DROKSIN 10mg + 10mg film tableta

Donepezil/memantin indikovan je kao supstituciona terapija u liječenju umjerenih do teških oblika Alchajmerove bolesti koja je adekvatno kontrolisana istovremenom primjenom donepezila i memantina u istim dozama kao u kombinaciji sa fiksnom dozom, ali u odvojenim tabletama.

Ispitivanja na zdravim mladim dobrovoljcima nijesu pokazala značajne farmakokinetičke interakcije između jedne doze memantina i više doza donepezila. U ovoj studiji, na inhibiciju acetilholinesteraze izazvane donepezilom nije uticala istovremena primjena jedne doze memantina. Ne djeluje da moguće interakcije između pojedinačnih komponenata donepezila/memantina mogu da predstavljaju bezbjednosne probleme, posebno u kontekstu supstitucione terapije.

Nema podataka o interakcijama kombinacije donepezil/memantin sa drugim ljekovima.

Sljedeće informacije obuhvataju dostupne podatke za svaku od njegovih komponenti odvojeno:

Donepezil

Donepezil hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti ne inhibiraju metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina, digoksina, tioridazina, risperidona, karbidope/levodope, sertralina ili ketokonazola kod ljudi. Na metabolizam donepezil hidrohlorida ne utiče istovremena primjena digoksina, cimetidina, tioridazina, risperidona, karbidope/levodope ili sertralina. In vitro studije su pokazale da izoenzimi 3A4 citohroma P450 i, u nešto manjoj mjeri, 2D6 učestvuju u metabolizmu donepezil hidrohlorida. In vitro studije interakcije lijeka pokazale su da ketokonazol i kinidin, koji su inhibitori izoenzima CYP3A4 i 2D6, inhibiraju metabolizam donepezil hidrohlorida. Otuda i drugi CYP3A4 inhibitori, kao što su itrakonazol i eritromicin i CYP2D6 inhibitori poput fluoksetina, mogu da inhibiraju metabolizam donepezil hidrohlorida. U studijama na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol je doveo do povećanja prosječnih koncentracija donepezil hidrohlorida za oko 30%.

Prema in vitro studijama, donepezil pokazuje slabu ili nikakvu direktnu inhibiciju CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C19 u koncentracijama od kliničkog značaja.

Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu da smanje nivo donepezil hidrohlorida. Imajući u vidu da nije poznata jačina inhibitornog i induktornog djelovanja, treba oprezno koristiti ove kombinacije ljekova. Donepezil hidrohlorid posjeduje potencijal da utiče na dejstva ljekova koji imaju antiholinergičku aktivnost. Takođe, ovaj lijek ima sinergistička dejstva pri istovremenoj primjeni sa ljekovima kao što su sukcinilholin, drugi neuromišićni blokatori, holinergički agonisti ili beta blokatori koji utiču na srčanu provodljivost.

Pri primjeni donepezila prijavljeni su slučajevi prolongacije QT intervala i torsade de pointes. Neophodan je

oprez pri istovremenoj primjeni donepezila sa ljekovima za koje je poznato da mogu dovesti do produženja QT intervala. Može biti neophodno i kliničko praćenje (EKG). Primjeri ovih ljekova su:

- Klasa IA antiaritmika (npr. hinidin)

- Klasa III antiaritmika (npr. amjodaron, sotalol)

- Pojedini antidepresivi (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)

- Ostali antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon)

- Pojedini antibiotici (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin)

Memantin

Usljed farmakoloških efekata i mehanizma djelovanja memantina, mogu se javiti sljedeće interakcije:

• Način djelovanja ukazuje na to da dejstva L-dope, dopaminergičkih agonista i antiholinergika mogu biti pojačana istovremenom terapijom NMDA antagonistima kao što je memantin. Dejstva barbiturata i neuroleptika mogu biti oslabljena. Istovremena primjena memantina sa antispastičkim agensima, kao što su dantrolen ili baklofen, može da izmijeni njihova dejstva, pa prilagođavanje doze može biti neophodno.
• Treba izbjegavati istovremenu primjenu memantina i amantadina, zbog rizika od farmakotoksičnih psihoza. Oba jedinjenja su hemijski povezana sa NMDA antagonistima. Isto može da važi za ketamin i dekstrometorfan. Postoji i jedan objavljeni prikaz slučaja o mogućem riziku od kombinacije memantina i fenitoina.
• Druge aktivne supstance kao što su cimetidin, ranitidin, prokainamid, hinidin, hinin i nikotin, koje koriste isti bubrežni katjonski transportni sistem kao i amantadin, mogu potencijalno da reaguju sa memantinom, što može da dovede do mogućeg rizika od povećane koncentracije u plazmi.
• Kada se memantin primjenjuje istovremeno sa hidrohlortiazidom (HCT) ili bilo kojom kombinacijom koja sadrži ovaj diuretik, postoji mogućnost smanjene koncentracije hidrohlortiazida u serumu.
• Na osnovu iskustva poslije pojave lijeka na tržištu, zabilježeni su izolovani slučajevi sa porastom internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) kod pacijenata koji su liječeni varfarinom. Iako nije ustanovljen uzročno-posljedični odnos, savjetuje se pažljivo praćenje protrombinskog vremena ili INR kod pacijenata koji se istovremeno liječe oralnim antikoagulansima.

U istraživanjima farmakokinetike (FK) pojedinačnih doza sprovedenim na mladim zdravim ispitanicima nijesu primijećene relevantne interakcije lijeka sa lijekom kada je u pitanju memantin sa gliburidom/metforminom ili donepezilom.

U kliničkim ispitivanjima sa mladim zdravim dobrovoljcima nijesu primijećena relevantna dejstva memantina na farmakokinetiku galantamina.

Memantin nije inhibirao izoforme CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenaze koje sadrže flavin, epoksid hidrolaze ili sulfataciju u in vitro uslovima.

Umjereni do teški oblik Alchajmerove bolesti obično utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Osim toga, donepezil/memantin može izazvati vrtoglavicu i pospanost. Donepezil/memantin ima mali do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. To znači da pacijenti koji nijesu na bolničkom liječenju moraju biti posebno oprezni.

Kratak pregled bezbjednosnog profila lijeka Donepezil/memantin

Pacijenti sa Alchajmerovom bolešću dobro podnose kombinovano liječenje donepezilom i memantinom, a učestalost neželjenih dejstava je slična onoj kod terapije pojedinačnim komponentama. Neželjena dejstva su uglavnom bila blaga do umjerena po težini. Rezultati bezbjednosnih studija ove kombinacije lijeka navedeni su u dijelu 5.1.

Donepezil

Najčešća neželjena dejstva su: dijareja, grčevi u mišićima, umor, mučnina, povraćanje i nesanica.

Memantin

U kliničkim ispitivanjima kod blage do ozbiljne demencije, u koja su bila uključena 1.784 pacijenta liječena memantinom i 1.595 pacijenata koji su dobijali placebo, ukupna incidenca neželjenih reakcija sa memantinom nije se razlikovala od onih liječenih placebom. Neželjena dejstva su obično bila blaga do umjerena po težini. Neželjene reakcije koje su se najčešće javljale, sa većom incidencom u grupi sa memantinom nego u grupi sa placebom, bile su: vrtoglavica (6,3% u prvoj grupi u odnosu na 5,6% u drugoj), glavobolja (5,2% u odnosu na 3,9%), opstipacija (4,6% u odnosu na 2,6%), pospanost (3,4% u odnosu na 2,2%) i hipertenzija (4,1% u odnosu na 2,8%).

Neželjena dejstva na lijek koja su nabrojana u sljedećoj tabeli zabilježena su tokom terapije memantinom i donepezilom koji su primijenjeni odvojeno.

Neželjena dejstva su razvrstana prema sistemima organa, pomoću sljedeće konvencije: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 a < 1/10), povremena (≥ 1/1.000 a < 1/100), rijetka (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), veoma rijetka (< 1/10.000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

• Pri ispitivanju pacijenata sa sinkopom ili konvulzijama treba uzeti u obzir mogućnost razvoja srčanog bloka ili produženih sinusnih pauza

**Slučajevi pojave halucinacija, neuobičajenih snova, noćnih mora, uznemirenosti i agresivnog ponašanja rješavaju se smanjenjem doze lijeka ili prekidanjem terapije.

***U slučajevima poremećaja funkcije jetre nepoznatog porijekla, treba razmotriti obustavu liječenja.

****Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize nezavisno od malignog neuroleptičkog sindroma i u bliskoj vremenskoj vezi sa započinjanjem liječenja donepezilom ili povećanjem doze.

1Halucinacije su uglavnom primijećene kod pacijenata sa teškim oblikom Alchajmerove bolesti.

2Zabilježeni su izolovani slučajevi na osnovu iskustva poslije pojave lijeka na tržištu.

Alchajmerova bolest dovođena je u vezu sa depresijom, suicidnim mislima i samoubistvom. Ovi slučajevi su zabilježeni kod pacijenata liječenih memantinom na osnovu prijava u postmarketinškom periodu.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

U vezi sa donepezilom

Procijenjeno je da srednja letalna doza donepezil hidrohlorida, poslije primjene pojedinačne oralne doze kod miševa i pacova, iznosi 45, odnosno 32 mg/kg, što je otprilike 225 i 160 puta više od preporučene maksimalne doze za ljude od 10 mg/dnevno. Kod životinja su zapaženi dozno-zavisni znaci holinergičke stimulacije, uključujući redukciju spontanih pokreta, ležeći položaj, izmijenjen hod, suzenje očiju, kloničke konvulzije, depresiju disanja, salivaciju, miozu, fascikulacije i sniženje temperature površine tijela.

Pri predoziranju inhibitorima holinesteraze može da nastupi holinergička kriza koju karakteriše teška mučnina, povraćanje, salivacija, preznojavanje, bradikardija, hipotenzija, respiratorna depresija, kolaps i konvulzije. Može se uočiti povećana mišićna slabost koja može da zahvati respiratornu muskulaturu i dovede do smrtnog ishoda.

U vezi sa memantinom

Relativno velika predoziranja (200 mg i 105 mg/dnevno tokom 3 dana) bila su povezana, ili samo sa simptomima zamora, slabosti i/ili dijareje, ili su bila asimptomatična. U slučajevima predoziranja ispod 140 mg ili nepoznatom dozom, kod pacijenata su se javili simptomi vezani za centralni nervni sistem (konfuzija, pospanost ili somnolencija, vrtoglavica, nervoza, agresija, halucinacije i poremećaj hoda) i/ili gastrointestinalnog porekla (povraćanje i dijareja).

U najekstremnijem slučaju predoziranja, pacijent je preživeo oralni unos od ukupno 2.000 mg memantina sa dejstvima na centralni nervni sistem (stanje kome tokom 10 dana, a kasnije diplopija i agitacija). Pacijent je primio simptomatsku terapiju i plazmaferezu, oporavljajući se bez trajnih posljedica.

U drugom slučaju teškog predoziranja, pacijent je takođe preživeo i oporavio se. Ovaj pacijent je uzeo 400 mg memantina oralno i kod njega su se javili simptomi na nivou CNS, kao što su uznemirenost, psihoze, vizuelne halucinacije, prokonvulzije, pospanost, omamljenost i nesvjesno stanje.

Terapija

U slučaju predoziranja donepezilom, kao antidoti se mogu primijeniti tercijarni antiholinergici, kao što je atropin. Preporučuje se intravenska primjena atropin sulfata: početna doza od 1,0 do 2,0 mg i.v., a zatim doze treba pažljivo titrirati do željenog kliničkog odgovora. Atipične promjene krvnog pritiska i srčane frekvencije registrovane su pri istrovremenoj primjeni drugih holinomimetika i kvaternernih antiholinergika, kao što je glikopirolat. Nije poznato da li se donepezil i/ili njegovi metaboliti mogu odstraniti iz organizma dijalizom (hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili hemofiltracija).

U slučaju predoziranja memantinom, terapija treba da bude simptomatska. Nije dostupan specifičan antidot za intoksikaciju ili predoziranje. Potrebno je koristiti standardne kliničke procedure za adekvatno uklanjanje aktivne supstance, na primjer, ispiranje želuca, medicinski ugalj (prekid potencijalne enterohepatičke recirkulacije), acidifikacija urina, forsirana diureza.

Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici, ljekovi protiv demencije

ATC kod: N06DA52

Mehanizam djelovanja

Donepezil/memantin je kombinacija selektivnog i reverzibilnog inhibitora acetilholinesteraze, donepezil hidrohlorida i nekonkurentnog NMDA antagonista, memantin hidrohlorida.

Klinički simptomi Alchajmerove bolesti povezani su sa propadanjem holinergičkog i glutamatergičkog sistema neurotransmitera, za koje se vjeruje da igraju ključnu ulogu u pamćenju i učenju. Interakcija između holinergičkih i glutamatergičkih puteva je složena, ali smatra se da prekomjerna aktivacija glutamatnih receptora dovodi do degeneracije holinergičkih ćelija u Alchajmerovoj bolesti.

Donepezil hidrohlorid je specifični i reverzibilni inhibitor acetilholinesteraze, predominantne holinesteraze

u mozgu, koji povećava koncentraciju neurotrasmitera acetilholina i može poboljšati kognitivnu funkciju poboljšanjem holinergičke transmisije. U in vitro uslovima donepezil hidrohlorid je 1.000 puta potentniji inhibitor ovog enzima od butirilholinesteraze, enzima koji je uglavnom prisutan van centralnog nervnog sistema.

Memantin je nekompetitivni antagonist NMDA receptora, umjerenog afiniteta i zavisan od napona.

Memantin modulira efekte patološki povišenih toksičnih nivoa glutamata koje mogu dovesti do

disfunkcije neurona.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Sprovedena je randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana klinička studija koja je obuhvatala 404 pacijenta sa umjerenim do teškim oblikom Alchajmerove bolesti (ukupni rezultat na Maloj skali procjene (MMSE) na početku ispitivanja od 5 do 14), koja su primala stabilne doze donepezila (5-10 mg/dnevno). Pacijenti su nasumično izabrani da primaju memantin (početna doza od 5 mg/dnevno, povećana na 20 mg/dnevno) ili placebo. Poslije 24 nedjelje, promjena u prosječnom ukupnom skoru (SD) bila je bolja u kombinovanoj terapiji donepezilom/memantinom nego u terapiji donepezilom i placebom za SIB (skup znakova teškog oštećenja) (mogući bodovni opseg 0-100), 0,9 (0,67) u odnosu na -2,5 (0,69), (p < 0,001); za ADCS-ADL19 (podskup od 19 stavki u Inventaru svakodnevnih aktivnosti Kooperativne studije o Alchajmerovoj bolesti) (mogući bodovni opseg 0-54), -2,0 (0,50) u odnosu na -3,4 (0,51), (p = 0,03); a za CIBIC-plus skalu (klinički upitnik baziran na procjeni promjena od strane osobe koja njeguje bolesnika) (mogući bodovni opseg, 1-7), 4,41 (0,074) u odnosu na 4,66 (0,075), (p = 0,03). Sve ostale sporedne mjere (Neuropsihijatrijski inventar i Skala procjene ponašanja za gerijatrijske pacijente (podskala stepena zavisnosti od tuđe pomoći BGP) pokazale su statistički značajne koristi terapije memantinom. Poslije 24 nedjelje, broj pacijenata koji su završili studiju bio je značajno veći u grupi koja je primala donepezil i memantin u poređenju sa onom koja je primala donepezil i placebo (85,1% u odnosu na 74,6). Zaključeno je da su pacijenti dobro podnijeli ovu kombinaciju lijeka, jer je učestalost neželjenih efekata bila slična u obje grupe: 72% u placebo grupi i 78% u donepezil i memantin grupi. Većina neželjenih efekata klasifikovana je kao blaga ili umjerena po težini. Jedini neželjeni efekti koji su se javili u najmanje 5% grupe koja je primala memantin i sa incidencom bar dvostruko većom od placebo grupe bili su konfuzija i glavobolja.

Još jedna randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana klinička studija sprovedena je radi upoređivanja rezultata efikasnosti i bezbjednosti kod četiri grupe pacijenata (n = 295) sa umjerenim do teškim oblikom Alchajmerove bolesti koji su liječeni donepezilom (10 mg) tokom najmanje 3 mjeseca. Konkretno, procijenjene su četiri mogućnosti: A) nastaviti sa donepezilom i početi sa placebom (n = 73), B) nastaviti sa donepezilom i početi sa memantinom (20 mg; n = 73), C) prekinuti sa donepezilom i početi sa placebom (n = 73), D) prekinuti sa donepezilom i početi sa memantinom (20 mg; n = 76). Pacijenti su primili terapiju tokom 52 nedjelje. Rezultati su procijenjeni na skali kognitivnih funkcija SMMSE (Standardised Mini-Mental State Examination) i na testu za procjenu sposobnosti ispitanika koji pokriva razne aktivnosti svakodnevnog života (BADLS, skraćenica na engleskom). Pacijenti određeni za nastavak terapije donepezilom, u poređenju sa onima kojima je prekinuto uzimanje donepezila, imali su bolji SMMSE skor (viši u prosjeku za 1,9 poena), i niži skor na BADLS skali (koji ukazuje na manje pogoršanje) za 3,0 poena. Pacijenti koji su nasumično izabrani da primaju memantin, u poređenju sa onima koji su primali placebo, imali su SMMSE skor koji je u prosjeku bio viši za 1,2 poena i skor na BADLS skali koji je u prosjeku bio niži za 1,5 poena. Efikasnost donepezila i memantina nije se značajno razlikovala u prisustvu ili odsustvu onog drugog. Nije bilo značajnih razlika u kombinaciji donepezila i memantina u odnosu na sam donepezil. Ukupno je prijavljeno 188 ozbiljnih neželjenih događaja, od kojih se za 6 (2 u grupi B, 2 u grupi C, i 2 u grupi D) smatralo da su možda povezani sa ljekovima. Nijedan se nije smatrao neočekivanim neželjenim efektom. Incidenca ozbiljnih neželjenih događaja nije se značajno razlikovala među grupama.

Konačno, efikasnost, bezbjednost i podnošljivost memantina sa produženim oslobađanjem (28 mg/dnevno), koji se primjenjuje istovremeno sa donepezilom ili drugim inhibitorima holinesteraze kod pacijenata sa umjerenom do teškom Alchajmerovom bolešću, procijenjeni su u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji, u trajanju od 24 nedjelje. Primarne varijable efikasnosti bile su promjena skora od početka do kraja liječenja na SIB skali (skup znakova za procjenu teškog kognitivnog oštećenja) i konačni skor u kliničkim zapažanjima baziranim na procjeni promjena od strane osobe koja njeguje bolesnika (CIBIC-Plus skala). Od ukupnog broja pacijenata obuhvaćenih ispitivanjem (n = 677), 335 je primilo inhibitor acetilholinesteraze i placebo (od njih, 228 je primilo donepezil i placebo), i 342 je primilo inhibitor acetilholinesteraze i memantin (od njih, 236 je primilo donepezil i memantin). U 24. nedjelji, pacijenti liječeni memantinom pokazali su bolje rezultate od pacijenata liječenih placebom. Konačna stopa bila je 79,8 za grupu koja je primila memantin i 81,2% placebo grupu. Kombinacija lijeka se povezuje sa prosječnim poboljšanjem od početka terapije od 2,7 poena na SIB skali u poređenju sa blagim poboljšanjem u placebo grupi (0,3 poena). U 24. nedjelji, prosječan skor na CIBIC-plus skali bio je 3,8 za kombinaciju lijeka i 4,1 za placebo. Analizirani su podaci o bezbjednosti za sve pacijente koji su liječeni kombinacijom lijeka bez navođenja vrste inhibitora holinesteraze. Ukupno 21/335 pacijenata (6,3 %) u placebo grupi i 34/341 pacienata (9,9 %) u memantin grupi napustilo je ispitivanje zbog nekog neželjenog događaja. Najčešći razlozi bili su: vrtoglavice (placebo 0 (0 %), memantin 5 (1,5 %)); uznemirenost (placebo 1 (0,3 %), memantin 3 (0,9 %)). Ukupno 214 pacijenata liječenih placebom (63,9 %) i 214 pacijenata liječenih memantinom (62,8 %) prijavilo je neželjene događaje povezane sa liječenjem, sa sličnim profilom neželjenih događaja u obje grupe. 21 pacijent liječen placebom (6,3 %) i 28 pacijenata liječenih memantinom (8,2 %) pretrpeli su ozbiljne neželjene događaje, pri čemu je pad bio (placebo 5 (1,5 %), memantin 2 (0,6 %)) a infekcije urinarnog trakta (placebo 3 (0,9 %), memantin 2 (0,6 %)) najčešće. Upala pluća, moždani udar i sinkopa bili su jedini ozbiljni neželjeni događaji koje je iskusilo više od jednog pacijenta u grupi koja je tretirana memantinom (placebo 0, memantin 2 (0,6%), za svaku od njih). Tokom ispitivanja umrlo je 9 od 676 pacijenata: 5 (1,5 %) u placebo grupi i 4 (1,2 %) u memantin grupi. Nijedan smrtni ishod nije imao veze sa terapijom u memantin grupi.

Meta-analiza 11 randomizovanih kontrolisanih studija upoređivala je efekte terapije i bezbjednost primjene monoterapije donepezilom naspram kombinacije memantina i donepezila za liječenje pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Alchajmerove bolesti. Kao mjera veličine efekta korišćeno je Hedžisovo g (g). U poređenju sa pacijentima koji su primali monoterapiju donepezilom, oni koji su primali kombinaciju donepezil/memantin pokazali su poboljšanje kognitivnih funkcija (g = 0,378, p < 0,001), Bihevioralni i psihološki simptomi demencije, (engl. BPSD) (g = -0,878, p < 0,001) i globalne funkcije (g = -0,585, p = 0,004). Nije zabilježena statistički značajna razlika za 14 parametara neželjenih reakcija na ljekove između grupe sa kombinovanom terapijom i grupe sa monoterapijom donepezilom, što ukazuje da ljekovi koji su dati u ove dvije grupe nijesu pokazali značajne razlike u bezbjednosti ili neželjenim reakcijama na ljekove.

Droksin 10 mg + 10 mg film tableta:

Jezgro tablete:

Manitol (E-421);

Celuloza, mikrokristalna;

Skrob, kukuruzni;

Hidroksipropilceluloza;

Kroskarmeloza natrijum;

Magnezijum stearat.

Obloga film tablete:

Opadry II 85F2064 blue;

Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan;

Titan dioksid (E171);

Makrogol 4000;

Talk;

Indigo karmin (E132),

Droksin 10 mg + 20 mg film tableta:

Jezgro tablete:

Manitol (E-421);

Celuloza, mikrokristalna;

Skrob, kukuruzni;

Hidroksipropilceluloza;

Kroskarmeloza natrijum;

Magnezijum stearat.

Obloga film tablete:

Opadry II 85F18422 white;

Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan;

Titan dioksid (E171);

Makrogol 4000;

Talk.

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje PVC/PE.EVOH.PE/PCTFE –Aluminijumski blisteri

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Droksin je kombinacija inhibitora acetilholinesteraze (donepezil) i antagonista NMDA receptora (memantin). Inhibitori acetilholinesteraze, kao što je donepezil, povećavaju koncentraciju jedne supstance u mozgu (acetilholin), koja je uključena u funkciju pamćenja tako što usporava brzinu razgradnje ove supstance. Memantin hidrohlorid, inhibiranjem aktivnosti NMDA receptora poboljšava prenos nervnih signala i memorije.

Lijek Droksin indikovan je kao supstituciona terapija u liječenju odraslih pacijenta sa umjerenim do teškim oblikom Alchajmerove bolesti koja je adekvatno kontrolisana stabilnom dnevnom dozom od 10 mg donepezila i 10 ili 20 mg memantina, primijenjeno u odvojenim tabletama.

Lijek Droksin ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na memantin hidrohlorid, donepezil hidrohlorid, piperidinske derivate ili na bilo koji od sastojaka ovog lijeka (navedenih u dijelu 6).
• ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni

Upozorenja i mjere opreza:

Konsultujte se sa svojim ljekarom prije nego što počnete sa primjenom lijeka Droksin ako imate ili ste imali:

• čir na želucu ili dvanaestopalačnom crijevu
• epileptične napade
• nedavni infarkt miokarda (srčani udar) ili kongestivnu srčanu insuficijenciju, ili nekontrolisanu hipertenziju (visok krvni pritisak)
• srčano oboljenje koje se naziva „produženje QT intervala“, raniji poremećaji srčanog ritma koji se nazivaju „torsade de pointes“ ili postojanje ovih stanja u porodici
• smanjena vrijednost magnezijuma ili kalijuma u krvi
• konvulzije
• astmu ili hroničnu bolest pluća
• teškoće pri mokrenju ili probleme sa bubrezima
• probleme sa jetrom, pošto se upotreba lijeka Droksin ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

U gore navedenim situacijama, terapija treba da se odvija pod stalnim praćenjem ljekara koji će periodično procjenjivati klinički benefit terapije donepezilom/memantinom.

Ukoliko patite od bubrežne insuficijencije (oštećenje funkcije bubrega), Vaš ljekar treba pažljivo da nadgleda funkciju Vaših bubrega i, ako je potrebno, prilagodi doze memantina.

Ukoliko patite od renalne tubularne acidoze (RTA, višak supstanci koje proizvode kisjelinu u krvi usljed disfunkcije bubrega (oštećenje bubrega) ili od ozbiljnih infekcija urinarnog trakta (mokraćni kanali), ljekar će možda morati da Vam prilagodi dozu lijeka.

Obavijestite ljekara ukoliko imate neko oboljenje jetre. Lijek Droksin se može primjenjivati kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre ne smiju uzimati lijek Droksin.

Izbjegavajte uzimanje lijeka Droksin sa ostalim inhibitorima acetilholinesteraze i drugim agonistima ili antagonistima holinergičkog sistema, sa ljekovima poput amantadina (za liječenje Parkinsonove bolesti), ketamina (lijek koji se obično koristi za uvođenje u anesteziju), dekstrometorfana (lijek za liječenje kašlja) i drugih NMDA antagonista.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Droksin kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko koristite, donedavno ste koristili ili ćete možda koristiti bilo koji drugi lijek, a naročito ako uzimate lijek iz ove grupe ljekova:

• Druge ljekove za liječenje Alchajmerove bolesti, na primjer, galantamin
• Analgetike ili ljekove za liječenje artritisa, kao što je aspirin, nesteroidni anti-inflamatorni ljekovi (NSAIL) kao što su ibuprofen ili diklofenak natrijum
• Ketokonazol i itrakonazol (za liječenje infekcija izazvanih gljivicama)
• Hinidin i beta blokatore za liječenje nepravilnog rada srca, kao što su propranolol i atenolol
• Ljekove za liječenje poremećaja srčanog ritma kao što su amjodaron ili sotalol;
• Antidepresive (ljekove za liječenje depresije kao što su citalopram, escitalopram, amitriptilin, fluoksetin);
• antipsihotike (koriste se za liječenje određenih mentalnih poremećaja kao što su pimozid, sertindol, ziprasidon);
• Antibiotike za liječenje bakterijskih infekcija, kao što su klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin, rifampicin;
• Fenitoin i karbamazepin (za liječenje epilepsije).
• Antiholinergike i ljekove sa antiholinergičkom aktivnošću (koji djeluju na centralni nervni sistem), kao što je tolterodin
• Sukcinilholin, diazepam i druge neuromuskularne blokatore (koji opuštaju mišiće)
• Opšte anestetike
• Amantadin, ketamin, dekstrometorfan
• Dantrolen, baklofen
• Cimetidin, ranitidin, prokainamid, hinidin, hinin, nikotin
• Hidrohlortiazid (ili bilo koja kombinacija sa hidrohlortiazidom)
• Antikonvulzive (supstance koje se koriste da spriječe i zaustave konvulzije, npr. fenition i karbamazepin)
• Barbiturate (supstance koje se obično koriste za izazivanje sna)
• Dopaminergički agoniste (supstance kao što su L-dopa, bromokriptin).
• Neuroleptike (supstance koje se koriste u terapiji psihičkih poremećaja).
• Oralne antikoagulanse
• Ljekova koji se izdaju bez recepta, kao što su neki biljni ljekovi.

Ukoliko ćete imati operaciju u opštoj anesteziji, treba da kažete svom ljekaru da uzimate lijek Droksin, jer može da utiče na količinu potrebnog anestetika.

Ako budete primljeni u bolnicu, obavijestite ljekara da uzimate lijek Droksin.

Uzimanje lijeka Droksin sa hranom ili pićem

Treba da obavijestite svog ljekara ukoliko ste nedavno drastično promijenili ili namjeravate da promijenite ishranu (npr. od normalne ishrane ka striktno vegetarijanskoj ishrani) da bi ljekar mogao, po potrebi, da

prilagodi dozu Vašeg lijeka.

Ovaj lijek ne treba uzimati sa alkoholom zato što alkohol može da utiče na dejstvo lijeka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili pokušavate da zatrudnete, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije primjene ovog lijeka.

Trudnoća

Ne smijete uzimati lijek Droksin ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni.

Dojenje

Žene koje uzimaju lijek Droksin ne treba da doje.

Uticaj lijeka Droksin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ljekar će Vam reći da li Vaša bolest dozvoljava da bezbjedno vozite i koristite mašine.

Osim toga, lijek Droksin može da utiče na Vašu sposobnost reagovanja, što može da bude ograničavajući faktor za upravljanje vozilima ili upravljanje mašinama.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje

Preporučena doza za odrasle i starije pacijente je 1 tableta koja se uzima jednom dnevno.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega

Ukoliko imate oštećenu funkciju bubrega, Vaš ljekar će odlučiti o dozi koja odgovara Vašem stanju. U tom slučaju, ljekar će redovno pratiti funkciju Vaših bubrega.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Ukoliko imate blagu do umjerenu insuficijenciju jetre (oštećena funkcija jetre), možete da uzimate ovaj lijek. Pacijenti sa teškom insuficijencijom jetre ne treba da uzimaju ovaj lijek.

Primjena kod djece i adolescenata

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primjene

Primjenjuje se oralno, sa malo vode, uveče pred spavanje. Ako imate neuobičajene snove, noćne more ili poteškoće sa spavanjem (pogledajte odeljak 4), Vaš ljekar će Vam možda savetovati da uzimate ovaj lijek ujutru.

Tablete se mogu uzimati uz hranu ili nezavisno od uzimanja hrane. Podiona crta ne služi da bi se prepolovila tableta.

Trajanje terapije

Nastavićete da uzimate lijek onoliko dugo koliko je to korisno za Vas. Ljekar će periodično procjenjivati efekte Vaše terapije.

Ako ste uzeli više lijeka Droksin nego što je trebalo

U slučaju predoziranja ili slučajnog gutanja, odmah se obratite svom ljekaru ili farmaceutu, navodeći lijek i progutanu količinu.

Simptomi predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, pojačano lučenje pljuvačke, preznojavanje, usporen rad srca, nizak krvni pritisak (nesvjestica ili vrtoglavica pri ustajanju), otežano disanje, gubitak svijesti i konvulzije. Možete da osjetite pojačane simptome opisane u dijelu 4 “Moguća neželjena dejstva”.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Droksin

Ako ste zaboravili da uzmete svoju dozu lijeka, sačekajte i uzmite narednu dozu u uobičajeno vrijeme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Droksin

Nemojte da prekidate uzimanje ovog lijeka osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar. Ukoliko prestanete da uzimate ovaj lijek, poboljšanje koje ste postigli terapijom će se postepeno smanjivati.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Droksin može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Sljedeća ozbiljna neželjena dejstva zabilježena su samo uz upotrebu donepezila kao pojedinačnog sastojka. Obavijestite odmah svog ljekara ukoliko primijetite neka od dolje navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava jer će Vam možda trebati hitna medicinska pomoć:

• Oštećenja jetre, na primjer, hepatitis. Simptomi hepatitisa su mučnina ili povraćanje, gubitak apetita, osjećaj opšte slabosti, povišena tjelesna temperatura, svrab, žuta prebojenost kože i beonjača i tamno obojena mokraća (javljaju se rijetko: kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Čir na želucu ili dvanaestopalačnom crijevu. Simptomi su bol i nelagodnost u stomaku, u predjelu ispod grudne kosti i pupka (otežano varenje) (javljaju se povremeno: kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Krvarenje u želucu ili u crijevima. Ovo može da prouzrokuje crnu stolicu kao katran ili krvarenje iz rektuma (javljaju se povremeno: kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Epileptični napadi ili konvulzije (javljaju se povremeno: kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Povišena tjelesna temperatura praćena ukočenošću mišića, preznojavanjem ili sniženim nivoom svijesti (ovo mogu da budu simptomi tzv. “Malignog neuroleptićkog sindroma”) (javljaju se rijetko: kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Slabost, osjetljivost ili bol u mišićima, naročito ako se u isto vrijeme ne osjećate dobro, imate visoku temperaturu ili pojavu tamnog urina. Ova neželjena dejstva mogu biti izazvana značajnim oštećenjem mišića, koje može biti životno ugrožavajuće i izazvati probleme sa bubrezima (oboljenje koje se naziva rabdomioliza) (javljaju se rijetko: kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Neželjena dejstva opisana u nastavku odražavaju učestalost koja je prethodno prijavljena za pojedinačne komponente lijeka, donepezil (5-10 mg) ili memantin (10-20 mg):

Donepezil

Veoma česta (kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Proliv
• Mučnina
• Glavobolja

Česta (kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Prehlada
• Gubitak apetita
• Halucinacije (vidite, čujete ili osjećate stvari koje nijesu prisutne)
• Uznemirenost
• Agresivno ponašanje
• Neuobičajeni snovi i noćne more
• Kratkotrajni gubitak svijesti
• Vrtoglavica
• Teškoće sa spavanjem
• Povraćanje
• Nelagodnost u želucu
• Urinarna inkontinencija (gubitak voljne kontrole nad mokrenjem)
• Osip
• Svrab
• Grčevi u mišićima
• Umor
• Bol
• Nezgode (pacijent može da bude skloniji slučajnim padovima i povredama)

Povremena (kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Usporen rad srca (bradikardija)
• Povećanje vrijednosti jedne vrste enzima (mišićna kreatin-kinaza) u krvi

Rijetka (kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Ekstrapiramidalni simptomi (poput drhtavice ili ukočenosti ruku ili nogu)
• Poremećaji srčane provodljivosti

Nepoznata učestalost ( ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Promjene u srčanoj aktivnosti koje se vide na EKG-u (tzv. produženje QT intervala)
• Brz i nepravilan rad srca, gubitak svijesti što može biti simptom životno ugrožavajućeg stanja koje se naziva„torsade de pointes“
• Povećan libido, hiperseksualnost
• Stanje koje uključuje nevoljnu kontrakciju mišića sa abnormalnim savijanjem tela i glave na jednu stranu što se naziva pleurototonus ili “Pisa sindrom”

Memantin

Uopšteno, neželjena dejstva su blagog do umjerenog oblika.

Česta (kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Glavobolja
• Pospanost
• Zatvor
• Porast vrijednosti u testovima funkcije jetre
• Vrtoglavica
• Poremećaj ravnoteže
• Gubitak daha (otežano disanje)
• Visok krvni pritisak
• Preosjetljivost na lijek.

Povremena (kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Umor
• Gljivične infekcije
• Konfuzija (zbunjenost)
• Halucinacije (vidite, čujete ili osjećate stvari koje nijesu prisutne)
• Povraćanje
• Poremećaj hoda
• Srčana slabost/insuficijencija
• Stvaranje ugrušaka u venama (venska tromboza/tromboembolija).

Veoma rijetka (kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Konvulzije

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podaka)

• Upala pankreasa
• Upala jetre (hepatitis)
• Psihotične reakcije.

Alchajmerova bolest dovođena je u vezu sa depresijom, suicidalnim mislima i samoubistvom. Ovi slučajevi su zabilježeni kod pacijenata liječenih memantinom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvati lijek van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Droksin

Aktivne supstance su: donepezil hidrohlorid i memantin hidrohlorid.

Droksin 10 mg + 10 mg film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg donepezil hidrohlorida i 10 mg memantin hidrohlorida.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; skrob, kukuruzni; hidroksipropilceluloza;

kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat.

Film tablete:

Opadry II85F2064 blue; polivinilalkohol, djelimično hidrolizovan; titan dioksid (E171); makrogol 4000; talk; indigo karmin (E132).

Droksin 10 mg + 20 mg film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg donepezil hidrohlorida i 20 mg memantin hidrohlorida.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: manitol (E-421); celuloza, mikrokristalna; skrob kukuruzni; hidroksipropil celuloza; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat.

Film tablete: opadry II 85F18422 white; polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan; titan dioksid (E171);

makrogol 4000 ; talk.

Kako izgleda lijek Droksin i sadržaj pakovanja

Droksin 10 mg + 10 mg film tablete:

Okrugle, konveksne film tablete plave boje, bez podione linije.

Droksin 10 mg + 20 mg film tablete:

Okrugle, konveksne film tablete bijele do bijeličaste boje.

Unutrašnje pakovanje PVC/PE.EVOH.PE/PCTFE –Aluminijumski blisteri

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

GLK pharma d.o.o.

Svetozara Markovića, br.46, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Atlantic Pharma - Producoes Farmaceuticas, S.A., Rua da Tapada Grande n° 2, Abrunheira, Sintra, 2710-228, Portugalija

Galenika a.d. Beograd, Batajnički drum b.b., Beograd Zemun, 11080 Beograd, Srbija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Droksin, 10 mg + 10 mg, film tableta, blister, 28 (4x7) film tableta:

2030/25/1114 – 1088 od 03.03.2025. godine

Droksin, 10 mg + 20 mg, film tableta, blister, 28 (4x7) film tableta:

2030/25/1115 – 1089 od 03.03.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2025. godine