DUAVIVE® 0.45mg + 20mg tableta sa modifikovanim oslobađanjem

Lijek DUAVIVE je indikovan za simptomatsku terapiju nedostatka estrogena kod žena u postmenopauzi sa uterusom (kod kojih je proteklo najmanje 12 mjeseci od posljednje menstruacije), kada primjena terapije koja sadrži progestin nije odgovarajuća.

Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.

Doziranje

Za početak i nastavak terapije simptoma postmenopauze treba primjenjivati najnižu efektivnu dozu tokom najkraćeg vremenskog perioda (vidjeti dio 4.4).

Preporučena doza je 0,45 mg konjugovanih estrogena (KE) i 20 mg bazedoksifena (BZA), odnodno jedna tableta za peroralnu primjenu jednom dnevno.

Ako pacijentkinja zaboravi da uzme tabletu, treba da je uzme čim se sjeti. Liječenje potom treba nastaviti kao prije. Ako je pacijentkinja zaboravila da uzme više od jedne tablete, treba da uzme samo posljednju dozu. Ne smije se uzimati dvostruko veća doza od uobičajene da bi se nadoknadile propuštene tablete.

Posebne populacije

Starije osobe

Primjena KE + BZA nije ispitivana kod žena starijih od 75 godina. Na osnovu dostupnih podataka, nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu starosti (vidjeti dio 5.2). Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika konjugovanih estrogena i bazedoksifena nije ispitivana kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega. Iz tog razloga se primjena u ovoj populaciji ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost konjugovanih estrogena i bazedoksifena nije ispitivana kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre. Primjena u ovoj populaciji je kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene konjugovanih estrogena i bazedoksifena u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek DUAVIVE se može uzimati u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke (vidjeti dio 5.2). Tablete treba progutati cijele.

• Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Karcinom dojke – dijagnostikovan, u anamnezi ili suspektan.
• Maligni estrogen-zavisni tumori (npr. karcinom endometrijuma) – dijagnostikovani, u anamnezi ili suspektni.
• Nedijagnostikovano genitalno krvarenje.
• Neliječena hiperplazija endometrijuma.
• Aktivna venska tromboembolija ili venska tromboembolija u anamnezi (npr. duboka venska tromboza, plućna embolija i tromboza retinalne vene).
• Dijagnostikovani poremećaji povezani sa trombofilijom (npr. deficijencija proteina C, proteina S ili antitrombina; vidjeti dio 4.4).
• Aktivna arterijska tromboembolijska bolest ili arterijska tromboembolijska bolest u anamnezi (npr. infarkt miokarda, moždani udar).
• Akutno oboljenje jetre ili oboljenje jetre u anamnezi, sve dok se parametri funkcije jetre ne vrate na normalu.
• KE + BZA ne smiju uzimati žene u reproduktivnom periodu ili dojilje (vidjeti djelove 4.6 i 5.3).
• Porfirija.

Za liječenje postmenopauzalnih simptoma, terapija KE + BZA-om se smije uvesti samo u slučaju simptoma koji štetno utiču na kvalitet života. U svim slučajevima, najmanje jednom godišnje treba pažljivo procijeniti rizike i koristi, a liječenje treba nastaviti samo dok korist prevazilazi mogući rizik.

Žene koje uzimaju KE + BZA ne smiju da uzimaju progestine, dodatne estrogene ili selektivne modulatore estrogenskih receptora (engl. selective estrogen receptor modulator, SERM).

Primjena lijeka DUAVIVE (KE + BZA) nije ispitivana za liječenje preuranjene menopauze.

Ljekarski pregled/praćenje

Prije započinjanja ili ponovnog liječenja KE + BZA-om mora se uzeti kompletna lična i porodična anamneza. Ovo treba uzeti u obzir prilikom sprovođenja fizikalnog pregleda (koji uključuje pregled karlice i dojki), kao i kontraindikacije i mjere opreza pri primjeni lijeka. Tokom liječenja, preporučuju se periodični pregledi, a učestalost i prirodu pregleda treba prilagoditi stanju svake žene posebno. Ženama treba objasniti koje promjene na dojkama treba da prijave ljekaru ili medicinskoj sestri (vidjeti podnaslov „Karcinom dojke“ u nastavku). Preglede, koji uključuju odgovarajuće radiološke preglede, npr. mamografiju, treba sprovoditi u skladu sa trenutno prihvaćenom praksom i prilagoditi ih kliničkim potrebama svake pojedinačne osobe.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ako je bilo koje od sljedećih stanja prisutno, ili se javljalo ranije i/ili se pogoršalo tokom trudnoće ili prethodne hormonske terapije, neophodno je pažljivo praćenje pacijentkinje. Treba uzeti u obzir da se ova stanja mogu ponovo javiti ili pogoršati tokom liječenja KE + BZA-om, a posebno sljedeća stanja:

• lejomiomi (fibroidi uterusa) ili endometrioza,
• faktori rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti ispod),
• faktori rizika za estrogen-zavisne tumore, npr. karcinom dojke kod krvnih srodnika prvog koljena,
• hipertenzija,
• poremećaji jetre (npr. adenom jetre),
• dijabetes melitus sa vaskularnim komplikacijama ili bez njih,
• holelitijaza,
• migrena ili (jaka) glavobolja,
• sistemski eritemski lupus,
• hiperplazija endometrijuma u anamnezi (vidjeti ispod),
• epilepsija,
• astma,
• otoskleroza.

Razlozi zbog kojih treba odmah prekinuti terapiju

Terapiju treba prekinuti ako se ustanovi postojanje kontraindikacije (npr. venska tromboembolija, moždani udar, i trudnoća), kao i u sljedećim situacijama:

• žutica ili pogoršanje funkcije jetre,
• značajno povećanje krvnog pritiska,
• ponovna pojava glavobolje migrenoznog tipa.

Hiperplazija i karcinom endometrijuma

Kod žena sa intaktnim uterusom, dugotrajna primjena samo estrogena povećava rizik od hiperplazije i karcinoma endometrijuma. Prijavljeno povećanje rizika za nastanak karcinoma endometrijuma kod žena koje uzimaju samo estrogene, veće je od 2 do 12 puta (u zavisnosti od dužine terapije i doze estrogena) u odnosu na žene koje ih ne uzimaju. Nakon prekida liječenja, rizik može ostati povećan još najmanje 10 godina. Žene koje uzimaju KE + BZA ne smiju da uzimaju dodatne estrogene, jer to može povećati rizik od hiperplazije endometrijuma i karcinoma endometrijuma.

Bazedoksifen kao komponenta KE + BZA smanjuje rizik od hiperplazije endometrijuma, koja bi mogla da progredira do karcinoma endometrijuma.

Tokom terapije se može javiti probojno ili tačkasto krvarenje. Ako se probojno ili tačkasto krvarenje javi nakon određenog perioda liječenja ili se nastavi nakon prekida terapije, potrebno je ispitati razlog, što može uključiti i biopsiju endometrijuma, kako bi se isključio malignitet endometrijuma.

Karcinom dojke

Sveukupni dokazi ukazuju na povećan rizik od karcinoma dojke kod žena koje uzimaju terapiju samo estrogenima, koji zavisi od dužine trajanja terapije.

Ispitivanje sprovedeno od strane Inicijative za zdravlje žena (engl. Women’s Health Initiative, WHI) nije pokazalo povećanje rizika od karcinoma dojke kod žena podvrgnutih histerektomiji koje su na terapiji samo estrogenima.

U opservacionim studijama je uglavnom zabilježen mali porast rizika od karcinoma dojke, i taj rizik je znatno niži nego kod žena koje koriste kombinaciju estrogen-progestagen (vidjeti dio 4.8). Povećanje rizika postaje vidljivo nakon nekoliko godina primjene, ali se vraća na početnu vrijednost u roku od nekoliko (najviše pet) godina nakon prestanka terapije.

Uticaj KE + BZA na rizik od karcinoma dojke nije poznat.

Karcinom ovarijuma

Karcinom ovarijuma je mnogo rjeđi od karcinoma dojke.

Epidemiološki dokazi velike metaanalize ukazuju da je kod žena koje uzimaju hormonsku supstitucionu terapiju na bazi samo estrogena rizik blago povećan, što postaje vidljivo nakon 5 godina primjene, i vremenom se smanjuje nakon prestanka terapije.

Neke druge studije, uključujući ispitivanje WHI, ukazuju na to da upotreba kombinovane hormonske supstitucione terapije može da bude povezana sa sličnim ili neznatno manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).

Uticaj KE + BZA na rizik od karcinoma jajnika nije poznat.

Venska tromboembolija (VTE)

U kliničkim ispitivanjima primjene KE + BZA kod žena u postmenopauzi u trajanju do 2 godine zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (vidjeti dio 4.8). Ako se ustanovi venska tromboembolija ili se na nju sumnja, primjenu KE + BZA treba odmah prekinuti.

Selektivni modulatori estrogenih receptora (uključujući bazedoksifen) i estrogeni individualno povećavaju rizik od venske tromboembolije (vidjeti dio 4.8).

Hormonska terapija je povezana sa 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja venske tromboembolije. Pojava događaja povezanog sa venskom tromboembolijom vjerovatnija je u prvoj godini hormonske supstitucione terapije nego kasnije (vidjeti dio 4.8).

Pacijentkinje sa dijagnostikovanom trombofilijom su pod povećanim rizikom od venske tromboembolije, a primjena hormonske terapije može doprinijeti tom riziku. Primjena KE + BZA je kontraindikovana kod ovih pacijentkinja (vidjeti dio 4.3).

Opšte poznati faktori rizika za razvoj venske tromboembolije uključuju terapiju estrogenima, starije životno doba, velike hirurške intervencije, produženu imobilizaciju, gojaznost (indeks tjelesne mase > 30 kg/m2), trudnoću/postporođajni period, sistemski eritemski lupus (SEL) i karcinom. Nema usklađenog mišljenja o mogućoj ulozi proširenih vena u razvoju venske tromboembolije. Kao i kod svih pacijenata u postoperativnom periodu, treba razmotriti primjenu profilaktičkih mjera u cilju prevencije venske tromboembolije nakon operacije. U slučaju produžene imobilizacije nakon elektivnog hirurškog zahvata, preporučuje se privremeni prekid primjene KE + BZA 4 do 6 nedjelja prije planiranog hirurškog zahvata. Liječenje ne treba ponovo započinjati sve dok pacijentkinja ne bude potpuno pokretna. Pored toga, žene koje uzimaju KE + BZA treba savjetovati da se tokom putovanja koja zahtijevaju dugo sjedenje periodično kreću.

Kod žena koje u ličnoj anamnezi nemaju vensku tromboemboliju, ali imaju srodnika prvog koljena sa istorijom tromboze u mlađem uzrastu, mogu se sprovesti ispitivanja, ali uzimajući u obzir i njihova ograničenja (ispitivanjem se može utvrditi samo određeni broj defekata povezanih sa trombofilijom). Ako je identifikovan defekt povezan sa trombofilijom pored tromboze kod članova porodice ili se defekt smatra teškim (npr. deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija defekata), primjena hormonske terapije je kontraindikovana.

Kod žena koje su već na hroničnoj antikoagulantnoj terapiji treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika primjene hormonske terapije.

U slučaju pojave ili sumnje na vensku tromboemboliju nakon započinjanja terapije, uzimenja KE + BZA se mora odmah prekinuti. Pacijentkinje treba uputiti da se odmah jave ljekaru čim uoče bilo koji od mogućih simptoma tromboembolije (npr. bolni otok noge, iznenadni bol u grudima, dispneja).

Bolest koronarnih arterija

Nema dokaza iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja da terapija samo estrogenima pruža zaštitu od infarkta miokarda, bilo da je pacijentkinja oboljela od bolesti koronarnih arterija ili ne. Randomizovano kontrolisano ispitivanje nije pokazalo povećanje rizika od bolesti koronarnih arterija kod žena sa histerektomijom koje su bile na terapiji samo estrogenima.

Ishemijski moždani udar

Terapija samo estrogenima povezana je sa do 1,5 puta većim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne mijenja sa godinama, niti sa vremenom proteklim od ulaska u menopauzu. Međutim, budući da osnovni rizik od moždanog udara u velikoj mjeri zavisi od starosnog doba, ukupni rizik od moždanog udara kod žena na hormonskoj terapiji se povećava sa godinama (vidjeti dio 4.8).

Uticaj KE + BZA na rizik od moždanog udara nije poznat.

U slučaju pojave ili sumnje na moždani udar, uzimanje KE + BZA se mora odmah prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Ostala stanja

• Estrogeni mogu da izazovu zadržavanje tečnosti, pa zato pacijentkinje sa srčanom ili bubrežnom disfunkcijom treba pažljivo pratiti tokom terapije KE + BZA-om.
• Pacijentkinje sa terminalnom insuficijencijom bubrega treba pažljivo pratiti zbog očekivanog povećanja nivoa cirkulišućih estrogena iz KE + BZA. Primjena u ovoj populaciji se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
• Žene sa prethodno dijagnostikovanom hipertrigliceridemijom treba pažljivo pratiti tokom terapije estrogenima, jer su kod ovih pacijentkinja zabilježeni rijetki slučajevi izrazitog povećanja vrijednosti triglicerida u plazmi koja su dovela do pankreatitisa. Primjena konjugovanih estrogena + bazedoksifena nije ispitivana kod žena sa početnim vrijednostima triglicerida > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l). U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 2 godine, primjena konjugovanih estrogena + bazedoksifena dovodila se u vezu sa povećanjem koncentracije triglicerida u serumu u odnosu na početne vrijednosti za oko 16% nakon 12 mjeseci, odnosno za oko 20% nakon 24 mjeseca. Iz tog razloga treba razmotriti praćenje vrijednosti triglicerida u serumu bar jednom godišnje.
• Primjena konjugovanih estrogena + bazedoksifena nije ispitivana kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2) ili holestaznom žuticom u anamnezi. Kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre, metabolizam estrogena može biti usporen. Kod žena sa holestaznom žuticom u anamnezi kod prethodnog uzimanja estrogena ili tokom trudnoće, potreban je oprez, a u slučaju ponovne pojave, liječenje KE + BZA-om treba prekinuti.
• Kod pacijentkinja u postmenopauzi koje primaju estrogene, rizik od bolesti žučne kese koja zahtijeva hirurško liječenje povećan je 2 do 4 puta (vidjeti dio 4.8). Pacijentkinje liječene KE + BZA-om je potrebno je pažljivo nadzirati, kako bi se uočili eventualni znaci razvoja bolesti žučne kese.
• Estrogeni povećavaju koncentraciju tiroksin vezujućeg globulina (engl. thyroid binding globulin, TBG), što dovodi do povećanja ukupne koncentracije tiroidnih hormona u cirkulaciji, izraženo pomoću joda vezanog za proteine (engl. protein-bound iodine, PBI), koncentracije T4 (određenih metodom kolone ili radioimunološkim testom), ili koncentracije T3 (određenih radioimunološkim testom). Vezivanje T3 za smolu je smanjeno, odražavajući povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i T3 ostaju nepromijenjene. Ostali vezujući proteini u serumu mogu biti povišeni, kao što je kortikoid vezujući globulin (engl. corticoid binding globulin, CBG) i globulin koji vezuje polne hormone (engl. sex-hormone-binding globulin, SHBG), što dovodi do povećanja cirkulišućih kortikosteroida odnosno polnih hormona. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona ostaju nepromijenjene. Ostali proteini u plazmi mogu biti povišeni (angiotenzinogen/renin supstrat, alfa-1 antitripsin, ceruloplazmin).

Primjena estrogena ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje izvjesni dokazi o povećanom riziku od mogućeg razvoja demencije kod žena koje započnu primjenu kontinuirane terapije samo estrogenima nakon 65. godine.

Uticaj KE + BZA na rizik od demencije nije poznat.

Sadržaj pomoćnih supstanci

Lijek DUAVIVE sadrži laktozu, saharozu, glukozu (u polidekstrozi i tečnom maltitolu) i sorbitol (u polidekstrozi).

Laktoza, saharoza i glukoza

Pacijentkinje sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze, intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze ne smiju koristiti ovaj lijek.

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol koji može uticati na bioraspoloživost drugih istovremeno primijenjenih ljekova. Potrebno je uzeti u obzir aditivni efekat svih izvora sorbitola iz drugih istovremeno primijenjenih ljekova i ishrane.

Rezultati kliničke studije interakcija sprovedene sa KE + BZA, kao i studija interakcija sa konjugovanim estrogenima ili bazedoksifenom primijenjenih kao monoterapija, sažeto su prikazani u nastavku.

Konjugovani estrogeni

In vitro i in vivo studije pokazale su da se estrogeni djelimično metabolišu putem enzima citohroma P450, uključujući CYP3A4. Međutim, u kliničkoj studiji interakcije ljekova, ponovljena primjena 200 mg itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, i pojedinačne doze od 0,45 mg konjugovanih estrogena i 20 mg bazedoksifena, imala je minimalni uticaj na farmakokinetiku konjugovanih estrogena (izraženih kao estron i ekvilin) i bazedoksifena.

Metabolizam estrogena može biti ubrzan usljed istovremene primjene induktora enzima koji učestvuju u metabolizmu ljekova, kao što su antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) i antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir i nelfinavir, iako poznati kao snažni inhibitori, suprotno tome pokazuju indukujuća svojstva kad se koriste istovremeno sa steroidnim hormonima. Biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) mogu da indukuju metabolizam estrogena. Ubrzani metabolizam estrogena može dovesti do smanjenog kliničkog dejstva i promjena u obrascu krvarenja iz uterusa.

Bazedoksifen

Metabolizam bazedoksifena može se povećati istovremenom primjenom induktora glukuronoziltransferaze (UGT), kao što su rifampicin, fenobarbital, karbamazepin i fenitoin, što potencijalno dovodi do smanjenja sistemskih koncentracija bazedoksifena. Smanjena izloženost bazedoksifenu može da bude povezana sa povećanim rizikom od hiperplazije endometrijuma (vidjeti dio 4.4). 

Bazedoksifen se neznatno metaboliše putem citohroma P450 (CYP) ili se ne metaboliše uopšte. Bazedoksifen nije induktor ni inhibitor glavnih izoenzima CYP, pa je vjerovatnoća pojave interakcija sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP neznatna.

Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke interakcije između bazedoksifena i sljedećih ljekova: ibuprofena, atorvastatina, azitromicina i antacida koji sadrže aluminijum hidroksid, odnosno magnezijum hidroksid.

Trudnoća

KE + BZA se primjenjuje isključivo kod žena u postmenopauzi i njegova primjena je kontraindikovana kod žena u reproduktivnom periodu (vidjeti dio 4.3). Nema podataka o primjeni KE + BZA kod trudnica. Ako dođe do trudnoće tokom terapije KE + BZA-om, liječenje treba odmah prekinuti.

Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških studija koje se odnose na nenamjernu izloženost fetusa estrogenima, ne ukazuju na teratogena ili fetotoksična dejstva.

U studijama primjene bazedoksifena kao monoterapije na kunićima pokazana je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

Primjena KE + BZA je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Nije poznato da li se bazedoksifen izlučuje u majčino mlijeko. Mjerljive količine estrogena utvrđene su u mlijeku majki koje su primale konjugovane estrogene. Pokazalo se da primjena estrogena kod dojilja smanjuje količinu i kvalitet mlijeka.

Plodnost

Nisu sprovedene studije na životinjama da bi se procijenio efekat kombinacije konjugovanih estrogena i bazedoksifena na reprodukciju.

U studijama na pacovima, bazedoksifen je pokazao neželjena dejstva na plodnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

KE + BZA ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

U kliničkim ispitivanjima primjene bazedoksifena kao monoterapije, zabilježena je pospanost kao neželjena reakcija, zbog čega je potrebno upoznati pacijentkinje sa mogućim uticajem na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Kod pacijentkinja koje su primale monoterapiju bazedoksifenom, u postmarketinškom periodu su prijavljene vizuelne smetnje, kao što su poremećaj oštrine vida ili zamućen vid. Ukoliko se pojave takvi simptomi, pacijentkinje treba da izbjegavaju upravljanje motornim vozilima ili rukovanje mašinama koje zahtijeva preciznu vizuelnu percepciju, dok se simptomi ne povuku ili dok ne dobiju savjet ljekara da je to bezbjedno.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena reakcija je bol u abdomenu, zabilježen kod više od 10% pacijentkinja u kliničkim ispitivanjima.

Ozbiljna venska tromboembolija može da se javi rijetko (manje od 1 slučaja na 1000 pacijentkinja).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli u nastavku prikazane su sve neželjene reakcije zabilježene kod pacijentkinja KE + BZA (n = 3168) u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Neželjene reakcije su kategorisane kao veoma česte ( 1/10), česte ( 1/100 do < 1/10), povremene ( 1/1000 do < 1/100) ili rijetke ( 1/10.000 do < 1/1000).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Rizik od karcinoma dojke

Rizik od karcinoma dojke povezan sa primjenom samo estrogena opisan je u nekoliko studija. Ovaj rizik je znatno niži kod pacijentkinja koje su na terapiji samo estrogenima u odnosu na pacijentkinje koje primaju kombinovanu terapiju estrogen-progestagen. Stepen rizika zavisi od dužine terapije (vidjeti dio  4.4). U nastavku su prikazani rezultati najvećeg randomizovanog, placebo kontrolisanog ispitivanja (studija WHI) i najveće epidemiološke studije (Studija na milion žena, MWS).

Studija WHI u SAD (grupa koja je primala samo estrogen) – dodatni rizik od karcinoma dojke nakon 5 godina primjene

Studija na milion žena (grupa koja je primala samo estradiol) – procijenjeni dodatni rizik od karcinoma dojke nakon 5 godina primjene

Rizik od karcinoma endometrijuma

Žene u postmenopauzi sa uterusom

Rizik od karcinoma endometrijuma iznosi oko 5 na svakih 1000 žena sa uterusom koje ne primaju hormonsku supstitucionu terapiju.

Kod žena sa intaktnim uterusom ne preporučuje se primjena samo estrogenske hormonske supstitucione terapije zato što povećava rizik od karcinoma endometrijuma (vidjeti dio 4.4). U zavisnosti od dužine trajanja primjene samog estrogena, kao i od doze estrogena, povećanje rizika od karcinoma endometrijuma u epidemiološkim studijama kretalo se od 5 do 55 dodatnih dijagnostikovanih slučajeva na svakih 1000 žena starosti od 50 do 65 godina.

KE + BZA sadrži bazedoksifen, koji smanjuje rizik od hiperplazije endometrijuma koja se može javiti prilikom terapije samo estrogenima (vidjeti dio 4.4). Hiperplazija endometrijuma može dalje napredovati do karcinoma endometrijuma.

Karcinom jajnika

Primjena hormonske supstitucione terapije koja sadrži samo estrogen povezuje se sa blago povećanim rizikom od dijagnoze karcinoma jajnika (vidjeti dio 4.4).

Meta analiza 52 epidemiološke studije ukazala je na povećani rizik od nastanka karcinoma jajnika kod žena koje trenutno primaju hormonsku supstitucionu terapiju u poređenju sa ženama koje nikada nisu koristile hormonsku supstitucionu terapiju (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). Kod žena starosti od 50 do 54 godine koje primaju hormonsku supstitucionu terapiju 5 godina, rezultat je otprilike jedan dodatni slučaj na 2000 pacijentkinja. Kod žena starosti od 50 do 54 godine koje ne primaju hormonsku supstitucionu terapiju, kod otprilike dvije od 2000 žena biće dijagnostikovan karcinom jajnika u periodu od 5 godina.

Rizik od venske tromboembolije

U ispitivanju bazedoksifena u terapiji osteoporoze (prosječna starost = 66,5 godina), stopa razvoja venske tromboembolije na 1000 ženagodina tokom trogodišnjeg perioda studije bila je 2,86 u grupi koja je primala bazedoksifen (20 mg) i 1,76 u placebo grupi, a tokom petogodišnjeg perioda studije bila je 2,34 u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena i 1,56 u placebo grupi. Nakon 7 godina stopa razvoja venske tromboembolije na 1000 žena-godina bila je 2,06 u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena i 1,36 u placebo grupi.

Poznato je da estrogeni povećavaju rizik od venske tromboembolije (vidjeti dio 4.4). Pojava takve reakcije vjerovatnija je u prvoj godini liječenja. U nastavku su prikazani sažeti podaci iz najvećeg randomizovanog ispitivanja:

Grupa koja je primala samo estrogen u WHI studiji – dodatni rizik od venske tromboembolije tokom 5 godina primjene

Rizik od ishemijskog moždanog udara

Terapija samo estrogenima povezana je sa do 1,5 puta većim relativnim rizikom od ishemijskog moždanog udara. Ovaj relativni rizik ne zavisi od godina ili trajanja primjene, ali kako početni rizik u velikoj mjeri zavisi od godina, ukupni rizik od moždanog udara kod žena koje koriste estrogensku terapiju povećaće se sa godinama (vidjeti dio 4.4). Dodatni rizik od ishemijskog moždanog udara tokom pet godina primjene procijenjen je u najvećem randomizovanom ispitivanju kod žena bez uterusa (WHI) starosti od 50 do 59 godina.

Kombinovane studije WHI – dodatni rizik od ishemijskog udara* tokom 5 godina primjene

*nije bilo razlike između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara

Neželjene reakcije prijavljene pri monoterapiji konjugovanim estrogenima i/ili bazedoksifenom

Neželjene reakcije kategorisane su kao veoma česte (( 1/10), česte ( 1/100 do < 1/10), povremene ( 1/1000 do < 1/100), rijetke ( 1/10.000 do 1/1000), veoma rijetke (< 1/10.000) ili nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije zabilježene kod monoterapije konjugovanim estrogenima

Neželjene reakcije zabilježene kod monoterapije bazedoksifenom

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenta kako bi se uočili eventualni znaci ili simptomi neželjenih dejstava, i treba odmah započeti primjenu simptomatske terapije.

Simptomi predoziranja ljekovima koji sadrže estrogen kod odraslih i djece mogu da uključuju mučninu, povraćanje, osjetljivost dojki, vrtoglavicu, bol u abdomenu, pospanost/zamor; kod žena se može pojaviti krvarenje usljed prekida hormonske terapije.

Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema; estrogeni, kombinacije sa drugim ljekovima

ATC kod: G03CC07

Mehanizam dejstva

KE + BZA je kombinacija konjugovanih estrogena i bazedoksifena (selektivnog modulatora estrogenih receptora, SERM), čineći tako tkivno selektivan estrogenski kompleks (engl. tissue selective oestrogen complex, TSEC). Aktivne supstance konjugovanih estrogena prvenstveno su sulfatni estri estrona, ekvilin sulfati i 17α/β-estradiol. Oni nadoknađuju gubitak sinteze estrogena kod žena u menopauzi i ublažavaju simptome menopauze. Budući da estrogeni stimulišu rast endometrijuma, kada se primijene sami povećavaju rizik od hiperplazije i karcinoma endometrijuma. Dodatak bazedoksifena, koji djeluje kao antagonista estrogenskih receptora u uterusu, znatno smanjuje rizik od hiperplazije endometrijuma izazvane estrogenom kod žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji.

Klinička efikasnost i bezbjednost

KE + BZA je ispitivan kod 4868 postmenopauzalnih žena koje su učestvovale u pet kliničkih ispitivanja faze III. Među njima, 1585 žena dobijalo je 0,45 mg KE + 20 mg BZA, a 1241 žena je dobijala placebo. Ispitivano je dugotrajno izlaganje KE + BZA-u do 2 godine; 3322 žene bile su izložene KE + BZA-u najmanje 1 godinu, a 1999 žena bilo je izloženo 2 godine.

Ublažavanje simptoma nedostatka estrogena i krvarenja

Ublažavanje simptoma menopauze postignuto je tokom prvih nedjelja terapije. U studiji koja je trajala 12 nedjelja, primjena kombinacije 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena znatno je smanjila broj i težinu valunga, u poređenju sa placebom u četvrtoj i dvanaestoj nedjelji terapije.

U jednoj studiji, kod 97% žena liječenih kombinacijom 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena zabilježena je amenoreja u periodu od 10.-og do 12.-og mjeseca terapije. Nepravilno krvarenje i/ili tačkasto krvarenje prijavljeno je kod 7% žena u grupi koja je primala kombinaciju 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena tokom prva 3 mjeseca liječenja, i kod 3% žena u periodu od 10.-og do 12.-og mjeseca terapije.

U drugoj studiji, kod 96% žena liječenih kombinacijom 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena zabilježena je amenoreja u periodu od 10.-og do 12.-og mjeseca terapije. Nepravilno krvarenje i/ili tačkasto krvarenje prijavljeno je kod 8% žena u grupi koja je primala kombinaciju 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena tokom prva 3 mjeseca liječenja, i kod 4% žena u periodu od 10.-og do 12.-og mjeseca terapije.

Gustina tkiva dojki

Primjena kombinacije 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena tokom jedne godine dovela je do sličnih promjena u mamografskoj gustini tkiva dojki u poređenju sa placebom.

Efekti na mineralnu gustinu kostiju (engl. bone mineral density, BMD)

U jednogodišnjoj studiji, primjena kombinacije 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena dovela je do značajne razlike u mineralnoj gustini kostiju lumbalnog dijela kičme (+1,52% u odnosu na početne vrijednosti BMD) u 12. mjesecu terapije u poređenju sa placebom. Ova promjena BMD bila je slična onoj do koje je dovela primjena 20 mg samog bazedoksifena (+1,35%), i manja od one koja je zabilježena kod primjene kombinacije 0,45 mg konjugovanih estrogena + 1,5 mg medroksiprogesterona (+2,58%) u istoj studiji.

Starije osobe

Od ukupnog broja ispitanica u fazi III kliničkih ispitivanja, koje su primale KE + BZA 20 mg, 2,4% (n=77) bile su starosti ≥ 65 godina. Ukupne razlike u bezbjednosti ili efikasnosti terapije nisu uočene kod žena starijih od 65 godina i mlađe populacije, ali ne može se isključiti veća osjetljivost pojedinih starijih pacijentkinja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja sa KE + BZA u svim podgrupama pedijatrijske populacije u simptomatskoj terapiji nedostatka estrogena kod žena u postmenopauzi (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetičke studije za kombinaciju konjugovani estrogeni + bazedoksifen sprovedene su kod zdravih postmenopauzalnih žena koje su ušle u postmenopauzu prirodnim putem ili koje su podvrgnute bilateralnoj ooforektomiji.

Srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže za konjugovane estrogene (početna vrijednost podešena za ukupni estron) i bazedoksifen nakon primjene višestrukih doza od 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena, prikazane su u tabeli u nastavku.

Resorpcija

Nakon primjene pojedinačne doze kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen, došlo je do resorpcije bazedoksifena i ukupnog estrona podešenog za početne vrijednosti sa tmax za bazedoksifen koje je iznosilo približno 2 sata, i tmax za ukupni estron podešen za početne vrijednosti od približno 8,5 sati. Nakon primjene pojedinačne doze od 0,625 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena uz obrok bogat mastima, nije došlo do promjene Cmax za bazedoksifen, ali se PIK povećao za približno 25%. Hrana je imala mali ili nije imala nikakav uticaj na izloženost konjugovanim estrogenima.

Kombinacija konjugovani estrogeni + bazedoksifen se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Nakon primjene samog bazedoksifena, zabilježeno je linearno povećanje koncentracije u plazmi za pojedinačne doze od 0,5 mg do 120 mg, i za višestruke dnevne doza od 1 mg do 80 mg. Apsolutna biološka raspoloživost bazedoksifena iznosi oko 6%.

Konjugovani estrogeni su rastvorljivi u vodi i dobro se resorbuju u gastrointestinalnom traktu nakon oslobađanja iz lijeka. Proporcionalnost doza estrogena ispitivana je u dvije studije sa konjugovanim estrogenima. Sa povećanjem doze konjugovanih estrogena u rasponu od 0,3 mg do 0,625 mg, zabilježeno je proporcionalno povećanje PIK i Cmax za ukupni (konjugovani i nekonjugovani) ekvilin, ukupni estron podešen za početne vrijednosti i nekonjugovani estron podešen za početne vrijednosti.

Distribucija

Distribucija konjugovanih estrogena i bazedoksifena nakon primjene kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije ispitivana.

Nakon intravenske primjene samog bazedoksifena u dozi od 3 mg, volumen distribucije iznosio je 14,7  3,9 l/kg. In vitro, bazedoksifen se vezuje za proteine plazme u visokom procentu (98%–99%), ali se ne vezuje za globulin koji vezuje polne hormone (engl. sex hormone binding globulin - SHBG).

Distribucija egzogenog estrogena slična je onoj kod endogenog estrogena. Estrogeni se široko distribuiraju u organizmu i generalno se mogu naći u većim koncentracijama u ciljnim organima za polne hormone. Estrogeni u cirkulaciji su u najvećoj mjeri vezani za polne hormone i albumin.

Biotransformacija

Metabolička raspodjela konjugovanih estrogena i bazedoksifena nakon primjene kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije ispitivana.

Estrogeni se u cirkulaciji nalaze u stanju dinamičke ravnoteže metaboličke interkonverzije. 17β-estradiol se reverzibilno konvertuje u estron, a oba mogu da se konvertuju u estriol, koji je glavni metabolit u urinu. Kod žena u postmenopauzi, značajan procenat estrogena u cirkulaciji nalazi se u obliku sulfatnih konjugata, naročito estron sulfata, koji služi kao cirkulišući rezervoar za formiranje aktivnijih estrogena.

Metabolička raspodjela bazedoksifena kod žena u postmenopauzi utvrđena je nakon oralne primjene 20 mg radioaktivno obilježenog bazedoksifena. Bazedoksifen se u velikoj mjeri metaboliše kod žena. Glukuronidacija je glavni metabolički put. Bazedoksifen malo ili nimalo podliježe metabolizmu putem citohroma P450. Bazedoksifen 5-glukuronid je glavni metabolit prisutan u cirkulaciji. Koncentracije ovog glukuronida su oko 10 puta veće od koncentracija nepromijenjene aktivne supstance BZA u plazmi.

Eliminacija

Nakon primjene pojedinačne doze kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen, poluvrijeme eliminacije za ukupni estron podešen za početne vrijednosti (predstavlja konjugovane estrogene) iznosi oko 17 sati. Poluvrijeme eliminacije bazedoskifena iznosi oko 30 sati. Ravnotežne koncentracije se postižu do druge nedelje primjene lijeka, kada se lijek primjenjuje jednom dnevno.

Komponente konjugovanih estrogena, 17β-estradiol, estron i estriol izlučuju se urinom, zajedno sa glukuronidnim i suflatnim konjugatima.

Nakon intravenske primjene, klirens bazedoksifena iznosi 0,4 ± 0,1 l/h/kg. Glavni put izlučivanja radioaktivno obilježenog bazedoksifena jeste putem fecesa, a manje od 1% doze eliminiše se urinom.

Posebne populacije

Starije osobe

Farmakokinetika kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije ispitivana kod žena starijih od 75 godina.

Farmakokinetika pojedinačne doze od 20 mg bazedoksifena procjenjivana je u ispitivanju kod 26 zdravih žena u postmenopauzi. U prosjeku, u poređenju sa ženama starosti od 51 do 64 godine (n=8), zabilježen je 1,5 puta veći PIK kod žena starosti od 65 do 74 godine (n=8), i 2,6 puta veći PIK kod žena starosti  75 godina (n=8). Ovom povećanju je najvjerovatnije doprinijela promjena funkcije jetre koja je u vezi sa godinama starosti.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije ispitivana kod pacijentkinja sa oštećenom funkcijom bubrega.

Dostupni su ograničeni klinički podaci (n=5) za bazedoksifen kod pacijentkinja sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina  50 ml/min). Kod ovih pacijentkinja je primijenjena pojedinačna doza od 20 mg bazedoksifena. Zanemarljiva (1%) količina bazedoksifena eliminisana je putem urina. Oštećenje funkcije bubrega imalo je mali ili nije imalo nikakav uticaj na farmakokinetiku bazedoksifena.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije ispitivana kod žena sa oštećenom funkcijom jetre.

Raspodjela pojedinačne doze od 20 mg bazedoksifena poređena je kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre [Child-Pugh klasa A (n=6), B (n=6) i C (n=6)] i pacijentkinja sa normalnom funkcijom jetre (n=18). U prosjeku, pacijentkinje sa oštećenjem funkcije jetre pokazale su povećanje vrijednosti PIK od 4,3 puta u poređenju sa kontrolnom grupom. Bezbjednost i efikasnost nisu dalje procjenjivane kod pacijentkinja sa insuficijencijom jetre. Primjena kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen u ovoj populaciji pacijentkinja je kontraindikovana (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4). 

Indeks tjelesne mase (engl. body mass index - BMI)

U farmakokinetičkom ispitivanju (n=24) je pokazano da BMI ima mali uticaj na sistemsku izloženost konjugovanim estrogenima i bazedoksifenu.

Nisu sprovedene studije karcinogenosti, mutagenosti i oštećenja plodnosti prilikom primjene kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen. Dolje navedeni podaci dobijeni su u studijama sa bazedoksifenom.

U ispitivanjima karcinogenosti na transgenim miševima koja su trajala 6 mjeseci, zabilježena je povećana incidenca benignih tumora granuloznih ćelija jajnika kod ženki miševa kojima je primijenjeno 150 ili 500 mg/kg/dnevno. Sistemska izloženost (PIK) bazedoksifenu u ovim grupama bila je 35 i 69 puta viša u odnosu na onu kod žena u postmenopauzi, koje su primale 20 mg/dnevno bazedoksifena tokom 14 dana. 

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti na pacovima, zabilježena je povećana incidenca benignih tumora granuloznih ćelija jajnika kod ženki pacova pri koncentraciji u hrani od 0,03% i 0,1%. Sistemska izloženost (PIK) bazedoksifenu je u tim grupama bila 2,6 i 6,6 puta veća u odnosu na onu kod žena u postmenopauzi, koje su primale 20 mg/dnevno tokom 14 dana.

Zabilježeni benigni tumori granuloznih ćelija jajnika kod ženki miševa i pacova kojima je davan bazedoksifen predstavljaju efekat karakterističan za cijelu grupu ljekova selektivnih modulatora estrogenskih receptora (SERM) i vezani su za njihovu farmakologiju kod glodara kada oni dobijaju terapiju tokom svog reproduktivnog doba, dok su jajnici funkcionalni i odgovaraju na hormonsku stimulaciju.

Bazedoksifen je prouzrokovao nefropatije specifične za mužjake pacova (kortikomedularna nefrokalcinoza i pojačana spontana hronična progresivna nefropatija) i povezane adenome i karcinome pri odnosima izloženosti od 0,05 do 4 puta i odnosima doza prema tjelesnoj površini (mg/m2) otprilike 0,6 do 22 puta većim nego kod primjene kliničke doze od 20 mg. Smatra se da su ovi nalazi specifični za pacove i da vjerovatno nisu značajni za ljude. Karcinomi bubrežnih ćelija su opaženi u 18-mjesečnom ispitivanju efikasnosti na kosti kod starijih makaki majmunica koje su bile podvrgnute ovarijektomiji, pri odnosima izloženosti od 0,05 do 16,3 puta, i odnosima doza prema tjelesnoj površini (mg/m2) otprilike 0,2 do 24 puta većim nego kod primjene kliničke doze od 20 mg. Poznato je da se navedeni tumori pojavljuju kod starijih životinja primata i smatrali su se spontanima kod starijih majmuna i nevažnima za ljude.

Bazedoksifen nije bio genotoksičan ili mutagen u nizu testova, uključujući in vitro test bakterijske reverzne mutacije, in vitro test brze mutacije ćelija sisara na lokusu za timidin kinazu (TK±) u L5178Y ćelijama limfoma miša, in vitro test aberacije hromozoma na ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (CHO), i in vivo test na mikronukleusima miševa.

Nisu sprovedene studije reproduktivne toksičnosti i oštećenja plodnosti prilikom primjene kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen. Dolje navedeni podaci su dobijeni u studijama sa bazedoksifenom.

U ispitivanjima sa bazedoksifenom na kunićima, pri dozama toksičnim za majku od 0,5 mg/kg/dnevno (1,5 puta većim od izloženosti kod ljudi) javljao se abortus, a kod fetusa povećana incidenca anomalija srca (defekt septuma komore) i skeletnog sistema (odložena osifikacija, deformacije ili defekti kostiju, primarno kičme i lobanje). Primjena doza toksičnih za majku ≥ 1 mg/kg/dnevno (≥ 0,4 puta doza kod ljudi zasnovana na površini tijela) kod pacova je dovela do smanjenog broja živih fetusa i/ili smanjenja tjelesne mase fetusa. Nisu zabilježene anomalije u razvoju fetusa. 

Ženkama pacova su primijenjene dnevne doze od 0,3 do 30 mg/kg (0,15 do 14,6 puta veće od doze zasnovane na površini tijela kod ljudi, mg/m2 [doza od 20 mg/kg kod ljudi je ekvivalentna dozi od 12,3 mg/m2]) prije i tokom parenja sa netretiranim mužjacima. U svim grupama ženki, kojima je davan bazedoksifen, zabilježena su neželjena dejstva na estrusni ciklus i plodnost.

Sastav jezgra tablete sa konjugovanim estrogenima

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Celuloza, prah

Hipromeloza 2208 (100000 mPa•s)(E464)

Magnezijum stearat

Kalcijum fosfat

Sastav inertne obloge oko jezgra

Saharoza

Celuloza, mikrokristalna

Hidroksipropil celuloza

Hipromeloza 2910 (6 mPa•s) (E464)

Hipromeloza 2910 (15 mPa•s) (E464)

Makrogol 400

Sastav aktivnog filma sa bazedoksifenom

Saharoza

Hipromeloza 2910 (3 mPa•s) (E464)

Saharoza monopalmitat

Askorbinska kiselina

Sastav ružičaste film obloge (Opadry Pink)

Hipromeloza 2910 (6 mPa•s) (E464)

Titan dioksid (E171)

Makrogol 400

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Sastav bezbojne film obloge (Opaglos 2 Clear)

Hidroksietil celuloza

Povidon (E1201)

Polidekstroza (E1200) (sadrži glukozu i sorbitol)

Maltitol, tečni

Poloksamer 188

Sastav mastila za štampu

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Propilen glikol (E1520)

Hipromeloza 2910 (6 mPa•s)

Nije primjenljivo.

Tri (3) godine.

Nakon otvaranja, kesicu sa blisterom treba upotrijebiti u roku od 60 dana.

Čuvati na temperaturi do 25ºC.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je UPVC/monohlorotrifluoroetilen blister koji sadrži 28 tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadži jedan blister sa 28 tableta sa modifikovanim oslobađanjem u kesici i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek DUAVIVE sadrži dvije aktivne supstance koje se nazivaju konjugovani estrogeni i bazedoksifen. Konjugovani estrogeni pripadaju grupi ljekova pod nazivom hormonska supstituciona terapija. Bazedoksifen pripada grupi ljekova koji nisu hormoni, a koji se nazivaju selektivni modulatori estrogenskih receptora.

Lijek DUAVIVE se primjenjuje kod žena u postmenopauzi koje još imaju matericu i nisu imale prirodnu menstruaciju posljednjih 12 mjeseci.

Lijek DUAVIVE se koristi za:

ublažavanje simptoma koji se javljaju nakon menopauze

Tokom menopauze opada koncentracija estrogena proizvedenog u tijelu žene. To može uzrokovati simptome kao što su osjećaj vrućine u licu, vratu i grudima (valunzi). Lijek DUAVIVE ublažava ove simptome nakon menopauze. Ovaj lijek će Vam biti propisan samo ako simptomi ozbiljno narušavaju Vaše svakodnevne aktivnosti, a ljekar smatra da druge vrste hormonske supstitucione terapije nisu prikladne za Vas.

Istorija bolesti i redovni pregledi

Primjena lijeka DUAVIVE nosi određene rizike koje je potrebno uzeti u obzir prilikom donošenja odluke o započinjanju terapije ili o nastavku liječenja.

Nema iskustva sa primjenom lijeka DUAVIVE kod žena sa preuranjenom menopauzom (usljed slabljenja funkcije jajnika ili hirurškog zahvata na jajnicima).

Prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek, ljekar će Vam uzeti ličnu i porodičnu istoriju bolesti. Ljekar Vas može uputiti na fizikalni pregled, što obuhvata pregled dojki i/ili internistički pregled ako je neophodno ili ako ste posebno zabrinuti zbog nečega. Obavijestite svog ljekara ako imate neki zdravstveni problem ili bolest.

Kad započnete terapiju ovim lijekom, morate ići na redovne ljekarske preglede (najmanje jednom godišnje). Tokom tih pregleda, razgovarajte sa ljekarom o koristima i rizicima nastavka terapije lijekom DUAVIVE. Savjetuje Vam se da:

• idete na redovne preglede dojki i briseve sluzokože grlića materice, prema preporuci ljekara;
• redovno provjeravate da li na dojkama primjećujete neke promjene, kao što su udubljenja na koži, promjene na bradavicama, ili čvorići koje možete da vidite ili napipate.

Lijek DUAVIVE ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na konjugovane estrogene, bazedoksifen ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• ukoliko imate, sumnjate da imate ili ste imali rak dojke,
• ukoliko imate, sumnjate da imate ili ste imali rak koji je osjetljiv na estrogene, kao što je rak sluzokože materice (endometrijuma),
• ukoliko ste nedavno imali bilo kakvo neobjašnjeno vaginalno krvarenje,
• ukoliko imate prekomjerno zadebljanje sluzokože materice (hiperplazija endometrijuma) koje se ne liječi,
• ukoliko imate ili ste bilo kada imali krvni ugrušak u venama (trombozu), na primjer u venama nogu (duboka venska tromboza), pluća (plućna embolija) ili očiju (tromboza retinalne vene),
• ukoliko imate poremećaj zgrušavanja krvi (kao što su nedostatak proteina C, proteina S ili antitrombina),
• ukoliko imate ili ste nedavno imali oboljenje izazvano stvaranjem krvnih ugrušaka u arterijama, kao što su srčani udar, moždani udar ili angina,
• ukoliko imate ili ste bilo kada imali oboljenje jetre usljed koga se parametri funkcije jetre još uvijek nisu vratili u normalu,
• ukoliko ste trudni, postoji mogućnost da zatrudnite, ili dojite,
• ukoliko imate rijedak poremećaj krvi koji se zove porfirija i nasljedan je.

Ako niste sigurni u vezi sa bilo čime od gore navedenog, razgovarajte sa ljekarom prije nego što uzmete ovaj lijek. Ako se bilo koje od gore navedenih stanja javi prvi put tokom uzimanja ovog lijeka, odmah prestanite sa uzimanjem lijeka i hitno se javite ljekaru.

Upozorenja i mjere opreza:

Recite Vašem ljekaru ako ste bilo kada imali bilo koji od sljedećih problema, jer oni mogu ponovo da se jave ili pogoršaju tokom terapije lijekom DUAVIVE. U tom slučaju ćete morati češće da idete na kontrole kod ljekara:

• fibroidi materice,
• rast sluzokože materice izvan materice (endometrioza), ili prekomjerni rast sluzokože materice (hiperplazija endometrijuma) u prošlosti,
• povećan rizik od nastanka krvnih ugrušaka [vidjeti „Krvni ugrušci u venama (tromboza)“],
• povećan rizik od dobijanja raka osjetljivog na estrogen (na primjer, ako su Vam majka, sestra ili baka imale rak dojke),
• visok krvni pritisak,
• oboljenje jetre, kao što je benigni tumor jetre,
• šećerna bolest,
• kamen u žuči,
• migrena ili jaka glavobolja,
• rijetko oboljenje imunog sistema koje zahvata različite organe (sistemski eritemski lupus),
• napadi (epilepsija),
• astma,
• oboljenje koje zahvata bubnu opnu i utiče na sluh (otoskleroza),
• povećanje koncentracije masnoće (triglicerida) u krvi,
• zadržavanje tečnosti usljed oboljenja srca ili bubrega.

Prestanite da uzimate lijek DUAVIVE i odmah se javite ljekaru

Ako primijetite bilo šta od sljedećeg:

• bilo koje stanje navedeno u dijelu „Lijek DUAVIVE ne smijete koristiti“;
• žutu prebojenost kože ili beonjača (žutica) – to mogu biti znaci oboljenja jetre;
• izrazito povećanje krvnog pritiska (simptomi mogu da budu glavobolja, zamor, vrtoglavica);
• glavobolje poput migrene koje se javljaju prvi put;
• ako zatrudnite;
• ako primijetite znake nastanka krvnog ugruška, kao što su bolno oticanje i crvenilo nogu, iznenadni bol u grudima ili poteškoće pri disanju – za više informacija vidjeti dio „Krvni ugrušci u venama (tromboza)“.

Lijek DUAVIVE i rak

Prekomjerno zadebljanje sluzokože materice (hiperplazija endometrijuma) i rak sluzokože materice (rak endometrijuma)

Ovaj lijek sadrži konjugovane estrogene i bazedoksifen i primjenjuje se u terapiji kod žena koje imaju matericu.

Tokom terapije lijekom DUAVIVE ne smijete uzimati dodatne estrogene, jer to može povećati rizik od razvoja hiperplazije endometrijuma.

Ako se javi neočekivano vaginalno krvarenje, morate se što prije obratiti ljekaru.

Rak dojke

Postoje dokazi da uzimanje hormonske supstitucione terapije koja sadrži samo estrogen može da poveća rizik od raka dojke. Dodatni rizik zavisi od toga koliko dugo uzimate hormonsku supstitucionu terapiju, i postaje uočljiv u roku od nekoliko godina. Međutim, ovaj rizik se vraća u normalu u roku od nekoliko godina nakon prekida liječenja (najviše 5). Primijećeno je da je povećanje rizika od raka dojke malo ili da ne postoji kod žena koje 5 godina koriste hormonsku supstitucionu terapiju koja sadrži samo estrogen.

Uticaj lijeka DUAVIVE na rizik od raka dojke nije poznat.

Idite na redovne preglede dojki. Odmah se obratite ljekaru ukoliko primijetite neke promjene, na primjer:

• udubljenje na koži,
• promjene na bradavicama,
• čvoriće koje možete da vidite ili napipate.

Rak jajnika

Rak jajnika se javlja rijetko, mnogo rjeđe od raka dojke. Primjena hormonske supstitucione terapije koja sadrži samo estrogen povezana je sa blago povećanim rizikom od nastanka raka jajnika.

Rizik od nastanka raka jajnika varira u zavisnosti od starosnog doba. Na primjer, kod žena koje imaju od 50 do 54 godina koje ne primaju hormonsku supstitucionu terapiju, kod otprilike dvije od 2000 žena će biti dijagnostikovan rak jajnika tokom perioda od 5 godina. Kod žena koje primaju hormonsku supstitucionu terapiju 5 godina, biće otprilike 3 slučaja na 2000 pacijentkinja (tj. otprilike jedan dodatni slučaj). Porazgovarajte sa svojim ljekarom ako imate bilo kakvih nedoumica.

Uticaj lijeka DUAVIVE na rizik od raka jajnika nije poznat.

Lijek DUAVIVE i srce ili cirkulacija

Krvni ugrušci u venama (tromboza)

Primjena lijeka DUAVIVE može da poveća rizik od nastanka krvnih ugrušaka.

Pojedinačna primjena samo estrogena ili samo bazedoksifena povećava rizik od nastanka krvnih ugrušaka u venama (poznato kao duboka venska tromboza), posebno tokom prve godine uzimanja lijeka.

Krvni ugrušci mogu biti ozbiljni, a ako neki ode u pluća, može da izazove bol u grudima, nedostatak vazduha, kolaps, pa čak i smrt.

S obzirom na to da se vjerovatnoća da će krvni ugrušak u venama nastati povećava sa godinama, odmah obavijestite ljekara ako se nešto od navedenog odnosi na Vas:

• ako ne možete da hodate duži vremenski period zbog veće operacije, povrede ili oboljenja (vidjeti i dio 3 ako treba da idete na operaciju);
• ako ste izrazito gojazni (indeks tjelesne mase >30 kg/m2);
• ako imate bilo kakav problem sa zgrušavanjem krvi zbog koga ste na dugotrajnoj terapiji ljekovima za sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka;
• ako je bilo ko od Vaše bliže rodbine imao krvni ugrušak u venama nogu, pluća ili nekog drugog organa;
• ako imate sistemski eritemski lupus;
• ako imate rak.

Ako se bilo koje od gore navedenih stanja odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Oboljenje srca (srčani udar)

Nema dokaza da primjena hormonske supstitucione terapije sprječava pojavu srčanog udara (infarkta). Podaci iz randomizovanog kontrolisanog ispitivanja ne ukazuju da postoji povećani rizik od bolesti koronarnih arterija kod žena koje uzimaju terapiju koja sadrži samo estrogen, a ranije su podvrgnute histerektomiji (odstranjivanju materice).

Moždani udar

Rizik od pojave moždanog udara je približno 1,5 puta veći kod pacijentkinja koje koriste hormonsku supstitucionu terapiju u odnosu na one koje je ne koriste. Broj dodatnih slučajeva moždanog udara usljed hormonske supstitucione terapije povećava se sa godinama.

Kod žena u pedesetim godinama koje ne uzimaju hormonsku supstitucionu terapiju, očekuje se da će se kod prosječno 8 od 1000 javiti moždani udar tokom perioda od 5 godina. Kod žena u pedesetim godinama koje uzimaju hormonsku supstitucionu terapiju, očekuje se da će se kod 11 od 1000 javiti moždani udar tokom perioda od 5 godina (tj. 3 dodatna slučaja).

Uticaj lijeka DUAVIVE na rizik od moždanog udara nije poznat.

Drugi faktori koji mogu da povećaju rizik od moždanog udara su:

• starenje,
• visok krvni pritisak,
• pušenje,
• prekomjerno konzumiranje alkohola,
• nepravilan srčani rad.

Ako idete na operaciju

Ako ćete se podvrgnuti hirurškom zahvatu, obavijestite hirurga da uzimate lijek DUAVIVE. Možda ćete morati da prestanete da uzimate lijek DUAVIVE otprilike 4 do 6 nedjelja prije operacije, kako bi se smanjio rizik od nastanka krvnih ugrušaka (vidjeti dio „Krvni ugrušci u venama (tromboza)“). Pitajte svog ljekara kada možete ponovo početi da uzimate ovaj lijek.

Ako ste zabrinuti u vezi sa bilo čime od navedenog, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ostala stanja

Ako imate neko od sljedećih stanja, ljekar Vas mora pomnije pratiti:

• problemi sa bubrezima,
• postojeće visoke koncentracije masnoće (triglicerida) u krvi,
• problemi sa jetrom,
• astma,
• napadi (epilepsija),
• migrena,
• sistemski eritemski lupus (rijetko oboljenje imunog sistema koje zahvata različite organe),
• zadržavanje tečnosti.

Terapija estrogenom ne sprječava gubitak pamćenja. Postoje izvjesni dokazi o povećanom riziku od gubitka pamćenja kod žena koje počnu da uzimaju terapiju estrogenom nakon 65. godine. Razgovarajte o tome sa Vašim ljekarom.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Neki ljekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka DUAVIVE, što može dovesti do nepravilnog krvarenja. To se odnosi na sljedeće ljekove:

• ljekove za epilepsiju (kao što su fenobarbital, fenitoin i karbamazepin),
• ljekove za tuberkulozu (kao što su rifampicin, rifabutin),
• ljekove za infekciju HIV-om (kao što su nevirapin, efavirenz, ritonavir i nelfinavir),
• biljne ljekove koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ovaj lijek je namijenjen isključivo za liječenje žena nakon menopauze. Ne uzimajte ovaj lijek ukoliko ste trudni ili mislite da bi mogli biti trudni. Ne uzimajte ovaj lijek ako dojite.

Uticaj lijeka DUAVIVE na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek DUAVIVE malo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Ako osjećate pospanost nakon uzimanja ovog lijeka, nemojte upravljati motornim vozilima ili rukovati mašinama.

Zabilježeno je da bazedoksifen kao aktivna supstanca u ovom lijeku može da izazove probleme sa vidom, npr. zamućen vid. Ukoliko se to dogodi, izbjegavajte upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama dok Vam ljekar ne kaže da je bezbjedno.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka DUAVIVE

Lijek DUAVIVE sadrži laktozu, saharozu, tečni maltitol, glukozu i sorbitol.

Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom ljekaru prije nego počnete da uzimate ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži 0,0088 mg sorbitola u jednoj tableti.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar će nastojati da Vam propiše najnižu dozu za liječenje Vaših simptoma tokom najkraćeg mogućeg vremenskog perioda. Obratite se svom ljekaru ako mislite da je doza previše jaka ili nije dovoljno jaka.

Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno.

Tabletu progutajte cijelu sa čašom vode.

Tabletu možete uzimati u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje, međutim, preporučuje se da je uzimate svakog dana u isto vrijeme jer će Vam to pomoći da ne zaboravite da uzmete lijek.

Nastavite da uzimate ovaj lijek onoliko dugo koliko Vam kaže ljekar. Kako bi ovaj lijek djelovao, treba ga uzimati svaki dan onako kako Vam je propisano.

Ako ste uzeli više lijeka DUAVIVE nego što je trebalo

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli previše tableta, može se javiti mučnina ili povraćanje. Može se javiti i osjetljivost grudi, vrtoglavica, bol u stomaku, pospanost/umor ili kratkotrajno vaginalno krvarenje.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek DUAVIVE

Ako ste zaboravili da uzmete tabletu, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ukoliko je uskoro vrijeme za uzimanje sljedeće tablete, preskočite tabletu koju ste zaboravili i uzmite samo predviđenu sljedeću tabletu. Ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek DUAVIVE

Ako odlučite da prekinete da uzimate ovaj lijek prije nego što završite sa terapijom koju Vam je propisao Vaš ljekar, prethodno se konsultujte sa svojim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Duavive može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite da uzimate lijek DUAVIVE i odmah se javite ljekaru ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Ako se jave glavobolje nalik migreni ili jake glavobolje

Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Ako imate simptome nastanka krvnog ugruška u plućima ili nogama, kao što je bolno oticanje i crvenilo nogu, iznenadni bol u grudima ili poteškoće pri disanju;
• Ako imate simptome nastanka krvnog ugruška u oku (veni mrežnjače), kao što je oštećenje vida na jednom oku, uključujući gubitak vida, bol i oticanje oka, posebno ako ovi simptomi nastupe iznenada
• Teška alergijska reakcija – simptomi mogu da obuhvataju iznenadno šištanje, bol ili stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps
• Ako se javi oticanje očiju, nosa, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, ozbiljna vrtoglavica ili nesvjestica, kožni osip (simptomi angioedema)
• Ako imate simptome pankreatitisa koji mogu da obuhvataju jak bol u stomaku koji može da se širi ka leđima i praćen je otokom stomaka, povišenom tjelesnom temperaturom, mučninom i povraćanjem
• Nagli bol u stomaku i pojava svijetlocrvene krvi u stolici koja može a i ne mora biti praćena prolivom, a javlja se zbog naglog začepljenja arterije u crijevima (ishemijski kolitis)
• Srčani udar (infarkt) – simptomi obično uključuju bol, uključujući bol u grudnom košu koji se širi u vilicu, vrat i nadlakticu. Uz bol može da se javi znojenje, nedostatak vazduha, zamor, mučnina i nesvjestica

Veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Ako imate izrazito povećanje krvnog pritiska (simptomi mogu da budu glavobolja, zamor, vrtoglavica)
• Multiformni eritem: simptomi mogu da obuhvataju kožni osip sa ružičastocrvenim mrljama, posebno na dlanovima ili tabanima na kojima mogu da se pojave plikovi. Mogu se javiti čirevi u ustima, očima ili genitalijama, kao i povišena tjelesna temperatura

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Ako se kod Vas jave drugi neželjeni događaji na oku (vidite iskre ili bljeskove svjetlosti, javlja se suženje vidnog polja i oticanje očiju ili očnih kapaka)

Druga neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Abdominalni bol (bol u stomaku)

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Grčevi u mišićima (uključujući grčeve u nogama)
• Zatvor
• Proliv
• Mučnina
• Vaginalna gljivična infekcija (Kandidijaza)
• Povećanje koncentracije triglicerida (masnoće u krvi)

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Oboljenje žučne kese (npr. kamen u žuči, zapaljenje žučne kese/holecistitis)

Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena kada su konjugovani estrogeni i/ili samo bazedoksifen (aktivne supstance ovog lijeka), primjenjivani sami, a ne u kombinaciji a mogu se takođe javiti i sa ovim lijekom:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Valunzi (naleti vrućine)
• Grčevi u mišićima
• Vidljivo oticanje lica, ruku, nogu, stopala ili članaka (periferni edem)

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Bol i osjetljivost u dojkama, otok dojki
• Iscjedak iz bradavica
• Bol u zglobovima
• Alopecija (opadanje kose)
• Promjene tjelesne mase (povećanje ili smanjenje)
• Povećanje koncentracije enzima jetre (utvrđene rutinskim analizama funkcije jetre)
• Suvoća usta
• Pospanost
• Koprivnjača (urtikarija)
• Osip
• Svrab

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Upala rodnice
• Vaginalni iscjedak
• Erozija (oštećenje) grlića materice ustanovljena ljekarskim pregledom
• Krvni ugrušak u venama nogu
• Krvni ugrušak u plućima
• Krvni ugrušak u veni zadnjeg dijela oka (vena mrežnjače) koji može da dovede do gubitka vida
• Mučnina (osjećaj mučnine)
• Glavobolja
• Migrena
• Vrtoglavica
• Promjene raspoloženja
• Osjećaj nervoze
• Depresija
• Gubitak pamćenja (demencija)
• Promjene u zainteresovanosti za seksualni odnos (povećan ili smanjen libido)
• Promjena boje kože na licu ili drugim djelovima tijela
• Pojačani rast dlaka
• Poteškoće pri nošenju kontaktnih sočiva

Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Bol u karlici
• Promjene u tkivu dojki
• Povraćanje
• Razdražljivost
• Izmijenjena kontrola koncentracije šećera (glukoze) u krvi, uključujući povećanje koncentracije glukoze u krvi
• Pogoršanje astme
• Pogoršanje epilepsije (epileptički napadi)
• Rast benignog meningioma (tumora moždanih ovojnica koje obavijaju mozak i kičmenu moždinu, koji nije zloćudan)

Veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Bolna ispupčenja na koži crvene boje
• Pogoršanje horeje (postojećeg neurološkog poremećaja koje se karakteriše nevoljnim grčevitim pokretima tijela)
• Uvećanje hepatičnog hemangioma, benignog tumora jetre (koji nije zloćudan).
• Smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi (hipokalcemija) – često je prisutna bez bilo kakvih simptoma, ali ako je hipokalcemija težeg stepena, možete da se osećjate umorno, lošeg opšteg zdravstvenog stanja, depresivno i može se javiti gubitak tečnosti (dehidratacija). Ovi simptomi mogu biti praćeni bolom u kostima i stomaku. Mogu se javiti i kameni u bubregu koji izazivaju jak bol u predjelu srednjeg dijela leđa (bubrežne kolike)
• Pogoršanje porfirije, rijetkog poremećaja krvi koji je nasljedan.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Palpitacije (subjektivni osjećaj lupanja srca)
• Suvoća očiju, bol u očima, smanjena oštrina vida, oštećenje vida, blefarospazam (neuobičajeno, nevoljno treptanje ili grč očnih kapaka)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji, nakon “Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Nakon otvaranja, kesicu sa blisterom treba upotrijebiti u roku od 60 dana.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek DUAVIVE

Aktivne supstance su konjugovani estrogeni i bazedoksifen.

Jedna tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 0,45 mg konjugovanih estrogena i 20 mg bazedoksifena u obliku bazedoksifen acetata.

Pomoćne supstance:

laktoza, monohidrat, saharoza, saharoza monopalmitat, polidekstroza (E1200, sadrži glukozu i sorbitol) i maltitol, tečni (pogledajte dio 2), celuloza, mikrokristalna, celuloza u prahu, hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, magnezijum stearat, askorbinska kiselina, hipromeloza (E464), povidon (E1201), poloksamer 188, kalcijum fosfat, titan dioksid (E171), makrogol 400, gvožđe (III) oksid, crveni (E172), gvožđe (III) oksid, crni (E172) i propilen glikol (E1520).

Kako izgleda lijek DUAVIVE i sadržaj pakovanja

Tableta sa modifikovanim oslobađanjem je ružičasta, ovalna, bikonveksna tableta, dužine 12 mm, sa odštampanom crnom oznakom „0.45/20“ na jednoj strani.

Tablete sa modifikovanim oslobađanjem su pakovane u UPVC/monohlorotrifluoroetilen blister pakovanjima koja sadrže 28 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadži jedan blister sa 28 tableta sa modifikovanim oslobađanjem u kesici i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Little Connell, Newbridge, Co. Kildare, Irska

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

Duavive®, tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 0,45 mg + 20 mg, blister, 28 (1x28) tableta:

2030/20/204 – 1901 od 17.02.2020. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2020. godine