskog perioda, pošto se nekroza može javiti i nekoliko nedelja nakon primene leka. U

slučaju pojave ekstravazacije, treba konsultovati hirurga da bi se utvrdilo da li je potrebna ekscizija.

Ostalo. Kao i kod drugih citotoksičnih lekova, sporadični slučajevi tromboflebitisa i tromboembolijskih

pojava, uključujući i plućnu emboliju (u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom) su zabeleženi u toku

primene epirubicina.

Sindrom liziranja tumorskih ćelija. Epirubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija („tumor

lysis syndrome“) i hiperurikemiju usled ekstenzivnog katabolizma purina. Stoga se na početku terapije

preporučuje određivanje nivoa mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi. Adekvatna

hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primena alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije

sindroma liziranja tumorskih ćelija.

Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije. Primena živih ili živih atenuisanih vakcina, kod

pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemoterapeutskih agenasa uključujući i epirubicin, može

dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Reproduktivni sistem. Epirubicin može prouzrokovati genotoksičnost. Muškarci i žene koji su na terapiji

epirubicinom treba da primenjuju adekvatne metode kontracepcije. Pacijente koji žele da imaju decu nakon

završetka terapije treba uputiti u genetsko savetovalište, ukoliko je odgovarajuće i ukoliko je takvo

savetovalište dostupno.

Dodatna upozorenja i mere opreza kod drugih načina primene

Intravezikalna primena. Intravezikalna primena epirubicina može da izazove simptome hemijskog cistitisa

(npr. dizurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatni osećaj u predelu mokraćne bešike,

nekroza zida mokraćne bešike) i povećanje tonusa mokraćne bešike. Posebna pažnja je neophodna prilikom

aplikacije katetera (npr. opstrukcija uretera usled masivnih intravezikalnih tumoroznih formacija).

Intraarterijska primena. Intraarterijska primena epirubicina (transkateterska arterijska embolizacija u

lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatocelularnog karcinoma ili metastaza u jetri) može da uzrokuje

(uz sistemsku toksičnost kvalitativno sličnu onoj zabeleženoj posle intravenske primene epirubicina)

lokalizovana ili regionalna neželjena dejstva, koja obuhvataju gastro-duodenalne ulkuse (najverovatnije usled

refluksa leka u želudačnu arteriju) i suženje bilijarnih puteva usled sklerozirajućeg holangitisa izazvanog

lekom. Ovaj način primene može da dovede do masivne nekroze perfundovanih tkiva.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Epirubicin se najčešće primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Stoga je moguća pojava

aditivne toksičnosti, i to posebno hematoloških, mijelosupresivnih i gastrointestinalnih neželjenih dejstava

(videti odeljak 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Primena epirubicina u kombinovanoj

hemoterapiji sa drugim potencijalno kardiotoksičnim lekovima, kao i istovremena primena drugih lekova koji

imaju dejstva na srce (npr. blokatora kalcijumovih kanala), zahteva monitoring srčane funkcije tokom čitavog

tretmana.

Epirubicin se obimno metaboliše u jetri. Promene funkcije jetre izazvane istovremenom primenom drugih

lekova mogu značajno da utiču na metabolizam, farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost

epirubicina (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Antraciklini, uključujući epirubicin, se ne smeju davati u kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim agensima

ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije pacijenta. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon

prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima, posebno onima sa dugim poluvremenom eliminacije

poput trastuzumaba, takođe mogu biti pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Poluvreme eliminacije

za trastuzumab iznosi oko 28,5 dana i on se može nalaziti u cirkulaciji do 24 nedelje. Stoga, ako je moguće,

lekari bi trebalo da izbegavaju terapiju zasnovanu na antraciklinima maksimalno do 24 nedelje nakon

prestanka terapije trastuzumabom. Ako se antraciklini primenjuju pre ovog vremena, preporučuje se pažljivo

praćenje srčane funkcije.

Treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju epirubicin. Mrtve ili inaktivisane

vakcine se mogu primenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen kod ovih

pacijenata.

Cimetidin povećava PIK epirubicina za 50% i njegovu primenu treba obustaviti u toku tretmana

epirubicinom.

Kada se primenjuje pre epirubicina, paklitaksel može da uzrokuje povećanje koncentracije nepromenjenog

epirubicina i njegovih metabolita u plazmi. Metaboliti epirubicina nisu aktivni, niti su toksični. Istovremeni

unos paklitaksela i docetaksela ne utiče na farmakokinetiku epirubicina primenjenog pre početka upotrebe

taksana.

Ova kombinacija može se primenjivati ukoliko se ovi lekovi primenjuju naizmenično. Infuzije epirubicina i

paklitaksela treba primenjivati sa razmakom od najmanje 24 časa između primena ova dva leka.

Deksverapamil može izmeniti farmakokinetiku epirubicina i verovatno povećati njegove efekte na depresiju

kostne srži.

Jedno ispitivanje je pokazalo da docetaksel može povećati koncentraciju metabolita epirubicina u plazmi

ukoliko je primenjen odmah nakon epirubicina.

Hinin može ubrzati početnu distribuciju epirubicina iz krvi u tkiva i može uticati na odvajanje epirubicina od

eritrocita.

Istovremena primena interferona α2b može prouzrokovati smanjenje i terminalnog poluvremena eliminacije i

ukupnog klirensa epirubicina.

Mogućnost pojave značajnog poremećaja hematopoeze treba imati na umu prilikom (pre) medikacije

lekovima koji utiču na kostnu srž (npr. citostatici, sulfonamidi, hloramfenikol, difenilhidantoin, derivati

amidopirina, antiretrovirusni lekovi).

Primena u periodu trudnoće i dojenja

(videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka, u Sažetku karakteristika leka)

Oštećenje plodnosti

Epirubicin može kod muškaraca da izazove oštećenje hromozoma spermatozoida. Muškarci koji se leče

epirubicinom bi trebalo da koriste efikasne metode kontracepcije i, ukoliko je moguće i dostupno, da zatraže

savet u vezi sa čuvanjem sperme zbog moguće ireverzibilne neplodnosti prouzrokovane terapijom.

Epirubicin može da uzrokuje amenoreju i preveremenu menopauzu kod žena u premenopauzalnom dobu.

Trudnoća

Eksperimentalni rezultati ispitivanja na životinjama ukazuju da epirubicin može da uzrokuje oštećenje fetusa

ukoliko se primeni kod trudnica. Ukoliko se epirubicin primenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja

zatrudni dok prima ovaj lek, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnom riziku po fetus.

Nisu sprovedena ispitivanja na trudnicama. Epirubicin treba koristiti tokom trudnoće samo ukoliko

potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se epirubicin izlučuje u mleko dojilja. Uzimajući u obzir da se veliki broj lekova,

uključujući i druge antracikline, izlučuje u mleko dojilja i imajući u vidu potencijal ozbiljnih neželjenih

dejstava kod odojčadi majki lečenih epirubicinom, majke bi trebalo da prestanu sa dojenjem pre početka

uzimanja ovog leka.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Dejstvo epirubicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije sistematski

ispitivano.

Neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva zabeležena su i prijavljena tokom terapije epirubicinom sa sledećom učestalošću:

veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do ≤1/100); retka (≥1/10000 do

≤1/1000); veoma retka (≤1/10,000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih

podataka).

Više od 10% lečenih pacijenata može očekivati da će se kod njih javiti neželjena dejstva. Najčešća neželjena

dejstva su mijelosupresija, gastointestinalna neželjena dejstva, anoreksija, alopecija, infekcije.

Intravezikalna primena:

Imajući u vidu da se samo mala količina aktivne supstance resorbuje nakon intravezikalne primene, teške

sistemske neželjene reakcije na lek, kao i alergijske reakcije, su retke. Najčešće su prijavljene lokalne reakcije

poput osećaja pečenja i čestog mokrenja (polakiurija). Povremeno su prijavljivani bakterijski ili hemijski

cistitis (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Ove neželjene reakcije na lek su u većini slučajeva reverzibilne.

Predoziranje

Akutno predoziranje epirubicinom za posledicu ima tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i

trombocitopeniju), gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis) i akutne komplikacije na srcu.

Latentna insuficijencija srca zabeležena je kod primene antraciklina nekoliko meseci ili godina nakon

završetka terapije (videti odeljak 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijente je

potrebno pažljivo pratiti. Ukoliko se jave znaci srčane insuficijencije, pacijente treba lečiti u skladu sa

konvencionalnim smernicama.

Terapija: Siptomatska. Epirubicin se ne može ukloniti dijalizom.

Inkompatibilnost

Epirubicin ne treba mešati sa drugim lekovima. Treba izbegavati kontakt sa alkalnim rastvorima (ukjlučujući I rastvor natrijum-bikarbnata) jer to može dovesti do hidrolize leka. Epirubicin ne treba mešati sa heparinom(ili proizvodima koji sadrže heparin) usled hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije.

Lek Episindan ne bi trebalo da se mesa sa drugim medicinskim proizvodima, izuzev onima koji su opisani u delu Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice je: četiri (4) godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora koncentracije 2mg/ml je potvrđena za period od:

• najviše 24 sata, na temperatui do 25°C , zaštićeno od svetlosti
• najviše 48 sati na temperature od 2-8°C (frižider)

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe pruzima korisnik, aono ne bi smelo da bude duže od 24 sata na 2-8°C, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Intravenska infuzija

Episindan 10mg i 50mg liofilizat za rastvor za infuziju treba rastvarati sa 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije.

Koncentracija od 2mg/ml epirubicin-hidrohloida dobija se rastvaranjem:

- Episindan 10mg liofilizata za rastvor za infuzije sa 5ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije.

- Episindan 50mg liofiilzat za rastvor za infuziju sa 25ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije.

Sadržaj bočice će biti pod negativnim pritiskom. Da bi se izbeglo formiranje aerosola u toku rekonstitucije, treba posebno voditi računa kada se ubacuje igla. Ukoliko dođe do stvaranja aerosola u roku rekonstitucije, udisanje tog aerosola treba izbeći. Nakon laganog mešanja dobija se bistar rastvor, crvene boje.

Dobijeni rastvor 2mg/ml epirubicin-hidrohlorida se primenjuje u vidu intravenske infuzije sa slobodnim tokom.

Intravezikalna primena

Episindan 10mg i 50mg liofilizat za rastvor za infuziju treba rastvarati sa 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije.

Koncentracija od 2mg/ml epirubicin-hidrohloida dobija se rastvaranjem:

- Episindan 10mg liofilizata za rastvor za infuzije sa 5ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije.

- Episindan 50mg liofiilzat za rastvor za infuziju sa 25ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida ili sterilne vode za injekcije.

Dobijeni rastvor, koncentracije 2mg/ml epirubicin-hidrohlorida, se dodatno razblažuje sa sterilnom vodom za injekcije ili 0,9% rastvorom natrijum-hlorida

Date su sledeće zaštitne preporuke zbog toksične prirode ove supstance:

• Osoblje treba da bude dobro obučeno za procedure rastvaranja i rukovanja;
• Trudne žene, koje su deo osoblja, ne bi smele da dolaze u dodir sa ovim lekom;
• Osoblje koje rukuje epirubicinom treba da nosi zaštitnu odeću: zaštitne naočare, mantil, rukavice i masku za jednokratnu upotrebu;
• Neophodno je da se obezbedi odvojen prostor za rastvaranje leka (najbolje ispod sistema sa laminarnim

protokom vazduha); radna površina treba da bude pokrivena absorbujućim papirom sa plastificiranim

naličjem za jednokratnu upotrebu;

• Svi predmeti korišćeni za rastvaranje leka, aplikaciju leka, čišćenje, uključujući i zaštitne rukavice, treba

da budu odloženi u kese namenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, koje će kasnije biti uništene

spaljivanjem;

• U slučaju prosipanja ili curenja leka, izdašno isprati rastvorom natrijum-hipohlorida (1%), a zatim

vodom;

• Sav korišćeni materijal treba odložiti na prethodno opisani način;
• U slučaju dodira leka sa kožom, zahvaćeno područje dobro oprati sapunom i vodom ili rastvoromnatrijum-bikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože.
• U slučaju dodira leka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko izdašno ispirati vodomnajmanje 15 minuta. Posle ovog postupka neophodna je dodatna kontrola kod lekara.
• Uvek treba oprati ruke posle skidanja zaštitnih rukavica.

Neiskorišćeni rastvor leka treba odbaciti u skladu sa važećim propisima.