ENERZAIR BREEZHALER 114mcg + 46mcg + 136mcg prašak za inhalaciju, tvrda kapsula

Lijek Enerzair Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja u liječenju astme kod odraslih sa neadekvatnom kontrolom kombinacijom inhalacionih dugodjelujućih beta-2 agonista i visokih doza inhalacionih kortikosteroida koji su imali jednu ili više egzacerbacija astme u prethodnoj godini.

Doziranje

Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno.

Najveća preporučena doza je 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno.

Terapija treba da se primjenjuje svakog dana u isto vrijeme. Može se primijeniti u bilo koje vrijeme u toku dana. Ako se doza preskoči, treba je uzeti što prije. Pacijente treba posavjetovati da ne uzimaju više od jedne doze dnevno.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (starosti od 65 godina ili više godina) (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahtijeva dijalizu treba biti oprezan (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga ga treba primjenjivati kod tih pacijenata samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Enerzair Breezhaler kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina nisu ispitivane. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Samo za inhalacionu upotrebu. Kapsule se ne smiju gutati.

Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korišćenjem inhalatora (vidjeti djelove 6.6) koji se dobije sa svakim novim receptom.

Pacijente treba savjetovati kako pravilno da primjenjuju lijek. Pacijente koji ne osjete poboljšanje u disanju treba pitati da li su gutali lijek umesto da ga inhaliraju.

Kapsule se moraju uzeti iz blistera samo neposredno prije upotrebe.

Nakon inhalacije, pacijenti treba da isperu usta vodom bez gutanja (vidjeti djelove 4.4 i 6.6).

Za uputstvo o upotrebi ovog lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dio 6.1.

Pogoršavanje bolesti

Ovaj lijek ne treba koristiti za liječenje simptoma akutne astme, uključujući akutne epizode bronhospazma, za koje je potreban kratkodjelujući bronhodilatator. Povećanje primjene kratkodjelujućih bronhodilatatora radi olakšanja simptoma ukazuje na pogoršanje kontrole, pa pacijente treba da pregleda ljekar.

Pacijenti ne treba da obustavljaju primjenu lijeka bez nadzora ljekara, jer simptomi mogu da se vrate nakon prestanka terapije.

Preporučeno je da se terapija ovim lijekom ne prekida naglo. Ako pacijenti smatraju da je terapija bez efekata, treba da nastave sa terapijom ali moraju da potraže pomoć ljekara. Povećana primjena bronhodilatatora koji ublažavaju simptome ukazuje na pogoršanje osnovnog stanja i zahtijeva ponovnu procjenu liječenja. Iznenadno i progresivno pogoršanje simptoma astme je potencijalno opasno po život i pacijenta treba hitno pregledati.

Preosjetljivost

Rane reakcije preosjetljivosti su bile prijavljene nakon primjene ovog lijeka. Ako se pojave znaci koji ukazuju na alergijsku reakciju, posebno angioedem (otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili osip na koži, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Kao i kod drugih inhalacionih terapija, primjena ovog lijeka može da dovede do paradoksalnog bronhospazma, koji može biti opasan po život. Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Kardiovaskularna dejstva

Kao i drugi ljekovi koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, i ovaj lijek može proizvesti klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod nekih pacijenata, koja se manifestuju kao ubrzanje pulsa, porast krvnog pritiska i/ili drugi simptomi. Ukoliko se javi neko od ovih dejstava, možda će biti neophodna obustava terapije.

Ovaj lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom, i kod pacijenata koji imaju pojačano reagovanje na beta-2 adrenergičke agoniste.

Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, anamnestičkim podatkom o infarktu miokarda u posljednjih 12 mjeseci, New York Heart Association (NYHA) klasom III/IV slabosti lijeve srčane komore, aritmijom, nekontrolisanom hipertenzijom, cerebrovaskularnom bolešću ili anamnestičkim podatkom o sindromu produženog QT intervala i pacijenti koji su na terapiji lijekom za koji se zna da produžava QTc interval su bili isključeni iz studije u kliničkom razvojnom programu indakaterol, glikopironijum, mometazon furoata. Zbog toga se bezbjednosni ishodi u ovim populacijama smatraju nepoznatim.

Iako je prijavljeno da beta-2 adrenergički agonisti dovode do elektrokardiografskih (EKG) promjena, kao što su zaravnjenje T talasa, produženje QT intervala i depresija ST segmenta, klinički značaj ovih zapažanja je nepoznat.

Dugodjelujući beta-2 adrenergički agonisti (LABA) ili ljekovi koji sadrže kombinaciju sa LABA, kao što je lijek Enerzair Breezhaler, treba da se koriste sa oprezom kod pacijenata sa potvrđenim ili suspektnim produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji su na terapiji ljekovima koji utiču na QT interval.

Hipokalijemija sa beta agonistima

Beta-2 adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalijemiju kod nekih pacijenata, što može uzrokovati kardiovaskularna neželjena dejstva. Smanjenje koncentracije kalijuma u serumu je obično prolazno i ne zahtijeva nadoknađivanje kalijuma. Kod pacijenata sa teškom astmom, hipokalijemija može biti potencirana hipoksijom i istovremeno primijenjenim ljekovima, što može povećati osjetljivost za srčane aritmije (vidjeti dio 4.5).

U kliničkim ispitivanjima sa indakaterolom, glikopironijumom, mometazon furoatom nisu bila uočena klinički značajna dejstva hipokalijemije pri preporučenoj terapijskoj dozi.

Hiperglikemija

Inhalacija visokih doza beta-2 adrenergičkih agonista i kortikosteroida može da dovede do povećanja koncentracije glukoze u plazmi. Nakon početka liječenja, kod pacijenata sa dijabetesom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u plazmi.

Ovaj lijek nije bio ispitivan kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa I ili nekontrolisanim dijabetes melitusom tipa II.

Antiholinergičko dejstvo vezano za glikopironijum

Kao i druge antiholinergičke ljekove, i ovaj lijek treba oprezno upotrebljavati kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla ili retencijom urina.

Pacijenti treba da budu informisani o znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla i da, ukoliko se jave neki od ovih znakova i simptoma, prestanu sa upotrebom lijeka i odmah se obrate svom ljekaru.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije ispod 30 mL/min/1,73 m2), uključujući i one sa oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahtijeva dijalizu, treba biti oprezan (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Prevencija orofaringealnih infekcija

Radi smanjenja rizika od orofaringealnih infekcija kandidom, pacijente treba posavjetovati da isperu usta ili grguću vodu bez gutanja ili da operu zube nakon inhaliranja propisane doze.

Sistemska dejstva kortikosterioda

Sistemska dejstva inhalacionih kortikosteroida mogu da se jave, posebno ako su visoke doze propisane na duži period. Vjerovatnoća pojave tih efekata je mnogo manja nego kod primjene oralnih kortikosterioda, i oni mogu da variraju kod pacijenata pojedinačno, kao i između različitih kortikosteroidnih ljekova.

Moguća sistemska dejstva mogu da budu Kušingov sindrom, Kušingoidne karakteristike, supresija nadbubrežne žlijezde, usporavanje rasta kod djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustine kostiju, katarakta, glaukom, i rjeđe, niz psiholoških ili bihejvioralnih dejstava, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaj spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno kod djece). Zbog toga je važno da se doza inhaliranih kortikosteroida titrira na najnižu dozu sa kojom se održava efektivna kontrola astme.

Poremećaj vida može da bude prijavljen kod sistemske ili lokalne (uključujući intranazalnu, inhalacionu i intraokularnu) primjene kortikosterioda. Kod pacijenata sa simptomima kao što su zamućen vid ili drugi poremećaji vida, treba razmotriti upućivanje oftalmologu radi procjene mogućih uzroka poremećaja vida, kao što su katarakta, glaukom ili rijetko oboljenje kao što je centralna serozna horioretinopatija, koji su prijavljivani nakon primjene sistemskih ili lokalnih kortikosterioda.

Ovaj lijek je potrebno primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili neliječenim infekcijama.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Nisu sprovedene specifične studije interakcija sa indakaterolom, glikopironijumom, mometazon furoatom. Informacije o mogućim interakcijama su zasnovane na potencijalu svake monoterapijske komponente.

Ljekovi za koje je potvrđeno da produžavaju QTc interval

Kao i druge ljekove koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, ovaj lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima monoaminoksidaza, tricikličnim antidepresivima ili ljekovima za koje je potvrđeno da produžavaju QT interval, jer se bilo koji efekat na QT interval može potencirati. Ljekovi za koje je potvrđeno da produžavaju QT interval mogu povećati rizik od ventrikularnih aritmija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Ljekovi koji dovode do hipokalijemije

Istovremeno liječenje ljekovima koji dovode do hipokalijemije, tj. derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede kalijum može da potencira mogući hipokalijemijski efekat beta-2 adrenergičkih agonista (vidjeti dio 4.4).

Betaadrenergički blokatori

Beta-adrenergički blokatori mogu da oslabe ili djeluju antagonistički na efekat beta-2 adrenergičkih agonista. Zbog toga ovaj lijek ne smije da se primjenjuje istovremeno sa beta-adrenergičkim blokatorima, osim ako za to ne postoje uvjerljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba primjenjivati sa oprezom.

Interakcije sa inhibitorima CYP3A4 i P-glikoproteina

Inhibicija CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp) nema uticaj na bezbjednost terapijskih doza lijeka Enerzair Breezhaler.

Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola (CYP3A4 i P-gp) ili klirensu mometazon furoata (CYP3A4) povećava sistemsku izloženost indakaterolu ili mometazon furoatu do dva puta.

Zbog veoma niske koncentracije u plazmi koja se postiže nakon inhaliranja doze, klinički značajne interakcije sa mometazon furoatom nisu vjerovatne. Međutim, može da dođe do povećane sistemske izloženosti mometazon furoatu kada se snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicistat) primjenjuju istovremeno.

Cimetidin ili drugi inhibitori transporta organskih katjona

U kliničkim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor transporta organskih katjona, za koga se smatra da doprinosi izlučivanju glikopironijuma putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (PIK) glikopironijumu za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu obima ovih promjena, ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se glikopironijum istovremeno primjenjuje sa cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta organskih katjona.

Drugi dugodjelujući antimuskarinski i dugodjelujući beta-2 adrenergički agonisti

Istovremena primjena ovog lijeka sa drugim ljekovima koji sadrže dugodjelujuće muskarinske antagoniste ili dugodjelujuće beta-2 adrenergičke agoniste nije ispitivana i ne preporučuje se jer može da potencira neželjene reakcije (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni lijeka Enerzair Breezhaler ili njegovih pojedinačnih komponenti (indakaterola, glikopironijuma i mometazon furoata) kod trudnica da bi se potvrdilo da li postoji rizik.

Indakaterol i glikopironijum nisu bili teratogeni kod pacova i kunića nakon supkutane ili inhlacione primjene (vidjeti dio 5.3). U ispitivanjima reprodukcije na gravidnim ženkama miševa, pacova i kunića, mometazon furoat je doveo do povećanja malformacije ploda i smanjenja preživljavanja i rasta ploda.

Kao i svi drugi ljekovi koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, indakaterol može da inhibira porođaj zbog relaksantnog dejstva na glatke mišiće materice.

Zbog toga ovaj lijek ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako očekivana korist za pacijentkinju opravdava potencijalni rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se indakaterol, glikopironijum ili mometazon furoat izlučuju u majčino mlijeko, koji su efekti na odojče koje se doji ili na produkciju mlijeka. Drugi inhalacioni kortikosteroidi slični mometazon furoatu prelaze u majčino mlijeko. Indakaterol, glikopironijum i mometazon furoat detektovani su u mlijeku pacova u periodu laktacije. Glikopironijum je dostigao do 10 puta veće koncentracije u mlijeku ženki pacova u laktaciji, nego u krvi matične životinje nakon intravenske primjene.

Potrebno je donijeti odluku da li da se prekine dojenje ili da se obustavi terapija, uzimajući u obzir očekivanu korist dojenja djeteta i korist terapije za pacijentkinju.

Plodnost

Studije reproduktivnosti i drugi podaci kod životinja ne ukazuju na rizik povezan sa plodnošću žena ili muškaraca.

Ovaj lijek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije tokom 52 nedjelje su bile astma (egzacerbacija) (41,8%), nazofaringitis (10,9%), infekcija gornjih disajnih puteva (5,6%) i glavobolja (4,2%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasi sistema organa (Tabela 1). Učestalost neželjenih reakcija je zasnovana na studiji IRIDIUM. U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, gde je prva navedena najučestalija reakcija. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je definisana na osnovu sljedeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000).

Tabela 1 Neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Treba započeti opšte suportivne mjere i simptomatsku terapiju u slučaju sumnje na predoziranje.

Predoziranje će najvjerovatnije dovesti do znakova, simptoma ili neželjenih reakcija povezanih sa farmakološkim dejstvom pojedinačnih komponenti (npr. tahikardije, tremora, palpitacija, glavobolje, mučnine, povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija, metaboličke acidoze, hipokalijemije, hiperglikemije, povišenog intraokularnog pritiska [koji uzrokuje bol, poremećaje vida ili crvenilo očiju], opstipacije ili otežanog pražnjenja, supresije funkcije ose hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda).

Treba razmotriti primjenu kardioselektivnih beta blokatora za liječenje beta-2 adrenergičkih efekata, ali samo uz nadzor ljekara i uz krajnji oprez, jer primjena beta-2 adrenergičkih blokatora može da izazove bronhospazam. U ozbiljnim slučajevima, pacijente treba hospitalizovati.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima uključujući trostruke kombinacije sa kortikosteroidima.

ATC kod: R03AL12

Mehanizam dejstva

Ovaj lijek je kombinacija indakaterola, dugodjelujućeg beta-2 adrenergičkog agoniste (LABA), glikopironijuma, dugodjelujućeg antagoniste muskarinskih receptora (LAMA) i mometazon furoata, inhalacionog sintetskog kortikosteroida (IKS).

Indakaterol

Farmakološki efekti beta-2 adrenoceptorskih agonista, uključujući indakaterol, mogu se bar djelimično pripisati povećanim vrijednostima cikličnog-3’,5’-adenozin monofosfata (ciklični AMP), koji uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića.

Kada se udahne, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao bronhodilatator. Indakaterol je parcijalni agonista humanog beta-2 adrenergičkog receptora, koji djeluje pri nanomolarnoj koncentraciji. Na izolovanom humanom bronhu, indakaterol ima rapidni početak djelovanja i dugodjelujuću aktivnost.

Iako su beta-2 adrenergički receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta-1 adrenergički receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i beta-2 adrenergički receptori koji čine 10 do 50% ukupnih adrenergičkih receptora.

Glikopironijum

Glikopironijum djeluje tako što blokira bronhokonstriktorno djelovanje acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa tako širi disajne puteve. Glikopironijum bromid je antagonista muskarinskih receptora visokog afiniteta. U studijama kompetitivnog vezivanja pokazana je četiri do pet puta veća selektivnost za humane M3 i M1 receptore od one za humani M2 receptor. Ima brz početak djelovanja, što se vidi iz zapaženih kinetičkih parametara otpuštanja/vezivanja za receptor i početka djelovanja nakon inhalacije u kliničkim ispitivanjima. Dugotrajno djelovanje može da se djelimično pripiše zadržanim koncentracijama lijeka u plućima, što se prikazuje kao produženo terminalno poluvrijeme eliminacije glikopironijuma nakon inhalacije putem inhalatora, za razliku od poluvremena eliminacije nakon intravenske primjene (vidjeti dio 5.2).

Mometazon furoat

Mometazon furoat je sintetski kortikosteroid sa visokim afinitetom za glukokortikoidne receptore i sa lokalnim antiinflamatornim svojstvima. In vitro, mometazon furoat inhibira otpuštanje leukotrijena iz leukocita alergičnih pacijenata. Mometazon furoat je u ćelijskoj kulturi pokazao visoku potentnost u inhibiciji sinteze i otpuštanja IL-1, IL-5, IL-6 i TNF-alfa. On je takođe potentni inhibitor proizvodnje leukotrijena i proizvodnje Th2 citokina IL-4 i IL-5 iz humanih CD4+ T-ćelija.

Farmakodinamsko dejstvo

Profil farmakodinamskog odgovora ovog lijeka karakteriše brz početak djelovanja u roku od 5 minuta nakon primjene doze i postojan efekat tokom cijelog perioda doziranja od 24 h.

Profil farmakodinamskog odgovora se dalje karakteriše povećanjem srednjeg vršnog forsiranog ekspirijumskog volumena u prvoj sekundi (engl. peak forced expiratory volume in the first second, FEV1) na 172 mL nakon primjene indakaterola, glikopironijuma, mometazon furoata 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno u poređenju sa salmeterolom, flutikazonom 50 mikrograma + 500 mikrograma dva puta dnevno.

Nije zapažena tahifilaksa u odnosu na korist od lijeka Enerzair Breezhaler za funkciju pluća tokom vremena.

QTc interval

Dejstvo ovog lijeka na QTc interval nije procijenjen u temeljnom ispitivanju QT-a (TQT ispitivanje). Za mometazon furoat nisu poznata svojstva produženja QTca.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Poređenje lijeka Enerzair Breezhaler sa fiksnom kombinacijom LABA/IKS

Bezbjednost i efikasnost lijeka Enerzair Breezhalera kod odraslih pacijenata sa perzistentnom astmom su bile procijenjene u randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III (IRIDIUM). Ispitivanje IRIDIUM je bilo 52nedjeljno ispitivanje u kome je procijenjivan lijek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma + 68 mikrograma jednom dnevno (N=620) i 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno (N=619) u poređenju sa indakaterolom, mometazon furoatom 125 mikrograma + 127,5 mikrograma jednom dnevno (N=617) i 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom dnevno (N=618). Treća grupa sa aktivnom kontrolom je uključivala ispitanike liječene salmeterolom, flutikazon propionatom 50 mikrograma + 500 mikrograma dva puta dnevno (N=618). Svi ispitanici su morali da imaju simptome astme (ACQ-7 rezultat ≥ 1,5) i da budu na terapiji održavanja za astmu koristeći kombinovanu terapiju srednje ili visoke doze IKS-a i LABA lijeka tokom najmanje 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje. Srednja starost je bila 52,2 godine. Kod odabira je 99,9 % pacijenata prijavilo egzacerbaciju u anamnezi u prethodnoj godini. Pri uključivanju u ispitivanje, najčešće korišćeni ljekovi za astmu su bili srednja doza IKS-a u kombinaciji sa LABA-om (62,6 %), i visoka doza IKS-a u kombinaciji sa LABA-om (36,7 %).

Primarni cilj ispitivanja je bio dokazati superiornost ili lijeka Enerzair Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma + 68 mikrograma jednom dnevno u odnosu na indakaterol, mometazon furoat 125 mikrograma + 127,5 mikrograma jednom dnevno na dan, ili lijeka Enerzair Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno u odnosu na indakaterol, mometazon furoat 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom dnevno u pogledu najnižeg FEV1 u 26. nedjelji.

U 26. nedjelji, lijek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno je pokazao statistički značajna poboljšanja najnižeg FEV1 u poređenju sa indakaterolom, mometazon furoatom pri odgovarajućoj dozi. Klinički relevantna poboljšanja plućne funkcije (promjena od početnih vrijednosti u najnižem FEV1 u 26. nedjelji, jutarnjem i večernjem vršnom ekspirijumskom protoku vazduha) su takođe zapažena u poređenju sa salmeterol, flutikazon propionatom 50 mikrograma + 500 mikrograma dva puta dnevno. Rezultati u 52. nedjelji su bili u skladu sa onima u 26. nedjelji (vidjeti Tabelu 2).

Sve terapijske grupe su pokazale klinički relevantna poboljšanja od početne vrijednosti u ACQ-7 (engl. Asthma Control Questionnaire) u 26. nedjelji, međutim nisu zabilježene statistički značajne razlike između grupa. Srednja vrijednost promjene ACQ-7 u 26. nedjelji (ključni sekundarni parametar praćenja) i 52. nedjelji u odnosu na početni bila je oko 1 za sve terapijske grupe. Stope ispitanika koji su postigli odgovor ACQ-7 (definisano kao promjena u smanjenju rezultata od ≥ 0,5) u različitim vremenskim tačkama su opisane u Tabeli 2.

Egzacerbacije su bile sekundarni parametri praćenja (nisu bile dio konfirmatorne strategije ispitivanja). Lijek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno je pokazao smanjenje godišnje stope egzacerbacija u poređenju sa salmeterolom, flutikazon propionatom 50 mikrograma + 500 mikrograma dva puta dnevno i indakaterolom, mometazon furoatom 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom dnevno (vidjeti Tabelu 2).

Rezultati za klinički najznačajnije parametre praćenja su opisani u Tabeli 2.

Tabela 2Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja u IRIDIUM ispitivanju u 26. i 52. nedjelji

Poređenje lijeka Enerzair Breezhaler sa konkurentnom otvorenom primjenom salmeterol, flutikazona + tiotropijum

Sprovedeno je randomizovano, parcijalno slijepo, aktivno kontrolisano, neinferiorno ispitivanje (ARGON) u kome je poređen lijek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno (N=476) i 114 mikrograma + 46 mikrograma + 68 mikrograma jednom dnevno (N=474) sa konkurentskom primjenom 50 mikrograma + 500 mikrograma salmeterol, flutikazon proprionata dva puta dnevno + 5 mikrograma tiotropijuma jednom dnevno (N=475) tokom 24 nedjelje terapije.

Lijek Enerzair Breezhaler je pokazao neinferiornost u primarnom parametru za salmeterol, flutikazon + tiotropijum (izmjena od početne vrijednosti AQLQ-S (engl. Asthma Quality of Life Questionnaire), kod prethodno simptomatskih pacijenata na terapiji IKS-om i LABA-om sa razlikom od 0,073 (jednostrano snižen limit 97,5% povjerenja [CL]: -0,027).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenje rezultata ispitivanja sa indakaterol, glikopironijum, mometazon furoatom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa astmom (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon inhalacije lijeka Enerzair Breezhaler, medijana vremena do postizanja vršnih koncentracija u plazmi za indakaterol je bila približno 15 minuta, za glikopironijum 15 minuta odnosno 1 sat za mometazon furoat.

Na osnovu podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza isporučena u pluća svake od komponenti u monoterapiji biti slična za kombinaciju indakaterol, glikopironijum, mometazon furoat i za ljekove u monoterapiji. Izloženost indakaterolu, glikopironijumu i mometazon furoatu u ravnotežnom stanju nakon inhalacije kombinacije je bila slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije indakaterol maleata, glikopironijuma ili mometazon furoata kao monoterapija.

Nakon inhalacije kombinacije, procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost oko 45% za indakaterol, 40% za glikopironijum i manje od 10% za mometazon furoat.

Indakaterol

Koncentracije indakaterola su se povećavale uz ponovljenu primjenu jednom dnevno. Ravnotežno stanje je bilo postignuto unutar 12 do 14 dana. Srednja vrijednost odnosa kumulacije indakaterola, tj. vrijednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana u poređenju sa 1. danom, bila je u rasponu od 2,9 do 3,8 za doze između 60 mikrograma i 480 mikrograma (isporučena doza) inhalirane jednom dnevno. Sistemska izloženost je zbirni rezultat plućne i gastrointestinalne resorpcije; oko 75% sistemske izloženosti je rezultat plućne resorpcije, dok je oko 25% rezultat gastrointestinalne resorpcije.

Glikopironijum

Oko 90 % sistemske izloženosti nakon inhalacije je rezultat plućne resorpcije, dok je 10 % rezultat gastrointestinalne resorpcije. Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost oralno primijenjenog glikopironijuma oko 5%.

Mometazon furoat

Koncentracije mometazon furoata su se povećavale uz ponovljenu primjenu jednom dnevno pomoću Breezhaler inhalatora. Ravnotežno stanje je bilo postignuto nakon 12 dana. Srednja vrijednost odnosa kumulacije mometazon furoata, tj. vrijednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana u poređenju sa 1. danom, bila je u rasponu od 1,28 do 1,40 za doze između 68 i 136 mikrograma u okviru indakaterol, mometazon furoat kombinacije inhalirane jednom dnevno.

Nakon oralne primjene mometazon furoata, procijenjeno je da je apsolutna oralna sistemska bioraspoloživost mometazon furoata veoma niska (<2%).

Distribucija

Indakaterol

Nakon intravenske infuzije, volumen distribucije indakaterola je bio 2361 do 2557 litara, ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezivanje za humane serumske odnosno plazma proteine je bilo 94,1% do 95,3%, odnosno 95,1% do 96,2%.

Glikopironijum

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije glikopironijuma u stanju ravnoteže (Vss) je bio 83 litra, a volumen distribucije u završnoj fazi (Vz) je bio 376 litara. Prividni volumen distribucije u završnoj fazi nakon inhaliranja (Vz/F) je bio 7310 L, što ukazuje na mnogo sporiju eliminaciju nakon inhaliranja. In vitro vezivanje glikopironijuma za proteine humane plazme je bilo 38 % do 41 % pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/mL. Te su koncentracije bile bar 6 puta veće od srednjih vrijednosti vršnih nivoa u ravnotežnom stanju postignutih u plazmi za režim doziranja od 44 mikrograma jednom dnevno.

Mometazon furoat

Nakon intravenske primjene bolusa, volumen distribucije iznosi 332 litra. In vitro vezivanje za proteine za mometazon furoat je visoko, 98% do 99% u rasponu koncentracije od 5 do 500 nanograma/mL.

Biotransformacija

Indakaterol

Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME (engl. absorption, distribution, metabolism, excretion) kod ljudi, glavna komponenta u serumu bila je neizmijenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupne vrijednosti PIK tokom 24 sata povezane sa lijekom. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Drugi važni metaboliti bili su fenolni O-glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol. Dijastereomer hidroksilovanog derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili su naredni identifikovani metaboliti.

In vitro ispitivanja su ukazala da je UGT1A1 jedini UGT izoform koji metaboliše indakaterol do fenol O-glukuronida. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključak je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. In vitro ispitivanja su dalje pokazala da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu.

In vitro, UGT1A1 izoform ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju kod populacija sa različitim UGT1A1 genotipovima, UGT1A1 genotip nema značajnog uticaja na sistemsku izloženost indakaterolu.

Glikopironijum

In vitro ispitivanja biotransfomacije su pokazala konzistentne metaboličke puteve glikopironijum bromida između životinja i ljudi. Nisu pronađeni metaboliti specifični za ljude. Zabilježena je hidroksilacija koja dovodi do različitih mono- i bis-hidroksiliranih metabolita i direktna hidroliza koja dovodi do stvaranja derivata karboksilne kiseline (M9).

In vitro istraživanja su pokazala da više CYP izoenzima doprinosi oksidativnoj biotransformaciji glikopironijuma. Hidrolizu do M9 vjerovatno katalizuju članovi grupe holinesteraza.

Nakon inhalacije, sistemska izloženost M9 je u prosjeku bila istog reda veličine kao izloženost glavnom lijeku. S obzirom na to da in vitro ispitivanja nisu pokazala metabolizam u plućima i da je M9 imao malu zastupljenost u cirkulaciji (oko 4 % Cmax i PIK-a glavnog lijeka) nakon intravenske primjene, pretpostavlja se da M9 nastaje iz frakcije progutane doze oralno inhaliranog glikopironijum bromida predsistemskom hidrolizom i/ili metabolizmom putem prvog prolaza. Nakon inhalacije, kao i nakon intravenske primjene, pronađene su samo minimalne količine M9 u urinu (tj. ≤ 0,5 % doze). Glukuronid i/ili sulfatni konjugati glikopironijuma su bili pronađeni u urinu ljudi nakon ponavljane inhalacije i predstavljali su oko 3 % doze.

In vitro ispitivanja inhibicije su pokazala da glikopironijum bromid nema značajan kapacitet za inhibiciju CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, efluksnih transportera MDR1, MRP2 ili MXR i transportera preuzimanja OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ili OCT2. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala da glikopironijum bromid klinički značajno indukuje citohrom P450 izoenzime, ili UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.

Mometazon furoat

Mala količina inhalirane doze mometazon furoata koja se proguta i resorbuje u gastrointestinalnom traktu podliježe ekstenzivom metabolizmu na više metabolita. Nema glavnih metabolita koji se mogu detektovati u plazmi. U mikrozomima humane jetre mometazon furoat se metaboliše putem CYP3A4.

Eliminacija

Indakaterol

U kliničkim studijama u kojima se sakupljao urin, količina indakaterola izlučena urinom u neizmijenjenom obliku je bila generalno manja od 2% doze. Bubrežni klirens indakaterola bio je u prosjeku između 0,46 i 1,2 litara/sat. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola od 18,8 do 23,3 litara/sat, očigledno je da bubrežni klirens ima manju ulogu (oko 2 do 6% sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski raspoloživog indakaterola.

U studiji ADME kod ljudi u kojoj je indakaterol primijenjen oralno, prvenstveni put ekskrecije je bio fecesom, u odnosu na ekskreciju urinom. Indakaterol je eliminisan fecesom primarno u neizmijenjenom obliku (54% doze) i, u manjem obimu, u obliku hidroksiliranih metabolita indakaterola (23% doze). Balans mase je bio potpun sa ≥90% doze prikupljene iz ekskreta.

Koncentracije indakaterola u serumu smanjivale su se u nekoliko faza, sa prosječnim terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do 126 sati. Efektivno poluvrijeme eliminacije, izračunato iz kumulacije indakaterola nakon ponovljenih doza, bilo je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do postizanja stanja ravnoteže od približno 12 do 14 dana.

Glikopironijum

Nakon intravenske primjene [3H]-obilježenog glikopironijum bromida kod ljudi, srednja vrijednost izlučivanja radioaktivnosti putem urina u periodu od 48 sati iznosila je 85% doze. Dodatnih 5% doze je pronađeno u žuči. Dodatno, balans mase je bio gotovo kompletan.

Izlučivanje glavnog lijeka putem bubrega obuhvata oko 60% do 70% ukupnog klirensa sistemski dostupnog glikopironijuma, gdje na procese nebubrežnog klirensa otpada oko 30% do 40%. Bilijarni klirens doprinosi nebubrežnom klirensu, ali se smatra da se većina nebubrežnog klirensa vrši putem metabolizma.

Srednja vrijednost bubrežnog klirensa glikopironijuma nakon inhalacije je bila u rasponu od 17,4 i 24,4 L/sat. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi izlučivanju glikopironijuma putem bubrega. Do 20% od isporučene doze se nalazi u urinu u obliku glavnog lijeka.

Koncentracija glikopironijuma u plazmi opada na multifazni način. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije je mnogo duže nakon inhaliranja (33 do 57 sati), nego nakon intravenske (6,2 sata) ili oralne (2,8 sati) primjene. Obrazac izlučivanja ukazuje na održivu resorpciju u plućima i/ili prelazak glikopironijuma u sistemsku cirkulaciju za 24 sata od inhaliranja i nakon toga.

Mometazon furoat

Nakon intravenske primjene bolusa, mometazon furoat ima terminalno poluvrijeme eliminacije (T½) od približno 4,5 sati. Radiooznačena, oralno inhalirana doza uglavnom se izlučuje u feces (74%) i u manjoj mjeri u urin (8%).

Interakcije

Istovremena primjena oralno inhaliranog indakaterola, glikopironijuma i mometazon furoata u ravnotežnom stanju nije uticala na farmakokinetiku nijedne od aktivnih supstanci.

Posebne populacije

Populaciona farmakokinetička analiza pacijenata sa astmom nakon inhalacije lijeka Enerzair Breezhaler ukazala je da starost, pol, tjelesna masa, pušački status, početna procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) i početni FEV1 nemaju značajno dejstvo na sistemsku izloženost indakaterolu, glikopironijumu ili mometazon furoatu.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Efekat oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku indakaterola, glikopironijuma i mometazon furoata nije procijenjen u specifičnim ispitivanjima lijeka Enerzair Breezhaler. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata, procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) nije bila statistički značajna kovarijacija za sistemsku izloženost indakaterolu, glikopironijumu i mometazon furoatu nakon primjene lijeka Enerzair Breezhaler kod pacijenata sa astmom.

Zbog veoma malog doprinosa urinarnog puta u ukupnoj eliminaciji indakaterola i mometazon furoata iz tijela, efekti oštećenja funkcije bubrega na njihovu sistemsku izloženost nisu ispitivani (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost glikopironijumu primijenjenim kao monoterapija. Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIKlast) do 1,4 puta je bilo uočeno kod ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i do 2,2 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i terminalnim stadijumom bolesti bubrega. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize glikopironijuma u populaciji pacijenata sa astmom nakon primjene lijeka Enerzair Breezhaler, PIK024h se povećao za 27 % ili se smanjio za 19 % kod pacijenata sa apsolutnom GFR od 58 ili 143 mL/min u poređenju sa pacijentom sa apsolutnom GFR od 93 mL/min. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize glikopironijuma kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2), glikopironijum može da se koristiti pri preporučenoj dozi.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku indakaterola, glikopironijuma i mometazon furoata nije procijenjen kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre nakon primjene lijeka Enerzair Breezhaler. Ipak, sprovedena su ispitivanja monoterapijskih komponenti indakaterola i mometazon furoata (vidjeti dio 4.2).

Indakaterol

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije bilo značajnih promjena u vrijednostima Cmax ili PIK indakaterola, niti je bilo razlika u vezivanju za proteine između ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Nema dostupnih podataka za ispitanike sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Glikopironijum

Nisu sprovedena klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens glikopironijuma iz sistemske cirkulacije se odvija uglavnom bubrežnom ekskrecijom. Smatra se da oštećenje metabolizma glikopironijuma putem jetre ne dovodi do klinički značajnog povećanja sistemske izloženosti.

Mometazon furoat

Ispitivanje u kome je procjenjivana primjena jednokratne inhalacione doze od 400 mikrograma mometazon furoata pomoću inhalatora za suvi prašak kod ispitanika sa blagim (n=4), umjerenim (n=4) i teškim (n=4) oštećenjem funkcije jetre je dovelo do toga da su samo 1 ili 2 ispitanika u svakoj grupi imala mjerljive vršne koncentracije mometazon furoata u plazmi (u rasponu od 50 do 105 pikograma/mL). Izgleda da se zabilježene vršne koncentracije u plazmi povećavaju sa težinom oštećenja funkcije jetre; međutim, bilo je samo nekoliko mjerljivih nivoa (ispitivana donja granica kvantifikacije je bila 50 pikograma/mL).

Druge posebne populacije

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) za indakaterol, glikopironijum ili mometazon furoat između ispitanika japanskog porijekla i bijelaca. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne grupe su nedovoljni. Ukupna sistemska izloženost (PIK) za glikopironijum može da bude do 1,8 puta veća kod pacijenata sa astmom i smanjenom tjelesnom masom (35 kg) i do 2,5 puta veća kod pacijenata sa astmom, smanjenom tjelesnom masom (35 kg) i niskim apsolutnim GFR-om (45 mL/min).

Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama sa kombinacijom indakaterola, glikopironijuma i mometazon furoata. Pretkliničke procjene pojedinačne monoterapije i kombinacije ljekova indakaterol, mometazon i indakaterol, glikopironijum su prikazane u nastavku:

Indakaterol

Kod pasa, dejstva na kardiovaskularni sistem, koja se mogu pripisati beta-2 agonističkom dejstvu indakaterola, uključuju tahikardiju, aritmije i lezije miokarda. Kod glodara je zapažena blaga iritacija nosne šupljine i larinksa.

Studije genotoksičnosti nisu pokazale mutageni niti klastogeni potencijal.

Karcinogenost je bila procijenjena u dvogodišnjem ispitivanju kod pacova i šestomjesečnom ispitivanju kod transgenih miševa. Povećane učestalosti benignog lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkog mišića jajnika kod pacova su bile u skladu sa sličnim nalazima prijavljivanim za druge beta-2 adrenergičke agoniste. Nije bila zapažena karcinogenost kod miševa.

Svi ovi nalazi javili su se pri izloženostima koje su dovoljno veće od onih koje se očekuju kod ljudi.

Nakon supkutane primjene u ispitivanju na kunićima, štetna dejstva indakaterola s obzirom na trudnoću i embrionalni/fetalni razvoj mogla su da budu dokazana samo pri dozama koje su više od 500 puta veće od onih postignutih nakon dnevne inhalacije 150 mikrograma kod ljudi (na osnovu PIK024 h).

Iako indakaterol nije uticao na opštu reproduktivnu sposobnost u ispitivanjima plodnosti kod pacova, zapažen je pad broja gravidnih F1 potomaka u peri- i postrazvojnim ispitivanjima kod pacova pri izloženosti koja je 14 puta veća od doze kod ljudi koji su na terapiji indakaterolom. Indakaterol nije bio embriotoksičan ili teratogen kod pacova ili kunića.

Glikopironijum

Dejstva koja se mogu pripisati osobinama antagoniste muskarinskih receptora glikopironijuma uključuju blagi do umjereni porast srčane frekvence kod pasa, zamućenost sočiva kod pacova i reverzibilne promjene udružene sa smanjenom žljezdanom sekrecijom kod pacova i pasa. Blaga nadražljivost ili adaptivne promjene respiratornog sistema viđene su kod pacova. Sve ove promjene javile su se pri izlaganjima koja su dovoljno veća od onih koja se očekuju kod ljudi.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu pokazala nikakav mutageni ili klastogeni potencijal glikopironijuma. Ispitivanja karcinogenosti kod transgenih miševa korišćenjem oralne primjene i kod pacova korišćenjem inhalacione primjene nisu pokazala nikakve dokaze karcinogenosti.

Nakon inhalacione primjene, glikopironijum nije bio teratogen kod pacova ili kunića. Glikopironijum i njegovi metaboliti nisu u značajnijoj mjeri prolazili kroz placentnu barijeru gravidnih ženki miševa, kunića i pasa. Objavljeni podaci za glikopironijum kod životinja ne ukazuju na bilo koje probleme sa reproduktivnom toksičnošću. Nisu narušeni plodnost, pre- i postnatalni razvoj kod pacova.

Mometazon furoat

Sva zapažena dejstva su tipična za glukokortikoidnu grupu ljekova i povezana su sa prekomjernim farmakološkim dejstvima glukokortikoida.

Mometazon furoat se nije pokazao genotoksičnim u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova.

U ispitivanjima karcinogenosti kod miševa i pacova, inhalirani mometazon furoat nije pokazao statistički značajno povećanje učestalosti tumora.

Kao i drugi glukokortikoidi, mometazon furoat je teratogen kod glodara i kunića. Uočeni efekti su bili umbilikalna hernija kod pacova, rascjep nepca kod miševa i ageneza žučne kese, umbilikalna hernija i savijene prednje šape kod kunića. Takođe je bilo i smanjenja u povećanju tjelesne mase majke, efekata na rast ploda (manja tjelesna masa ploda i/ili odložena osifikacija) kod pacova, kunića i miševa i smanjenog preživljavanja potomaka kod miševa. U ispitivanjima reproduktivne funkcije, supkutani mometazon furoat u dozi od 15 mikrograma/kg je produžio gestaciju i dolazilo je do teških porođaja, uz smanjenje preživljavanja i tjelesne mase potomaka.

Studije o procjeni rizika za životnu sredinu su pokazale da mometazon može da predstavlja rizik za površinske vode (vidjeti dio 6.6).

Kombinacija indakaterola i glikopironijuma

Nalazi tokom pretkliničkih bezbjednosnih ispitivanja primjene indakaterola, glikopironijuma su bili u skladu sa poznatim farmakološkim dejstvima monoterapijskih komponenti indakaterola ili glikopironijuma.

Dejstva indakaterola, glikopironijuma na srčanu frekvencu su bila veća i dugotrajnija u poređenju sa promjenama uočenim za svaku monoterapijsku komponentu posebno.

Došlo je takođe i do skraćenja elektrokardiografskih intervala i sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Indakaterol primijenjen kod pasa samostalno ili u kombinaciji indakaterola, glikopironijum je bio povezan sa sličnom učestalošću i težinom lezija miokarda.

Kombinacija indakaterola i mometazon furoata

Nalazi tokom 13nedjeljnog ispitivanja toksičnosti inhalacije su pretežno mogli da se pripišu komponenti mometazon furoata i to su tipična farmakološka dejstva glukokortikoida. Povećane srčane frekvence povezane sa indakaterolom su bile uočene kod pasa nakon primjene indakaterola, mometazon furoata ili samo indakaterola.

Sadržaj kapsule:

Laktoza monohidrat;

Magnezijum stearat.

Omotač kapsule:

Hipromeloza;

Mastilo za štampu.

Nije primjenljivo.

30 mjeseci.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Tijelo i poklopac inhalatora su od akrilonitril butadien stirena, tasteri za pritiskanje su od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su od nerđajućeg čelika.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC – aluminijumski perforirani blister djeljiv na pojedinačne doze, 3 blistera, koji sadrže po 10 tvrdih kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera, koji sadrže po 10 tvrdih kapsula, jedan inhalator i Uputstvo za lijek.

Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom. Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primijenite sve kapsule iz pakovanja.

Ovaj lijek može da predstavlja rizik za životnu sredinu (vidjeti dio 5.3).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Uputstvo za rukovanje i primjenu

Molimo Vas da pročitate cjelokupno Uputstvo za primjenu prije korišćenja lijeka Enerzair Breezhaler.

Šta je lijek Enerzair Breezhaler i kako djeluje

Lijek Enerzair Breezhaler sadrži tri aktivne supstance:

• indakaterol
• glikopironijum
• mometazon furoat

Indakaterol i glikopironijum pripadaju grupi ljekova koji se zovu bronhodilatatori. Oni na različite načine dovode do opuštanja mišića oko malih disajnih puteva u plućima. Ovo pomaže u otvaranju disajnih puteva i olakšava ulaženje i izlaženje vazduha iz pluća. Kada se redovno koriste, to pomaže da mali disajni putevi ostanu otvoreni.

Mometazon furoat pripada grupi ljekova koji se zovu kortikosteroidi (ili steroidi). Kortikosteroidi smanjuju oticanje i iritaciju (zapaljenje) u malim disajnim putevima u plućima i tako postepeno ublažavaju probleme sa disanjem. Kortikosteroidi takođe pomažu u sprječavanju astmatičnih napada.

Čemu je namijenjen lijek Enerzair Breezhaler

Lijek Enerzair Breezhaler se koristi kao redovna terapija za astmu kod odraslih.

Astma je ozbiljna, dugotrajna bolest pluća u kojoj dolazi do stezanja (brohokonstrikcija) i zapaljenja mišića oko malih disajnih puteva. Simptomi kao što su otežano disanje, čujno disanje, stezanje u grudima i kašalj se pojavljuju i nestaju.

Treba da koristite lijek Enerzair Breezhaler svaki dan, a ne samo kada imate probleme sa disanjem ili druge simptome astme. Ovim ćete osigurati adekvatnu kontrolu astme. Nemojte da koristite ovaj lijek za olakšanje iznenadnih napada gubitka daha ili čujnog disanja.

Ako imate pitanja o tome kako lijek Enerzair Breezhaler djeluje ili zašto je baš Vama propisan, pitajte Vašeg ljekara.

Pažljivo pratite uputstva Vašeg ljekara.

Lijek Enerzair Breezhaler ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na indakaterol, glikopironijum, mometazon furoat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u odjeljku 6). Ako mislite da ste možda alergični, posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primijenite lijek Enerzair Breezhaler, ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas:

• ako imate probleme sa srcem, uključujući nepravilan ili ubrzan rad srca,
• ako imate probleme sa štitastom žlijezdom,
• ako Vam je nekad rečeno da imate šećernu bolest ili visok šećer u krvi,
• ako imate epileptične napade,
• ako imate teške probleme sa bubrezima,
• ako imate teške probleme sa jetrom,
• ako imate nisku koncentraciju kalijuma u krvi,
• ako imate problem sa okom koji se naziva glaukom uskog ugla,
• ako imate tegobe sa izmokravanjem,
• ako imate tuberkulozu pluća, ili bilo koju dugotrajnu ili neliječenu infekciju.

Tokom liječenja lijekom Enerzair Breezhaler

Prestanite sa uzimanjem lijeka i odmah potražite medicinsku pomoć ako osjetite bilo šta od sljedećeg:

• stezanje u grudima, kašalj, čujno disanje ili nedostatak daha odmah nakon primjene lijeka Enerzair Breezhaler (znači da lijek neočekivano sužava disajne puteve, poznato kao paradoksalni bronhospazam),
• otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana ili lica, osip po koži, svrab i plikovi (znaci alergijske reakcije),
• bol ili neprijatnost u oku, privremeno zamućenje vida, vidne aure (svjetlosni krugovi) ili obojene slike povezane sa crvenilom očiju (ovo bi mogli da budu znaci akutnog napada glaukoma uskog ugla).

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci ili adolescentima (uzrasta ispod 18 godina) zato što nije ispitivan u ovom uzrastu.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Naročito Vas molimo da obavijestite svog ljekara ili farmaceuta u slučaju da uzimate:

• ljekove koji snižavaju koncentraciju kalijuma u krvi. Ovdje su uključeni diuretici (koji povećavaju količinu izmokrenog urina i mogu da se koriste za terapiju visokog krvnog pritiska, npr. hidrohlortiazid), drugi bronhodilatatori, kao što su metilksantini koji se koriste za probleme sa disanjem (npr. teofilin) ili kortikosteroidi (npr. prednizolon),
• triciklične antidepresive ili inhibitore monoamino oksidaze (ljekovi koji se koriste za terapiju depresije),
• bilo koji lijek koji je sličan lijeku Enerzair Breezhaler (sadrži slične aktivne supstance); kada se koriste zajedno mogu da povećaju rizik od mogućih neželjenih dejstava,
• ljekove koji se nazivaju beta-blokatori i koriste se za terapiju visokog krvnog pritiska ili drugih problema sa srcem (npr. propranolol) ili za terapiju glaukoma (npr. timolol),
• ketokonazol ili itrakonazol (ljekovi koji se koriste za terapiju gljivičnih infekcija),
• ritonavir, nelfinavir ili kobicistat (ljekovi koji se koriste za terapiju HIV infekcije).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o tome da li da koristite lijek Enerzair Breezhaler.

Uticaj lijeka Enerzair Breezhaler na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Malo je vjerovatno da će ovaj lijek uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Enerzair Breezhaler

Lijek Enerzair Breezhaler sadrži laktozu.

Lijek sadrži oko 25 mg laktoze u jednoj kapsuli. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka Enerzair Breezhaler inhalirati

Uobičajena doza je inhaliranje sadržaja jedne kapsule svakog dana. Potrebno je da primjenjujete lijek samo jednom dnevno. Nemojte da primjenjujete lijek više od onoga što Vam je rekao Vaš ljekar.

Treba da primjenjujete lijek Enerzair Breezhaler svakog dana, čak iako Vam astma ne stvara probleme.

Kada da inhalirate lijek Enerzair Breezhaler

Inhalirajte lijek Enerzair Breezhaler u isto vrijeme svaki dan. To će pomoći da kontrolišete Vaše simpotme tokom dana i noći. To će Vam takođe pomoći i da se sjetite da ga uzmete.

Kako da inhalirate lijek Enerzair Breezhaler

• Lijek Enerzair Breezhaler je namijenjen za inhalacionu upotrebu.
• U ovom pakovanju ćete naći inhalator i kapsule koje sadrže lijek. Inhalator Vam omogućava da inhalirate lijek koji je u kapsuli. Koristite kapsule samo uz inhalator priložen u ovom pakovanju. Kapsule treba da ostanu u blisteru dok ne dođe vrijeme za primjenu.
• Odlijepite foliju sa blistera da biste ga otvorili, ne gurajte kapsulu kroz foliju.
• Kada otvorite novo pakovanje, upotrijebite novi inhalator koji je priložen u pakovanju.
• Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primijenite sve kapsule iz pakovanja.
• Ne gutajte kapsule.
• Molimo Vas da pročitate uputstvo za primjenu na kraju ovog uputstva za više informacija o načinu primjene inhalatora.

Ako Vam se simptomi ne povlače

Ako Vam se astma ne poboljšava ili ako Vam se pogoršava nakon započete primjene lijeka Enerzair Breezhaler, obratite se Vašem ljekaru.

Ako ste uzeli više lijeka Enerzair Breezhaler nego što je trebalo

Ako ste slučajno inhalirali previše ovog lijeka, odmah kontaktirajte Vašeg ljekara ili bolnicu. Možda će Vam biti potrebna ljekarska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Enerzair Breezhaler

Ako zaboravite da inhalirate dozu u uobičajeno vrijeme, inhalirajte je čim budete u mogućnosti tog dana. Zatim, inhalirajte sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu sljedeći dan. Ne uzimajte duplu dozu istog dana da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Enerzair Breezhaler

Nemojte da prestanete sa primjenom lijeka Enerzair Breezhaler osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš ljekar. Simptomi astme se mogu vratiti ako prestanete sa primjenom lijeka.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Enerzair Breezhaler može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna:

Prestanite sa primjenom lijeka Enerzair Breezhaler i odmah potražite ljekarsku pomoć ako Vam se javi nešto od sljedećeg:

Često (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana ili lica, osip po koži, svrab i plikovi (znaci alergijske reakcije).

Ostala neželjena dejstva

Ostala neželjena dejstva su navedena u nastavku. Ako ova neželjena dejstva postanu teška, molimo Vas da se obratite Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Veoma često (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• bol u grlu
• curenje iz nosa
• iznenadno otežano disanje i osećaj stezanja u grudima sa šištanjem ili kašljanjem

Često (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• naslage u ustima (znak gljivične infekcije kandidom). Nakon završetka primjene Vaše doze, isperite usta vodom ili tečnošću za ispiranje usta i ispljunite. Ovo će pomoći u sprječavanju pojave naslaga.
• učestali nagon za mokrenjem i bol ili pečenje pri mokrenju (znaci infekcije mokraćnih puteva)
• glavobolja
• ubrzan rad srca
• kašalj
• izmjene u glasu (promuklost)
• proliv, grčevi u trbuhu, mučnina, i povraćanje (gastroenteritis)
• bol u mišićima, kostima ili zglobovima (znaci mišićno-koštanog bola)
• mišićni grčevi
• povišena tjelesna temperatura

Povremeno (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• suvoća usta
• osip
• visok nivo šećera u krvi
• svrab kože
• nelagodnost i bol pri mokrenju (znaci dizurije)
• zamućenje očnih sočiva (znaci katarakte)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Kapsule se moraju čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od svjetlosti i vlage, i ne smiju se vaditi iz blistera osim neposredno prije upotrebe.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Enerzair Breezhaler

• Aktivne supstance su indakaterol (u obliku acetata), glikopironijum (u obliku bromida) i mometazon furoat. Jedna kapsula sadrži 150 mikrograma indakaterola (u obliku acetata), 63 mikrograma glikopironijum bromida (što odgovara 50 mikrograma glikopironijuma) i 160 mikrograma mometazon furoata. Jedna oslobođena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora) sadrži 114 mikrograma indakaterola (u obliku acetata), 58 mikrograma glikopironijum bromida (što odgovara 46 mikrograma glikopironijuma) i 136 mikrograma mometazon furoata.
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat i magnezijum stearat (vidjeti u odjeljku 2 “Lijek Enerzair Breezhaler sadrži laktozu”).

Omotač kapsule: hipromeloza i mastilo za štampu.

Kako izgleda lijek Enerzair Breezhaler i sadržaj pakovanja

Prašak za inhalaciju, tvrda kapsula.

Bijeli prašak u kapsuli sa zelenom providnom kapicom i bezbojnim providnim tijelom sa natpisom “IGM150-50-160” u crnoj boji iznad dvije crne linije na tijelu kapsule; na kapici kapsule se nalazi logo crne boje okružen crnom linijom.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC – aluminijumski perforirani blister djeljiv na pojedinačne doze, 3 blistera, koji sadrže po 10 tvrdih kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera, koji sadrže po 10 tvrdih kapsula, jedan inhalator i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica

Novartis Farmaceutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes 764

08013 Barcelona, Španija

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

Nuernberg, 90429, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

Enerzair Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 114mcg + 46mcg + 136mcg, blister,

30 kapsula, tvrdih: 2030/22/1 – 4839 od 31.01.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2022. godine

Uputstvo za primjenu lijeka Enerzair Breezhaler

Molimo Vas da pročitate cjelokupno Uputstvo za primjenu prije korišćenja lijeka Enerzair Breezhaler.