DUOPLAVIN® 75 mg + 100 mg film tableta

DuoPlavin je indikovan za prevenciju aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata koji već uzimaju klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu (ASA). DuoPlavin je lijek koji sadrži fiksnu kombinaciju komponenata, namijenjen nastavku terapije kod:

• Pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući pacijente kojima se, poslije perkutane koronarne intervencije, ugrađuje stent.
• Liječenih pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta, a koji su predviđeni za trombolitičku terapiju.

Za dodatne informacije pogledajte odjeljak 5.1.

Doziranje

• Odrasli i stari

DuoPlavin se daje u obliku jednokratne dnevne doze od 75 mg/100 mg.

DuoPlavin se uvodi u terapiju, nakon inicijalne terapije klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom zasebno primjenjivanim.

• Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca): optimalna dužina trajanja terapije nije formalno utvrđena. Podaci iz kliničkih ispitivanja govore u prilog opravdanosti primjene u trajanju od čak 12 mjeseci, s tim što je maksimalno korisno dejstvo uočeno poslije 3 mjeseca primjene (v. odjeljak 5.1). Ukoliko se primjena lijeka DuoPlavin prekine, pacijentima može koristiti nastavak terapije jednim antitrombocitnim lijekom.
• Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta: terapiju treba započeti što je prije moguće po javljanju simptoma i nastaviti u periodu od najmanje četiri nedjelje. Korisno dejstvo kombinacije klopidogrela i ASA poslije četiri nedjelje primjene nije ispitivano u ovim uslovima (v. odjeljak 5.1). Ukoliko se primjena lijeka DuoPlavin prekine, pacijentima može koristiti nastavak terapije jednim antitrombocitnim lijekom.

Ukoliko se doza propusti:

• Ako je proteklo manje od 12 sati od predviđenog redovnog termina uzimanja lijeka: pacijent mora da uzme svoju dozu odmah, a sljedeću dozu uzima u redovno, predviđeno vrijeme.
• Ako je proteklo više od 12 sati: pacijent treba sljedeću dozu da uzme u redovno predviđeno vrijeme, a ne smije da uzme dvostruku dozu
• Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i djelotvornost lijeka DuoPlavin kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina niesu utvrđene. Primjena DuoPlavina se ne preporučuje u ovoj populaciji.

• Insuficijencija bubrega

DuoPlavin se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (v. odjeljak 4.3). Kako su terapijska iskustva sa primjenom lijeka kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega blagog do umjerenog intenziteta ograničena (v. odjeljak 4.4), DuoPlavin se kod ovih pacijenata mora oprezno koristiti.

• Insuficijencija jetre

DuoPlavin se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (v. odjeljak 4.3). Kako su terapijska iskustva sa primjenom lijeka kod pacijenata sa oboljenjem jetre umjerenog intenziteta, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu (v. odjeljak 4.4) ograničena, DuoPlavin se kod ovih pacijenata mora koristiti sa oprezom.

Način primjene

Oralna primjena

Lijek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Zbog toga što sadrži dvije komponente, DuoPlavin je kontraindikovan u sljedećim slučajevima:

• Preosjetljivosti na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci lijeka. navedenih u odjeljku 2 ili u odjeljku 6.1.
• Teške insuficijencije jetre.
• Aktivnog patološkog krvarenja, npr. peptičkog ulkusa ili intrakranijalne hemoragije.

Osim toga, zbog prisustva acetilsalicilne kiseline, primjena lijeka je kontraindikovana u slučaju:

• Preosjetljivosti na nesteroidne anti-inflamatorne ljekove (NSAIL) i sindroma astme, rinitisa i nazalnih polipa.
• Teške insuficijencije bubrega.
• Trećeg trimestra trudnoće (v. odjeljak 4.6).

Krvarenje i hematološki poremećaji

Čim se, u toku terapije, pojave klinički simptomi koji upućuju na pojavu krvarenja, zbog rizika od krvarenja i hematoloških neželjenih efekata, bez odlaganja se mora iskontrolisati broj krvnih ćelija i/ili preduzeti druga odgovarajuća ispitivanja (vidijeti odjeljak 4.8). Kao dvokomponentni antitrombocitni lijek, DuoPlavin se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od krvarenja zbog traume, hirurške intervencije ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji u terapiji dobijaju druge nesteroidne anti-inflamatorne ljekove uključujući inhibitore Cox-2, heparin, inhibitore glikoproteina IIb/IIIa ili trombolitike. Treba pažljivo pratiti pojavu bilo kakvih znakova krvarenja kod ovih pacijenata, uključujući okultna krvarenja, a naročito tokom prvih nedjelja primjene lijeka i/ili poslije invazivnih kardioloških procedura ili operacije. Ne preporučuje se istovremena primjena DuoPlavina sa drugim antikoagulansima, s obzirom na to da može da pojača intenzitet krvarenja (v. odjeljak 4.5).

Prije zakazivanja hirurške ili stomatološke operacije kao i prije uzimanja nekog novog lijeka, pacijenti moraju obavijestiti ljekare ili stomatologe o tome da uzimaju DuoPlavin. Ukoliko je predviđeno da se pacijent podvrgne hirurškoj intervenciji, mora se proanalizirati neophodnost primjene dvokomponentnog antitrombocitnog lijeka i prednost dati primjeni jednog antitrombocitnog lijeka. Ukoliko pacijenti moraju privremeno da prekinu antitrombocitnu terapiju, upotreba DuoPlavina mora da se prekine 7 dana prije operacije.

S obzirom na to da klopidogrel produžava vrijeme krvarenja, mora se oprezno davati pacijentima sa lezijama sklonim krvarenju (posebno gastrointestinalnim i intraokularnim).

Pacijentima treba objasniti da se može dogoditi da je, dok uzimaju DuoPlavin, za zaustavljanje krvarenja potrebno duže vrijeme od uobičajenog, a da oni svom ljekaru treba da prijave svako neuobičajeno krvarenje (neuobičajeno u smislu lokalizacije ili trajanja).

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP)

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) je rijetko prijavljena kod bolesnika koji uzimaju klopidogrel, ponekad poslije vrlo kratke primjene. Karakteriše se trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, praćeno bilo neurološkim smetnjama, disfunkcijom bubrega ili groznicom. TTP je potencijalno fatalno oboljenje i zahtijeva hitne mjere liječenja, uključujući plazmaferezu.

Tranzitorni ishemijski napad ili moždani udar novijeg datuma

Pokazalo se da, kod pacijenata koji su u nedavno doživjeli tranzitorni ishemijski napad ili moždani udar, a pod rizikom su od rekurentnih ishemijskih događaja, kombinacija acetilsalicilne kiseline i klopidogrela izaziva povećanje broja velikih krvarenja. Stoga se kombinovanje ovih ljekova mora vrlo oprezno preduzimati izvan okvira kliničkih situacija u kojima je dokazano korisno dejstvo ove kombinacije.

Citohrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: pacijenti sa genetski redukovanom funkcijom CYP2C19 imaju manju sistemsku izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela i umanjeni odgovor trombocita. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata.

Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije je neizvjestan. Kao mjeru predostrožnosti, istovremenu upotrebu ljekova koji snažno ili umjereno inhibiraju CYP2C19 treba izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.5 za listu CYP2C19 inhibitora, vidjeti i odjeljak 5.2).

Mjere opreza u vezi sa ASA

• Pacijenti sa istorijom astme ili alergijskih poremećaja, s obzirom na to da imaju povećan rizik za pojavu reakcija preosjetljivosti.
• Pacijenti sa gihtom, jer male doze acetilsalicilne kiseline povećavaju koncentracije urata.
• Djeca mlađa od 18 godina zbog moguće povezanosti acetilsalicilne kiseline i Rejevog sindroma. Rejev sindrom je vrlo rijetka bolest koja može biti fatalna.

Gastrointestinalni (GI) trakt

Kod pacijenata sa istorijom peptičkog ulkusa, gastroduodenalnog krvarenja ili manjih simptoma gornjih partija gastrointestinalnog trakta, DuoPlavin se mora oprezno primjenjivati, jer ovi simptomi mogu biti izazvani ulceracijom želuca, što može dovesti do krvarenja želuca. Mogu se javiti neželjena gastrointestinalna dejstva, uključujući bol u trbuhu, gorušicu, mučninu, povraćanje i gastrointestinalno krvarenje. Mada su manji simptomi gornjih partija gastrointestinalnog trakta, npr. dispepsija, česta pojava i mogu se javiti u bilo kom trenutku u toku terapije, ljekari bi trebalo da obrate posebnu pažnju na znakove ulceracije i krvarenja, čak i bez prethodne pojave simptoma od strane gastrointestinalnog trakta. Pacijentima treba objasniti znakove i simptome neželjenih gastrointestinalnih dejstava i upoznati ih sa tim koje korake treba da preduzmu ukoliko se ova dejstva pojave.

DuoPlavin sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom netolerancijom za galaktozu, Lapp deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži hidrogenizovano ricinusovo ulje, koje može izazvati stomačne tegobe i dijareju.

Oralni antikoagulansi: istovremena primjena klopidogrela i oralnih antikoagulanasa se ne preporučuje jer može doći do povećanja intenziteta krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). Iako primjena klopidogrela 75mg/dan nije modifikovala farmakokinetiku S-varfarina niti INR (International Normalised Ratio) kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena primjena klopidogrela i varfarina povećava rizik od krvarenja zbog nezavisnih dejstava na hemostazu.

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: DuoPlavin se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore glikoproteina IIb/IIIa (vidjeti odjeljak 4.4).

Heparin: U kliničkim studijama sprovedenim na zdravim osobama, upotreba klopidogrela nije zahtijevala modifikovanje doze heparina, niti je mijenjala efekte heparina na koagulaciju. Istovremena primjena heparina nije uticala na klopidogrelom indukovanu inhibiciju agregacije trombocita. Farmakodinamske interakcije između DuoPlavin-a i heparina mogu povećati rizik od krvarenja. Stoga se istovremena upotreba ova dva lijeka mora sprovoditi oprezno (vidjeti odjeljak 4.4).

Trombolitici: sigurnost istovremene primjene klopidogrela, fibrin-specifičnih i fibrin-nespecifičnih trombolitika i heparina procijenjena je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Učestalost pojave klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj koja je uočena pri istovremenoj primjeni trombolitika, heparina i acetilsalicilne kiseline (vidjeti odjeljak 4.8). Bezbjednost istovremene primjene DuoPlavin-a i drugih trombolitika nije formalno utvrđena, te se takva istovremena primjena mora sprovoditi oprezno (vidjeti odjeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): u kliničkoj studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena klopidogrela i naproksena dovela je do povećanja skrivenog gastrointestinalnog krvarenja. Shodno tome, ne preporučuje se istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova, uključujući inhibitore Cox-2 (vidijeti odjeljak 4.4).

Eksperimentalni podaci upućuju na mogućnost da ibuprofen, pri istovremenoj primjeni sa aspirinom, inhibira dejstvo malih doza aspirina na agregaciju trombocita. Međutim, zbog ograničenja u pogledu ovih podataka i neizvjesnosti u kontekstu ekstrapolacije ex vivo podataka sa kliničkim situacijama, nemoguće je izvesti čvrste zaključke u pogledu redovne upotrebe ibuprofena, dok se za povremenu upotrebu smatra da je malo vjerovatno da će se javiti ma kakva klinički značajna dejstva (vidjeti odjeljak 5.1).

Ostali istovremeno primjenjeni ljekovi: Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela Klinički značaj ove interakcije je neizvjestan. Kao mjeru predostrožnosti, istovremenu upotrebu ljekova koji snažno ili umjereno inhibiraju CYP2C19 treba izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.4 i odjeljak 5.2).

Ljekovi koji inhibiraju CYP2C19 uključuju omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin i hloramfenikol.

Inhibitori protonske pumpe:

Omeprazol 80mg primijenjen jednom dnevno bilo istovremeno sa klopidogrelom ili sa razmakom u primjeni od 12 sati, smanjio je izloženost aktivnom metabolitu za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja). Ovo smanjenje je povezano sa redukcijom inhibicije agregacije trombocita od 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja). Esomeprazol bi vjerovatno dao iste interakcije sa klopidogrelom.

Protivrječni podaci o kliničkoj implikaciji ovih farmakokinetičkih (FK) i farmakodinamičkih (FD) interakcija u smislu velikih kardiovaskularnih događaja zabilježeni su kako u opservacionim tako i u kliničkim studijama. Iz predostrožnosti, istovremenu upotreba sa omeprazolom ili esomeprazolom bi trebalo izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.4.)

Manje izražene redukcije izloženosti metabolitima primijećene su sa pantoprazolom ili lansoprazolom.

Koncentracije aktivnog metabolite u plazmi bile su smanjene 20% (udarna doza) i 14% (doza održavanja) tokom istovremene primjene sa pantoprazolom 80mg jednom dnevno. Ovo je bilo povezano sa redukcijom srednje inhibicije agregacije trombocita za 15%, odnosno 11%. Ovi rezultati ukazuju da klopidogrel može biti primijenjen istovremeno sa pantoprazolom.

Nema dokaza da ostali ljekovi koji regulišu gastrički aciditet, kao što su H2 blokatori (izuzev cimetidina koji je CYP2C19 inhibitor) ili antacidi, interferiraju sa antiagregacionom aktivnošću klopidogrela.

Drugi ljekovi: Brojne druge kliničke studije sprovedene su sa istovremenom primjenom klopidogrela i drugih ljekova, kako bi se utvrdile potencijalne farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije. Pri istovremenoj primjeni klopidogrela sa atenololom, nifedipinom, ili kombinacijom atenolol-nifedipin, nisu uočene klinički značajne farmakodinamske interakcije. Osim toga, na farmakodinamsku aktivnost klopidogrela nije značajnije uticala ni istovremena primjena fenobarbitala ili estrogena.

Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se mijenjala pri njihovoj istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nisu mijenjali stepen resorpcije klopidogrela.

Podaci CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid koji se metabolišu pomoću CYP2C9 bezbjedno mogu koristiti istovremeno sa klopidogrelom.

Drugi ljekovi primijenjeni istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom: Prijavljene su interakcije acetilsalicilne kiseline sa sljedećim ljekovima:

Urikozurici (benzbromaron, probenecid, sulfinpirazon): Neophodno je da se primjenjuju oprezno, jer acetilsalicilna kiselina može inhibirati dejstvo urikozuričkih ljekova kompetitivnom eliminacijom mokraćne kiseline.

Metotreksat: Pošto DuoPlavin sadrži acetilsalicilnu kiselinu, primjena metotreksata u dozama većim od 20 mg nedjeljno sa lijekom DuoPlavin se mora sprovoditi oprezno, jer DuoPlavin može da inhibiše renalni klirens metotreksata, što može dovesti do pojave toksičnih dejstava na kostnu srž.

Ostale interakcije sa acetilsalicilnom kiselinom: Registrovane su interakcije viših (anti-inflamatornih) doza acetilsalicilne kiseline sa sljedećim ljekovima: inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), acetazolamidom, antikonvulzivima (fenitoinom i valproinskom kiselinom), beta blokatorima, diureticima i oralnim hipoglikemicima.

Ostale interakcije sa klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom: U kliničkim ispitivanjima klopidogrela u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom u dozama održavanja manjim ili jednakim 325 mg učestvovalo je više od 30 000 pacijenata, koji su istovremeno primali niz različitih ljekova, uključujući diuretike, beta blokatore, ACE inhibitore, antagoniste kalcijuma, ljekove za snižavanje holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetike (uključujući insulin), antiepileptike i antagoniste GPIIb/IIIa, bez ispoljavanja klinički značajnih neželjenih interakcija.

Osim podataka o prethodno opisanim interakcijama sa određenim ljekovima, nisu sprovedena posebna ispitivanja interakcija lijeka DuoPlavin i nekih ljekova koji se najčešće primjenjuju kod pacijenata sa aterotrombotskom bolešću.

Trudnoća

Pošto nema raspoloživih kliničkih podataka o izloženosti lijeku DuoPlavin u periodu trudnoće, ne bi ga trebalo primjenjivati u toku prva dva trimestra trudnoće, ukoliko kliničko stanje trudnice ne zahtijeva terapiju sa kombinacijom klopidogrel/acetilsalicilna kiselina.

Primjena lijeka DuoPlavin je, zbog prisustva acetilsalicilne kiseline, kontraindikovana u trećem trimestru trudnoće.

Klopidogrel:

Obzirom da klinički podaci o izloženosti klopidogrelu tokom trudnoće nisu dostupni, kao mjeru predostrožnosti poželjno je ne koristiti klopidogrel za vrijeme trajanja trudnoće.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje bilo neposrednih, bilo posrednih štetnih efekata u vezi sa trudnoćom, embrionalnim/fetalnim razvojem, porođajem ili postnatalnim razvojem (vidjeti odjeljak 5.3).

Acetilsalicilna kiselina:

Niske doze (do 100 mg dnevno):

Klinička ispitivanja ukazuju da su doze od najviše 100 mg dnevno, za potrebe ograničene primjene u akušerstvu gdje je neophodan specijalistički nadzor, po svemu sudeći bezbjedne.

Doze od 100-500 mg dnevno:

Kliničkih iskustava u pogledu primjene doza većih od 100 mg dnevno do čak 500 mg dnevno nema dovoljno, te savjeti i preporuke za primjenu doza od 500 mg i više dnevno važe i za ovaj opseg doza.

Doze od 500 mg i više dnevno:

Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno djelovati na trudnoću i/ili razvoj embriona/fetusa. Podaci epidemioloških istraživanja ukazuju na povećanje rizika od pobačaja i malformacija srca i gastrošize poslije primjene inhibitora sinteze prostaglandina u periodu rane trudnoće. Apsolutni rizik od kardiovaskularnih malformacija porastao je sa manje od 1% na čak oko 1,5%. Vjeruje se da se rizik povećava sa visinom doze i dužinom trajanja terapije. Kod životinja se pokazalo da primjena inhibitora sinteze prostaglandina za posljedicu ima reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Ukoliko nije nedvosmisleno neophodno, acetilsalicilna kiselina se ne smije davati do 24. nedjelje amenoreje (5.mjeseca trudnoće). Ukoliko se acetilsalicilna kiselina primjenjuje kod žene koja pokušava da zatrudni ili do 24. nedelje amenoreje (5. mjeseca trudnoće), doza i dužina trajanja terapijske primjene moraju biti najmanje, odnosno najkraće moguće.

Od početka šestog mjeseca trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu da izlože:

• fetus:
• kardiopulmonalnoj toksičnosti (uz prevremeno zatvaranje ductus arteriosus-a i pulmonalnu hipertenziju);
• disfunkciji bubrega, koja može da napreduje do bubrežne insuficijencije sa oligo-hidroamniozom (smanjenom količinom plodove vode);
• majku i novorođenče, na kraju trudnoće:
• potencijalnom produžavanju vremena krvarenja, anti-agregacijskom dejstvu koje može da se javi čak i pri primjeni vrlo malih doza;
• inhibiciji kontrakcija materice što za posljedicu ima odlaganje ili produžavanje porođaja.

Dojenje

Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u mlijeko dojilje. Studije na životinjama su pokazale ekskreciju klopidogrela u mlijeko. Zna se da se acetisalicilna kiselina u ograničenim količinama izlučuje u mlijeko dojilje. U toku terapije lijekom DuoPlavin dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Nema podataka o uticaju lijeka DuoPlavin na plodnost. U ispitivanjima na životinjama klopidogrel nije modifikovao plodnost. Nepoznato je da li acetilsalicilna kiselina utiče na plodnost.

DuoPlavin ne utiče na sposobnost upravljanja vozilom i korišćenje mašina, ili je njegov uticaj zanemarljiv.

Sažetak sigurnosnog profila

Procjena bezbjednosti klopidogrela vršena je kod više od 42.000 pacijenata uključenih u klinička ispitivanja, uključujući i preko 30.000 pacijenata koji su primali klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu, kao i više od 9.000 pacijenata koji su terapiju primali godinu dana i duže. U nastavku teksta prikazana su klinički značajna neželjena dejstva u 4 najznačajnije studije, CAPRIE (ispitivanje poređenja klopidogrela sa acetilsalicilnom kiselinom), CURE, CLARITY i COMMIT (ispitivanja koja su poredila dejstva kombinacije klopidogrel+acetilsalicilna kiselina sa monoterapijom acetilsalicilnom kiselinom). U CAPRIE studiji, ukupna podnošljivost klopidogrela u dnevnoj dozi od 75 mg bila je slična podnošljivosti acetilsalicilne kiseline u dnevnoj dozi od 325 mg, nezavisno od starosti, pola i rase pacijenata. Pored saznanja iz kliničkih studija, neželjena dejstva su registrovana i na osnovu spontanih prijava.

Krvarenje je najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo, kako u okviru kliničkih studija, tako i u periodu postmarketinškog praćenja, s tim što je u postmarketinškom periodu najčešće registrovano tokom prvog mjeseca terapije.

U CAPRIE studiji, kod pacijenata liječenih bilo klopidogrelom bilo ASA, ukupna učestalost pojave krvarenja bila je 9,3%. U pogledu učestalosti pojave teških krvarenja grupe se nijesu međusobno značajnije razlikovale.

U CURE studiji nije registrovana češća pojava velikih krvarenja u grupi na klopidogrelu+ASA u periodu od 7 dana poslije operacije koronarnog bajpasa kod pacijenata koji su terapiju prekinuli više od pet dana prije operacije. Kod pacijenata koji su ostali na terapiji u periodu od pet dana prije bajpas operacije, stopa učestalosti događaja bila je 9,6% u grupi koja je primala klopidogrel + ASA, odnosno 6,3% u grupi na placebu + ASA.

U CLARITY studiji registrovano je ukupno povećanje učestalosti krvarenja u grupi koja je primala klopidogrel+ASA u odnosu na grupu koja je primala samo ASA. Učestalost velikih krvarenja bila je slična među grupama. To je važilo za sve podgrupe pacijenata definisane prema njihovim polaznim karakteristikama i tipu fibrinolitičke ili heparinske terapije.

U COMMIT studiji ukupna učestalost velikih nemoždanih krvarenja ili moždanih krvarenja bila je niska i slična u obje grupe.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva, do kojih je došlo prilikom samostalne primjene klopidogrela, samostalne primjene ASA* ili kombinacije klopidogrel i ASA registrovana tokom kliničkih studija, ali i ona spontano prijavljivana, data su u donjoj tabeli. Njihova učestalost definisana je na sledeći način: često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do ≤1/100), rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svakog organskog sistema, neželjena dejstva se navode prema opadajućoj ozbiljnosti.

*Odgovara saznanjima iz objavljenih informacija za acetilsalicilnu kiselinu (učestalost ispoljavanja je nepoznata).

Podataka o predoziranju lijekom DuoPlavin nema.

Klopidogrel: Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produžavanja vremena krvarenja i posljedičnih komplikacija krvarenja. U slučaju krvarenja, savjetuje se uvođenje odgovarajuće terapije.

Za farmakološko dejstvo klopidogrela antidot nije poznat. Ako se zahtijeva hitna korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija trombocita može da otkloni efekte klopidogrela.

ASA: Intoksikaciju umjerenog intenziteta prate sljedeći simptomi: vrtoglavica, glavobolja, tinitus, konfuzija i gastrointestinalni simptomi (muka, povraćanje i bol u želucu).

Teško trovanje karakteriše pojava ozbiljnih poremećaja acido-bazne ravnoteže. Inicijalna hiperventilacija dovodi do respiratorne alkaloze. Potom se javlja respiratorna acidoza kao posljedica supresivnog dejstva na respiratorni centar. Javlja se i metabolička acidoza zbog prisustva salicilata. Imajući u vidu da djeca, odojčad i mala djeca često stižu u kasnoj fazi intoksikacije, ona su obično već dospjela do faze acidoze.

Mogu se javiti i sljedeći simptomi: hipertermija i perspiracija koje vode u dehidrataciju, uznemirenost, konvulzije, halucinacije i hipoglikemiju. Depresija nervnog sistema može dovesti do kome, kardiovaskularnog kolapsa i respiratornog zastoja. Letalna doza acetilsalicilne kiseline je 25-30 g. Koncentracije salicilata u plazmi preko 300 mg/l (1,67 mmol/l) upućuju na trovanje.

Unos toksične doze zahtijeva hospitalizaciju. U slučaju umjerene intoksikacije može se pokušati sa izazivanjem povraćanja; ukoliko se to pokaže neuspješnim, indikovana je lavaža želuca. Zatim se primjenjuju aktivni ugalj (adsorbens) i natrijum sulfat (laksativ). Indikovana je alkalizacija urina (250 mmol natrijum bikarbonata u periodu od 3 sata) uz praćenje pH urina. Za teška trovanja terapija izbora je hemodijaliza. Ostale znake intoksikacije treba simptomatski liječiti.

Farmakoterapijska grupa:

inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC kod:

BO1AC30

Mehanizam dejstva

Klopidogrel je prolijek, čiji je jedan od metabolita inhibitor agregacije trombocita. Da bi prešao u aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita, klopidogrel se metaboliše putem CYP450 enzima. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin-difosfata (ADP) za njegove P2Y12 receptore na trombocititma i na taj način, preko ADP-posredovane aktivacije glikoproteina IIb/IIIa kompleksa, inhibira agregaciju trombocita. Usljed ireverzibilnog vezivanja, trombociti su izloženi dejstvu klopidogrela do kraja svog životnog vijeka (7-10 dana), a ponovno uspostavljanje normalne trombocitne funkcije dešava se poslije vremena potrebnog za izmjenu trombocita. Blokadom amplifikacije aktivacije trombocita putem oslobođenog ADP inhibirana je i agregacija trombocita indukovana drugim agonistima osim ADP.

S obzirom da aktivni metabolit nastaje putem enzima CYP450, od kojih su neki polimorfni ili mogu biti inhibirani od strane drugih ljekova, neće se kod svih pacijenata razviti adekvatna inhibicija trombocitne aktivnosti.

Farmakodinamska dejstva

Ponovljene doze od 75 mg na dan dovode do značajne inhibicije ADP-om indukovane agregacije trombocita, već od prvog dana primjene. Ovaj efekat se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže (“steady state”) između 3. i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže, primjenom doze od 75 mg dnevno, registrovan je prosječni nivo inhibicije od 40% do 60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja se postepeno vraćaju na početne vrijednosti, u roku od 5 dana po prekidu terapije.

Acetilsalicilna kiselina inhibira agregaciju trombocita ireverzibilnom inhibicijom prostaglandinske ciklo-oksigenaze, čime inhibira stvaranje tromboksana A2, induktora agregacije trombocita i vazokonstrikcije. Ovo dejstvo traje koliko i životni vijek trombocita.

Eksperimentalni podaci upućuju na to da ibuprofen, istovremeno primijenjen, može da inhibira dejstvo malih doza aspirina na agregaciju trombocita. U jednom od ispitivanja, primjena jednokratne doza od 400 mg ibuprofena, u periodu od 8 sati prije ili 30 minuta poslije doze (81 mg) aspirina sa trenutnim oslobađanjem, bila je praćena smanjenim dejstvom acetilsalicilne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita. Međutim, nedovoljan broj ovih podataka i neizvjesnosti u pogledu ekstrapolacije ex vivo podataka na kliničke uslove ukazuje da je nemoguće izvoditi čvrste zaključke u odnosu na redovnu primjenu ibuprofena, kao i da nije mnogo vjerovatno da će povremeno uzimanje ibuprofena za posljedicu imati iole značajno kliničko dejstvo.

Klinička efikasnost i sigurnost

Bezbjednost i efikasnost klopidogrela u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom ispitivana je u okviru tri dvostruko-slijepe studije u kojima je učestvovalo preko 61.900 pacijenata: CURE, CLARITY i COMMIT studije, koje su poredile klopidogrel kombinovan sa acetilsalicilnom kiselinom sa monoterapijom acetilsalicilnom kiselinom, uz drugu standardnu terapiju.

CURE studija je uključivala 12.562 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), koji su se javili unutar 24 sata po nastupanju posljednje epizode bola u grudima ili simptoma koji odgovaraju ishemiji. Pacijenti su morali imati neki od sljedećih pokazatelja: promjene na EKG-u, koje odgovaraju novoj ishemiji ili povišene vrijednosti srčanih enzima ili vrijednosti troponina I ili T najmanje dvostruko veće od gornje granice normale. Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim 75 mg, dnevno, N=6.259) + ASA (75-325 mg jednom dnevno)ili u grupu koja je dobijala samo ASA (N=6.303) (75-325 mg jednom dnevno), uz drugu standardnu terapiju. Pacijenti su liječeni u trajanju do godinu dana. U CURE studiji 823 (6,6%) pacijenata je istovremeno dobijalo i terapiju antagonistom receptora glikoproteina IIb/IIIa. Heparini su primijenjeni kod više od 90% pacijenata. Istovremena primjena heparina nije značajno uticala na relativan odnos učestalosti krvarenja između grupe na klopidogrelu +ASA i grupe na ASA.

Broj pacijenata koji su imali primarni kombinovani ishod [kardiovaskularna (CV) smrt, infarkt miokarda (MI) ili moždani udar] u grupi koja je primala klopidogrel + ASA bio je 582 (9,3%) odnosno 719 (11,4%) u grupi koja je primala ASA, što predstavlja redukciju relativnog rizika od 20% (95% CI 10%-28%; p=0,00009) u grupi na klopidogrelu + ASA (17% RRR kod konzervativno liječenih pacijenta, 29% RRR za pacijente podvrgnute perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA), sa ili bez ugradnje stenta, a 10% RRR kad je pacijentima urađen koronarni arterijski bajpas). Novi kardiovaskularni događaji su prevenirani sa smanjenjem relativnog rizika od 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), tokom studijskih perioda od 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, odnosno 9-12 mjeseci. Tako se korisni efekat, registrovan u grupi liječenoj kombinacijom klopidogrela sa ASA, nije povećavao poslije 3. mjeseca terapije, dok je rizik za krvarenje ostao (vidjeti odjeljak 4.4).

Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem potrebe za tromboliticima (RRR=43,3%; CI: 24,3, 57,5%) i inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Broj pacijenata sa ko-primarnim ishodom (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi na klopidogrelu + ASA, odnosno 1.187 (18,8%) u grupi na ASA, što predstavlja redukciju relativnog rizika za 14% (95% CI 6%-21%, p=0,00005) u grupi na klopidogrelu + ASA. Korist od primjene klopidogrela potiče uglavnom od značajnog smanjenja učestalosti javljanja infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi na klopidogrelu + ASA, odnosno 363 (5,8%) u grupi koja je dobijala ASA. Nije uočen efekat na smanjenje ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine.

Rezultati dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q talasa, pacijenti sa visokim ili niskim rizikom, dijabetesom, potrebom za revaskularizacijom, različitim godištem, polom, itd.) nisu odstupali od rezultata primarnih analiza. Konkretno, kod 2.172 pacijenta (17% svih pacijenata uključenih u CURE studiju) kod kojih je postavljan stent (Stent-CURE), podaci post-hoc analize su pokazali da je klopidogrel po pitanju pojave ko-primarnog krajnjeg ishoda (CV smrt,infarkt miokarda, moždani udar) u poređenju sa placebom pokazao znatnu redukciju relativnog rizika (RRR) od 26,2%. Isto tako, kod pojave drugog ko-primarnog krajnjeg ishoda (CV smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) klopidogrel je takođe pokazao znatnu RRR od 23,9% u odnosu na placebo. Uz to, bezbjednosni profil klopidogrela u ovoj podgrupi nije zahtijevao posebna razmatranja. Rezultati dobijeni u ovoj podgrupi su, dakle, sasvim u skladu sa rezultatima ispitivanja u cjelini.

Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta bezbjednost i efikasnost klopidogrela procenjivana je putem dve randomizovane, placebo-kontrolisane, dvostruko slijepe studije: CLARITY i COMMIT.

CLARITY studija je uključila 3.491 pacijenta unutar 12 sati od početka simptoma infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta, koji su bili predviđeni za trombolitičku terapiju. Pacijenti su dobijali klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a potom 75 mg/dan, n=1.752) + ASA ili samo ASA (n=1.793); (udarna doza od 150 do 325 mg, a potom 75 do 162 mg/dan), fibrinolitički agens, i po potrebi, heparin. Pacijenti su praćeni tokom 30 dana. Primarni krajnji ishod bila je pojava kombinacije okluzije arterije usljed infarkta na angiogramu urađenom pred otpust ili smrtni ishod ili ponovni infarkt miokarda prije koronarne angiografije. Za pacijente kojima nije urađena angiografija primarni krajnji ishod bila je smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do dana otpuštanja iz bolnice. Populacija pacijenata obuhvatala je 19,7% žena i 29,2% bolesnika starosti 65 godina i više. Ukupno 99,7% pacijenata je primalo fibrinolitičke ljekove (fibrin-specifične: 68,7%, fibrin-nespecifične: 31,1%); heparin je primalo 89,5%, beta blokatore 78,7%, ACE inhibitore 54,7% i 63% statine.

Primarni krajnji ishod je registrovan kod 15% pacijenata u grupi koja je primala klopidogrel + ASA i kod 21,7% pacijenata u grupi koja je primala samo ASA, što predstavlja apsolutno smanjenje za 6,7% i 36% redukcije rizika u korist klopidogrela (CI 95%: 24, 47%; p<0,001), uglavnom vezano za smanjenje okluzije arterije odgovorne za infarkt. Ovaj pozitivan efekat se javio, bez izuzetka, kod svih predefinisanih podgrupa formiranih prema starosti pacijenata, polu, lokalizaciji infarkta i po tipu primijenjenog fibrinolitika ili heparina.

COMMIT studija, sa 2x2 faktorijelnim dizajnom, obuhvatila je 45.852 pacijenta uključenih unutar 24 sata od pojave simptoma koji upućuju na infarkt miokarda sa potvrđenim abnormalnostima na EKG nalazu (tj. ST-elevacija, ST-depresija ili blok lijeve grane). Pacijenti su dobijali klopidogrel (75 mg dnevno, n= 22.961) + ASA (162 mg dnevno) ili samo ASA (162 mg dnevno) (n=22.891), tokom 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Primarni krajnji ishodi su bili smrt usljed bilo kog uzroka i kombinovani ishod ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti. Populacija je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata starosti ≥60 godina (26% ≥70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali i fibrinolitičku terapiju.

Klopidogrel + ASA je značajno redukovao relativni rizik od smrti bilo kog uzroka, i to za 7% (p=0,029), kao i relativni rizik od kombinacije ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti, za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutnu redukciju od 0,5%, odnosno 0,9%. Ovaj pozitivan efekat se javio kod pacijenata svih starosnih grupa, oba pola sa ili bez istovremene primjene fibrinolitika, a registrovan je već nakon 24 sata.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odustala od zahtjeva za podnošenje rezultata ispitivanja primjene lijeka DuoPlavin u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji koronarne ateroskleroze. Vidjeti informacije o primjeni kod djece u odjeljku 4.2.

Klopidogrel:

Resorpcija

Poslije pojedinačne i ponovljene primjene oralne doze od 75 mg dnevno, klopidogrel se brzo resorbuje. Srednje vrijednosti maksimalnih koncentracija nepromijenjenog lijeka u plazmi (oko 2,2-2,5 ng/ml poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg) javljaju se oko 45 minuta nakon primjene doze. Na osnovu izlučivanja metabolita klopidogrela urinom, najmanje 50% unete doze lijeka se resorbuje.

Distribucija

Klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) cirkulišući metabolit in vitro se reverzibilno vezuju za humane proteine plazme (98%, odnosno 94%). Ovo vezivanje in vitro je nesaturabilno u širokom rasponu koncentracija.

Metabolizam

Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metaboliše kroz dva metabolička puta: jedan posredovan esterazom koji dovodi do hidrolize lijeka u neaktivni derivat karboksilne kiseline (85% cirkulišućih metabolita), a drugi je posredovan sa više izoenzima P450. Klopidogrel se prvo metaboliše do intermedijera 2-okso-klopidogrela, koji finalno prelazi u aktivni metabolit tiolni derivat klopidogrela. Ovaj metabolički put in vitro je posredovan putem CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktivni tiolni derivat, koji je izolovan in vitro, brzo i ireverzibilno se vezuje za receptore na trombocitima i na taj način inhibira agregaciju trombocita.

Cmax aktivnog metabolite je dvostruko veći nakon pojedinačne udarne doze od 300 mg klopidogrela, nego nakon četiri dana primene 75 mg doze održavanja. Cmax se postiže približno 30 do 60 minuta nakon primene.

Eliminacija

Poslije uzimanja oralne doze 14C obilježenog klopidogrela, približno 50% unijete doze se izluči urinom i približno 46% fecesom, u periodu od 120 sati poslije uzimanja lijeka. Poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg, poluvrijeme eliminacije klopidogrela je oko 6 sati. Poluvrijeme eliminacije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita bilo je 8 sati i kod primjene pojedinačne doze i kod ponovljenog doziranja.

Farmakogenetika

CYP2C19 učestvuje u formiranju kako aktivnog tako i intermedijernog 2-okso klopidogrel metabolita. Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela i njegov antiagregacioni efekat, mjeren ex vivo putem određivanja agregacije trombocita, varira u zavisnosti od CYP2C19 genotipa.

CYP2C19*1 alel odgovoran je za potpuno funkcionalan metabolizam, dok su aleli CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odgovorni za redukovani metabolizam. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odgovorni su za 85% slučajeva redukovanog metabolizma kod bijelaca i za 99% slučajeva u populaciji Azijata. Ostali aleli povezani sa redukovanim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali se oni rjeđe ispoljavaju u opštoj populaciji. Objavljene frekvencije za genotipove CYP2C19 slabih metabolizera su približno 2% kod bijelaca, 4% kod pripadnika crne rase i 14% kod Azijata. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata.

Krosover studija, sprovedena na 40 zdravih ispitanika, od kojih je po 10 pripadalo svakoj od četiri grupe CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, ekstenzivni, intermedijerni i slabi), procjenjivala je farmakokinetiku i antitrombocitni odgovor upotrebom 300mg praćeno sa 75mg/dan i 600mg praćeno sa 150mg/dan, svaki u trajanju od ukupno 5 dana (ravnotežno stanje). Nisu primijećene značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i srednjoj vrijednosti inhibicije agregacije trombocita (IPA) između ultrabrzih, ekstenzivnih i intermedijernih metabolizera. Kod slabih metabolizera, izloženost aktivnom metabolitu bila je smanjena za 63%-71% u poređenju sa ekstenzivnim metabolizerima. Nakon režima doziranja 300mg/75mg , antitrombocitni odgovor bio je smanjen sa srednjim IPA (5μM ADP) od 24% (24 sata) i 37% (5 dana) u poređenju sa IPA od 39% (24 sata) i 58% (5 dana) kod ekstenzivnih metabolizera i 37% (24 sata) i 60% (5 dana) kod intermedijernih metabolizera. Kada su slabi metabolizeri bili na režimu 600mg/150mg, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća nego pri režimu 300mg/75mg. Dodatno, IPA je bio 32% (24 sata) i 61% (5 dana)što je bilo veće nego kod slabih metabolizera na terapijskom režimu 300mg/75mg, i slično ostalim CYP2C19 metaboličkim grupama na terapijskom režimu 300mg/75mg. Odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju pacijenata nije utvrđen u kliničkim studijama.

U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizi koja je uključivala 6 studija sa 335 ispitanika liječenih klopidogrelom u ravnotežnom stanju, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu bila smanjena za 28% kod intermedijernih metabolizera i za 72% kod slabih metabolizera, dok je inhibicija agregacije trombocita (5μM ADP) bila smanjena sa razlikom u IPA od 5,9% i 21,4% u poređenju sa ekstenzivnim metabolizerima.

Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata na terapiji klopidogrelom nije procjenjivan u prospektivnim, randomizovanim, kontrolisanim studijama. Međutim, sprovedene su brojne retrospektivne analize da ocijene ovaj efekat kod pacijenata liječenih klopidogrelom za koga postoje rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) i ACTIVE-A (n=601), kao i brojne objavljene kohortne studije.

U TRITONTIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), pacijenti sa smanjenim metabolizmom (intermedijerni i slabi metabolizeri kombinovano) imali su veću učestalost kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili trombozu stenta u poređenju sa ekstenzivnim metabolizerima.

U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), povećana učestalost događaja je primijećena samo kod slabih metabolizera u poređenju sa ekstenzivnim metabolizerima.

U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije primijećena povećana učestalost događaja zasnovana na metabolizer statusu.

Ni jedna od ovih analiza nije obuhvatala adekvatan broj pacijenata da bi se detektovale razlike u ishodu između slabih metabolizera.

Posebne populacije

Nije poznata farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela kod ovih posebnih populacija.

Insuficijencija bubrega

Poslije ponovljene primjene doze od 75 mg klopidogrela dnevno kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 5–15 ml/min), inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je niža (25%) od one koja je registrovana kod zdravih ispitanika. Ipak, produžavanje vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih ispitanika koji primaju 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, kod svih pacijenata klinička podnošljivost lijeka bila je dobra.

Insuficijencija jetre

Poslije ponovljene primjene doze od 75 mg klopidogrela dnevno, tokom 10 dana, kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je slična onoj koja se javlja kod zdravih ispitanika. Prosječno produženje vremena krvarenja bilo je takođe slično kao kod zdravih ispitanika.

Rasa

Prevalenca alela CYP2C19 koji rezultuju intermedijernim ili slabim CYP2C19 metabolizmom varira između rasa/etničkih grupa (vidjeti odjeljak Farmakogenetika).Literatura pruža vrlo malo podataka o svojstvima populacije Azijata da bi se mogao procijeniti klinički značaj određivanja genotipa ovog CYP za događaje koji su klinički ishodi.

Acetilsalicilna kiselina (ASA):

Resorpcija

Acetilsalicilna kiselina iz DuoPlavina se, poslije resorpcije, hidrolizuje u salicilnu kiselinu, dostižući maksimalne koncentracije salicilne kiseline u plazmi unutar 1 sata poslije unosa doze, takve da se koncentracije acetilsalicilne kiseline u plazmi praktično ne detektuju 1,5-3 sata poslije primjene doze.

Distribucija

Acetilsalicilna kiselina se slabo vezuje za proteine plazme te je njen vidljivi volumen distribucije mali (10 l). Metabolit, salicilna kiselina, vezuje se u velikoj mjeri za proteine plazme, ali je njeno vezivanje zavisno od koncentracije (nelinearno). Pri niskim koncentracijama (<100 mikrograma/ml), približno 90% salicilne kiseline je vezano za albumin. Salicilna kiselina se distribuira ekstenzivno u sva tkiva i tjelesne tečnosti, uključujući i centralni nervni sistem, mlijeko dojilje i tkiva fetusa.

Metabolizam i eliminacija

Acetilsalicilna kiselina iz lijeka DuoPlavin se u plazmi brzo hidrolizuje u salicilnu kiselinu, a poluvrijeme eliminacije acetilsalicilne kiseline za doze od 75 do 100 mg iznosi 0,3 do 0,4 sata. Salicilna kiselina se uglavnom konjuguje u jetri kada se stvara salicil urična kiselina, fenolni glukuronid, acilni glukuronid i izvjestan broj manje značajnih metabolita. Poluvrijeme eliminacije salicilne kiseline iz DuoPlavin-a u plazmi je oko 2 sata. Metabolizam salicilata ima granicu zasićenja, a klirens iz organizma u cjelini opada pri višim koncentracijama u serumu zbog ograničene sposobnosti jetre da stvara i saliciluričnu kiselinu i fenolni glukuronid. Toksične doze (10-20 g) mogu produžiti poluvrijeme eliminacije u plazmi na više od 20 sati. Pri visokim dozama acetilsalicilne kiseline, eliminacija salicilne kiseline ima kinetiku nultog reda (tj. brzina eliminacije je konstantna u odnosu na koncentraciju u plazmi), uz poluvrijeme eliminacije od 6 ili više sati. Renalna ekskrecija aktivne supstance u neizmijenjenom obliku zavisi od pH urina. Sa povećanjem pH urina preko 6,5, raste renalni klirens slobodnog salicilata, sa <5% na >80%. Poslije primjene terapijskih doza, približno 10% se izluči u urinu u obliku salicilne kiseline, 75% u obliku salicilurične kiseline, 10% i 5% čine fenolni, odnosno acilni glukuronidi salicilne kiseline.

Prema farmakokinetičkim i metaboličkim karakteristikama obe supstance, ne postoji mogućnost ispoljavanja klinički značajnih PK interakcija.

Klopidogrel: U toku pretkliničkih ispitivanja na pacovima i pavijanima, najčešće registrovani efekti bili su promjene funkcije jetre. Ove promjene su se javljale pri primjeni doza koje su predstavljale najmanje 25 puta veću izloženost od one koja se javlja kod ljudi koji primaju kliničku dozu od 75 mg dnevno, a bile su posljedica efekta na metaboličke enzime jetre. Nijesu registrovani efekti lijeka na metaboličke enzime jetre kod ljudi koji su dobijali klopidogrel u terapijskoj dozi.

Pri primjeni vrlo visokih doza klopidogrela uočena je slaba gastrička podnošljivost i kod pacova i kod pavijana (gastritis, erozije želuca i/ili povraćanje).

Nakon primjene klopidogrela tokom 78 nedjelja kod miševa, odnosno 104 nedelje kod pacova u dozama do 77 mg/kg dnevno (tj. najmanje 25 puta veća izloženost od izloženosti ljudi koji dobijaju kliničku dozu od 75 mg dnevno), nije bilo dokaza o kancerogenom efektu lijeka.

Klopidogrel je ispitivan u velikom broju in vitro i in vivo studija genotoksičnosti i nije pokazao genotoksičnu aktivnost.

Utvrđeno je da klopidogrel ne utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, kao i da nije teratogen bilo za pacove bilo za kuniće. Primjenjen kod ženki pacova u periodu laktacije, klopidogrel je neznatno usporio razvoj mladunaca. Specifične farmakokinetičke studije, vršene sa radioaktivno obilježenim klopidogrelom, pokazale su da se osnovno jedinjenje ili njegovi metaboliti izlučuju mlijekom. Shodno tome, ne može se isključiti direktni efekat (blaga toksičnost), kao ni indirektni efekat (neprijatan ukus mlijeka) klopidogrela.

Acetilsalicilna kiselina: Ispitivanja jednokratne primjene pokazuju nizak nivo toksičnosti oralne doze. Ispitivanja višekratne primjene pokazuju da pacovi dobro podnose doze od čak 200 mg/kg na dan; psi su osetljiviji, najverovatnije zbog visoke osetljivosti pripadnika ove porodice na ulcerogena dejstva NSAIL. Primjenu acetilsalicilne kiseline ne prate problemi genotoksičnosti ili klastogenosti. Mada formalna ispitivanja kancerogenosti acetilsalicilne kiseline nijesu sprovedena, pokazalo se da supstanca ne podstiče pojavu tumora.

Podaci o reproduktivnoj toksičnosti pokazuju da, kod nekoliko vrsta laboratorijskih životinja, acetilsalicilna kiselina ispoljava teratogeno dejstvo.

Pokazalo se da primjena inhibitora sinteze prostaglandina kod životinja za posljedicu ima prije- i post-implantacioni gubitak i smrtnost embriona/fetusa. Osim toga, kod životinja koje su dobijale inhibitore sinteze prostaglandina u periodu organogeneze registrovano je povećanje učestalosti pojave različitih malformacija, uključujuči i kardiovaskularne.

Jezgro:

Manitol (E421)

Makrogol 6000

Celuloza, mikrokristalna

Hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana

Skrob, kukuruzni

Ricinusovo ulje, hidrogenizovano

Stearinska kiselina

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Obloga:

Laktoza, monohidrat

Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171)

Triacetin (E1518)

Gvožđe oksid, crveni(E172)

Sredstvo za poliranje:

Karnauba vosak

Nije primjenljivo.

2 godine

Čuvati na temperaturi do 25ºC.

4 aluminijumska blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) pakovanih u kartonskoj kutiji.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

DuoPlavin sadrži klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu i spada u grupu ljekova koji se nazivaju inhibitori agregacije trombocita. Trombociti (krvne pločice) su veoma sitne tvorevine u krvi koje se pri zgrušavanju krvi međusobno sljepljuju. Sprječavajući to sljepljivanje u određenim vrstama krvnih sudova (koji se nazivaju arterije), inhibitori agregacije trombocita smanjuju mogućnost stvaranja ugrušaka krvi (proces koji se naziva aterotromboza).

DuoPlavin se uzima u cilju sprječavanja nastajanja ugrušaka krvi u otvrdnulim krvnim sudovima, koji mogu da dovedu do pojave aterotrombotičkih događaja (kao što su moždani udar, srčani udar ili smrt).

DuoPlavin Vam je propisan umjesto dva zasebna lijeka, klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, da bi se spriječilo stvaranje ugrušaka krvi,a zbog toga što ste doživjeli jak bol u grudima, poznat kao „nestabilna angina“ ili srčani udar (infarkt miokarda). U okviru liječenja tog oboljenja Vaš ljekar Vam je možda ugradio stent u začepljenu ili suženu arteriju, kako bi se ponovo uspostavio pravilan protok krvi.

Lijek DuoPlavin ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na klopidogrel, acetilsalicilnu kiselinu (ASA) ili bilo koji od ostalih sastojaka lijeka DuoPlavin (navedenih u dijelu 6);
• ako ste alergični na druge ljekove koji se nazivaju nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, koji se obično koriste za liječenje bolnih i/ili zapaljenskih oboljenja mišića ili zglobova;
• ako imate oboljenje koje obuhvata kombinaciju astme, curenja nosa i polipa (vrste izraslina u nosu);
• ako imate oboljenje koje trenutno izaziva krvarenja, npr. čir na želucu ili krvarenje u mozgu;
• ako patite od teškog oboljenja jetre;
• ako patite od teškog oboljenja bubrega;
• ako ste u posljednjem trimestru trudnoće

Kada uzimate lijek DuoPlavin, posebno vodite računa:

Prije početka uzimanja lijeka DuoPlavin, upozorite svog ljekara ako se neka od sljedećih stanja odnose na Vas:

• ako imate rizik od krvarenja, kao što je:
• zdravstveno stanje koje sa sobom nosi povećan rizik od unutrašnjeg krvarenja (kao što je čir na želucu)
• poremećaj krvi zbog kojeg ste skloni unutrašnjem krvarenju (krvarenje u tkivima, organima ili zglobovima)
• nedavna ozbiljna povreda
• nedavna hirurška intervencija (uključujući i stomatološke)
• planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološku) u narednih sedam dana.
• ako ste imali tromb (krvni ugrušak) u krvnom sudu koji ishranjuje mozak (ishemijski moždani udar) u prethodnih sedam dana,
• ako imate oboljenje jetre ili bubrega
• ako imate astmu ili alergijske reakcije
• ako imate giht.

Dok uzimate lijek DuoPlavin:

• Obavezno morate obavijestiti svog ljekara

- ako je kod Vas planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološke);

- ako imate bolove u želucu ili trbuhu ili krvarenje u želucu ili crijevima (crvene ili crne stolice).

• morate odmah obavijestiti svog ljekara ako dobijete oboljenje (poznato kao trombotička

trombocitopenična purpura ili TTP) praćeno povišenom tjelesnom temperaturom i pojavom modrica, koje mogu da izgledaju kao sitne crvene tačkice, sa ili bez neobjašnjive velike iscr pljenosti, konfuzije, žutila kože ili očiju (žutica) (pročitajte odjeljak „Moguća neželjena dejstva“);

• ukoliko se povrijedite ili posiječete, možda će za zaustavljanje krvarenja biti potrebno više vremena nego obično. Ova pojava je povezana sa načinom djelovanja lijeka koji uzimate, jer lijek sprječava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posekotine i povrede, npr. ako se posiječete prilikom brijanja, ova pojava obično nije razlog za brigu. Ipak, ako vas krvarenje brine, odmah se obratite svom ljekaru (pročitajte odjeljak „Moguća neželjena dejstva“);
• Vaš ljekar može da Vas uputi da izvršite laboratorijske analize krvi.

Upotreba kod djece i adolescenata

DuoPlavin nije namijenjen za upotrebu kod djece ili adolescenata mlađih od 18 godina. Postoji mogućnost povezanosti između acetilsalicilne kiseline (ASA) i Rejevog sindroma kada se ljekovi koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu daju djeci ili adolescentima sa virusnim infekcijama. Rejev sindrom je vrlo rijetka bolest, koja može biti smrtonosna.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste nedavno uzimali druge ljekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta.

Neki drugi ljekovi mogu da utiču na djelovanje lijeka DuoPlavina i obrnuto.

Posebno je važno da svog ljekara obavijestite ako uzimate:

• oralne antikoagulanse (ljekovi koji se koriste za smanjivanje zgrušavanja krvi),
• acetilsalicilnu kiselinu ili neki drugi nesteroidni anti-inflamatorni lijek koji se obično koristi za liječenje bolnih i/ili zapaljenskih oboljenja mišića i zglobova,
• heparin ili neki drugi lijek (u obliku injekcija) koji se koristi za smanjivanje zgrušavanja krvi,
• omeprazol, esomeprazol ili cimetidin zbog stomačnih tegoba,
• metotreksat, lijek koji se upotrebljava za liječenje teškog oboljenja zglobova (reumatoidnog artritisa) ili oboljenja kože (psorijaze),
• probenecid, benzbromaron ili sulfinpirazon, ljekove za liječenje gihta,
• flukonazol, vorikonazol, ciprofloksacin ili hloramfenikol, ljekove za liječenje bakterijskih i gljivičnih infekcija,
• fluoksetin, fluvoksamin ili moklobemid, ljekove za liječenje depresije,
• karbamazepin ili okskarbazepin, ljekove za liječenje nekih oblika epilepsije,
• tiklopidin ili neki drugi antitrombocitni lijek.

Dok uzimate DuoPlavin, morate prestati da uzimate klopidogrel.

Povremena upotreba acetilsalicilne kiseline (nikad više od 1.000 mg u periodu od 24 sata), po pravilu ne bi trebalo da izaziva probleme, ali o produženoj upotrebi ovog lijeka, u drugim okolnostima, treba da se posavjetujete sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Uzimanje lijeka DuoPlavin sa hranom ili pićima

DuoPlavin se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Primjena lijeka DuoPlavin u periodu trudnoće i dojenja

DuoPlavin se ne smije uzimati u toku trećeg timestra tudnoće.

Najbolje je ovaj lijek ne uzimati ni u toku prvog i drugog timestra trudnoće.

Ako ste trudni ili mislite da ste trudni, obavijestite o tome svog ljekara ili farmaceuta prije nego što počnete da uzimate DuoPlavin. Ako u toku terapije ljekom DuoPlavin zatrudnite, odmah o tome obavestite svog ljekara, pošto se ne savjetuje uzimanje lijeka DuoPlavin u toku trudnoće.

Dok uzimate ovaj lijek ne bi trebalo da dojite.

Ako dojite ili namjeravate da dojite, prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek posavjetujte se sa svojim ljekarom.

Prije uzimanja bilo kog lijeka posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Uticaj lijeka DuoPlavin na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek DuoPlavin ne bi trebalo da utiče na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka DuoPlavin

DuoPlavin sadrži laktozu. Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke vrste šećera (npr. laktozu), prije uzimanja ovog lijeka obratite se svom ljekaru.

DuoPlavin takođe sadrži hidrogenizovano ricinusovo ulje koje može da izazove stomačne tegobe ili proliv.

DuoPlavin uzimajte uvijek tačno prema savjetu svog ljekara. Ako imate nedoumica, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Uobičajena doza je jedna tableta lijeka DuoPlavin dnevno, uzeta oralno sa čašom vode, uz obrok ili na prazan stomak.

Lijek bi trebalo da uzimate svakog dana u isto vrijeme.

Vaš ljekar će, u zavisnosti od Vašeg stanja, odrediti koliko dugo treba da uzimate lijek DuoPlavin. Ako ste imali srčani udar, trebalo bi da propisanu terapiju uzimate najmanje četiri nedjelje. U svakom slučaju, lijek treba da uzimate sve dok Vaš ljekar smatra da je potrebno.

Ako ste uzeli više lijeka DuoPlavin nego što je trebalo

Obratite se svom ljekaru ili najbližem urgentnom centru zbog povećanog rizika od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek DuoPlavin

Ako ste zaboravili da popijete DuoPlavin, ali ste se sjetili unutar 12 sati od uobičajenog vremena kada ga pijete, odmah uzmite jednu tabletu i nastavite sa uzimanjem lijeka u uobičajeno vrijeme.

Ako je prošlo više od 12 sata od kada ste popili posljednju dozu lijeka DuoPlavin, jednostavno popijte sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili dozu koju ste zaboravili da popijete.

Ako imate pakovanje od 28 tablete, pomoću kalendara odštampanog na blisteru možete da provjerite kad ste uzeli posljednju tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek DuoPlavin

Terapiju nemojte prekidati sve dok Vam ljekar to ne naloži. Prije nego što prestanete da uzimate lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Ako Vam ljekar kaže da privremeno prekinete terapiju, obavezno ga pitajte kada treba da nastavite sa terapijom.

Ako imate bilo kakavih dodatnih pitanja o upotrebi lijeka, kontaktirajte svog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ostali ljekovi, i DuoPlavin može da izazove neželjena dejstva, mada se ona ne moraju javiti kod svih pacijenata.

Odmah se obratite svom ljekaru u slučaju da se kod vas javi:

• povišena tjelesna temperatura, znaci infekcije ili izrazite iscrpljenosti. To mogu biti znaci smanjenja broja određenih krvnih ćelija, koje se javlja rijetko.
• znaci problema sa jetrom, kao što je žutilo kože i/ili beonjača (žutica), bilo da su udruženi sa potkožnim krvarenjem koje se javlja u obliku sitnih crvenih tačkica i/ili konfuzijom, ili da se javljaju bez njih (pročitajte „Kada uzimate lijek DuoPlavin posebno vodite računa"),
• oticanje u usnoj duplji ili promjene na koži, kao što su ospa i svrab, plihovi. To mogu biti znaci alergijske reakcije.

Neželjeno dejstvo koje se najčešće javlja pri primjeni lijeka DuoPlavin je krvarenje. Krvarenje se može javiti kao krvarenje u želucu ili crijevima, u obliku modrica, podliva, (neuobičajeno krvarenje ili modrice ispod kože), krvarenja iz nosa, pojava krvi u urinu.U malom broju slučajeva zabilježena su i krvarenja u oku, u glavi, plućima ili zglobovima.

Ako se tokom uzimanja lijeka DuoPlavin javi produženo krvarenje

Ako se posiječete ili povrijedite, za zaustavljanje krvarenja može biti potrebno nešto više vremena. Ova pojava je vezana za način djelovanja lijeka, s obzirom da on sprečava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posjekotine ili povrede, na primjer kad se posiječete prilikom brijanja, obično nema razloga za brigu. Ipak, ako Vas vaše krvarenje zabrinjava, odmah se obratite svom ljekaru (pročitajte „Kada uzimate lijek DuoPlavin posebno vodite računa“).

Ostala neželjena dejstva uočena tokom primjene lijeka DuoPlavin:

Neželjena dejstva koja se javljaju često (javlja se kod do 1 od 10 pacijenata):

proliv, bol u trbuhu, otežano varenje ili gorušica.

Neželjena dejstva koja se javljaju povremeno (javlja se kod do 1 od 100 pacijenata):

glavobolja, čir na želucu, povraćanje, mučnina, zatvor, gasovi u želucu ili crevima, ospa, svrab, omaglica, osjećaj peckanja i utrnulosti.

Neželjena dejstva koja se javljaju rijetko (javlja se kod do 1 od 1000 pacijenata):

vrtoglavica.

Neželjena dejstva koja se vrlo rijetko javljaju (javlja se kod do 1 od 10000 pacijenata):

žutica, jak bol u trbuhu praćen bolom u leđima ili bez njega, povišena tjelesna temperatura, problemi sa disanjem ponekad praćeni kašljem, generalizovane alergijske reakcije, oticanje u usnoj duplji, plihovi po koži, kožne alergijske reakcije, zapaljenje usne duplje (stomatitis), pad krvnog pritiska, konfuzija, halucinacije, bol u zglobovima, bol u mišićima, poremećaji čula ukusa, zapaljenje malih krvnih sudova.

Neželjenja dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka): perforacija čira, zujanje u ušima, gubitak sluha, iznenadne alergijske reakcije opasne po život, oboljenje bubrega, nizak nivo šećera u krvi, giht (bolna otečenost zglobova kao posledica nakupljanja kristala mokraćne kiseline), pogoršanje alergija na hranu.

Osim toga, Vaš ljekar može da utvrdi i promjene u rezultatima laboratorijskih analiza krvi i mokraće.

Ako neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili ako uočite ma kakva neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom tekstu, obavijestite o tome svog ljekara ili farmaceuta.

Lijek čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Rok upotrebe

2 godine.

Ne upotrebljavajte lijek DuoPlavin poslije isteka roka upotrebe, navedenog na kutiji i blisteru.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi do 25ºC.

DuoPlavin nemojte uzimati ukoliko primijetite ma kakve znake promjene izgleda tablete.

Ljekove nemojte bacati sa otpadnom vodom niti sa otpacima iz domaćinstva. Posavjetujte se sa svojim farmaceutom o tome kako da odbacite ljekove koji vam više nijesu potrebni. Na taj način ćete doprinijeti zaštiti okoline.

Šta sadrži lijek DuoPlavin

Aktivni sastojci lijeka su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina. Jedna tableta sadrži 75 mg klopidogrela (u obliku hidrogensulfata) i 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Ostali sastojci lijeka su (vidijeti odjeljak 2 „DuoPlavin sadrži laktozu“ i „DuoPlavin sadrži hidrogenizovano ricinusovo ulje“):

Jezgro tablete: manitol (E421), makrogol 6000, celuloza, mikrokristalna, hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana, skrob, kukuruzni, ricinusovo ulje, hidrogenizovano, stearinska kiselina i silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.

Obloga tablete: laktoza, monohidrat, hipromeloza (E464), titan dioksid (E171), triacetin (E1518), gvožđe oksid, crveni (E172).

Sredstvo za poliranje: karnauba vosak.

Kako izgleda lijek DuoPlavin i sadržaj pakovanja

DuoPlavin 75 mg/100 mg tablete, film tablete (tablete) suovalne, bikonveksne film tablete, svetloružičaste boje; sa jedne strane tablete je utisnuta onaka "C75" , a sa druge "A100".

DuoPlavin se pakuje u kartonske kutije koje sadrže 4 aluminijumska blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta).

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Sanofi-Aventis d.s.d.

Moskovska 69, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Sanofi Winthrop Industrie

1, rue de la Vierge Ambarès et Lagrave, Carbon Blanc cedex, Francuska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2012.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo uz ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

DuoPlavin® 75 mg +100 mg, film tableta: 2030/12/196 – 4897 od 20.12.2012. godine.