ENHERTU 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Rak dojke

HER2 pozitivan rak dojke

Lijek Enhertu je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim HER2 pozitivnim rakom dojke koji su primili jedan ili više protokola zasnovanih na anti-HER2 terapiji.

Rak dojke slabo pozitivnog HER2 statusa

Lijek Enhertu je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim rakom dojke slabo pozitivnog HER2 statusa koji su prethodno primili hemoterapiju za metastatsku bolest ili se kod njih bolest vratila tokom ili unutar 6 mjeseci od završene adjuvantne hemoterapije (vidjeti dio 4.2).

Rak želuca

Lijek Enhertu je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim HER2 pozitivnim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja (GEJ) koji su prethodno primili režim zasnovan na trastuzumabu.

Rak pluća

Rak pluća nemalih stanica (eng. Non-small cell lung cancer, NSCLC)

Lijek Enhertu je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori imaju aktivirajuću HER2 mutaciju kojima je potrebna sistemska terapija nakon hemioterapije na bazi platine, sa ili bez imunoterapije.

Lijek Enhertu mora da propiše ljekar i mora da se primjenjuje pod nadzorom zdravstvenog radnika s iskustvom u primjeni antitumorskih ljekova. Da biste spriječili medicinske greške, važno je provjeriti naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.

Enhertu se ne smije zamijeniti trastuzumabom ili trastuzumab emtanzinom.

Odabir pacijenata

HER2 pozitivan rak dojke

Pacijenti koji se liječe trastuzumab derukstekanom od raka dojke treba da imaju dokumentovan HER2 pozitivan tumor, definisan kao imunohistohemijski nalaz (IHC) od 3+ ili odnos ≥ 2,0 na in situ hibridizaciji (ISH) ili fluorescentnoj in situ hibridizaciji (FISH) procijenjeno pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda s oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod s oznakom CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.

Rak dojke slabo pozitivnog HER2 statusa

Pacijenti koji se liječe trastuzumab derukstekanom moraju da imaju dokumentovan tumor slabo pozitivnog HER2 statusa, definisan kao imunohistohemijski nalaz IHC 1+ ili IHC 2+/ISH- procijenjen pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda s oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod s oznakom CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom (vidjeti dio 5.1).

NSCLC

Pacijenti koji se liječe trastuzumab derukstekanu od uznapredovalog NSCLC treba da imaju dijagnostikovanu aktivirajuću HER2 mutaciju potvrđenu in vitro dijagnostičkim medicinskim proizvodom sa oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod sa oznakom CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.

Rak želuca

Pacijenti koji se liječe trastuzumab derukstekanom od raka želuca ili gastroezofagealnog spoja treba da imaju dokumentovan HER2 pozitivan tumor, definisan kao imunohistohemijski nalaz (IHC) od 3+ ili odnos ≥ 2 na in situ hibridizaciji (ISH) ili fluorescentnoj in situ hibridizaciji (FISH) procijenjeno pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda s oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod s oznakom CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.

Doziranje

Rak dojke

Preporučena doza lijeka Enhertu jeste 5,4 mg/kg, a daje se kao intravenska infuzija jednom na svake 3 nedjelje (ciklus od 21 dana) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Rak želuca

Preporučena doza lijeka Enhertu jeste 6,4 mg/kg, a daje se kao intravenska infuzija jednom na svake 3 nedjelje (ciklus od 21 dana) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Početnu dozu treba primijeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju. Ako je pacijent dobro podnio prethodnu infuziju, sljedeće doze lijeka Enhertu mogu da se primjene kao 30-minutne infuzije.

Ako pacijent razvije simptome povezane s infuzijom brzinu infuzije lijekom Enhertu treba usporiti ili prekinuti sa infuzijom lijeka (vidjeti dio 4.8). U slučaju teških reakcija na infuziju potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka Enhertu.

Premedikacija

Lijek Enhertu je emetogen (vidjeti dio 4.8), što uključuje i odloženu mučninu i/ili povraćanje. Radi sprječavanja mučnine i povraćanja koje izaziva hemoterapija, pacijent prije svake doze lijeka Enhertu treba da primi premedikaciju u vidu kombinacije dva ili tri lijeka (npr. deksametazon s antagonistom receptora 5-HT3 i/ili antagonistom receptora NK1, kao i druge ljekove prema indikacijama).

Prilagođavanja doze

Liječenje neželjenih dejstava može zahtijevati privremeni prekid, smanjenje doze ili potpuni prekid korišćenja lijeka Enhertu, prema smjernicama navedenim u tabelama 1 i 2.

Doza lijeka Enhertu ne smije se ponovno povećati nakon što je bila smanjena.

Tabela 1: Raspored smanjenja doze

Tabela 2: Prilagođavanje doze u slučaju neželjenih dejstava

Stepeni toksičnosti su u skladu sa verzijom 5.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI-CTCAE v.5.0).

Odložena ili propuštena doza

Ako je planirana doza odložena ili propuštena, trebalo bi je primijeniti što je prije moguće. Nemojte čekati do sljedećeg planiranog ciklusa. Raspored primjene lijeka treba prilagoditi tako da se održi razmak od 3 nedjelje između doza. Infuziju treba davati u onoj dozi i onom brzinom koju je pacijent dobro podnio tokom prethodne infuzije.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Enhertu kod pacijenata koji imaju 65 i više godina. Za pacijente starije od 75 godina dostupni su ograničeni podaci.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina [CLcr] ≥ 60 i < 90 ml/min) ili umjerenim (CLcr ≥ 30 i < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Moguća potreba za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijumom bubrežne bolesti ne može se utvrditi jer je teško oštećenje funkcije bubrega bilo kriterijum isključenja iz kliničkih studija. Kod pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega uočena je veća incidenca ILD-a/pneumonitisa 1. i 2. stepena, što je dovelo do većeg broja prekida terapije. Kod pacijenata koji su na početku ispitivanja imali umjereno oštećenje funkcije bubrega i primali Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg zabilježena je veća incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u poređenju sa pacijentima s normalnom funkcijom bubrega. Pacijente s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava, uključujući ILD/pneumonitis (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s ukupnim bilirubinom ≤ 1,5 puta od gornje granice normale (GGN) nezavisno od vrijednosti aspartat transaminaze (AST). Moguća potreba za prilagođavanjem doze kod pacijenata s ukupnim bilirubinom > 1,5 puta od GGN nezavisno od vrijednosti AST-a ne može se utvrditi usled ograničenih podataka. Stoga je ove pacijente potrebno pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Enhertu nijesu utvrđene kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Enhertu je namijenjen za intravensku primjenu. Lijek mora rekonstituisati i razrijediti zdravstveni radnik i primijeniti ga kao intravensku infuziju. Enhertu se ne smije primjenjivati kao brza intravenska injekcija ili bolus injekcija.

Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanje lijeka prije primjene pogledajte dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Da biste spriječili medicinske greške, važno je provjeriti naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.

Slijedljivost

Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Kod lijeka Enhertu zabilježeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća (ILD) i/ili pneumonitisa (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su smrtni ishodi. Pacijentima treba savjetovati da odmah prijave kašalj, otežano disanje, groznicu i/ili bilo koji respiratorni simptom koji je nov ili se pogoršava. Pacijente treba pratiti kako bi se primjetili znakovi i simptomi ILD-a/pneumonitisa. Znakovi ILD-a/pneumonitisa moraju se odmah ispitati. Kod pacijenata kod kojih postoji sumnja na ILD/pneumonitis treba sprovesti radiografsko ispitivanje, po mogućnosti snimanje kompjuterizovanom tomografijom (CT). Treba razmotriti konsultacije s pulmologom. Za asimptomatski ILD/pneumonitis (1. stepen), razmotrite terapiju kortikosteroidima (npr. ≥ 0,5 mg/kg na dan prednizolonom ili ekvivalentnim lijekom). Primjenu lijeka Enhertu treba prekinuti do poboljšanja na 0. stepen, a zatim se može nastaviti s primjenom prema uputstvima u tabeli 2 (vidjeti dio 4.2). Za simptomatski ILD (2. ili viši stepen), odmah započnite sistemsko liječenje kortikosteroidima (npr. ≥1 mg/kg na dan prednizolonom ili ekvivalentnim lijekom) i nastavite sa tom terapijom najmanje 14 dana, nakon čega slijedi postepeno smanjenje doze tokom najmanje 4 nedjelje. Primjenu lijeka Enhertu treba trajno prekinuti kod pacijenata kojima je dijagnostikovan simptomatski ILD/pneumonitis (2. ili višeg stepena) (vidjeti dio 4.2). Pacijenti koji su preboljeli ILD/pneumonitis ili pacijenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu imati povećan rizik od razvoja ILD-a/pneumonitisa, pa ih je potrebno pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2).

Neutropenija

U kliničkim ispitivanjima lijeka Enhertu zabilježeni su slučajevi neutropenije, među kojima i febrilne neutropenije sa smrtnim ishodom. Potrebno je odrediti kompletnu krvnu sliku prije početka terapije lijekom Enhertu i prije svake doze, kao i kad je to klinički indikovano. Na osnovu težine neutropenije, može biti potreban privremeni prekid ili smanjenje doze lijeka Enhertu (vidjeti dio 4.2).

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore

Kod anti-HER2 terapija primijećeno je smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF).

Prije početka primjene lijeka Enhertu i u redovnim vremenskim intervalima tokom liječenja prema kliničkoj indikaciji, potrebno je sprovoditi standardna ispitivanja srčane funkcije (ehokardiogram ili ekvilibrijsku radionuklidnu ventrikulografiju [engl. multigated acquisition, MUGA]) radi procjene LVEF-a. U slučaju smanjenja LVEF-a, liječenje je potrebno privremeno prekinuti. Primjena lijeka Enhertu mora se trajno prekinuti ako se potvrdi LVEF manji od 40% ili apsolutno smanjenje od početne vrijednosti za više od 20%. Primjena lijeka Enhertu mora se trajno prekinuti kod pacijenata sa simptomatskom kongestivnom srčanom insuficijencijom (CHF) (vidjeti tabelu 2 u dijelu 4.2).

Embrio-fetalna toksičnost

Enhertu može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje kod trudnica. U izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet, upotreba antagonista receptora HER2, trastuzumaba, tokom trudnoće dovela je do slučajeva oligohidramnija koji se manifestuju kao fatalna plućna hipoplazija, abnormalnosti skeleta i neonatalna smrt. Na osnovu nalaza kod životinja i njegovog mehanizma djelovanja, i inhibitor topoizomeraze I, DXd, koji je sastojak lijeka Enhertu, može uzrokovati embrio-fetalna oštećenja kad se primjenjuje tokom trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Provjerite status trudnoće kod žena u reproduktivnom dobu prije početka korišćenja lijeka Enhertu. Pacijentkinju treba upoznati s mogućim rizicima za fetus. Ženama u reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom liječenja i najmanje 7 mjeseci nakon što prime posljednju dozu lijeka Enhertu. Muškarcima koji imaju partnerke u reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom liječenja lijekom Enhertu i najmanje 4 mjeseca nakon što prime posljednju dozu lijeka Enhertu (vidjeti dio 4.6).

Pacijenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre

Za pacijente s umjerenim oštećenjem funkcije jetre podaci su ograničeni, dok za pacijente s teškim oštećenjem funkcije jetre nema podataka. Budući da su metabolizam i izlučivanje putem žuči glavni putevi eliminacije inhibitora topoizomeraze I, DXd-a, Enhertu se mora primjenjivati s oprezom kod pacijenata s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Istovremena primjena sa ritonavirom, inhibitorom prenosnika OATP1B, CYP3A i P-gp, ili sa itrakonazolom, jakim inhibitorom prenosnika CYP3A i P-gp, nije izazvala klinički značajno (približno 10–20%) povećanje izloženosti trastuzumab derukstekanu ili oslobođenom inhibitoru topoizomeraze I, DXd-u. Nije potrebno prilagođavanje doze kod istovremene primjene trastuzumab derukstekana s ljekovima koji inhibiraju CYP3A ili prenosnike OATP1B ili P-gp (vidjeti dio 5.2).

Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod muškaraca i žena

Treba provjeriti status trudnoće kod žena u reproduktivnom dobu prije početka primjene lijeka Enhertu.

Žene u reproduktivnom dobu treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom liječenja lijekom Enhertu i najmanje 7 mjeseci nakon što prime posljednju dozu.

Muškarci koji imaju partnerke u reproduktivnom dobu treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom liječenja lijekom Enhertu i najmanje 4 mjeseca nakon što prime posljednju dozu.

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja usmjerena na učinak trastuzumab derukstekana na plodnost. Na osnovu rezultata ispitivanja toksičnosti na životinjama, Enhertu može oštetiti mušku reproduktivnu funkciju i plodnost. Nije poznato da li se trastuzumab derukstekan ili njegovi metaboliti nalaze u sjemenoj tečnosti. Prije početka liječenja, muške pacijente treba uputiti da potraže savjet o čuvanju sperme. Muški pacijenti ne smiju da zamrzavaju ili doniraju spermu tokom perioda liječenja i najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Enhertu.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Enhertu kod trudnica. Međutim, trastuzumab, antagonista receptora HER2, može uzrokovati oštećenja fetusa kad se primjenjuje tokom trudnoće. U izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet, primjena trastuzumaba tokom trudnoće dovela je do slučajeva oligohidramnija koji se u nekim slučajevima manifestuju kao fatalna plućna hipoplazija, abnormalnosti skeleta i neonatalna smrt. Na osnovu nalaza kod životinja i njegovog mehanizma djelovanja, od inhibitora topoizomeraze I, DXd-a, koji je sastojak lijeka Enhertu, može se očekivati da uzrokuje embrio-fetalna oštećenja kad se primjenjuje tokom trudnoće (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se primjena lijeka Enhertu kod trudnica, a pacijentkinje moraju da budu upoznate s mogućim rizicima za fetus prije nego što zatrudne. Žene koje zatrudne moraju se odmah obratiti svom ljekaru. Ako žena zatrudni tokom liječenja lijekom Enhertu ili u roku od 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Enhertu, preporučuje se pažljivo praćenje.

Dojenje

Nije poznato da li se trastuzumab derukstekan izlučuje u majčino mlijeko. Ljudski IgG izlučuje se u majčino mlijeko, a nije poznato da li se može apsorbovati i izazvati ozbiljna neželjena dejstva kod novorođenčeta. Stoga, žene ne smiju da doje tokom liječenja lijekom Enhertu i 7 mjeseci nakon posljednje doze. Neophodno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje uzimajući u obzir prednosti dojenja za dijete i/ili prednosti liječenja lijekom Enhertu za majku.

Enhertu ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima treba savjetovati oprez za vrijeme upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama u slučaju da tokom liječenja lijekom Enhertu osjećaju umor, glavobolju ili vrtoglavicu (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Enhertu 5,4 mg/kg

U objedinjenoj populaciji za ocjenu sigurnosti procijenjeni su pacijenti koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora primili najmanje jednu dozu lijeka Enhertu od 5,4 mg/kg (n = 1449). Medijana trajanja liječenja u toj populaciji bila je 9,8 mjeseci (raspon: 0,7 do 45,1 mjeseci).

Najčešća neželjena dejstva bila su mučnina (75,0%), umor (57, 3%), povraćanje (42,1%), alopecija (37, 5%), neutropenija (35,2,6%), zatvor (35,0%), anemija (34,4%), smanjeni apetit (33,1%), dijareja (28,8%), povišene transaminaze (26,5%), bol u mišićima i kostima (26,2%), trombocitopenija (24,5%) i leukopenija (23,7%).

Najčešća neželjena dejstva 3. ili 4. stepena prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI-CTCAE v.5.0) bila su neutropenija (17,0%), anemija (9,5%), umor (8,4%), leukopenija (6,4%), mučnina (5,9%), trombocitopenija (5,0%), limfopenija (4,8%), povišene transaminaze (3,6%), hipokalijemija (3,8%), povraćanje (2,7%), dijareja (2,0%), smanjen apetit (1,7%), pneumonija (1,4%) i smanjena ejekciona frakcija (1,1%). Neželjena dejstva 5. stepena, uključujući ILD (1,0%), zabilježena su kod 1,4% pacijenata.

Do privremenog prekida doze uslijed neželjenih dejstava došlo je kod 34,3% pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešća neželjena dejstva povezane s privremenim prekidom primjene doza bila su neutropenija (13,3%), umor (5,0%), anemija (4,7%), leukopenija (3,7%), trombocitopenija (3,0%), infekcija gornjeg respiratornog trakta (2,7%) i ILD (2,6%). Doza je bila smanjena kod 20,6% pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešća neželjena dejstva povezana sa smanjenjem doze bila su mučnina (4,9%), umor (5,0%), neutropenija (3,5%) i trombocitopenija (2,1%). Terapija je prekinuta zbog neželjena dejstva kod 13,0% pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešće neželjeno dejstvo povezano sa trajnim prekidom primjene bio je ILD (9,2%).

Enhertu 6,4 mg/kg

U objedinjenoj populaciji za ocjenu sigurnosti procijenjeni su pacijenti koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora primili najmanje jednu dozu lijeka Enhertu od 6,4 mg/kg (n = 669). Medijana trajanja liječenja u toj populaciji bila je 5,7 mjeseci (raspon: od 0,7 do 41,0 mjeseci).

Najčešća neželjena dejstva bila su mučnina (72,2%), umor (58,4%), smanjen apetit (53,5%), anemija (44,7%), neutropenija (43,5%), povraćanje (41,0%), dijareja (35,9%), alopecija (35,4%), zatvor (32,3%), trombocitopenija (30,8%), leukopenija (29,3%) i povišene transaminaze (24,2%).

Najčešća neželjena dejstva 3. ili 4. stepena prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI-CTCAE v.5.0) bile su neutropenija (28,7%), anemija (22,6%), leukopenija (13,3%), trombocitopenija (9,1%), umor (8,4%), smanjen apetit (7,8%), limfopenija (6,9), mučnina (5,8%), povišene transaminaze (4,3%), hipokalijemija (4,3%), pneumonija (3,1%), febrilna neutropenija (2,8%), povraćanje (2,4%), proliv (2,2%), smanjena težina (1,9%), povišen nivo alkalne fosfataze u krvi (1,6%), intersticijalna bolest pluća (ILD, 1,5%), dispneja (1,2%) i smanjena ejekciona frakcija (1,2%) i povećane vrijednosti bilirubina u krvi (1,2%). Neželjena dejstva 5. stepena, uključujući ILD (2,1%), zabilježena su kod 2,7% pacijenata.

Do privremenog prekida doze uslijed neželjenih dejstava došlo je kod 40,7% pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešća neželjena dejstva povezana sa privremenim prekidom primjene bila su neutropenija (16,6%), anemija (7,8%), umor (5,7%), ILD (4,8%), leukopenija (4,2%), smanjen apetit (3,7%), pneumonija (3,6%), infekcija gornjeg respiratornog trakta (3,4%) i trombocitopenija (3,1%). Doza je bila smanjena kod 31,1% pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešća neželjena dejstva povezana sa smanjenjem doze bila su umor (10,6%), mučnina (6,4%), neutropenija (6,6%), smanjen apetit (5,4%) i trombocitopenija (3,0%). Terapija je prekinuta zbog neželjenih dejstava kod 17,6% pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešće neželjeno dejstvo povezano sa trajnim prekidom primjene bilo je ILD (12,9%).

Među pacijentima sa rakom želuca liječenih lijekom Enhertu 6,4 mg/kg (n = 229), njih 25.3% primilo je transfuziju u roku od 28 dana od početka anemije ili trombocitopenije. Transfuzije su bile prvenstveno zbog anemije.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U tabeli 3 prikazane su neželjena dejstva kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primili najmanje jednu dozu lijeka Enhertu. Neželjena dejstva su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definišu se na sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000) i nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjena dejstva kod pacijenata sa različitim tipovima tumora liječenih trastuzumab derukstekanom u dozi od 5,4 mg/kg i 6,4 mg/kg

a Uključuje grip, bolesti slične gripu, nazofaringitis, faringitis, sinusitis, rinitis, laringitis i infekcije gornjih disajnih puteva.

b Za sve tipove tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje grip, bolesti slične gripu, nazofaringitis, faringitis, sinusitis, rinitis, laringitis i infekcije gornjih disajnih puteva. Za sve tipove tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje grip, bolesti slične gripu, nazofaringitis, faringitis, sinusitis, rinitis i infekcije gornjih disajnih puteva.

c Uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila.

d Uključuje trombocitopeniju i smanjen broj trombocita.

e Uključuje leukopeniju i smanjen broj bijelih krvnih zrnaca.

f Uključuje limfopeniju i smanjen broj limfocita.

g Uključuje hipokalemiju i smanjenu koncentraciju kalijuma u ​​krvi.

h Uključuje glavobolju, sinusnu glavobolju i migrenu.

i Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg uključuje zamućen vid i oštećenje vida. Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg uključuje samo zamućen vid.

j Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg intersticijalna bolest pluća uključuje događaje koji su procenjeni kao ILD: pneumonitis (n = 88), intersticijalna bolest pluća (n = 72), organizirajuća pneumonija (n = 6), pneumonija (n = 4), respiratorna insuficijencija (n = 5), radijacioni pneumonitis (n = 2), alveolitis (n = 2), plućna toksičnost (n = 2), gljivična pneumonija (n = 1), masa u plućima (n = 1), akutna respiratorna insuficijencija(n = 1), infiltracija pluća (n = 1), limfangitis (n = 1), plućna fibroza (n = 1), idiopatska intersticijalna pneumonija (n = 1), poremećaj pluća (n = 1), , preosjetljivi pneumonitis (n = 1) i sjenku na plućima (n = 1). Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg, intersticijalna bolest pluća uključuje događaje povezane sa intersticijalnom bolešću pluća: pneumonitis (n = 75), intersticijalna bolest pluća (n = 39), organizirajuću pneumoniju (n = 4), respiratornu nsuficijenciju (n = 4), sjenka na plućima (n = 2), pneumoniju (n = 1), i radijacioni pneumonitis (n = 1).

k Uključuje nelagodu u stomaku, gastrointestinalni bol, bol u stomaku, bol u donjem i gornjem stomaku.

l Za sve vrste tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje stomatitis, aftozni ulkus, ulceraciju u ustima, erozija oralne sluzokože i erupcija oralne sluzokože. Za sve tipove tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje samo stomatitis.

mUključuje povećane vrijednosti transaminaze, povećane vrijednosti alanin aminotransferaze, povećane vrijednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrijednosti gama glutamiltransferaze, abnormalnu funkciju jetre, odstupanja u testovima funkcije jetre, povećane vrijednosti testa funkcije jetre i hipertransaminazemija.

n Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg uključuje osip, pustulozni osip, makulopapularni osip, papularni osip, makularni osip, pruritični osip. Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg uključuje osip, pustulozni osip i makulopapularni osip i ospi praćen svrabom.

o Za sve vrste tumora u dozi od 5,4 mg/kg uključuje hiperpigmentaciju kože, promjenu boje kože i poremećaj pigmentacije. Za sve vrste tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje hiperpigmentaciju kože i poremećaj pigmentacije.

p Uključuje bol u leđima, mijalgiju, bol u udovima, mišićno-koštani bol, spazme mišića, bol u kostima, bol u vratu, mišićno-koštani bol u grudima i nelagodnost u udovima.

q Uključuje asteniju, zamor, malaksalost i letargiju.

r Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg, smanjena ejekciona frakcija uključuje laboratorijske parametre smanjenja LVEF (n = 214) i/ili preporučene pojmove: smanjenje ejekcione frakcije (n = 52), srčana insuficijencija (n = 3), kongestivna srčana insuficijencija (n = 1) i disfunkcija lijeve komore (n = 2). Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg, smanjena ejekciona frakcija uključuje laboratorijske parametre smanjenja LVEF (n = 97) i/ili preporučene pojmove: smanjenje ejekcione frakcije (n = 10) i disfunkcija lijeve komore (n = 1).

s Za sve vrste tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje povećane vrijednosti bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju, povećane vrijednosti konjugovanog bilirubina i povećane vrijednosti nekonjugovanog bilirubina u krvi. Za sve vrste tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje povećane vrijednosti bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju i povećane vrijednosti konjugovanog bilirubina.

t Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg, slučajevi reakcija povezanih sa infuzijom uključuju reakciju povezanu sa infuzijom (n = 16) i preosjetljivost (n = 2). Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg, slučajevi reakcija povezanih sa infuzijom uključuju reakciju povezanu sa infuzijom (n = 6), preosetljivost (n = 1). Svi slučajevi reakcija povezanih sa infuzijom bili su 1. i 2. stepena.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449), ILD je imalo 12,5% pacijenata. Slučajevi ILD-a većinom su bili 1. stepena (3,2%) i 2. stepena (7,0%). Slučajevi 3. stepena zabilježeni su kod 0,8% pacijenata, a slučajeva 4. stepena nije bilo. Događaji 5. stepena (sa smrtnim ishodom) zabilježeni su kod 1,0% pacijenata. Medijana vremena do prvog nastupa ovog neželjenog dejstva iznosila je 5,5 mjeseci (raspon: od 26 dana do 31,5 mjeseca) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), ILD je imalo 17,9% pacijenata. Slučajevi ILD-a većinom su bili 1. stepena (4,9%) i 2. stepena (9,4%). Slučajevi 3. stepena zabilježeni su kod 1,3% pacijenata, a slučajevi 4. stepena zabilježeni su kod 0,1%. Događaji 5. stepena (sa smrtnim ishodom) zabilježeni su kod 2,1% pacijenata. Jedan pacijent je ranije imao ILD koji se poslije liječenja pogoršao do ILD-a 5. stepena (sa smrtnim ishodom). Medijana vremena do prvog nastupa ovog neželjenog dejstva iznosila je 4,2 mjeseci (raspon: od -0,5 do 21,0) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Neutropenija

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449), neutropenija je zabilježena kod 35,2% pacijenata, dok je 17,0% imalo događaje 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave ovog neželjenog dejstva iznosila je 43 dana (raspon: od 1 dana do 31,9 mjeseci), dok je medijana trajanja prvog događaja iznosila 22 dana (raspon: od 1 dana do 17,0 mjeseci). Febrilna neutropenija zabilježena je kod 0,9% pacijenata, a od toga je kod 0,1% pacijenata bila 5. stepena (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), neutropenija je zabilježena kod 43,5% pacijenata, dok je njih 28,7% imalo događaje 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave ovog neželjenog dejstva iznosila je 16 dana (raspon: od 1 dana do 24,8 mjeseci), dok je medijana trajanja prvog događaja iznosila 9 dana (raspon: od 2 dana do 17,2 mjeseca). Febrilna neutropenija zabilježena je kod 3,0% pacijenata dok je kod 0,1% pacijenata je bila 5. stepena (vidjeti dio 4.2).

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449), smanjenje LVEF-a je zabilježeno kod 57 pacijenata (3,9%), od kojih su 10 (0,7%) bila 1. stepena, 40 (2,8%) 2. stepena, a 7 (0,5%) 3. stepena. Uočena učestalost smanjenja LVEF-a na osnovu laboratorijskih parametara (ehokardiogram ili MUGA skeniranje) iznosila je 202/1341(15,1%) za slučajeve 2. stepena i 12/1341 (0,9%) za slučajeve 3. stepena. Liječenje lijekom Enhertu nije se ispitivalo kod pacijenata sa vrijednošću LVEF manjom od 50% prije početka liječenja (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), smanjenje LVEF-a je zabilježeno kod 12 pacijenata (1,8%), od kojih je 1 (0,1%) bio 1. stepena, 8 (1,2%) 2. stepena, a 3 (0,4%) 3. stepena. Uočena učestalost smanjenja LVEF-a na osnovu laboratorijskih parametara (ehokardiogram ili MUGA skeniranje) iznosila je 89/597 (14,9%) za slučajeve 2. stepena i 8/597 (1,3%) za slučajeve 3. stepena.

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449), reakcije povezane sa infuzijom zabilježene su kod 18 pacijenata (1,2%) i sve su bile težine 1. ili 2. stepena. Događaji 3. stepena nijesu zabilježeni. Tri događaja (0,2%) reakcija povezanih sa infuzijom dovela su do privremenog prekida primjene, ali nijedan događaj nije doveo do potpunog prekida primjene.

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), reakcije povezane sa infuzijom zabilježene su kod 7 pacijenata (1,01%) i sve su bile težine 1. ili 2. stepena. Događaji 3. stepena nijesu zabilježeni. Jedan događaj (0,1%) reakcije povezane sa infuzijom doveo je do privremenog prekida primjene, ali nijedan događaj nije doveo do potpunog prekida primjene.

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost. Pri svim dozama procijenjenim u kliničkim ispitivanjima, 2,1% (47/2213) pacijenata koji su se mogli procijeniti razvilo je antitijela na trastuzumab derukstekan nakon liječenja lijekom Enhertu. Incidenca neutralizujućih antitijela na trastuzumab derukstekan nastalih tokom liječenja bila je 0,1% (2/2213). Nije bilo povezanosti između razvoja antitijela i reakcija alergijskog tipa.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost primjene u ovoj populaciji nije ustanovljena.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449), 24,2% imalo je 65 ili više godina, a 4,3% 75 ili više godina. Kod pacijenata starosti 65 i više godina uočena incidenca neželjenih dejstava 3. i 4. stepena bila je viša (50%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (42,7%), što je dovelo do većeg broja trajnih prekida liječenja zbog neželjenih dejstava.

Od 669 pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg, 39,2% pacijenata imalo je 65 ili više godina, a 7,6% 75 ili više godina. Kod pacijenata starosti 65 i više godina uočena incidenca neželjenih dejstava 3. i 4. stepena bila je 59,9%, a kod pacijenata mlađih od 65 godina 62,9%. Kod pacijenata starosti 75 i više godina uočena incidenca neželjenih dejstava 3. i 4. stepena (64,7%) bila je viša nego kod pacijenata mlađih od 75 godina (61,5%). Kod pacijenata starosti 75 i više godina zabilježena je viša incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava (37,3%) i događaja sa smrtnim ishodom (7,8%) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina (20,7% odnosno 2,3%). Zbog ograničenih podataka nije moguće odrediti bezbjednost primjene kod pacijenata starosti 75 i više godina.

Etničke razlike

U kliničkim ispitivanjima nijesu uočene relevantne razlike u izloženosti ili efikasnosti između pacijenata različitih etničkih grupa. U poređenju sa pacijentima koji nijesu bili Azijci, kod pacijenata Azijaca koji su primali Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg zabilježena je viša incidenca (razlika ≥ 10%) neutropenije (58,1% naspram 18,6%), anemije (51,1% naspram 32,4%), leukopenije (42,7% naspram 6,9%), trombocitopenije (40,5% naspram 15,4%) i limfopenije (17,6% naspram 7,3%). Kod 4,3% pacijenata azijskog porekla je došlo do krvarenja u roku od 14 dana nakon početka trombocitopenije u poređenju sa 1,6% pacijenata koji nijesu azijskog porijekla.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Najveća podnošljiva doza trastuzumab derukstekana nije utvrđena. U kliničkim ispitivanjima nijesu testirane jednokratne doze veće od 8,0 mg/kg. U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog mogućih znakova i simptoma neželjenih dejstava i započinjanja odgovarajućeg simptomatskog liječenja.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agensi, inhibitori HER2 (receptora 2 za ljudski epidermalni faktor rasta),

ATC šifra: L01FD04

Mehanizam dejstva

Lijek Enhertu, trastuzumab derukstekan, konjugat je antitijela usmjerenog na HER2 i lijeka. Antitijelo je humanizovani anti-HER2 IgG1 zakačen za derukstekan, inhibitor topoizomeraze I (DXd) vezan tetrapeptidnim linkerom koji se može cijepati. Konjugat antitijelo-lijek je stabilan u plazmi. Funkcija antitijela u lijeku je da se veže na HER2 izražen na površini određenih tumorskih ćelija. Nakon što se veže, kompleks trastuzumab derukstekan se internalizira, a lizozomalni enzimi unutar ćelije, koji su pojačano prisutni u ćelijama raka, cijepaju linker. Nakon što bude oslobođen, DXd koji može proći kroz membranu uzrokuje oštećenje DNK i apoptotičku ćelijsku smrt. DXd, derivat eksatekana, otprilike je 10 puta potentniji od SN-38, aktivnog metabolita irinotekana.

In vitro ispitivanja pokazuju da se antitijelo u trastuzumab derukstekanu, koje ima istu sekvencu aminokisjelina kao i trastuzumab, takođe vezuje za FcγRIIIa i komplement C1q. Antitijelo posreduje u ćelijskoj citotoksičnosti zavisnoj od antitijela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) u ljudskim ćelijama raka dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2. Pored toga, antitijelo inhibira signale putem fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3-K) u ljudskim ćelijama raka dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2.

Klinička efikasnost

HER2 pozitivan rak dojke

DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Breast03, multicentričnoj, otvorenoj, aktivnim lijekom kontrolisanoj, randomizovanoj studiji faze 3 sprovedenoj u dvije grupe pacijenata sa HER2 pozitivnim, neresektabilnim ili metastatskim rakom dojke, koji su prethodno primili terapiju trastuzumabom i taksanom zbog metastatske bolesti ili im se bolest vratila tokom ili u roku 6 mjeseci od završene adjuvantne terapije.

Za utvrđivanje HER2 pozitivnosti definisane kao HER2 IHK 3+ ili pozitivan ISH test upotrijebljeni su arhivski uzorci tumora dojke. Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa anamnezom ILD-a/pneumonitisa kojima je bilo potrebno liječenje steroidima ili sa ILD-om/pneumonitisom na skriningu, pacijenti s neliječenim i simptomatskim metastazama na mozgu, pacijenti s anamnezom klinički značajne srčane bolesti i pacijenti prethodno liječeni konjugatom antitijela i lijeka anti-HER2 u metastatskoj fazi. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali ili Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (N = 261) ili trastuzumab emtanzin u dozi od 3,6 mg/kg (N = 263) putem intravenske infuzije jednom svake tri nedjelje. Randomizacija je stratifikovana na osnovu statusa hormonskih receptora, prethodnog liječenja pertuzumabom i visceralne bolesti u anamnezi. Terapija je primjenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.

Primarna mjera ishoda za efikasnost bila je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema procjeni slijepog nezavisnog centralnog pregleda (engl. blinded independent central review, BICR) na osnovu kriterijuma za procjenu odgovora solidnih tumora (RECIST v1.1). Ključna sekundarna mjera ishoda za efikasnost bila je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Sekundarne mjere ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti na osnovu procjene istraživača, stopa potvrđenog objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR).

Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike bolesti bili su slično raspodijeljeni u obije grupe pacijenata. Kod 524 randomizovana pacijenta, početni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su: medijana starosti od 54 godine (raspon: od 20 do 83); 65 i više godina (20,2%); žene (99,6%); Azijati (59,9%), bjelci (27,3%), crnci ili Afroamerikanci (3,6%); funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj grupi za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (62,8%) ili 1 (36,8%); status hormonskih receptora (pozitivan: 51,9%); prisutna visceralna bolest (73,3%); prisustvo metastaza na mozgu na početku (15,6%); 48,3% pacijenata primilo je jednu liniju prethodne sistemske terapije u metastatskoj fazi. Procenat pacijenata koji prethodno nijesu primali terapiju za liječenje metastatske bolesti iznosi 9,5%. Procenat pacijenata koji su prethodno liječeni pertuzumabom iznosi 61,1%.

Na unaprijed određenoj međuanalizi za PFS na osnovu 245 događaja (73% ukupnih događaja planiranih za konačnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a prema BICR-u kod pacijenata randomizovanih na Enhertu u poređenju sa trastuzumab emtanzinom. Podaci PFS prema BICR-u iz primarne analize (presjek podataka 21. maja 2021.) i ažurirani rezultati OS, ORR i DOR od presjeka podataka 25. jula 2022. predstavljeni su u tabeli 4.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast03

CI = interval pouzdanosti; NE = ne može se procjeniti ; NR = nije postignuto

†prikazano sa 6 decimalnih mjesta

a Presjek podataka 21. maj 2021

b Presjek podataka 25. jul 2022. za unaprijed planiranu privremenu analizu OS

c p-vrijednost je zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; prešao granicu efikasnosti od 0,013.

Slika 1: Kaplan-Majerov dijagram ukupnog preživljavanja (presjek podataka 25. jula 2022.)

Slika 2: Kaplan-Majerov dijagram bez progresije bolesti prema BICR-u (presjek podataka 25. jula 2022.)

Slični rezultati za PFS uočeni su u unaprijed definisanim podgrupama, uključujući prema prethodnoj terapiji pertuzumabom, statusu hormonskih receptora i prisutnosti visceralne bolesti.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Efikasnost i bezbjednost Enhertu su procijenjeni u studiji DESTINY-Breast02, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj, aktivno-kontrolisanoj studiji faze 3 koja je uključivala pacijente sa neresektabilnim ili metastatskim HER2-pozitivnim karcinomom dojke, koji su bili rezistentni ili refraktorni na prethodnu T-DM1 terapija. Arhivski uzorci tumora dojke su bili potrebni da pokažu HER2 pozitivnost definisanu kao HER2 IHC 3+ ili ISH-pozitivno. Studija je isključila pacijente sa istorijom ILD/pneumonitisa koji su zahtijevali liječenje steroidima ili ILD/pneumonitisom tokom skrininga, pacijente sa neliječenim i simptomatskim metastazama na mozgu i pacijente sa istorijom klinički značajnog srčanog oboljenja. Pacijenti su randomizirani u odnosu 2:1 da primaju ili Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) intravenskom infuzijom svake tri nedjelje, ili tretman po izboru ljekara (n = 202, trastuzumab plus kapecitabin ili lapatinib plus kapecitabin). Randomizacija je stratifikovana prema statusu hormonskih receptora, prethodnom liječenju pertuzumabom i istoriji visceralne bolesti. Liječenje je primjenjivano do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.

Primarna mjera ishoda efikasnosti bila je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) kako je procijenjeno slijepim nezavisnim centralnim pregledom (BICR) na osnovu RECIST v1.1. Ukupno preživljavanje (OS) je bila ključna sekundarna mjera ishoda efikasnosti. PFS zasnovan na procjeni istraživača, potvrđenoj stopi objektivnog odgovora (ORR) i trajanju odgovora (DOR) bili su sekundarni ciljevi.

Demografske i osnovne karakteristike bolesti bile su slične između grupa liječenja. Od 608 randomiziranih pacijenata, srednja starost je bila 54 godine (raspon od 22 do 88); žene (99,2%); Bijeli (63,2%), Azijati (29,3%), Crni ili Afroamerikanci (2,8%); status učinka istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) 0 (57,4%) ili 1 (42,4%); status hormonskih receptora (pozitivan: 58,6%); prisustvo visceralne bolesti (78,3%); prisustvo metastaza u mozgu na početku (18,1%) i 4,9% pacijenata je primilo jednu liniju prethodne sistemske terapije u metastatskom okruženju.

Rezultati efikasnosti su sumirani u tabeli 5 i slikama 3 i 4.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast02

CI = interval pouzdanosti; NE = ne može se procjeniti

†prikazano sa 6 decimalnih mjesta

a p-vrijednost je zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; prešao granicu efikasnosti od 0,004.

Slika 3: Kaplan-Majerov dijagram bez progresije bolesti prema BICR-u

Slika 4: Kaplan-Majerov dijagram ukupnog preživljavanja

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Breast01, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2, sa jednom grupom u koju su bile uključene pacijentkinje sa HER2 pozitivnim, neresektabilnim i/ili metastatskim rakom dojke koje su prethodno primile dva ili više režima na osnovu anti-HER2 terapije, koji su uključivali trastuzumab emtanzin (100%), trastuzumab (100%) i pertuzumab (65,8%). Za utvrđivanje HER2 pozitivnosti definisane kao HER2 IHK 3+ ili pozitivan ISH test upotrebljeni su arhivski uzorci tumora dojke. Iz ispitivanja su isključene pacijentkinje sa već liječenim ILD-om ili s ILD-om na skriningu, pacijentkinje sa neliječenim ili simptomatskim metastazama na mozgu i pacijentkinje koje su u anamnezi imale klinički značajnu srčanu bolest. Uključene pacijentkinje imale su najmanje 1 merljivu leziju prema RECIST v1.1. Enhertu je primjenjivan intravenskom infuzijom u dozi od 5,4 mg/kg jednom svake tri nedjelje do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda za efikasnost bila je stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema kriterijumima RECIST v1.1 u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT) na osnovu procjene nezavisnog centralnog pregleda (ICR). Sekundarna mjera ishoda za efikasnost bila je trajanje odgovora (DOR).

Kod 184 randomizovane pacijentkinje uključene u studiju DESTINY-Breast01, početni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su: medijana starosti od 55 godina (raspon: od 28 do 96); 65 i više godina (23,9%); žene (100%); bjelkinje (54,9%), Azijatkinje (38,0%), crnkinje ili Afroamerikanke (2,2%); procjena funkcionalnog statusa ECOG 0 (55,4%) ili 1 (44,0%); status hormonskih receptora (pozitivan: 52,7%); prisutna visceralna bolest (91,8%); prethodno liječene i stabilne metastaze na mozgu (13,0%); medijana broja prethodnih terapija u metastatskoj fazi: 5 (raspon: od 2 do 17); zbir prečnika ciljnih lezija (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).

Ranija analiza (medijana trajanja praćenja od 11,1 mjeseci [raspon: od 0,7 do 19,9 mjeseci]) pokazala je stopu potvrđenog objektivnog odgovora od 60,9% (95% CI: 53,4; 68,0), od čega je bilo 6,0% potpunih odgovora i 54,9% djelimičnih odgovora; 36,4% pacijentkinja imalo je stabilnu bolest, 1,6% imalo je progresivnu bolest, a 1,1% se nije mogao procijeniti. Medijana trajanja odgovora u to vrijeme bila je 14,8 mjeseci (95% CI: 13,8; 16,9), a odgovor je kod 81,3% pacijentkinja sa odgovorom trajao ≥ 6 mjeseci (95% CI: 71,9; 87,8) Rezultati analize podataka prikupljenih do novijeg datuma prestanka njihovog prikupljanja, s medijanom trajanja praćenja od 20,5 mjeseci (raspon: od 0,7 do 31,4 mjeseca), prikazani su u tabeli 6.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast01 (analiza skupa podataka pacijentkinja predviđenih za liječenje)

ORR 95% CI izračunat korišćenjem Kloper-Pirsonove metode

CI = interval pouzdanosti

95% CI izračunati pomoću Bukmejer-Kroulijeve metode

*Potvrđeni odgovori (pomoću slijepog nezavisnog centralnog pregleda) definisani su kao zabilježeni odgovor CR ili PR, potvrđen ponovljenim snimanjem najmanje 4 nedjelje nakon kontrolnog pregleda kad je prvi put uočen odgovor.

†Od 184 pacijentkinje, 35,9% imalo je stabilnu bolest, 1,6% imalo je progresivnu bolest, a 1,1% se nije mogao procijeniti.

‡Uključuje 73 pacijentkinje sa cenzurisanim podacima

§Na osnovu Kaplan-Majerove procjene

NR = nije postignuto

Dosljedno antitumorsko djelovanje uočeno je u svim podgrupama unaprijed definisanim na osnovu prethodne terapije pertuzumabom i statusa hormonskih receptora.

Rak dojke slabo pozitivnog HER2 statusa

DESTINY-Breast04(NCT03734029)

Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Breast04, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 3 u kojoj je učestvovalo 557 odraslih pacijenata s neresektabilnim ili metastatskim rakom dojke slabo pozitivnog HER2 statusa. Ispitivanje je obuhvatalo 2 kohorte: 494 pacijenta sa pozitivnim hormonskim receptorom (HR+) i 63 pacijenta sa negativnim hormonskim receptorom (HR-). Nizak nivo ekspresije hormonskih receptora, tj. slabo pozitivan HER2 status, definisan je kao IHC 1+ (definisano kao slabo vidljivo, djelimično bojenje membrane kod više od 10% tumorskih ćelija) ili IHC 2+/ISH-, što je određeno testom PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) sprovedenim u centralnoj laboratoriji. Pacijenti su morali primiti hemoterapiju zbog metastaza ili moraju imati recidiv bolesti tokom ili u roku od 6 mjeseci od završene adjuvantne hemoterapije. Prema kriterijumima uključenja, pacijenti koji su bili HR+ morali su primiti najmanje jednu endokrinu terapiju, kao i da ne ispunjavaju uslove za dalju endokrinu terapiju u vrijeme randomizacije. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (N = 373) intravenskom infuzijom svake tri nedjelje ili u grupu koja je primala hemoterapiju prema izboru ljekara (N = 184, eribulin 51,1%, kapecitabin 20,1%, gemcitabin 10,3%, nab-paklitaksel 10,3% ili paklitaksel 8,2%). Randomizacija je stratifikovana na osnovu imunohistohemijskog HER2 statusa uzoraka tumora (IHC 1+ ili IHC 2+/ISH-), broja prethodno primljenih hemoterapija zbog metastaza (1 ili 2) i statusa HR/prethodnog liječenja inhibitorom CDK4/6 (HR+ uz prethodno liječenje inhibitorom CDK4/6, HR+ bez prethodnog liječenja inhibitorom CDK4/6 ili HR-). Terapija je primjenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa anamnezom ILD-a/pneumonitisa kojima je bilo potrebno liječenje steroidima ili s ILD-om/pneumonitisom na skriningu i klinički značajnom srčanom bolesti. Isključeni su bili i pacijenti sa neliječenim ili simptomatskim metastazama u mozgu ili sa procjenom funkcionalnog statusa ECOG > 1.

Primarna mjera ishoda bila je preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) kod pacijenata sa HR+ rakom dojke prema procjeni BICR-a na osnovu kriterijuma za procjenu odgovora solidnih tumora RECIST v1.1. Sekundarne mjere ishoda bile su preživljavanje bez napredovanja bolesti prema procjeni BICR-a na osnovu RECIST v1.1 u ukupnoj populaciji (svi randomizovani pacijenti HR+ i HR-), ukupno preživljavanje (OS) kod HR+ pacijenata i OS u ukupnoj populaciji. Stopa objektivnog odgovora (ORR), trajanje odgovora (DOR) i ishodi prema samoprocjeni pacijenata (engl. patient-reported outcomes, PRO) bile su sekundarne mjere ishoda.

Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike tumora bile su slične u obije grupe pacijenata. Kod 557 randomizovanih pacijenata, medijana starosti iznosila je 57 godina (raspon: od 28 do 81); 23,5% bilo je starosti 65 i više godina; 99,6% bile su žene, a 0,4% muškarci; 47,9% pacijenata bili su bjelci, 40,0% Azijati, a 1,8% crnci ili Afroamerikanci. Pacijenti su na početku imali funkcionalni status ECOG 0 (54,8%) ili 1 (45,2%); 57,6% imalo je status IHC 1+, 42,4% IHC 2+/ISH-; 88,7% HR+ i 11,3% HR-; 69,8% pacijenata imalo je metastaze u jetri, 32,9% metastaze u plućima, a 5,7% metastaze u mozgu. Procenat pacijenata koji su u (neo)adjuvantnoj terapiji primili antraciklin zbog lokalno uznapredovalih i/ili metastaziranih tumora iznosio je 46,3% odnosno 19,4%. U slučaju metastaza, pacijenti su primili medijanu od 3 prethodne linije sistemske terapije (raspon: od 1 do 9) pri čemu je 57,6% prethodno primilo 1, a 40,9% pacijenata 2 režima hemoterapije; 3,9% bili su pacijenti kod kojih je bolest rano napredovala (progresija bolesti uz (neo)adjuvantnu terapiju). Kod HR+ pacijenata medijana broja prethodnih linija endokrine terapije iznosila je 2 (raspon: od 0 do 9), a 70% pacijenata prethodno je liječeno inhibitorom CDK4/6.

Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 7 i na slikama 5 i 6.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast04

CI = interval pouzdanosti

*Na osnovu podataka iz elektronske test-liste ispitanika iz kohorte HR+: N = 333 u grupi koja je primala Enhertu i N = 166 u grupi na hemoterapiji.

U svim unaprijed definisanim podgrupama pacijenata uočena je konzistentna korist u pogledu ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti, uključujući podgrupe prema HR statusu, prethodnom liječenju inhibitorom CDK4/6, broju prethodnih hemoterapija i statusu IHC 1+ i IHC 2+/ISH-. U podgrupi HR-, kod pacijenata randomizovanih na Enhertu, medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 18,2 mjeseca (95% CI: 13,6; nije se moglo procjeniti) u poređenju sa 8,3 mjeseca (95% CI: 5,6; 20,6) kod pacijenata randomizovanih na hemoterapiju sa stopom rizika od 0,48 (95% CI: 0,24; 0,95). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 8,5 mjeseci (95% CI: 4,3; 11,7) kod pacijenata randomizovanih na Enhertu, a 2,9 mjeseci (95% CI: 1,4; 5,1) kod pacijenata randomizovanih na hemoterapiju sa stopom rizika od 0,46 (95% CI: 0,24; 0,89).

U ažuriranoj opisnoj analizi sa medijanom praćenja od 32 mjeseca, poboljšanja ukupnog preživljavanja su bila u skladu sa primarnom analizom. HR u ukupnoj populaciji je bio 0,69 (95% CI: 0,55; 0,86) sa medijanom ukupnog preživljavanja od 22.9 mjeseca (95% CI: 21,2; 24,5) kod pacijenata liječenih lijekom Enhertu u poređenju sa medijanom preživljavanja od 16,8 mjeseci (95%: 14,1; 19,5) kod pacijenata na hemioterapiji. Kaplan-Majerova kriva za ažuriranu analizu ukupnog preživljavanja je prikazana na Slici 5.

Slika 5: Kaplan-Majerov dijagram ukupnog preživljavanja (ukupna populacija) (ažurirana analiza)

Slika 6: Kaplan-Majerov dijagram preživljavanja bez progresije bolesti prema BICR-u (ukupna populacija)

NSCLC

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Lung02, radnomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze 2, na dva nivoa doze. U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti sa HER2 pozitivnim, metastatskim NSCLC koji su prethodno bili na bar jednom režimu hemioterapije na bazi platine.

Identifikacija aktivirajuće HER2 (ERBB2) mutacije u tumorskom tkivu je prethodno prospektivno utvrđena ispitivanjem u lokalnoj laboratoriji koristeći validirane testove kao što su sledeća generacija sekvencioniranja, lančana reakcija polimeraze ili masena spektrometrija. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 tako da primaju lijek Enhertu u dozi od 5,4mg/kg ili 6,4 mg/kg na svake 3 nedelje.

Randomizacija je stratifikovana prethodnim tretmanom anti-programirane ćelijske smrti receptor-1 (PD-1) i/ili anti-programirane ćelijske smrti ligandom 1 (PD-L1) (da u odnosu na ne). Terapija je primjenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.

Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa istorijom intersticijalne bolesti pluća/ penumonitisom koji je zahtijevao liječenje steroidima ili istorijom intersticijalne bolesti pluća/ penumonitisom prilikom skrininga i pacijenti sa anamnezom klinički značajne bolesti srca.

Iz ispitivanja su takođe isključeni i pacijenti sa neliječenim i simptomatskim metastazama na mozgu ili funkcionalnim statusom ECOG >1.

Primarna mjera ishoda za efikasnost je bila stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema procjeni slijepim nezavisnim centralnim pregledom (engl. blinend independent central review, BICR) na osnovu kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mjere ishoda su bile trajanje odgovora (DOR).

Kod 102 pacijenta, pri dozi od 5,4 mg/kg, uključenih u ispitivanje DESTINY-Gastric02, demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su: medijana starosti 59,4 godina (raspon: od 31 do 84); 63,7% pacijenata bile su žene; 63,7% azijati, 22,5% bijele ili druge rase (13,7%). Pacijenti su imali funkcionalni status ECOG 0 (28,4%) ili 1 (71,6%); 97,1% pacijenata imalo je mutaciju na domenu ERBB2 kinaze, a 2,9% na ekstraceluloranom domenu; 96,1% pacijenata je imalo HER2 mutaciju na egzonu 19 ili 20; 34,3% je imalo stabilne metastaze na mozgu; 46,1% su bili bivši pušači, nijedan pacijent nije bio aktivan pušač; 21,6% je imalo prethodnu resekciju pluća. U metastatskom okruženju, 32,4% je imalo više od 2 prethodne sistemske terapije, 100% pacijenata je primalo terapiju na bazi platine, 73,5% pacijenata je primalo anti-PD-1/PD-L1 terapiju i 50,0% pacijenata je prethodno primalo kombinaciju terapije na bazi platine i anti-PD-1/PD-L1 terapiju.

Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 8. Medijana trajanja praćenja bila je 11,5 mjeseci (prekid podataka: 23. decembar 2022.).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Lung02

*95% CI računato korišćenjem Clopper-Pearson-ove metode

CI = interval pouzdanosti, NE = nije procjenjivano

†95% CI računato korišćenjem Brookmeyer-Crowley-ove metode

Rak želuca

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Gastric02, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2 sa jednom grupom ispitanika, sprovedenoj u Evropi i Sjedinjenim Američkim Državama. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti sa HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja kod kojih je zabilježena progresija uz prethodnu terapiju režimom zasnovanim na trastuzumabu. Pacijenti su morali imati HER2 pozitivan status tumora definisan kao IHK 3+ ili IHK 2+/ISH-pozitivnost, potvrđen u centralnoj laboratoriji. Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti s anamnezom ILD-a/pneumonitisa koji je zahtijevao liječenje steroidima ili sa ILD-om/pneumonitisom na skriningu, pacijenti s anamnezom klinički značajne srčane bolesti i pacijenti s aktivnim metastazama u mozgu. Enhertu je primjenjivan intravenskom infuzijom u dozi od 6,4 mg/kg jednom svake tri nedjelje do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda za efikasnost je bila stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema procjeni nezavisnim centralnim pregledom (engl. independent central review, ICR) na osnovu kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mjere ishoda su bile trajanje odgovora (DOR) i ukupno preživljavanje (OS).

Kod 79 randomizovanih pacijenata uključenih u ispitivanje DESTINY-Gastric02, demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su: medijana starosti od 61 godinu (raspon: od 20 do 78); 72% pacijenata bili su muškarci; 87% bili su bjelci, 5,0% Azijati, a 1,0% crnci ili Afroamerikanci. Pacijenti su imali funkcionalni status ECOG 0 (37%) ili 1 (63%); 34% pacijenata imalo je adenokarcinom želuca, a 66% adenokarcinom gastroezofagealnog spoja; 86% bilo je IHK 3+, 13% IHK 2+/ISH-pozitivno, a 63% pacijenata imalo je metastaze u jetri.

Rezultati efikasnosti za stopu objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR) su prikazani u tabeli 8.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Gastric02 (potpuni skup podataka za analizu*)

NE = ne može se procijeniti

*Uključuje sve pacijente koji su primili najmanje jednu dozu lijeka Enhertu

†Prema procjeni nezavisnog centralnog pregleda

‡Izračunato korišćenjem Kloper-Pirsonove metode

§Na osnovu Kaplan-Majerove procjene

¶Izračunato korišćenjem Brukmejer-Kroulijeve metode

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji DESTINY-Gastric01, multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 2, sprovedenoj u Japanu i Južnoj Koreji. U ovo potporno ispitivanje bili su uključeni odrasli pacijenti s HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja kod kojih je zabilježena progresija uz najmanje dva ili više prethodna režima koji su uključivali trastuzumab, fluoropirimidin i platinu. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala Enhertu (N = 126) i grupu koja je primala hemoterapiju prema izboru ljekara: ili irinotekan (N = 55) ili paklitaksel (N = 7). Uzorci tumora su morali imati HER2 pozitivan status definisan kao IHK 3+ ili IHK 2+/ISH-pozitivnost, potvrđen u centralnoj laboratoriji. Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti s anamnezom ILD-a/pneumonitisa koji je zahtijevao liječenje steroidima ili sa ILD-om/pneumonitisom na skriningu, pacijenti s anamnezom klinički značajne srčane bolesti i pacijenti s aktivnim metastazama u mozgu. Terapija je primjenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda za efikasnost je bila stopa nepotvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema procjeni ICR na osnovu kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mjere ishoda bile su ukupno preživljavanje (OS), preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), trajanje odgovora (DOR) i stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR).

Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike bolesti bile su slične u obije grupe pacijenata. Kod 188 pacijenata, medijana starosti je bila 66 godina (u rasponu od 28 do 82); 76% su bili muškarci; a 100% Azijati. Pacijenti su imali funkcionalni status 0 (49%) ili 1 (51%) prema ECOG; 87% je imalo adenokarcinom želuca, a 13% je imalo GEJ adenokarcinom; 76% pacijenata imalo je IHC 3+, a 23% IHC 2+/ISH-pozitivnost; 54% pacijenata imalo je metastaze na jetri, 29% metastaze na plućima; zbir prečnika ciljnih lezija bio je < 5 cm kod 47%, ≥ 5 do < 10 cm kod 30%, ≥ 10 cm kod 17%; 55% pacijenata prethodno je primilo dva, a 45% tri ili više režima za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka.

Rezultati efikasnosti (datum presjeka podataka: 03. jun 2020) za Enhertu (n = 126) naspram hemoterapije prema izboru ljekara (n = 62) bili su stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) 39,7% (95% CI: 31,1; 48,8) naspram 11,3% (95% CI: 4,7; 21,9). Stopa potpunog odgovora iznosila je 7,9% naspram 0%, a stopa djelimičnog odgovora iznosila je 31,7% naspram 11,3%. Dodatni rezultati efikasnosti za Enhertu naspram hemoterapije prema izboru ljekara bili su medijana trajanja odgovora (DOR) od 12,5 mjeseca (95% CI: 5,6; NP) naspram 3,9 mjeseci (95% CI: 3,0; 4,9).Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) bilo je 5,6 mjeseci (95% CI: 4,3; 6,9) naspram 3,5 mjeseci (95% CI: 2,0; 4,3; HR = 0,47 [95% CI: 0,31; 0,71]).

Analiza ukupnog preživljavanja (OS), za koju je unaprijed određeno da će se sprovesti kad broj smrtnih slučajeva bude 133, pokazala je porast preživljavanja uz liječenje lijekom Enhertu u poređenju sa grupom liječenom prema izboru ljekara (stopa rizika = 0,60). Medijana ukupnog preživljavanja (OS) iznosila je 12,5 mjeseci (95% CI: 10,3, 15,2) u grupi koja je primala Enhertu i 8,9 mjeseci (95% CI: 6,4, 10,4) u grupi liječenoj prema izboru ljekara.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja u svim podgrupama pedijatrijske populacije za rak dojke, NSCLC i rak želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po šemi takozvanog uslovnog odobrenja. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Evropska agencija za ljekove pregledaće nove informacije o ovom lijeku najmanje jednom

godišnje i ovaj tekst sažetka karakteristika lijeka će biti ažuriran po potrebi.

Resorpcija

Trastuzumab derukstekan primjenjuje se intravenski. Nijesu sprovedena ispitivanja drugih puteva primjene.

Distribucija

Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, procjena volumena distribucije centralnog prostora (Vc) trastuzumab derukstekana iznosila je 2,68 l, a inhibitora topoizomeraze I, DXd-a, 28,0 l.

In vitro, srednja vrijednost vezivanja DXd-a za proteine ljudske plazme iznosila je približno 97%.

In vitro, odnos koncentracije DXd-a u krvi i plazmi iznosio je približno 0,6.

Biotransformacija

Lizozomalni enzimi u ćeliji cijepaju trastuzumab derukstekan i oslobađa se DXd.

Očekuje se da će se humanizovano monoklonsko antitijelo HER2 IgG1 razgraditi u male peptide i aminokisjeline kataboličkim putevima na isti način kao i endogeni IgG.

In vitro ispitivanja metabolizma u mikrozomima ljudske jetre pokazuju da se DXd metabolizira oksidativnim putevima uglavnom preko CYP3A4.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene trastuzumab derukstekana kod pacijenata sa metastatskim HER2 pozitivnim, HER2 slabo pozitivnim rakom dojke ili HER2 mutiranim NSCLC, klirens trastuzumab derukstekana na osnovu analize populacijske farmakokinetike iznosio je 0,4 l na dan, a klirens DXd-a 18,4 l/h. Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja, klirens trastuzumab derukstekana bio je 20% viši nego kod pacijenata sa metastatskim HER2 pozitivnim rakom dojke. U 3. ciklusu, prividno poluvrijeme eliminacije (t1/2) trastuzumab derukstekana i oslobođenog DXd-a bilo je približno 7 dana. Uočena je umjerena akumulacija trastuzumab derukstekana (približno 35% u 3. ciklusu u odnosu na 1. ciklus).

Nakon intravenske primjene DXd-a pacovima, glavni put izlučivanja bio je fecesom putem žuči. DXd je bio najzastupljenija komponenta u mokraći, fecesu i žuči. Nakon jedne intravenske primjene trastuzumab derukstekana (6,4 mg/kg) majmunima, oslobođeni DXd u neizmijenjenom obliku bio je najzastupljenija komponenta u mokraći i fecesu. Izlučivanje DXd-a nije ispitano kod ljudi.

In vitro interakcije

Uticaj lijeka Enhertu na farmakokinetiku drugih ljekova

In vitro ispitivanja pokazuju da DXd ne inhibira glavne enzime CYP450 uključujući CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A. In vitro ispitivanja pokazuju da DXd ne inhibira prenosnike OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ili BSEP.

Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku lijeka Enhertu

In vitro, DXd je bio supstrat prenosnika P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 i BCRP.

Ne očekuje se klinički značajna interakcija s ljekovima koji su inhibitori prenosnika MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B ili BCRP (vidjeti dio 4.5).

Linearnost/nelinearnost

Izloženost trastuzumab derukstekanu i oslobođenom DXd-u nakon intravenske primjene povećala se proporcionalno dozi u rasponu doza od 3,2 mg/kg do 8,0 mg/kg (približno 0,6 do 1,5 puta preporučena doza) uz malu do umjerenu varijabilnost među ispitanicima. Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, varijabilnost eliminacijskog klirensa trastuzumab derukstekana i DXd-a među ispitanicima iznosila je približno 24% odnosno 28%, dok je za centralni volumen distribucije iznosila 16% odnosno 55%. Kod pojedinog pacijenta varijabilnost AUC vrijednosti (površina ispod krive odnosa koncentracije u serumu i vremena) trastuzumab derukstekana i DXd-a iznosila je približno 8% odnosno 14%.

Posebne populacije

Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, starost (20–96 godina), rasa, etnička pripadnost, pol i tjelesna težina nijesu imali klinički značajan uticaj na izloženost trastuzumab derukstekanu ili oslobođenom DXd-u.

Stariji pacijenti

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da starost (raspon: od 20 do 96 godina) nije uticala na farmakokinetiku trastuzumab derukstekana.

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedena ispitivanja usmjerena na uticaj oštećenja funkcije bubrega. Na osnovu analize populacijske farmakokinetike koja uključuje pacijente s blagim (klirens kreatinina [CLcr] ≥ 60 i < 90 ml/min) ili umjerenim (CLcr ≥ 30 i < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega (procijenjene pomoću Kokroft-Golove formule), blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku oslobođenog DXd-a u poređenju sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr ≥ 90 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedena ispitivanja usmjerena na uticaj oštećenja funkcije jetre. Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, uticaj promjena na farmakokinetiku trastuzumab derukstekana kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom ≤ 1,5 puta GGN, nezavisno od nivoa AST-a, nije klinički značajan. Ograničeni su podaci za pacijente sa ukupnim bilirubinom > 1,5 do 3 puta GGN, nezavisno od nivoa AST-a, da bi se mogli izvesti zaključci, i nema dostupnih podataka za pacijente s ukupnim bilirubinom > 3 puta GGN, nezavisno od nivoa AST-a (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nijesu sprovedena ispitivanja farmakokinetike trastuzumab derukstekana kod djece i adolescenata.

Nakon primjene trastuzumab derukstekana, kod životinja su primjećene toksičnosti na limfnim i krvotvornim organima, crijevima, bubrezima, plućima, testisima i koži pri nivou izloženosti inhibitoru topoizomeraze I (DXd) nižem od kliničke izloženosti u plazmi. Kod tih životinja je nivo izloženosti konjugatu antitijela i lijeka bio sličan ili veći od nivoa kliničke izloženosti u plazmi.

DXd je bio klastogen i u in vivo mikronukleusnom testu na koštanoj srži pacova i u in vitro testu hromozomskih aberacija na plućima kineskog hrčka, a nije bio mutagen u in vitro testu povratnih mutacija na bakterijama.

Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti trastuzumab derukstekana.

Nijesu sprovedena ispitivanja usmjerena na uticaj trastuzumab derukstekana na plodnost. Na osnovu rezultata ispitivanja opšte toksičnosti kod životinja, trastuzumab derukstekan može oštetiti mušku reproduktivnu funkciju i plodnost.

Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti trastuzumab derukstekana kod životinja. Na osnovu rezultata ispitivanja opšte toksičnosti kod životinja, trastuzumab derukstekan i DXd bili su toksični za ćelije koje se brzo dijele (limfni/krvotvorni organi, crijeva ili testisi), a DXd je bio genotoksičan, što upućuje na to da ima embriotoksični i teratogeni potencijal.

- Saharoza,

- L-histidin;

- L-histidin hidrohlorid monohidrat;

- polisorbat 80.

Zbog nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Za rekonstituciju ili razblaživanje se ne smije koristiti rastvor za infuziju natrijum hlorida zato što može uzrokovati stvaranje čestica.

Neotvorena bočica: 4 godine.

Rekonstituisani rastvor

Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi pokazana je u periodu do 24 sata na temperaturi između 2 °C i 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi skladištenja lijeka prije upotrebe odgovornost su korisnika i obično nijesu duži od 24 sata na 2 °C – 8 °C, osim ako je rekonstitucija sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Razblažen rastvor

Preporuka je da se razblaženi rastvor odmah upotrijebi. Ako se ne upotrijebi odmah, rekonstituisani rastvor razblažen u kesi za infuziju koja sadrži 5% rastvor glukoze može se čuvati na sobnoj temperaturi (≤ 30 ºC) do 4 sata ili u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24 sata, zaštićen od svjetlosti. Vrijeme čuvanja računa se od trenutka rekonstitucije.

Čuvati u frižideru (2 °C – 8 ºC).

Ne zamrzavati.

Za uputstva o uslovima čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka pogledajte dio 6.3.

Enhertu se isporučuje u bočici od smeđeg borosilikatnog stakla tipa 1 zapremine 10 ml koja je zatvorena čepom od butil gume laminirane fluornom smolom i žutim flip-off poklopcem od polipropilena sa aluminijumskim prstenom.

Jedna kutija sadrži 1 bočicu.

Da biste spriječili medicinske greške, provjerite naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.

Treba koristiti odgovarajuće postupke za pripremu hemioterapijskih ljekova. U sljedećim postupcima rekonstitucije i razblaživanja treba primijeniti aseptične tehnike.

Rekonstitucija

• Rekonstituišite lijek neposredno prije razblaživanja.
• Za punu dozu lijeka može biti potrebno više od jedne bočice. Izračunajte dozu (mg), ukupnu potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora lijeka Enhertu i potreban broj bočica lijeka Enhertu (vidjeti dio 4.2).
• Rekonstituišite svaku bočicu od 100 mg tako što ćete u bočicu pomoću sterilnog šprica polako ubrizgati 5 ml vode za injekciju da biste dobili konačnu koncentraciju od 20 mg/ml.
• Lagano vrtite bočicu kružnim pokretima dok se sadržaj potpuno ne rastvori. Ne mućkajte.
• Ako lijek ne iskoristite odmah, čuvajte rekonstituisane bočice lijeka Enhertu u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24 sata od rekonstitucije, zaštićene od svjetlosti. Ne zamrzavajte.
• Rekonstituisani proizvod ne sadrži konzervans i namijenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Razblaživanje

• Iz bočice (ili bočica) izvucite izračunatu količinu lijeka pomoću sterilnog šprica. Provjerite da li rekonstituisani rastvor sadrži čestice i da li je promijenio boju. Rastvor mora da bude bistar i bezbojan do svijetložut. Nemojte da koristite rastvor ako sadrži vidljive čestice, ako je zamućen ili ako je promijenio boju.
• Razblažite izračunatu zapreminu rekonstituisanog lijeka Enhertu u kesi za infuziju koja sadrži 100 ml 5% rastvora glukoze. Nemojte da koristite rastvor natrijum hlorida (vidjeti dio 6.2). Preporučuje se kesa za infuziju od polivinil hlorida ili poliolefina (kopolimer etilena i polipropilena).
• Pažljivim okretanjem kese za infuziju dobro promiješajte rastvor. Ne mućkajte.
• Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svjetlosti.
• Ako lijek ne iskoristite odmah, čuvajte ga na sobnoj temperaturi do 4 sata, uključujući i vrijeme pripreme i trajanje infuzije, ili u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24 sata, zaštićenog od svjetlosti. Ne zamrzavajte.
• Odbacite svu neupotrijebljenu količinu lijeka koja je ostala u bočici.

Primjena

• Ako je pripremljeni rastvor za infuziju čuvan u frižideru (2 ºC do 8 ºC), preporučuje se da se prije primjene temperatura rastvora izjednači sa sobnom temperaturom, pri čemu rastvor treba da bude zaštićen od svjetlosti.
• Primijenite lijek Enhertu kao intravensku infuziju samo kroz infuzijsku liniju sa linijskim filterom od polietersulfona (PES) ili polisulfona (PS) promjera 0,20 ili 0,22 mikrona.
• Početnu dozu treba primijeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju. Ako je pacijent dobro podnio prethodnu infuziju, sljedeće doze lijeka Enhertu mogu da se primijene kao 30-minutne infuzije. Nemojte da primjenjujete lijek kao brzu intravensku ili bolus injekciju (vidjeti dio 4.2).
• Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svjetlosti.
• Nemojte da miješate lijek Enhertu sa drugim ljekovima ili da primjenjujete druge ljekove kroz istu intravensku liniju.

Odlaganje

Neupotrijebljen lijek ili otpadni materijal odlaže se u skladu sa lokalnim propisima.

Enhertu je lijek protiv raka koji sadrži aktivnu supstancu trastuzumab derukstekan. Dio lijeka predstavlja monoklonsko antitijelo koje se vezuje specifično za ćelije sa proteinom HER2 na svojoj površini (HER2 pozitivne), kao što su neke ćelije raka. Drugi aktivni dio lijeka Enhertu je DXd, supstanca koja može da ubije ćelije raka. Nakon što se lijek veže za HER2 pozitivne ćelije raka, DXd ulazi u ćelije i ubija ih.

Za šta se koristi lijek Enhertu

Lijek Enhertu se koristi za liječenje odraslih osoba koje imaju:

• HER2 pozitivan rak dojke koji se proširio u druge djelove organizma (metastatska bolest) ili se ne može odstraniti hirurškim putem, a koji su primili jedan jednom ili više drugih terapija namijenjenih specifično za HER2 pozitivan rak dojke.
• rak dojke slabo pozitivnog HER2 statusa koji se proširio u druge djelove organizma (metastatska bolest) ili se ne može odstraniti hirurškim putem, a koji su prethodno primili terapiju za metastatsku bolest ili im se bolest vratila tokom ili unutar 6 mjeseci od završene dodatne (adjuvantne) terapije (nakon hirurškog zahvata). Testom će se utvrditi da li je Enhertu odgovarajući lijek za Vas.
• HER2 pozitivan rak želuca koji se proširio na druge djelove tijela ili na područja blizu želuca i ne može se hirurški odstraniti, a koji su prethodno primili neku drugu terapiju namenjenu specifično za HER2 pozitivan rak želuca.

Lijek Enhertu ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na trastuzumab derukstekan ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6).

Ukoliko nijeste sigurni da li ste alergični, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Enhertu.

Upozorenja i mjere opreza:

Porazgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Enhertu ili tokom terapije ukoliko imate:

• kašalj, otežanog disanja, povišenu temperaturu ili druge probleme sa disanjem koji su novi ili se pogoršavaju. To mogu da budu simptomi ozbiljne i potencijalno smrtonosne bolesti pluća koja se naziva intersticijalna bolest pluća. Prethodna bolest pluća ili tegobe s bubrezima mogu povećati rizik od razvoja intersticijalne bolesti pluća. Ljekar će Vam možda morati kontrolisati pluća dok uzimate ovaj lijek.
• drhtavicu, povišenu temperaturu, ranice u ustima, bol u stomaku ili pri mokrenju. To mogu biti simptomi infekcije prouzrokovane smanjenim brojem bijelih krvnih zrnaca koje se nazivanju neutrofili.
• novu pojavu ili pogoršanje otežanog disanja, kašlja, umora, oticanja gležnjeva ili nogu, nepravilnog rada srca, iznenadnog povećanja tjelesne mase, vrtoglavice ili gubitka svijesti. To mogu biti simptomi stanja u kome srce ne može dovoljno dobro da pumpa krv (smanjena ejekciona frakcija lijeve komore).
• probleme sa jetrom. Vaš ljekar će možda morati da pratiti stanje Vaše jetre dok primate ovaj lijek.

Vaš ljekar će obavljati testove prije i tokom liječenja lijekom Enhertu.

Djeca i adolescenti

Enhertu se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. To je zato što nema informacija o tome koliko dobro djeluje u toj starosnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili medicinskoj sestri ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Plodnost

Ako ste muškarac koji prima terapiju lijekom Enhertu, ne smijete da začnete dijete 4 mjeseca nakon liječenja i obavezno potražite savjet o čuvanjusperme prije liječenja zato što ovaj lijek može smanjiti Vašu plodnost. Zato porazgovarajte o tome sa svojim ljekarom prije početka liječenja.

• Trudnoća

Enhertu se ne preporučuje tokom trudnoće zato što taj lijek može da dovede do oštećenja kod nerođenog djeteta.

Odmah se obratite ljekaru ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju prije ili tokom liječenja.

• Dojenje

Ne smijete da dojite tokom liječenja lijekom Enhertu ni barem još 7 mjeseci nakon Vaše posljednje doze. To je zato što nije poznato da li se lijek Enhertu izlučuje u majčino mlijeko. Porazgovarajte sa svojim ljekarom o tome.

• Kontracepcija

Koristite djelotvornu kontracepciju (kontrolu rađanja) kako biste izbjegli trudnoću dok primate lijek Enhertu.

Žene koje primaju lijek Enhertu treba da nastave da koriste kontracepciju najmanje 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Enhertu.

Muškarci koji primaju lijek Enhertu, a čije partnerke mogu da ostanu u drugom stanju moraju da koriste djelotvornu kontracepciju:

-tokom liječenja i

-najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Enhertu.

Porazgovarajte sa svojim ljekarom o najboljoj kontracepciji za Vas. Takođe porazgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što prekinete da koristite kontracepciju.

Uticaj lijeka Enhertu na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije vjerovatno da će Enhertu smanjiti Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Budite oprezni ako se osjećate umorno ili imate vrtoglavicu ili glavobolju.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Enhertu će Vam biti primijenjen u bolnici ili na klinici:

• Preporučena doza lijeka Enhertu za liječenje:
• HER2 pozitivnog raka dojke ili raka dojke slabo pozitivnog HER2 statusa iznosi 5,4 mg po kilogramu Vaše tjelesne mase, svake 3 nedjelje.
• HER2 mutirajući rak nemalih stanica pluća iznosi 5,4 mg po kilogramu Vaše tjelesne mase, svake 3 nedelje.
• HER2 pozitivnog raka želuca iznosi 6,4 mg po kilogramu Vaše tjelesne mase, svake 3 nedjelje.
• Vaš ljekar ili medicinska sestra će Vam davati Enhertu putem infuzije (kap po kap) u venu.
• Prvu infuziju ćete primati 90 minuta. Ukoliko sve bude u redu, infuzije tokom sljedećih posjeta primjena terapije trajaće30 minuta.
• Vaš ljekar će odlučiti koliko terapija Vam je potrebno.
• Prije svake infuzije lijeka Enhertu ljekar Vam može dati ljekove koji sprječavaju mučninu i povraćanje.
• Ako se kod Vas pojave simptomi povezani sa infuzijom, Vaš ljekar ili medicinska sestra mogu da uspore infuziju ili da privremeno ili trajno prekinu Vaše liječenje.
• Prije i tokom liječenja lijekom Enhertu Vaš ljekar će obavljati testove koji mogu da obuhvate:
• analize krvi da bi se provjerila Vaša krvna zrnca, jetra i bubrezi
• analize za provjeru srca i pluća.
• Vaš ljekar može da smanji Vašu dozu ili da privremeno ili trajno prekine Vaše liječenje u zavisnosti od neželjenih dejstava koja se kod Vas jave.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Enhertu

Odmah pozovite ljekara kako biste ponovo zakazali termin.

Veoma je važno da ne propustite dozu ovog lijeka.

Ako prestanete da uzimate lijek Enhertu

Nemojte da prekidate liječenje lijekom Enhertu ako prethodno nijeste provjerili sa svojim ljekarom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa upotrebom ovog lijeka obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Enhertu može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Obavijestite ljekara ukoliko se kod Vas ispolji bilo koje neželjeno dejstvo uključujući ona koja nijesu navedena u ovom uputstvu.

Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko primijetite bilo koji od sljedećih simptoma. To mogu biti znaci ozbiljnog, možda i smrtonosnog stanja. Hitno liječenje može pomoći da te tegobe ne postanu ozbiljnije.

Veoma česta (mogu da se jave kod više od jedne od 10 osoba)

• Bolest pluća pod nazivom intersticijalna bolest pluća čiji simptomi mogu uključivati kašalj, otežano disanje, povišenu temperaturu ili druge probleme sa disanjem koji su novi ili se pogoršavaju
• Infekcija prouzrokovana smanjenim brojem neutrofila (vrste bijelih krvnih zrnaca) sa simptomima koji mogu da uključuju drhtavicu, povišenu temperaturu, ranice u ustima, bol u stomaku ili pri mokrenju
• Problem sa srcem pod nazivom smanjena ejekciona frakcija lijeve komore, čiji simptomi mogu da uključuju novu pojavu ili pogoršanje otežanog disanja, kašlja, umora, oticanja gležnjeva ili nogu, nepravilnog rada srca, iznenadnog povećanja tjelesne mase, vrtoglavice ili gubitka svijesti.

Ostala neželjena dejstva

Učestalost i težina neželjenih dejstava mogu da se razlikuju u zavisnosti od doze koju primate. Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ukoliko primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od jedne od 10 osoba)

• mučnina, povraćanje
• zamor
• smanjen apetit
• analize krvi koje pokazuju smanjen broj crvenih ili bijelih krvnih zrnaca ili trombocita
• gubitak kose
• dijareja
• otežano pražnjenje crijeva
• analize krvi koje pokazuju povišen nivo jetrenih enzima kao što su transaminaze
• bol u mišićima i kostima
• gubitak tjelesne mase
• povišena tjelesna temperatura
• bol u stomaku
• infekcije nosa i grla, uključujući simptome nalik gripu
• glavobolja
• plikovi u ustima ili oko usta
• kašalj
• analize krvi koje pokazuju smanjene vrijednosti kalijuma u krvi
• otežano varenje
• infekcija pluća
• poteškoće pri disanju
• krvarenje iz nosa
• oticanje gležnjeva i stopala
• vrtoglavica
• promijenjen/neprijatan ukus u ustima

Česta (mogu da se jave kod 1 od 10 osoba)

• osip
• analize krvi koje pokazuju povećane vrijednosti bilirubina, alkalne fosfataze ili kreatinina
• svrab
• suvo oko
• promjena boje kože
• zamućeni vid
• osjećaj žeđi, suva usta
• nadutost
• povišena temperatura praćena smanjenjem broja bijelih krvnih zrnaca pod nazivom neutrofili
• zapaljenje želuca
• prekomjerni gasovi u želudcu ili crijevima
• reakcije povezane sa infuzijom lijeka među kojima mogu biti povišena temperatura, drhtavica, navale crvenila, svrab ili osip

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek Enhertu će čuvati zdravstveni radnici u bolnici ili na klinici gdje primate terapiju. Uputstva za čuvanje su sljedeća:

• Čuvajte ovaj lijek van vidokruga i domašaja djece.
• Nemojte da koristite ovaj lijek nakon isteka roka upotrebe koji je naveden na kartonskoj kutiji i na bočici nakon oznake EXP (Važi do). Datum isteka roka upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.
• Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.
• Pripremljeni rastvor za infuziju stabilan je do 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićen od svjetlosti, a nakon toga se mora baciti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Enhertu

Aktivna supstanca je trastuzumab derukstekan.

Jedna bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 100 mg trastuzumab derukstekana. Nakon rekonstitucije, jedna bočica sa 5 ml rastvora sadrži 20 mg/ml trastuzumab derukstekana.

Pomoćne supstance su: saharoza, L-histidin, L-histidin hidrohlorid monohidrat, polisorbat 80.

Kako izgleda lijek Enhertu i sadržaj pakovanja

Lijek Enhertu je bijeli do žućkasto-bijeli liofilizovani prašak koji se nalazi u braon staklenoj bočici sa gumenim čepom, aluminijskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem.

Jedna kutija sadrži 1 bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij.d.o.o.,

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Luitpoldstrasse 1, Pfaffenhofen A.d.ilm, Bavaria, 85276, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/494 - 5252 od 05.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2025. godine

Sljedeće informacije namijenjene su isključivo zdravstvenim radnicima:

Da biste spriječili medicinske greške, provjerite naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.

Treba koristiti odgovarajuće postupke za pripremu hemioterapijskih ljekova. U sljedećim postupcima rekonstitucije i razblaživanja treba primijeniti aseptične tehnike.

Rekonstitucija

• Rekonstituišite lijek neposredno prije razblaživanja.
• Za punu dozu lijeka može biti potrebno više od jedne bočice. Izračunajte dozu (mg), ukupnu potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora lijeka Enhertu i potreban broj bočica lijeka Enhertu.
• Rekonstituišite svaku bočicu od 100 mg tako što ćete u bočicu pomoću sterilnog šprica polako ubrizgati 5 ml vode za injekciju da biste dobili konačnu koncentraciju od 20 mg/ml.
• Lagano vrtite bočicu kružnim pokretima dok se sadržaj potpuno ne rastvori. Ne mućkajte.
• Ako se ne upotrijebe odmah, rekonstituisane bočice lijeka Enhertu čuvajte u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24 sata, zaštićene od svjetlosti. Ne zamrzavajte.
• Rekonstituisani proizvod ne sadrži konzervans i namijenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Razblaživanje

• Iz bočice (ili bočica) izvucite izračunatu količinu lijeka pomoću sterilnog šprica. Provjerite da li rekonstituisani rastvor sadrži čestice i da li je promijenio boju. Rastvor mora da bude bistar i bezbojan do svijetložut. Nemojte da koristite rastvor ako sadrži vidljive čestice, ako je zamućen ili ako je promijenio boju.
• Razblažite izračunatu zapreminu rekonstituisanog lijeka Enhertu u kesi za infuziju koja sadrži 100 ml 5% rastvora glukoze. Nemojte da koristite rastvor natrijum hlorida. Preporučuje se kesa za infuziju od polivinil hlorida ili poliolefina (kopolimer etilena i polipropilena).
• Pažljivim okretanjem kese za infuziju dobro promiješajte rastvor. Ne mućkajte.
• Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svjetlosti.
• Ako lijek ne iskoristite odmah, čuvajte ga na sobnoj temperaturi do 4 sata, uključujući i vrijeme pripreme i trajanje infuzije, ili u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24 sata, zaštićenog od svjetlosti. Ne zamrzavajte.
• Odbacite svu neupotrijebljenu količinu lijeka koja je ostala u bočici.

Primjena

• Ako je pripremljeni rastvor za infuziju čuvan u frižideru (2 ºC do 8 ºC), preporučuje se da se prije primjene temperatura rastvora izjednači sa sobnom temperaturom, pri čemu rastvor treba da bude zaštićen od svjetlosti.
• Primijenite lijek Enhertu kao intravensku infuziju samo kroz infuzijsku liniju sa linijskim filterom od polietersulfona (PES) ili polisulfona (PS) promjera 0,20 ili 0,22 mikrona.
• Početnu dozu treba primijeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju. Ako je pacijent dobro podnio prethodnu infuziju, sljedeće doze lijeka Enhertu mogu da se primijene kao 30-minutne infuzije. Nemojte da primjenjujete lijek kao brzu intravensku injekciju ili bolus injekciju.
• Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svjetlosti.
• Nemojte da miješate lijek Enhertu sa drugim ljekovima ili da primjenjujete druge ljekove kroz istu intravensku liniju.

Odlaganje

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa lokalnim propisima.