EPCLUSA® 400mg + 100mg film tableta

Lijek Epclusa je indikovan za liječenje hronične infekcije virusom hepatitisa C (HCV) kod odraslih (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Liječenje lijekom Epclusa treba da započne i prati ljekar sa iskustvom u liječenju pacijenata sa infekcijom HCV-om.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Epclusa je jedna tableta, oralno, jednom dnevno sa hranom ili bez nje (vidjeti odjeljak 5.2).

Tabela 1: Preporučena terapija i trajanje kod svih HCV genotipova

a. Uključuje pacijente koji su istovremeno zaraženi virusom humane imunodeficijencije (HIV) i pacijente sa rekurentnim HCV-om, poslije transplantacije jetre (vidjeti odjeljak 4.4.).

Kada se primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pročitati takođe Sažetak karakteristika lijeka koji sadrži ribavirin.

Sljedeća doza je preporučena kada je ribavirin podijeljen u dvije dnevne doze i kada se uzima sa hranom:

Tabela 2: Smjernice za doziranje ribavirina kad se primjenjuje sa lijekom Epclusa kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom

Ako se ribavirin koristi kod pacijenata zaraženih genotipom 3 sa kompenzovanom cirozom (prije ili poslije transplantacije), preporučena doza ribavirina je 1000/1200 mg (1000 mg za pacijente tjelesne težine < 75 kg i1200 mg za pacijente tjelesne težine ≥ 75 kg).

Za modifikacije doze ribavirina, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka koji sadrži ribavirin.

Pacijente treba uputiti da uzmu dodatnu tabletu lijeka Epclusa ako povraćanje nastupi u roku od 3 sata nakon uzimanja doze. Ako povraćanje nastupi nakon više od 3 sata od uzimanja doze, nije potrebno uzeti dodatnu dozu lijeka Epclusa (vidjeti odjeljak 5.1).

Ako se propusti uzimanje doze lijeka Epclusa, a još nije proteklo 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja, pacijente treba uputiti da uzmu tabletu što prije, a zatim da uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ako je proteklo više od 18 sati, onda pacijente treba uputiti da pričekaju i uzmu sljedeću dozu lijeka Epclusa u uobičajeno vrijeme. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu lijeka Epclusa.

Pacijenti kod kojih je prethodna terapija režimom koji sadrži NS5A bila neuspješna

Mogu se razmotriti Epclusa + ribavirin tokom 24 nedjelje (vidjeti odjeljak 4.4).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Epclusa kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Bezbjednost i efikasnost lijeka Epclusa nije procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2), ili sa završnim stadijumom bolesti bubrega koji zahtijeva hemodijalizu (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Epclusa kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (CPT stadijum A, B ili C) (vidjeti odjeljak 5.2). Bezbjednost i efikasnost lijeka Epclusa procijenjeni su kod pacijenata sa cirozom jetre CPT stadijuma B, ali nije kod pacijenata sa cirozom CPT stadijuma C (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnosti lijeka Epclusa kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Pacijente treba uputiti da tabletu progutaju cijelu sa hranom ili bez nje (vidjeti odjeljak 5.2). Zbog gorkog ukusa, ne preporučuje se žvakanje ili drobljenje film tablete.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Primjena sa jakim induktorima P-gp-a i jakim induktorima CYP-a

Ljekovi koji su jaki induktori P-glikoproteina (P-gp) ili jaki induktori citohroma P450 (CYP) (rifampicin, rifabutin, kantarion [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital i fenitoin). Istovremena primjena će značajno smanjiti koncentraciju sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi i tako može dovesti do gubitka efikasnosti lijeka Epclusa (vidjeti odjeljak 4.5).

Lijek Epclusa se ne smije primjenjivati istovremeno sa drugim ljekovima koji sadrže sofosbuvir.

Teška bradikardija i srčani blok

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabilježeni su kada je sofosbuvir primijenjen u kombinaciji sa drugim antiviroticima koji djeluju direktno (DAA), primijenjen istovremeno sa amjodaronom sa ili bez drugih ljekova koji usporavaju srčanu frekvenciju. Mehanizam nije ustanovljen.

Istovremena primjena amjodarona bila je ograničena tokom kliničkog razvoja sofosbuvira uz direktno djelujuće antivirusne ljekove. Slučajevi su potencijalno opasni po život, zato se amjodaron smije primjenjivati samo kod pacijenata koji primaju lijek Epclusa u slučajevima kada se drugi alternativni antiaritmici ne podnose ili su kontraindikovani.

Ako se istovremena primjena amjodarona smatra neophodnom, preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate na početku uzimanja lijeka Epclusa. Pacijente kojima je utvrđen visok rizik od bradiaritmije treba kontinuirano pratiti tokom 48 časova u odgovarajućem kliničkom okruženju.

Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, treba takođe sprovesti odgovarajuće praćenje pacijenata koji su prekinuli uzimanje amjodarona unutar nekoliko posljednjih mjeseci, a započeće terapiju lijekom Epclusa.

Sve pacijente koji primaju lijek Epclusa u kombinaciji sa amjodaronom sa ili bez drugih ljekova koji usporavaju frekvenciju srca treba takođe upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka, pa im treba savjetovati da hitno potraže savjet ljekara ako ih osjete.

Pacijenti kod kojih je prethodna terapija režimom koji sadrži NS5A bila neuspješna

Nema kliničkih podataka koji bi podržali efikasnost sofosbuvira/velpatasvira za liječenje pacijenata kod kojih je liječenje režimom koji sadrži drugi inhibitor NS5A bilo neuspješno. Međutim, na osnovu varijanti NS5A povezanih sa rezistencijom koje se obično primjećuju kod pacijenata kod kojih je terapija drugim režimom koji sadrži inhibitor NS5A bila neuspješna, in vitro farmakologije velpatasvira, i ishoda liječenja sofosbuvirom/velpatasvirom kod pacijenata koji nijesu bili liječeni inhibitorom NS5A sa početnim varijantama NS5A povezanima sa rezistencijom uključenih u ispitivanja ASTRAL, liječenje lijekom Epclusa + RBV tokom 24 nedjelje može se razmatrati za pacijente kod kojih je terapija režimom koji sadrži inhibitor NS5A bila neuspješna i za koje se smatra da su izloženi velikom riziku od kliničke progresije bolesti i koji nemaju alternativnih opcija liječenja.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Epclusa kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Bezbjednost lijeka Epclusa nije procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ili završnim stadijumom bolesti bubrega koji zahtijeva hemodijalizu. Kada se lijek Epclusa koristi u kombinaciji sa ribavirinom, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za pacijente sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti odjeljak 5.2).

Primjena sa umjerenim induktorima P-gp-a ili umjerenim induktorima CYP-a

Ljekovi koji su umjereni induktori P-gp-a ili umjereni induktori CYP-a (npr. okskarbazepin, modafinil ili efavirenz) mogu smanjiti koncentracije sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi, što dovodi do smanjenog terapijskog efekta lijeka Epclusa. Istovremena primjena takvih ljekova sa lijekom Epclusa se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).

Upotreba sa određenim antiretrovirusnim režimima za HIV

Pokazalo se da lijek Epclusa povećava izloženost tenofoviru, naročito kada se koristi zajedno sa režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovir disoproksil fumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata uz lijek Epclusa i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane sa istovremenom primjenom lijeka Epclusa i tablete sa fiksnom kombinacijom doza elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarata ili tenofovir disoproksil fumarata koji se daje zajedno sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Pacijente koji primaju lijek Epclusa istovremeno sa elvitegravirom/kobicistatom/emtricitabinom/tenofovir disoproksil fumaratom ili sa tenofovir disoproksil fumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti radi neželjenih dejstava povezanih sa tenofovirom. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za tenofovir disoproksil fumarat, emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat, ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat radi preporuka o praćenju bubrega.

Koinfekcija HCV-om/HBV-om (virusom hepatitisa B)

Slučajevi ponovne aktivacije virusa hepatitis B (HBV), od kojih su neki bili smrtonosni, zabilježeni su tokom ili nakon liječenja antivirotikom koji direktno djeluje. Potrebno je sprovesti HBV skrining kod svih pacijenata prije početka liječenja. HBV-om/HCV-om koinficirani pacijenti izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a, te ih je stoga potrebno pratiti i liječiti u skladu sa trenutnim kliničkim smjernicama.

Ciroza CPT stadijuma C

Bezbjednost i efikasnost lijeka Epclusa nije procijenjena kod pacijenata sa cirozom CPT stadijuma C (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Pacijenti sa transplantiranom jetrom

Bezbjednost i efikasnost lijeka Epclusa u liječenju infekcije HCV-om kod pacijenata kod kojih je transplantirana jetra nijesu procijenjene. Liječenje lijekom Epclusa u skladu sa preporučenim doziranjem (vidjeti odjeljak 4.2) treba da se sprovodi prema procjeni mogućih koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

S obzirom na to da lijek Epclusa sadrži sofosbuvir i velpatasvir, sve interakcije koje su bile utvrđene za ove dvije aktivne supstance zasebno, mogu nastati i sa lijekom Epclusa.

Mogućnost uticaja lijeka Epclusa na druge ljekove

Velpatasvir je inhibitor prenosnika lijeka P-gp-a, proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP), polipeptida za prenos organskih anjona (OATP) 1B1 i OATP1B3. Istovremena primjena lijeka Epclusa sa ljekovima koji su supstrati ovih prenosnika može povećati izloženost takvih ljekova. Vidjeti tabelu 3 za primjere interakcija sa osjetljivim supstratima P-gp-a (digoksin), BCRP-a (rosuvastatin) i OATP-a (pravastatin).

Mogućnost uticaja drugih ljekova na lijek Epclusa

Sofosbuvir i velpatasvir su supstrati prenosnika ljekova P-gp-a i BCRP-a. Velpatasvir je takođe supstrat prenosnika lijeka OATP1B. In vitro, opažena je spora metabolička izmjena velpatasvira putem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Ljekovi koji su jaki induktori P-gp-a ili jaki induktori CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin, kantarion, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) mogu smanjiti koncentracije sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog efekta sofosbuvira/velpatasvira. Primjena takvih ljekova sa lijekom Epclusa je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). Ljekovi koji su umjereni induktori P-gp-a ili umjereni induktori CYP-a (npr. okskarbazepin, modafinil ili efavirenz) mogu da smanje koncentraciju sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi i tako dovedu do smanjenog terapijskog učinka lijeka Epclusa. Ne preporučuje se istovremena primjena takvih ljekova sa lijekom Epclusa (vidjeti odjeljak 4.4). Istovremena primjena sa ljekovima koji inhibiraju P-gp ili BCRP može povećati koncentracije sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi. Ljekovi koji inhibiraju OATP, CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 mogu povećati koncentraciju velpatasvira u plazmi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije lijeka sa lijekom Epclusa posredovane inhibitorima P-gp-a, BCRP-a, OATP-a ili CYP450; lijek Epclusa može se istovremeno primjenjivati sa inhibitorima P-gp-a, BCRP-a, OATP-a i CYP-a.

Pacijenti koji se liječe sa antagonistima vitamina K

S obzirom na to da se funkcija jetre može promijeniti tokom liječenja lijekom Epclusa, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti INR (International Normalised Ratio).

Interakcije lijeka Epclusa sa drugim ljekovima

U tabeli 3 je prikazan spisak ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija ljekova (gdje je 90% interval pouzdanosti [CI] odnosa geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata [GLSM] bio unutar "↔", protezao se iznad "↑", ili ispod "↓" unaprijed određenih granica interakcije). Opisane interakcije ljekova temelje se na ispitivanjima sprovedenim sa sofosbuvirom/velpatasvirom, ili sa velpatasvirom i sofosbuvirom kao zasebno primijenjenim ljekovima, ili su predviđene interakcije ljekova koje mogu nastati sa sofosbuvirom/velpatasvirom. Tabela nije sveobuhvatna.

Tabela 3: Interakcije lijeka Epclusa sa drugim ljekovima

a. Srednja vrijednost odnosa (90% CI) farmakokinetičkih parametara ljekova istovremeno primijenjenih sa jednim ispitivanim lijekom ili u kombinaciji sa oba ispitivana lijeka. Bez efekta = 1,00.

b. Sva ispitivanja interakcija sprovedena su na zdravim dobrovoljcima.

c. Primjenjuje se kao lijek Epclusa.

d. Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 70% - 143%.

e. Ovo su ljekovi iz klase u kojoj se mogu predvidjeti slične interakcije.

f. Granica bioekvivalencije/ekvivalencije 80% - 125%.

g. Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 50% - 200%.

Trudnoća

Nema podataka, ili su podaci o primjeni sofosbuvira, velpatasvira ili lijeka Epclusa kod trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).

Sofosbuvir

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj na reprodukciju (vidjeti odjeljak 5.3.).

Nije bilo moguće u potpunosti procijeniti granice izloženosti sofosbuviru kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti odjeljak 5.3).

Velpatasvir

Ispitivanja na životinjama pokazala su moguću vezu sa štetnim efektom na reprodukciju (vidjeti odjeljak 5.3)

Kao mjera opreza, lijek Epclusa se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se sofosbuvir, njegovi metaboliti ili velpatasvir izlučuju u majčino mlijeko.

Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazuju da se velpatasvir i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mlijeko.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Zato, lijek Epclusa ne bi trebalo primjenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju lijeka Epclusa na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte sofosbuvira ili velpatasvira na plodnost.

Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno sa lijekom Epclusa, pogledati Sažetak karakteristika lijeka ribavirina radi detaljnih preporuka u pogledu trudnoće, kontracepcije i dojenja.

Lijek Epclusa ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Procjena bezbjednosti primjene lijeka Epclusa zasnovana je na objedinjenim podacima iz kliničkog ispitivanja Faze 3 pacijenata sa infekcijom HCV-a genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 (sa ili bez kompenzovane ciroze) uključujući 1035 pacijenata koji su primali lijek Epclusa tokom 12 nedjelja.

Procenat pacijenata koji su trajno prekinuli liječenje zbog neželjenih događaja iznosio je 0,2%, a procenat pacijenata kod kojih se javio bilo koji teški neželjeni događaj iznosio je 3,2% za pacijente koji su primali lijek Epclusa 12 nedjelja. U kliničkim ispitivanjima, glavobolja, umor i mučnina su bili najčešći (incidencija ≥ 10%) neželjeni događaji nastali kod pacijenata liječenih 12 nedjelja lijekom Epclusa. Ovi i drugi neželjeni događaji prijavljeni su sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su primali placebo u poređenju sa pacijentima liječenim lijekom Epclusa.

Pacijenti sa dekompenzovanom cirozom

Bezbjednosni profil lijeka Epclusa procijenjen je u otvorenom ispitivanju u kojem su pacijenti sa cirozom CPT stadijuma B primali lijek Epclusa tokom 12 nedjelja (n = 90), lijek Epclusa + RBV 12 nedjelja (n = 87) ili lijek Epclusa 24 nedjelje (n = 90). Zapaženi neželjeni događaji bili su konzistentni sa očekivanim kliničkim posljedicama bolesti dekompenzovane jetre, ili poznatim profilom toksičnosti ribavirina za pacijente koji su primali lijek Epclusa u kombinaciji sa ribavirinom.

Od 87 pacijenata koji su liječeni lijekom Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja, smanjenja hemoglobina na manje od 10 g/dl, odnosno 8,5 g/dl, tokom liječenja zapažena su kod 23%, odnosno 7% pacijenata. Liječenje ribavirinom prekinuto je kod 15% pacijenata koji su liječeni lijekom Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja zbog neželjenih događaja.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Srčane aritmije

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada se sofosbuvir u kombinaciji sa drugim antivirotikom koji djeluje direktno, primjenjivao istovremeno sa amjodaronom i/ili ljekovima koji smanjuju srčanu frekvenciju (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

faks: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Najviše zabilježene doze sofosbuvira i velpatasvira bile su jedna doza od 1200 mg i jedna doza od 500 mg, respektivno. U tim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije bilo nepovoljnih efekata opaženih pri ovim nivoima doze, a neželjeni događaji su imali sličnu učestalost i težinu kao i oni zabilježeni u grupama koje su primale placebo. Dejstva viših doza/izloženosti nijesu poznata.

Nije dostupan specifični antidot za predoziranje lijekom Epclusa. U slučaju predoziranja, pacijent se mora nadzirati zbog znakova toksičnosti. Liječenje predoziranja lijekom Epclusa sastoji se od opštih suportivnih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova kao i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Hemodijalizom se može efikasno odstraniti glavni cirkulišući metabolit sofosbuvira, GS331007, uz odnos ekstrakcije od 53%. Hemodijaliza najvjerovatnije neće dovesti do značajnog uklanjanja velpatasvira, jer je velpatasvir u visokom procentu vezan za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lijek direktnog dejstva

ATC kod: J05AP55

Mehanizam djelovanja

Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNK-zavisne RNK polimeraze, koja je neophodna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni prolijek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje farmakološki aktivan uridin analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u RNK HCV pomoću NS5B polimeraze i djelovati kao terminator lanca. GS461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni humanih DNK i RNK polimeraza niti je inhibitor mitohondrijske RNK polimeraze.

Velpatasvir je inhibitor HCV-a usmjeren na NS5A protein HCV-a, koji je neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a. In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i ukrštene rezistencije pokazuju da je velpatasvir po načinu djelovanja usmjeren na NS5A.

Antivirusno djelovanje

Vrijednosti 50% efektivne koncentracije (EC50) sofosbuvira i velpatasvira protiv replikona pune dužine ili himeričnih replikona koji kodiraju sekvence NS5B i NS5A iz laboratorijskih sojeva navedene su u tabeli 4. Vrijednosti EC50 sofosbuvira i velpatasvira u odnosu na kliničke izolate navedene su u tabeli 5.

Tabela 4: Djelovanje sofosbuvira i velpatasvira u odnosu na replikone pune dužine ili himerične laboratorijske replikone

ND = nije dostupno

a. Srednja vrijednost iz višestrukih eksperimenata istog laboratorijskog replikona.

b. Stabilni himerični replikoni 1b koji nose NS5B gene iz genotipova 2b, 5a ili 6a upotrijebljeni su za ispitivanje.

c. Podaci iz raznih sojeva replikona NS5A pune dužine ili himeričnih replikona NS5A koji nose gene NS5A pune dužine koji sadrže polimorfizme L31 ili M31.

d. Podaci iz himeričnih replikona NS5A koji nose aminokiseline NS5A 9-184.

Tabela 5: Djelovanje sofosbuvira i velpatasvira protiv prolaznih replikona koji sadrže NS5A i NS5B iz kliničkih izolata

ND = nije dostupno

Prisutnost 40% humanog seruma nije imala efekta na anti-HCV aktivnost sofosbuvira, ali je smanjila anti-HCV aktivnost velpatasvira za 13 puta protiv replikona HCV-a genotipa 1a.

Procjena sofosbuvira u kombinaciji sa velpatasvirom nije pokazala nikakav antagonistički efekat u smanjenju koncentracija HCV RNK u ćelijama replikona.

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Replikoni HCV-a sa smanjenom osjetljivošću na sofosbuvir odabrani su u ćelijskoj kulturi za više genotipova, uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena osjetljivost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom supstitucijom S282T u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana mutageneza supstitucije S282T u replikonima genotipova 1 do 6 dovela je do smanjene osjetljivosti na sofosbuvir za 2 do18 puta i smanjila je kapacitet replikacije virusa za 89% do 99% u poređenju sa odgovarajućim divljim tipom. U biohemijskim testovima, sposobnost aktivnog trifosfata sofosbuvira (GS461203) da inhibira rekombinantne polimeraze NS5B iz genotipova 1b, 2a, 3a i 4a koji eksprimiraju supstituciju S282T bila je smanjena u poređenju sa njegovom sposobnošću da inhibira divlji tip rekombinantne polimeraze NS5B, na šta ukazuje povećanje u 50% inhibitornoj koncentraciji (IC50) za 8,5 do 24 puta.

In vitro odabir replikona HCV-a sa smanjenom osjetljivošću na velpatasvir sproveden je u ćelijskoj kulturi za više genotipova, uključujući 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a i 6a. Odabrane su varijante na mjestima povezanim sa rezistencijom NS5A 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 i 93. Varijante povezane sa rezistencijom (RAVs) odabrane u dva ili više genotipova bile su F28S, L31I/V i Y93H. Ciljane mutageneze poznatih RAV-ova NS5A pokazale su da su supstitucije koje su dovele do smanjene osjetljivosti velpatasvitra za > 100 puta bile M28G, A92K i Y93H/N/R/W u genotipu 1a, A92K u genotipu 1b, C92T i Y93H/N u genotipu 2b, Y93H u genotipu 3, i L31V i P32A/L/Q/R u genotipu 6. Nikakve pojedinačne supstitucije ispitane u genotipovima 2a, 4a ili 5a nijesu dovele do smanjene osjetljivosti velpatasvira za > 100 puta. Kombinacija ovih varijanti često je pokazala veće smanjenje osjetljivosti na velpatasvir nego samo jedan RAV.

U kliničkim ispitivanjima

Ispitivanja kod pacijenata bez ciroze i pacijenata sa kompenzovanom cirozom

U objedinjenoj analizi pacijenata bez ciroze ili sa kompenzovanom cirozom koji su primali lijek Epclusa tokom 12 nedjelja u tri ispitivanja faze III, 12 pacijenata (dva sa genotipom 1 i 10 sa genotipom 3) se kvalifikovalo za analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha. Jedan dodatni pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 3 na početku ispitivanja, bio je reinficiran infekcijom HCV-om genotipa 1a u momentu virološkog neuspjeha, pa je isključen iz virološke analize. Nijedan pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4, 5 ili 6 nije imao virološki neuspjeh.

Od dva pacijenta sa genotipom 1 kod kojih je došlo do virološkog neuspjeha, jedan pacijent je imao virus sa pojavom NS5A RAV-a Y93N, dok je drugi imao virus sa pojavom NS5A RAV-a L31I/V i Y93H u momentu virološkog neuspjeha. Oba pacijenta su imala virus na početku ispitivanja koji je nosio NS5A RAV-ove. Kod ova dva pacijenta nijesu uočene varijante NS5B povezane sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore (NI) pri neuspjehu.

Od 10 pacijenata sa genotipom 3 kod kojih je došlo do virološkog neuspjeha, Y93H je uočen kod svih 10 pacijenata pri neuspjehu (šest je imalo pojavu Y93H nakon liječenja, a četiri pacijenta su imala Y93H na početku liječenja i poslije liječenja). Kod ovih 10 pacijenata nijesu opažene varijante NS5B povezane sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore pri neuspjehu.

Ispitivanja kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom

U jednom ispitivanju faze III kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom koji su primali lijek Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja, tri pacijenta (jedan sa genotipom 1 i dva sa genotipom 3) kvalifikovala su se za analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha. Nijedan pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 2 ili 4 iz grupe koja je primala lijek Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja nije imao virološki neuspjeh.

Jedan pacijent sa virološkim neuspjehom sa HCV-om genotipa 1 nije imao NS5A ili NS5B RAV-ove pri neuspjehu.

Od dva pacijenta sa genotipom 3 kod kojih je došlo do virološkog neuspjeha, jedan je imao pojavu NS5A RAV-a Y93H u momentu neuspjeha. Drugi pacijent je imao virus sa Y93H na početku ispitivanja i u momentu virološkog neuspjeha i takođe je razvio niske nivoe (< 5%) varijante NS5B povezane sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore N142T i E237G u momentu neuspjeha. Farmakokinetički podaci pacijenata bili su konzistentni sa nepridržavanjem liječenja.

U ovom ispitivanju su dva pacijenta liječena lijekom Epclusa tokom 12 ili 24 nedjelje bez ribavirina imala pojavu NS5B S282T pri niskim nivoima (< 5%) uz L159F.

Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod liječenja

Ispitivanja kod pacijenata bez ciroze i pacijenata sa kompenzovanom cirozom

Sprovedene su analize kako bi se ispitala povezanost između postojećih početnih NS5A RAV-ova i ishoda liječenja kod pacijenata bez ciroze ili sa kompenzovanom cirozom u tri klinička ispitivanja faze III (ASTRAL-1, ASTRAL-2 i ASTRAL-3). Od 1035 pacijenata liječenih sofosbuvirom/velpatasvirom u tri klinička ispitivanja faze III, 1023 pacijenta su bila uključena u analizu NS5A RAV-ova; sedam pacijenata je bilo isključeno jer nijesu postigli održivi virološki odgovor (SVR12) niti su imali virološki neuspjeh, a pet dodatnih pacijenata je isključeno zbog neuspjeha sekvencioniranja NS5A gena. U objedinjenim analizama ispitivanja faze III, virus kod 380/1023 pacijenata (37%) je imao početne NS5A RAV-ove. Pacijenti sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4 i 6 imali su veću prevalenciju NS5A RAV-ova (70%, 63% odnosno 52%) u poređenju sa pacijentima sa infekcijom HCV-om genotipa 1 (23%), genotipa 3 (16%) i genotipa 5 (18%).

Početni RAV-ovi nijesu uticali na stope SVR12 kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 1, 2 4, 5 i 6, što je sažeto prikazano u tabeli 6. Pacijenti inficirani HCV-om genotipa 3 sa početnim NS5A RAV-om Y93H imali su nižu stopu SVR12 od pacijenata bez Y93H poslije liječenja lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja, što je sažeto prikazano u tabeli 7. U ispitivanju ASTRAL-3, Y93H RAV utvrđen je na početku kod 9% pacijenata liječenih lijekom Epclusa.

Tabela 6: SVR12 kod pacijenata sa ili bez početnog NS5A RAV-a prema genotipu HCV-a (ispitivanja ASTRAL1, ASTRAL2 i ASTRAL3)

Tabela 7: SVR12 kod pacijenata sa ili bez početnog Y93H, 1% granične vrijednosti (populacijski niz za analizu rezistencije) ASTRAL 3

Varijanta NS5B S282T povezana sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore nije opažena u početnoj NS5B sekvenci ni kod jednog pacijenta u ispitivanjima faze III. SVR12 je postignut kod svih 77 pacijenata koji su na početku imali varijante NS5B povezane sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore, uključujući N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I i S282G+V321I.

Ispitivanja kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (CPT stadijum B)

Sprovedene su analize kako bi se ispitala povezanost između postojećih početnih NS5A RAV-ova i ishoda liječenja kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom u jednom ispitivanju faze III (ASTRAL4). Od 87 pacijenata liječenih lijekom Epclusa + RBV, 85 pacijenata je bilo uključeno u analizu NS5A RAV-ova; dva pacijenta su bila isključena jer nijesu postigli SVR12 niti virološki neuspjeh. Među pacijentima koji su liječeni lijekom Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja, 29% (25/85) pacijenata je imalo početni virus sa NS5A RAV-om: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) i 50% (1/2) za pacijente sa HCV-om genotipa 1, 2, 3 i 4, respektivno.

SVR12 kod pacijenata sa ili bez početnog NS5A RAV-a u grupi koja je primala lijek Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja u ovom ispitivanju prikazan je u tabeli 8.

Tabela 8: SVR12 kod pacijenata sa ili bez početnog NS5A RAV-a prema genotipu HCV-a (ispitivanje ASTRAL4)

Jedan pacijent zaražen HCV-om genotipa 3 koji je imao početne NS5A RAV-ove i nije postigao SVR12 imao je NS5A supstituciju Y93H na početku; farmakokinetički podaci ovog pacijenta su bili konzistentni sa nepridržavanjem liječenja.

Tri pacijenta u grupi koja je primala lijek Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja na početku su imali varijante NS5B povezane sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore (N142T i L159F), i sva tri pacijenta su postigla SVR12.

Unakrsna rezistencija

In vitro podaci ukazuju da je većina NS5A RAV-ova koji dovode do rezistencije na ledipasvir i daklatasvir ostala osjetljiva na velpatasvir. Velpatasvir je bio potpuno aktivan protiv supstitucije S282T u NS5B povezane sa rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A povezane sa rezistencijom na velpatasvir bile potpuno osjetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i velpatasvir su bili potpuno aktivni protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge antivirusne ljekove koji djeluju direktno sa različitim mehanizmima djelovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori proteaze. Efikasnost lijeka Epclusa nije procijenjena kod pacijenata kod kojih je prethodno liječenje drugim režimom koji uključuje inhibitor NS5A bilo neuspješno.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka Epclusa procijenjena je u tri ispitivanja faze III kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 sa ili bez kompenzovane ciroze, u jednom ispitivanju faze III kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 sa dekompenzovanom cirozom, i u jednom ispitivanju faze III kod pacijenata koinficiranih sa HCV/HIV-1 sa infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6, kao što je sažeto prikazano u tabeli 9.

Tabela 9: Ispitivanja sprovedena sa lijekom Epclusa kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 i 6

TN = pacijenti koji prethodno nisu liječeni; TE = prethodno liječeni pacijenti (uključujući one kod kojih režim baziran na peginterferonu alfa + ribavirin sa ili bez inhibitora HCV proteaze nije bio uspješan)

Doza ribavirina zavisila je od tjelesne težine (1000 mg na dan primijenjeno u dvije podijeljene doze za pacijente tjelesne težine < 75 kg, i 1200 mg za pacijente tjelesne težine ≥ 75 kg) i primijenjena je u dvije podijeljene doze kad se primjenjivao u kombinaciji sa sofosbuvirom u ispitivanjima ASTRAL2 i ASTRAL3 ili u kombinaciji sa lijekom Epclusa u ispitivanju ASTRAL4. Podešavanja doze ribavirina su sprovedena u skladu sa informacijama o propisivanju ribavirina. Vrijednosti HCV RNK u serumu tokom kliničkih ispitivanja bile su mjerene pomoću testa COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzija 2.0) sa donjom granicom kvantifikacije (LLOQ) od 15 IU/ml. Stalni virološki odgovor (SVR12), definisan kao HCV RNK manje od LLOQ u 12 nedjelja nakon prestanka liječenja, bio je primarni ishod za utvrđivanje stope izliječenja HCV-a.

Klinička ispitivanja kod pacijenata bez ciroze i pacijenata sa kompenzovanom cirozom

Odrasli inficirani HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 i 6 – ASTRAL1 (studija 1138)

ASTRAL1 je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje za procjenu 12-nedjeljnog liječenja lijekom Epclusa u poređenju sa 12 nedjelja primanja placeba kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 ili 6. Pacijenti inficirani HCV-om genotipa 1, 2, 4 ili 6 randomizirani su u odnosu 5:1 za liječenje lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja ili primanje placeba tokom 12 nedjelja. Pacijenti inficirani HCV-om genotipa 5 bili su uključeni u grupu sa lijekom Epclusa. Randomizacija je stratifikovana prema genotipu HCV-a (1, 2, 4, 6 i neutvrđen) i prisustvu ili odsustvu ciroze.

Demografska slika i karakteristike na početku ispitivanja uravnotežene su između grupe sa lijekom Epclusa i grupe sa placebom. Od 740 liječenih pacijenata, medijana starosne dobi iznosila je 56 godina (raspon: 18 do 82); 60% pacijenata su bili muškarci; 79% bijele rase, 9% crne rase; 21% pacijenata je imalo početni indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; udio pacijenata sa genotipom 1, 2, 4, 5 ili 6 HCV-a bio je 53%, 17%, 19%, 5% odnosno 7%; 69% su imali ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 74% pacijenata je imalo početne nivoe HCV RNK od najmanje 800.000 IJ/ml; 19% je imalo kompenzovanu cirozu; i 32% je prethodno liječeno.

U tabeli 10 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL1 prema genotipu HCV-a. Nijedan pacijent u grupi sa placebom nije postigao SVR12.

Tabela 10: SVR12 u ispitivanju ASTRAL1 prema genotipu HCV-a

GT = genotip

a. Djelilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.

b. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.

Odrasli inficirani HCV-om genotipa 2 – ASTRAL2 (ispitivanje 1139)

ASTRAL2 je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje u kome se procjenjivalo 12 nedjelja liječenja lijekom Epclusa u poređenju sa 12 nedjelja liječenja SOF+RBV kod pacijenata koji su imali infekciju HCV-om genotipa 2. Pacijenti su randomizirani u odnosu 1:1 za liječenje lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja ili SOF+RBV tokom 12 nedjelja. Randomizacija je stratifikovana prema prisustvu ili odsustvu ciroze i prema prethodnom liječenju (pacijenti koji prethodno nijesu liječeni naspram prethodno liječenih pacijenata).

Demografska slika i karakteristike na početku ispitivanja uravnotežene su između dvije terapijske grupe. Od 266 liječenih pacijenata, medijana starosne dobi iznosila je 58 godina (raspon: 23 do 81); 59% pacijenata su bili muškarci; 88% bijele rase, 7% crne rase; 33% pacijenata je imalo početni indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 62% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 80% pacijenata je imalo početne nivoe HCV RNK od najmanje 800.000 IJ/ml; 14% je imalo kompenzovanu cirozu; i 15% je prethodno liječeno.

U tabeli 11 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL2.

Tabela 11: SVR12 u ispitivanju ASTRAL2 (genotip 2 HCV-a)

a. Djelilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.

b. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.

Liječenje lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja je pokazalo statističku superiornost (p = 0,018) nad liječenjem sa SOF + RBV tokom 12 nedjelja (razlika u liječenju +5,2%; 95% interval pouzdanosti: +0,2% do +10,3%).

Odrasli inficirani HCV-om genotipa 3 – ASTRAL3 (ispitivanje 1140)

ASTRAL3 je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje u kome se procjenjivalo 12 nedjelja liječenja lijekom Epclusa u poređenju sa 24 nedjelje liječenja SOF+RBV kod pacijenata koji su imali infekciju HCV-om genotipa 3. Pacijenti su randomizirani u odnosu 1:1 za liječenje lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja ili SOF+RBV tokom 24 nedjelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema prisustvu ili odsustvu ciroze i prethodnom liječenju (pacijenti koji prethodno nijesu liječeni naspram prethodno liječenih pacijenata).

Demografska slika i karakteristike na početku ispitivanja uravnotežene su između dvije terapijske grupe. Od 552 liječena pacijenta, medijana starosne dobi iznosila je 52 godine (opseg: 19 do 76); 62% pacijenata je bilo muškog pola; 89% su bili bijele rase, 9% su bili azijati; 1% su bili crne rase; 20% pacijenata je imalo početni indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2; 61% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 70% pacijenata je imalo početne koncentraciju HCV RNK od najmanje 800.000 IJ/ml; 30% je imalo kompenzovanu cirozu; i 26% je prethodno bilo liječeno.

U tabeli 12 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL3.

Tabela 12: SVR12 u ispitivanju ASTRAL3 (genotip 3 HCV-a)

a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.

b. Ostalo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR12 i nijesu zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.

Liječenje lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja pokazalo je statističku superiornost (p < 0,001) u poređenju sa liječenjem SOF + RBV tokom 24 nedjelje (razlika u liječenju +14,8%; 95% interval pouzdanosti: +9,6% do +20,0%).

SVR12 za odabrane podgrupe je prikazan u tabeli 13.

Tabela 13: SVR12 za izabrane podgrupe u ispitivanju ASTRAL3 (genotip 3 HCV-a)

a. Pet pacijenata kod kojih je nedostajao status ciroze u grupi sa SOF+RBV tokom 24 nedjelje bili su isključeni iz analize ove podgrupe.

Klinička ispitivanja kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom– ASTRAL4 (ispitivanje 1137)

ASTRAL4 je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i cirozom CPT stadijuma B. Pacijenti su randomizirani u odnosu 1:1:1 za liječenje lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja, Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja, ili lijekom Epclusa tokom 24 nedjelje. Randomizacija je stratifikovana prema genotipu HCV-a (1, 2, 3, 4, 5, 6 i neodređeno).

Demografske i polazne karakteristike su uravnotežene između terapijskih grupa. Od 267 liječenih pacijenata, medijana starosne dobi iznosila je 59 godina (opseg: 40 do 73); 70% pacijenata su bili muškarci; 90% su bili bijele rase; 6% su bili crne rase; 42% je imalo početni indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m2. Udio pacijenata sa genotipom 1, 2, 3, 4 ili 6 HCV-a bio je 78%, 4%, 15%, 3%, odnosno < 1% (1 pacijent), respektivno. Nije bio uključen nijedan pacijent sa infekcijom genotipom 5 HCV-a. 76% pacijenata je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 56% pacijenata je imalo polaznu koncentraciju HCV RNK od najmanje 800.000 IJ/ml, 55% je bilo prethodno liječeno; 90% i 95% pacijenata je imalo cirozu CPT stadijuma B, odnosno rezultat modela za završni stadijum bolesti bubrega (MELD) ≤ 15 na početku ispitivanja, respektivno.

U tabeli 14 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL4 prema genotipu HCV-a.

Tabela 14: SVR12 u ispitivanju ASTRAL4 prema genotipu HCV-a

a. n = 4 za genotip 2 i n = 4 za genotip 4

b. n = 4 za genotip 2 i n = 2 za genotip 4

c. n = 4 za genotip 2, n = 2 za genotip 4 i n = 1 za genotip 6.

U tabeli 15 su predstavljeni virološki odgovori za pacijente sa infekcijom HCV-om genotipa 1 ili 3 u ispitivanju ASTRAL4.

Nijedan pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4 ili 6 nije imao virološki neuspjeh.

Tabela 15: Virološki odgovor za pacijente sa infekcijom HCV-om genotipa 1 i 3 u ispitivanju ASTRAL4.

a. Nijedan pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 1 nije imao virološki neuspjeh tokom liječenja.

b. Jedan pacijent je imao virološki neuspjeh tokom liječenja; farmakokinetički podaci ovog pacijenta su konzistentni sa nepridržavanjem liječenja.

c. Jedan pacijent je imao virološki neuspjeh tokom liječenja.

d. Ostalo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR12 i nijesu zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.

Promjene parametara pronađene u sistemu bodovanja po CPT-u kod pacijenata koji su postigli SVR12 u ispitivanju ASTRAL-4 (sva tri režima) prikazane su u tabeli 16.

Tabela 16: Promjene parametara bodovanja po CPT-u od početnih vrijednosti do 12. i 24. nedjelje nakon liječenja kod pacijenata koji su postigli SVR12, ASTRAL-4

Napomena: Početna učestalost ascitesa je bila: 20% nema, 77% blago/umjerenih, 3% teških

Početna učestalost encefalopatije je bila: 38% nema, 62% stepena 1-2.

Klinička ispitivanja kod pacijenata sa koinfekcijom HCV/HIV-1 – ASTRAL5 (ispitivanje 1202)

Ispitivanje ASTRAL5 je procjenjivalo 12 nedjelja liječenja lijekom Epclusa kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4 koji su istovremeno inficirani i HIV-1 (HCV-om genotipa 5 i 6 je dozvoljeno, ali nisu uključeni takvi pacijenti). Pacijenti su bili na stabilnom HIV-1 antiretrovirusnom liječenju koje je uključivalo emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat ili abakavir/lamivudin primijenjen sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom (atazanavir, darunavir ili lopinavir), rilpivirin, raltegravir ili emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat/elvitegravir/kobicistat.

Od 106 liječenih pacijenata, medijana starosne dobi iznosila je 57 godina (opseg: 25 do 72); 86% pacijenata su bili muškarci; 51% su bili bijele rase; 45% su bili crne rase; 22% je imalo početni indeks tjelesne mase ≥ 30 kg/m2; 19 pacijenata (18%) je imalo kompenzovanu cirozu, a 29% su prethodno liječeni. Ukupna srednja vrijednost broja CD4+ je bila 598 ćelija/μL (raspon: 183−1513 ćelija/μL).

U tabeli 17 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL5 prema genotipu HCV-a.

Tabela 17: SVR12 u ispitivanju ASTRAL5 prema genotipu HCV-a

GT = genotip

a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.

b. Ostalo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR12 i niijsu zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.

SVR12 je postignut kod 19/19 pacijenata sa cirozom. Nijedan pacijent nije imao HIV-1 konverziju (rebound) tokom ispitivanja, i broj CD4+ je bio stabilan tokom liječenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Epclusa u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju hroničnog hepatitisa C (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Starije osobe

Klinička ispitivanja lijeka Epclusa uključivala su 156 pacijenata u starosnoj dobi od 65 godina i više (12% ukupnog broja pacijenata u kliničkim ispitivanjima faze III). Stope odgovora opažene za pacijente u starosnoj dobi ≥ 65 godina su bile slične onima kod pacijenata u starosnoj dobi < 65 godina u svim terapijskim grupama.

Resorpcija

Farmakokinetički podaci sofosbuvira, GS331007 i velpatasvira procijenjeni su kod zdravih odraslih ispitanika i kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C. Nakon oralne primjene lijeka Epclusa, sofosbuvir se brzo resorbovao i najveća medijana koncentracije u plazmi opažena je 1 sat nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije GS331007 u plazmi registrovana je 3 sata nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije velpatasvira registrovana je 3 sata nakon uzimanja doze.

Na osnovu analize populacione farmakokinetike kod pacijenata inficiranih HCV-om, srednji AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir (n = 982), GS331007 (n = 1.428) i velpatasvir (n = 1.425) bili su 1.260, 13.970 odnosno 2.970 ng•h/ml. Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir, GS331007 i velpatasvir iznosio je 566, 868 odnosno 259 ng/ml. AUC0-24 i Cmax sofosbuvira i GS331007 bili su slični kod zdravih odraslih ispitanika i pacijenata inficiranih HCV-om. U odnosu na one kod zdravih ispitanika (n = 331), AUC0-24 i Cmax velpatasvira kod pacijenata inficiranih HCV-om iznosile su 37% manje odnosno 41% manje.

Uticaj hrane

U odnosu na uslove primjene natašte, primjena jedne doze lijeka Epclusa sa obrokom sa umjerenim udjelom masti (~600 kcal, 30% masti) ili obrokom sa visokim udjelom masti (~800 kcal, 50% masti) rezultiralo je povećanjem AUC0-inf velpatasvira od 34% odnosno 21%, i povećanjem Cmax velpatasvira od 31% odnosno 5%. Obrok sa umjerenim ili visokim udjelom masti povećao je AUC0-inf sofosbuvira za 60% odnosno 78%, ali nije značajno uticao na Cmax sofosbuvira. Obrok sa umjerenim ili visokim udjelom masti nije izmijenio AUC0-inf GS331007, ali je doveo do smanjenja njegovog Cmax od 25% odnosno 37%. Stope odgovora u ispitivanjima faze III bile su slične kod pacijenata inficiranih HCV-om koji su primali lijek Epclusa sa hranom ili bez nje. Lijek Epclusa se može primjenjivati bez obzira na hranu.

Distribucija

Sofosbuvir je približno 61-65% vezan za proteine humane plazme i vezivanje ne zavisi od koncentracije lijeka u opsegu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Vezivanje GS331007 za proteine u humanoj plazmi je bilo minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira kod zdravih ispitanika, odnos [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu bio je približno 0,7.

Velpatasvir je > 99,5% vezan za proteine humane plazme i vezivanje ne zavisi od koncentracije lijeka u rasponu od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Nakon jedne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira kod zdravih ispitanika, odnos [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u rasponu između 0,52 i 0,67.

Biotransformacija

Sofosbuvir se opsežno metaboliše u jetri, pri čemu nastaje farmakološki aktivan nukleozidni analog trifosfat GS461203. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencijalnu hidrolizu karboksilnog estera koju kataliziraju humani katepsin A (CatA) ili karboksilesteraza 1 (CES1) i cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji veže nukleotide (HINT1), za kojom slijedi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS331007 koji se ne može efikasno ponovno fosforilisati i nema djelovanje protiv HCV-a in vitro. Sofosbuvir i GS-331007 nijesu supstrati ili inhibitori enzima UGT1A1 ili CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Nakon jedne oralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, udio GS331007 u ukupnoj sistemskoj izloženosti iznosio je > 90%.

Velpatasvir je supstrat CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 sa sporom metaboličkom izmjenom. Nakon jedne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira, većina (> 98%) radioaktivnosti u plazmi bila je ishodišni lijek. Monohidroksilirani i desmetilirani velpatasvir bili su metaboliti prepoznati u humanoj plazmi. Nepromijenjeni velpatasvir je glavni oblik prisutan u fecesu.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti bila je veća od 92% i sastojala se od približno 80% one otkrivene u urinu, 14% u fecesu, i 2,5% u izdahnutom vazduhu. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u urinu činio je GS331007 (78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS331007. Nakon primjene lijeka Epclusa, medijana terminalnog poluvremena eliminacije sofosbuvira iznosila je 0,5 sati, a GS331007 25 sati.

Nakon jedne oralne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti bila je 95% i sastojala se od približno 94% one otkrivene u fecesu i 0,4% u urinu. Nepromijenjeni velpatasvir je bio glavni oblik u fecesu sa srednjim udjelom od 77% primijenjene doze, nakon čega slijedi monohidroksilirani velpatasvir (5,9%) i desmetilirani velpatasvir (3,0%). Ovi podaci ukazuju na to da je izlučivanje ishodišnog lijeka putem žuči bio glavni put eliminacije velpatasvira. Nakon primjene lijeka Epclusa, medijana terminalnog poluvremena eliminacije velpatasvira iznosila je približno 15 sati.

Linearnost/nelinearnost

AUC velpatasvira povećava se gotovo proporcionalno dozi u opsjegu doza od 25 do 150 mg. AUC sofosbuvira i GS331007 bili su gotovo proporcionalni dozi u opsjegu doza od 200 mg do 1200 mg.

In vitro potencijal interakcija lijek-lijek sofosbuvira/velpatasvira

Sofosbuvir i velpatasvir su supstrati transportera ljekova P-gp-a i BCRP-a, dok GS331007 to nije. Velpatasvir je također supstrat OATP1B. In vitro je opažena spora metabolička izmjena velpatasvira putem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4.

Velpatasvir je inhibitor transportera lijeka P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1 i OATP1B3 i njegova uključenost u interakcije lijeka sa ovim prenosnicima primarno je ograničena procesom resorpcije. Pri klinički relevantnoj koncentraciji plazme, velpatasvir nije inhibitor hepatičkih transportera: pumpi za izlučivanje žučnih soli (BSEP), natrijum tauroholat kotransportera proteina (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ili transporteraorganskih katjona (OCT) 1, bubrežnih transportera OCT2, OAT1, OAT3, proteina 2 povezanog sa rezistencijom na više ljekova (MRP2) ili proteina ekstruzije više ljekova i toksina (MATE) 1 ili enzima CYP ili uridin glukuronosiltransferaze (UGT) 1A1.

Sofosbuvir i GS331007 nijesu inhibitori prenosnika ljekova P-gp-a, BCRP-a, MRP2, BSEP-a, OATP1B1, OATP1B3, i OCT1. GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Rasa i pol

Nisu utvrđene nikakve klinički relevantne razlike u farmakokinetici sofosbuvira, GS331007 ili velpatasvira kojima bi uzrok bili rasa ili pol.

Starije osobe

Analiza populacijske farmakokinetike kod pacijenata inficiranih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona starosti (18 do 82 godina), starost nije imala klinički značajan uticaj na izloženost sofosbuviru, GS331007 ili velpatasviru.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana kod pacijenata sa negativnim HCV sa blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m2), umjerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2), teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kojima je bila neophodna hemodijaliza, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira. U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2), AUC0-inf sofosbuvira bila je 61%, 107% odnosno 171% viša kod blagog, umjerenog odnosno teškog oštećenja funkcije bubrega, dok je AUC0-inf GS331007 bila 55%, 88% odnosno 451% viša. Kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega, AUC0-inf sofosbuvira bila je 28% viša kada je doza sofosbuvira data 1 sat prije hemodijalize, u poređenju sa 60% višim vrijednostima kada je doza sofosbuvira data 1 sat nakon hemodijalize. AUC0-inf GS331007 kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kod kojih je primijenjen sofosbuvir 1 sat prije odnosno 1 sat nakon hemodijalize bila je najmanje za 10 puta odnosno za 20 puta viša. GS331007 se efikasno odstranjuje hemodijalizom, uz koeficijent ekstrakcije od približno 53%. Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tokom 4 sata hemodijalize uklonjeno je 18% primijenjene doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana kod HCV-negativnih pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min prema Cockcroft-Gault-u) nakon jedne doze od 100 mg velpatasvira. U odnosu na ispitanike sa normalnom bubrežnom funkcijom, AUCinf velpatasvira bila je 50% veća kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrega (vidjeti odjeljak 4.2).

Oštećenje jetre

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja 400 mg sofosbuvira kod pacijenata inficiranih HCV-om sa umjerenim i teškim oštećenjem jetre (CPT stadijum B i C). U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre, AUC0-24 sofosbuvira bila je 126% odnosno 143% viša kod umjerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je AUC0-24 GS331007 bila 18% odnosno 9% viša, respektivno. Analiza populacijske farmakokinetike kod pacijenata inficiranih HCV-om ukazuje na to da ciroza (uključujući dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički relevantni uticaj na izloženost sofosbuviru i GS331007.

Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana nakon jedne doze od 100 mg velpatasvira kod HCV- negativnih pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem jetre (CPT stadijum B i C). U poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, ukupna izloženost velpatasviru u plazmi (AUCinf) bila je slična kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre. Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata inficiranih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički relevantni uticaj na izloženost velpatasviru (vidjeti odjeljak 4.2).

Tjelesna težina

Tjelesna težina nije imala klinički značajan uticaj na izloženost sofosbuviru ili velpatasviru prema analizi populacione farmakokinetike.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sofosbuvira, GS331007 i velpatasvira kod pedijatrijskih pacijenata nije ustanovljena (vidjeti odjeljak 4.2).

Sofosbuvir

Izloženost sofosubviru u ispitivanjima na glodarima nije otkrivena, vjerovatno zbog visoke aktivnosti esteraze, pa je umjesto toga za procjenu granica izloženosti upotrijebljen glavni metabolit GS-331007.

Sofosbuvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test kod miševa. Nijesu bili opaženi teratogeni efekti sofosbuvira u ispitivanjima njegove razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima. Nije bilo štetnih efekata sofosbuvira na ponašanje, reprodukciju ili razvoj potomstva u ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova.

Sofosbuvir nije bio kancerogen u dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti na miševima i pacovima pri izloženosti GS331007 do 15 odnosno 9 puta većoj od ljudske izloženosti.

Velpatasvir

Velpatasvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test kod pacova.

Velpatasvir nije bio kancerogen u šestomjesečnoj studiji kancerogenosti kod rasH2 transgenskih miševa i dvogodišnjoj studiji kancerogenosti kod pacova pri izloženostima najmanje 50 odnosno pet puta većima od ljudske izloženosti.

Velpatasvir nije imao neželjena dejstva na parenje i plodnost. Nijesu opažena teratogena dejstva u ispitivanjima razvojne toksičnosti sa velpatasvirom na miševima i pacovima pri izloženostima AUC približno 31 odnosno 6 puta većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi. Međutim, moguće teratogeno dejstvo pokazano je kod kunića, pri čemu je povećanje ukupnih visceralnih malformacija primijećeno u izloženim životinjama pri izloženosti AUC do najviše 0,7 puta većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi. Značaj tog otkrića za ljude nije poznat. Nije bilo neželjenih dejstava velpatasvira na ponašanje, reprodukciju ili razvoj potomstva u ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova pri AUC izloženostima približno 5 puta većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Jezgro tablete:

Kopovidon

Celuloza, mikrokristalna

Kroskarmeloza natrijum

Magnezijum stearat

Film obloga:

Polivinil alkohol

Titan dioksid

Polietilen glikol

Talk

Gvožđe oksid, crveni

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Tablete Epclusa se isporučuju u boci od polietilena visoke gustine (HDPE), sa polipropilenskim zatvaračem bezbjednim za djecu, koja sadrži 28 film tableta sa poliesterskom vaticom.

Dostupna je sljedeće veličina pakovanja: kutija koja sadrži 1 bocu sa 28 film tableta.

Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa nacionalnim propisima.

Epclusa je lijek koji sadrži aktivne supstance sofosbuvir i velpatasvir u jednoj tableti. Namijenjen je za liječenje hronične (dugotrajne) virusne infekcije jetre koja se naziva hepatitis C, kod odraslih osoba uzrasta od 18 i više godina.

Aktivne supstance u ovom lijeku djeluju zajedno tako što blokiraju dva različita proteina koji su neophodni za rast i razmnožavanje virusa, što omogućava trajno uklanjanje infekcije iz tijela.

Lijek Epclusa se ponekad uzima sa drugim lijekom, ribavirinom.

Takođe, veoma je važno da pročitate uputstvo za druge ljekove koje ćete uzimati zajedno sa lijekom Epclusa. Ako imate bilo kakvih pitanja o Vašim ljekovima, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Lijek Epclusa ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični na sofosbuvir, velpatasvir ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6 ovog uputstva).

Ako se ovo odnosi na Vas, nemojte uzimati lijek Epclusa i odmah obavijestite svog ljekara.

• Ako trenutno uzimate neki od sljedećih ljekova:
• rifampicin i rifabutin (antibiotici koji se koriste za liječenje infekcija, uključujući i tuberkulozu);
• kantarion (Hypericum perforatum – biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije);
• karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (ljekovi koji se koriste za liječenje epilepsije i sprječavanje napada).

Kada uzimate lijek Epclusa, posebno vodite računa:

Posavjetujte se sa svojim ljekarom ako:

• imate problema sa jetrom (osim hepatitisa C), na primjer:
• ako trenutno imate ili ste prethodno imali infekciju virusom hepatitisa B, jer će Vaš ljekar možda željeti da Vas pažljivije prati;
• ako ste imali transplantaciju jetre;
• imate probleme sa bubrezima, budući da lijek Epclusa nije potpuno ispitan kod pacijenata koji imaju neke teške probleme sa bubrezima;
• primate terapiju za infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV), jer će Vaš ljekar možda željeti da Vas pažljivije prati.

Posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Epclusa ako:

• trenutno uzimate, ili ste u posljednjih nekoliko mjeseci uzeli, lijek amjodaron za liječenje nepravilnog rada srca (Vaš ljekar može da uzme u obzir alternativne tretmane ako ste uzimali ovaj lijek).

Odmah obavijestite svog ljekara ako uzimate bilo koje ljekove za srce i tokom liječenja primijetite:

• nedostatak daha,
• ošamućenost,
• lupanje srca,
• nesvjesticu.

Analize krvi

Ljekar će izvršiti analizu Vaše krvi prije, tokom i nakon liječenja lijekom Epclusa. To se radi da bi:

• Vaš ljekar mogao odlučiti da li treba da koristite lijek Epclusa i koliko dugo;
• Vaš ljekar mogao potvrditi da je Vaše liječenje uspješno i da više nemate virus hepatitisa C.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ako ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Varfarin i drugi slični ljekovi koji se nazivaju antagonistima vitamina K i koji se koriste za razrjeđivanje krvi. Vaš ljekar će možda morati da poveća učestalost Vaših analiza krvi da bi provjerio kakvo je zgrušavanje Vaše krvi.

Ako niste sigurni, posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom.

Neki ljekovi se ne smiju koristiti sa lijekom Epclusa.

• Nemojte uzimati neki drugi lijek koji sadrži sofosbuvir, jedan od aktivnih sastojaka lijeka Epclusa.

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• amjodaron (koristi se za liječenje nepravilnog rada srca);
• rifapentin (antibiotik koji se koristi za liječenje infekcija, uključujući tuberkulozu);
• oksakarbazepin (lijek za liječenje epilepsije i sprječavanje napada);
• tenofovirdisoproksil fumarat ili bilo koji lijek koji sadrži tenofovir disoproksil fumarat, za liječenje infekcije HIV-om;
• efavirenz koji se koristi za liječenje infekcije HIV-om;
• digoksin koji se koristi za liječenje srčanih bolesti;
• dabigatran koji se koristi za razrjeđivanje krvi;
• modafinil koji se koristi za liječenje poremećaja spavanja;
• rosuvastatin ili drugi statini koji se koriste za liječenje povišenog holesterola.

Uzimanje lijeka Epclusa sa nekim od ovih ljekova može spriječiti djelovanje Vaših ljekova, ili pogoršati neželjena dejstva. Ljekar će možda morati da Vam da neki drugi lijek, ili da prilagodi dozu lijeka koju uzimate. Ta promjena se može odnositi na lijek Epclusa ili na neki drugi lijek koji uzimate.

• Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom ako uzimate ljekove za liječenje čira na želucu, žgaravice (gorušice) ili refluksa (vraćanja želudačne kiseline) budući da oni mogu smanjiti količinu velpatasvira u krvi. Ti ljekovi obuhvataju sljedeće:
• antacidi (kao što je aluminijum/magnezijum hidroksid ili kalcijum karbonat). Njih treba uzeti barem 4 sata prije ili 4 sata nakon lijeka Epclusa;
• inhibitori protonske pumpe (kao što su omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, pantoprazol i esomeprazol). Lijek Epclusa treba uzeti sa hranom 4 sata prije korišćenja inhibitora protonske pumpe.
• antagonisti H2-receptora (kao što su famotidin, cimetidin, nizatidin ili ranitidin). Ako su Vam potrebne visoke doze ovih ljekova, ljekar Vam može dati neki drugi lijek kao zamjenu ili prilagoditi dozu lijeka koji uzimate.

Ovi ljekovi mogu smanjiti količinu velpatasvira u krvi. Ako uzimate neki od ovih ljekova, ljekar će Vam dati neki drugi lijek za čireve na želucu, žgaravicu ili refluks, ili preporučiti kako i kada da uzimate taj lijek.

Uzimanje lijeka Epclusa sa hranom ili pićima

Progutajte cijelu tabletu sa ili bez hrane.

Primjena lijeka Epclusa u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Učinci lijeka Epclusa u trudnoći nijesu poznati. Ako ste trudni, sumnjate da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek Epclusa ponekad se koristi zajedno sa ribavirinom. Ribavirin može naškoditi Vašoj bebi. Zato je vrlo važno da Vi (ili Vaša partnerka) ne zatrudnite tokom ovog liječenja ili za neko vrijeme nakon završetka liječenja. Morate pažljivo pročitati odjeljak „Trudnoća“ u uputstvu koje se nalazi u pakovanju lijeka ribavirin. Posavjetujte se sa svojim ljekarom u vezi sa efikasnom metodom kontracepcije koja je pogodna za Vas i Vašeg partnera/Vašu partnerku.

Dojenje

Nemojte dojiti tokom liječenja lijekom Epclusa. Nije poznato da li se sofosbuvir ili velpatasvir, dvije aktivne supstance lijeka Epclusa, izlučuju u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Epclusa na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Epclusa ne bi trebalo da utiče na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima niti na korišćenje i rukovanje alatima ili mašinama.

Uvijek uzmite ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Ukoliko nijeste sigurni, posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Primjena kod djece

Nemojte davati ovaj lijek djeci i adolescentima uzrasta ispod 18 godina starosti. Korišćenje lijeka Epclusa kod djece i adolescenata još nije ispitano.

Preporučena doza

Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno tokom 12 nedjelja.

Progutajte cijelu tabletu sa ili bez hrane. Nemojte žvakati, drobiti ili lomiti tabletu jer ima vrlo gorak ukus.

Ako uzimate antacid, uzmite ga najmanje 4 sata prije ili najmanje 4 sata nakon lijeka Epclusa.

Ako uzimate inhibitor protonske pumpe, uzmite lijek Epclusa sa hranom 4 sata prije uzimanja inhibitora protonske pumpe.

Ako povraćate nakon uzimanja lijeka Epclusa, to može uticati na količinu lijeka Epclusa u Vašoj krvi. To može dovesti do smanjenog dejstva lijeka Epclusa.

• Ako povraćate manje od 3 sata nakon uzimanja lijeka Epclusa, uzmite još jednu tabletu.
• Ako povraćate više od 3 sata nakon uzimanja lijeka Epclusa, ne morate uzeti još jednu tabletu do sljedećeg redovnog uzimanja tablete.

Ako ste uzeli više lijeka Epclusa nego što je trebalo

Ako slučajno uzmete više od preporučene doze, treba da se obratite ljekaru ili najbližoj hitnoj službi za savjet. Ponesite bočicu sa tabletama sa sobom tako da možete lako opisati što ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Epclusa

Veoma je važno da ne propustite dozu ovog lijeka.

Ako propustite dozu, razmislite koliko je prošlo otkad ste zadnji put uzeli lijek Epclusa:

• Ako primijetite u roku od 18 sati od vremena kada obično uzimate lijek Epclusa, morate uzeti tabletu što je prije moguće. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
• Ako je prošlo 18 sati ili više od vremena kada obično uzimate lijek Epclusa, pričekajte i uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu (dvije doze zajedno).

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Epclusa

Nemojte naglo prestati sa uzimanjem lijeka osim ako Vam je tako rekao Vaš ljekar. Vrlo je važno da završite čitav ciklus liječenja kako bi lijek imao najbolje mogućnosti za liječenje infekcije virusom hepatitisa C.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može imati neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvati van vidokruga i domašaja djece.

Rok upotrebe

3 godine.

Nemojte koristiti ovaj lijek poslije isteka roka naznačenog na bočici i kartonu iza „važi do:“. Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti u kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da odložite ljekove koji vam više nijesu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Šta sadrži lijek Epclusa

• Aktivne supstance su sofosbuvir i velpatasvir. Jedna film tableta sadrži 400 mg sofosbuvira i 100 mg velpatasvira.
• Ostali sastojci su

Jezgra tablete:

Kopovidon, mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza natrijum, magnezijum stearat

Film obloga:

Polivinil alkohol, titan dioksid, polietilen glikol, talk, gvožđe oksid, crveni

Kako izgleda lijek Epclusa i sadržaj pakovanja

Film tablete su ružičaste boje u obliku dijamanta; sa jedne strane utisnuta oznaka "GSI", a sa druge strane "7916". Tableta je dužine 20 mm i širine 10 mm.

Dostupna je sljedeće veličina pakovanja:

• spoljašnja kutija koja sadrži 1 bočicu sa 28 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1

81000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business and Technology Park,

Carrigtohill, Co. Cork, Irska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2018. godine

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Epclusa, film tableta, 400 mg + 100 mg, bočica, plastična, 28 film tableta:

2030/18/403 – 4350 od 10.09.2018. godine