DOVATO 300mg + 50mg film tableta

Lijek DOVATO je indikovan za terapiju infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina, tjelesne mase najmanje 40 kg, koji u istoriji bolesti nemaju poznatu ili suspektnu rezistenciju na neki od ljekova iz grupe inhibitora integraze ili na lamivudin (vidjeti dio 5.1).

Lijek DOVATO mora da bude propisan od strane ljekara sa iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Odrasli i adolescenti (uzrasta iznad 12 godina sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg)

Preporučena doza lijeka DOVATO kod odraslih i adolescenata je jedna tableta od 50 mg + 300 mg jednom dnevno.

Prilagođavanje doze

Dolutegravir je dostupan kao zaseban lijek kada je indikovano prilagođavanje doze zbog interakcije sa drugim ljekovima (npr. rifampicin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fenobarbital, kantarion, etravirin (bez pojačivača inhibitora proteaza), efavirenc, nevirapin ili tipranavir/ritonavir [vidjeti djelove 4.4 i 4.5]). U navedenim slučajevima, ljekar treba da konsultuje Sažetak karakteristika lijeka za dolutegravir.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti uzimanje doze lijeka DOVATO, treba da uzme lijek DOVATO što je prije moguće, ukoliko sljedeća doza nije planirana u naredna 4 sata. Ukoliko je sljedeća doza planirana u naredna 4 sata, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, već jednostavno da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja.

Starije osobe

Dostupni podaci o primjeni lijeka DOVATO kod pacijenata uzrasta 65 godina i starijih su ograničeni. Nije neophodno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena lijeka DOVATO ne preporučuje se za primjenu kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, izloženost lamivudinu je značajno povećana kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor A ili B). Nijesu dostupni podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor C); stoga lijek DOVATO treba primjenjivati uz oprez kod navedenih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka DOVATO kod djece uzrasta ispod 12 godina ili koja imaju manje od 40 kg tjelesne mase još uvijek nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Oralna upotreba.

Lijek DOVATO može da se uzima sa hranom ili nezavisno od uzimanja hrane (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena sa ljekovima uske terapijske širine, koji su supstrati organskog katjonskog transportera (OCT) 2, uključujući, ali ne ograničavajući se na fampridin (takođe poznat kao dalfampridin; vidjeti dio 4.5).

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti su prijavljene za dolutegravir, sa karakteristikama osipa, sistemskim simptomima, i ponekad, poremećajem funkcije organa, uključujući teške reakcije jetre. Potrebno je odmah prekinuti uzimanje lijeka DOVATO i drugih ljekova za koje postoji sumnja da izazivaju reakcije preosjetljivosti u slučaju pojave znakova i simptoma razvoja reakcija preosjetljivosti (uključujući između ostalog, težak osip ili osip udružen sa povećanim vrijednostima enzima jetre, povišenom temperaturom, opštom malaksalošću, zamorom, bolom u mišićima i zglobovima, plikovima, oralnim lezijama, konjunktivitisom, facijalnim edemom, eozinofilijom, angioedemom). Potrebno je pratiti klinički status, uključujući aminotransferaze jetre i bilirubin. Odlaganje prekida liječenja lijekom DOVATO ili drugim suspektnim aktivnim supstancama nakon pojave preosjetljivosti može rezultirati alergijskom reakcijom opasnom po život.

Tjelesna masa i metabolički parametri

Povećanje tjelesne mase i nivoa lipida i glukoze u krvi moguće je tokom antiretrovirusne terapije. Ove promjene mogu biti djelimično povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. U nekim slučajevima postoji dokaz o efektu liječenja na vrijednosti lipida i tjelesnu masu. Za praćenje vrijednosti lipida i glukoze u krvi date su preporuke u prihvaćenim smjernicama za liječenje HIV-a. Za poremećaje vrijednosti lipida potrebno je odgovarajuće kliničko liječenje.

Bolesti jetre

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C, koji se liječe kombinovanom antiretrovirusnom terapijom, izloženi su povećanom riziku od teških neželjenih dejstava na jetru koja mogu imati smrtni ishod. U slučaju istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo da pažljivo pročitate relevantne informacije o lijeku za navedene ljekove.

Lijek DOVATO sadrži lamivudin, koji djeluje protiv hepatitisa B. Dolutegravir nema takvo dejstvo. Zbog visokog rizika od razvoja rezistencije virusa hepatitisa B na liječenje, monoterapija lamivudinom obično se ne smatra prikladnim liječenjem za hepatitis B. Stoga, ako se lijek DOVATO primjenjuje kod pacijenata koji su u isto vrijeme zaraženi virusom hepatitisa B, u načelu je potrebno uvesti dodatni antivirusni lijek. Treba slijediti smjernice za liječenje.

Ako se kod pacijenata koji su u isto vrijeme zaraženi virusom hepatitisa B prekine liječenje lijekom DOVATO, preporučuje se periodično praćenje nalaza testova funkcije jetre i markera replikacije HBV-a, jer prekid primjene lamivudina može da dovede do akutne egzacerbacije hepatitisa.

Budući da je kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, zabilježena povećana učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije, te pacijente treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko se kod tih pacijenata pojave znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može da se razvije upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i da se uzrokuju ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su se reakcije obično javljale unutar prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci nakon uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija čiji je uzročnik Pneumocystis jirovecii (koja se često naziva PCP). Svaki upalni simptom potrebno je procijeniti i po potrebi započeti liječenje. U uslovima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Graves-ove bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito, pa se navedeni događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja.

Kod nekih pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C su na početku liječenja dolutegravirom primijećena povišenja vrijednosti biohemijskih parametara funkcije jetre koja odgovaraju sindromu imunološke rekonstitucije. Kod pacijenata s istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C preporučuje se praćenje biohemijskih parametara funkcije jetre (vidjeti dio ‘Bolesti jetre’ naveden ranije u ovom dijelu, kao i dio 4.8).

Disfunkcija mitohondrija nakon izloženosti in utero

Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitoj mjeri da utiču na mitohondrijsku funkciju, a taj uticaj je najizraženiji kod primjene stavudina, didanozina i zidovudina. Prijavljeni su slučajevi disfunkcije mitohondrija kod HIV negativne odojčadi koja su izložena in utero i/ili su nakon rođenja bila izložena nukleozidnim analozima, a prvenstveno se radilo o terapijskim režimima koji su uključivali zidovudin. Glavne prijavljene neželjene reakcije bile su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene neželjene reakcije su često bile prolazne. Rijetko su prijavljeni neurološki poremećaji sa kasnim nastupom (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Trenutno nije poznato da li su navedeni neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Navedene nalaze treba uzeti u obzir kod svakog djeteta koje je bilo izloženo nukleozidnim i nukleotidnim analozima in utero, a koje ima tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, naročito ako se radi o neurološkim stanjima. Navedeni nalazi ne utiču na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi sprječavanja vertikalnog prenosa HIV-a.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeuzročna (uključujući primjenu kortikosteroida, bifosfonate, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su kod pacijenata sa uznapredovalom HIV bolešću i/ili pacijenata dugotrajno izloženih kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Pacijente treba uputiti da potraže ljekarsku pomoć ako osjete bolove i probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretnjama.

Oportunističke infekcije

Pacijente treba upozoriti da liječenje dolutegravirom, lamivudinom ili bilo kojim drugim antiretrovirusnim lijekom ne može izliječiti HIV infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane sa HIV infekcijom. Stoga pacijenti moraju biti pod strogim kliničkim nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju tih bolesti povezanih sa HIV infekcijom.

Primjena kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji primenjuju lijek Dovato izloženost lamivudinu (AUC) može biti od 1,6 do 3,3 puta veća nego kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina ≥50 ml/min. Nema bezbjednosnih podataka iz randomizovanih, kontrolisanih studija u kojima se primjena lijeka Dovato poredi sa primjenom pojedinačnih komponenti kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina između 30 i 49 ml/min, koji su primjenjivali prilagođenu dozu lamivudina. U inicijalnim ispitivanjima lamivudina u svrhu registracije u kombinaciji sa zidovudinom, veća izloženost lamivudinu je povezivana sa većim stopama hematološke toksičnosti (neutropenija i anemija), iako se prekid učestvovanja u ispitivanju zbog neutropenije ili anemije zabilježen kod <1% ispitanika. Mogu se javiti i drugi neželjeni događaji povezani sa upotrebom lamivudina (kao što su gastro-intestinalni poremećaji i poremećaji funkcije jetre).

Pacijente sa stalnim klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji primjenjuju lijek Dovato treba pratiti zbog pojave neželjenih događaja povezanih sa primjenom lamivudina, posebno zbog mogućnosti pojave hematološke toksičnosti. Ako se razvije nova ili se pogorša postojeća neutropenija ili anemija, dozu lamivudina treba prilagoditi kako je navedeno u informacijama o lijeku za lamivudin, a što se ne može postići lijekom Dovato. Terapiju lijekom Dovato treba prekinuti, a pojedinačne komponente primijeniti za uspostavljanje režima liječenja.

Interakcije s drugim ljekovima

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg dva puta na dan, kada se primjenjuje istovremeno sa rifampicinom, karbamazepinom, okskarbazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, kantarionom, etravirinom (bez pojačivača inhibitora proteaze), efavirencom, nevirapinom ili tipranavirom/ritonavirom (vidjeti dio 4.5)

Lijek DOVATO ne smije da se primjenjuje istovremeno sa antacidima koji sadrže polivalentne katjone. Preporučuje se da se antacidi koji sadrže polivalentne katjone uzimaju 2 sata nakon ili 6 sati prije lijeka DOVATO (vidjeti dio 4.5).

Kada se uzima sa hranom, lijek DOVATO se može primjenjivati istovremeno sa dodacima ishrani ili multivitaminskim preparatima koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum. Ako se lijek DOVATO uzima na prazan stomak, preporučuje se da se dodaci ishrani ili multivitaminski preparati koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum uzmu 2 sata nakon ili 6 sati prije lijeka DOVATO (vidjeti dio 4.5).

Dolutegravir povećava koncentraciju metformina. Potrebno je razmotriti prilagođavanje doze metformina kod započinjanja i prekidanja istovremene primjene lijeka DOVATO i metformina, da bi se održala kontrola glikemije (vidjeti dio 4.5). Metformin se izlučuje putem bubrega, pa je stoga važno nadzirati bubrežnu funkciju kada se primjenjuje istovremeno sa lijekom DOVATO. Navedena kombinacija može povećati rizik od laktatne acidoze kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (stadijum 3a, klirens kreatinina 45 - 59 ml/min) pa se preporučuje oprezan pristup. Potrebno je razmotriti smanjenje doze metformina.

Ne preporučuje se primjena lijeka DOVATO u kombinaciji sa kladribinom (vidjeti dio 4.5).

Lijek DOVATO se ne smije uzimati ni sa jednim drugim lijekom koji sadrži dolutegravir, lamivudin ili emtricitabin, osim u slučajevima kada je zbog interakcija s drugim ljekovima potrebno prilagoditi dozu dolutegravira (vidjeti dio 4.5).

Nijesu sprovedena klinička ispitivanja interakcija između lijeka DOVATO i drugih ljekova. Lijek DOVATO sadrži dolutegravir i lamivudin, pa su sve interakcije utvrđene kod njihove pojedinačne primjene relevantne i za lijek DOVATO. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između dolutegravira i lamivudina.

Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku dolutegravira i lamivudina

Dolutegravir se uglavnom eliminiše metabolizmom u kojem posreduje uridin difosfat glukuronozil transferaza (UGT) 1A1. Takođe, dolutegravir je supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije karcinoma dojke (BCRP). Stoga istovremena primjena lijeka DOVATO i drugih ljekova koji inhibiraju UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i/ili P-gp može povećati koncentraciju dolutegravira u plazmi. Ljekovi koji indukuju navedene enzime ili transportere mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako oslabiti njegov terapijski efekat.

Određeni dodaci ishrani i antacidi koji sadrže katjone metala smanjuju resorpciju dolutegravira (vidjeti Tabelu 1).

Lamivudin se izlučuje putem bubrega. U aktivnoj bubrežnoj sekreciji lamivudina putem urina posreduju OCT2 i transporteri za izlučivanje više ljekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporters) MATE1 i MATE2-K. Pokazalo se da trimetoprim (inhibitor navedenih transportera) povećava plazmatske koncentracije lamivudina, ali to povećanje nije bilo klinički značajno (vidjeti Tabelu 1). Dolutegravir je inhibitor OCT2 i MATE1; međutim, analiza podataka iz različitih ispitivanja pokazala je da su koncentracije lamivudina bile slične i uz istovremenu primjenu dolutegravira i bez njega, što ukazuje na to da dolutegravir nema značajnog dejstva na izloženost lamivudinu in vivo. Lamivudin je i supstrat transportera jetre za unos OCT1. Budući da eliminacija putem jetre igra malu ulogu u klirensu lamivudina, nije vjerovatno da će zbog inhibicije OCT1 doći do klinički značajnih interakcija sa drugim ljekovima.

Iako je lamivudin supstrat za BCRP i P-gp in vitro, s obzirom na njegovu veliku apsolutnu bioraspoloživost (vidjeti dio 5.2), nije vjerovatno da će inhibitori navedenih efluksnih transportera imati klinički značajnog uticaja na koncentracije lamivudina.

Dejstvo dolutegravira i lamivudina na farmakokinetiku drugih ljekova

In vivo dolutegravir nije uticao na midazolam, probni supstrat za CYP3A4. Na osnovu in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku ljekova koji su supstrati bilo kog od glavnih enzima ili transportera, kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za više informacija vidjeti dio 5.2).

In vitro, dolutegravir je inhibirao bubrežne transportere OCT2 i MATE1. In vivo, kod pacijenata je primijećeno smanjenje klirensa kreatinina (dio koji se izlučuje zavisi od transportera OCT2 i MATE-1) za 10 - 14%. In vivo dolutegravir može povećati koncentracije plazmatske ljekova čije izlučivanje zavisi od OCT2 ili MATE-1 (npr. fampridin [takođe poznat kao dalfampridin], metformin) (vidjeti Tabelu 1 i dio 4.3).

In vitro, dolutegravir je inhibirao bubrežne transportere za unos organskih anjona 1 i 3 (engl. organic anion transporters, OAT1 i OAT3). Budući da dolutegravir ne utiče na in vivo farmakokinetiku tenofovira, supstrata za OAT, nije vjerovatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija OAT3 nije se ispitivala in vivo. Dolutegravir može da poveća koncentracije u plazmi ljekova čije izlučivanje zavisi od OAT3.

In vitro, lamivudin je inhibirao OCT1 i OCT2, ali kliničke posljedice tog efekta nijesu poznate.

Potvrđene i teorijske interakcije s odabranim antiretrovirusnim ljekovima i ljekovima koji nijesu antiretrovirotici navedene su u Tabeli 1.

Tabela interakcija

Interakcije između dolutegravira, lamivudina i istovremeno primijenjenih ljekova navedene su u Tabeli 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, stanje bez promjene kao „↔”, površina ispod krive koncentracija-vrijeme kao „PIK”, maksimalna zabilježena koncentracija kao „Cmax”, koncentracija na kraju doznog intervala kao “Cτ”). Tabela ne uključuje sve moguće interakcije, ali je reprezentativna za ispitivanu grupu ljekova.

Tabela 1:Interakcije sa drugim ljekovima

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Lijek Dovato se može primjenjivati tokom trudnoće, ukoliko je to klinički potrebno.

Opsežni podaci kod trudnica (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuju da aktivna supstanca dolutegravir ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični efekat. Opsežni podaci kod trudnica (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuju da aktivna supstanca lamivudin ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični efekat.

Podaci o primjeni ove dvojne kombinacije u trudnoći ne postoje ili je njihova količina ograničena (manje od 300 ishoda izloženih trudnoća).

Bezbjednost i efikasnost ove dvojne terapije dolutegravirom + lamivudinom nisu se ispitivale u trudnoći.

Dvije velike studije o praćenju ishoda porođaja (više od 14000 ishoda trudnoća) u Bocvani (ispitivanje Tsepamo) i Esvatiniju, kao i drugi izvori, ne ukazuju na povećan rizik od defekata neuralne cijevi nakon izlaganja dolutegraviru.

Incidenca defekata neuralne cijevi u opštoj populaciji kreće se u rasponu od 0,5 do 1 slučaja na 1000 živorođene djece (0,05-0,1%).

Podaci iz ispitivanja Tsepamo pokazuju da nema značajne razlike u prevalenci defekata neuralne cijevi (0,11%) između odojčadi čije su majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od 9400 izloženih trudnoća) i one čije su majke tokom začeća uzimale antiretrovirusne režime koji nijesu uključivali dolutegravir (0,11%) ili one čije majke nijesu bile zaražene HIV-om (0,07%).

Podaci iz ispitivanja u Esvatiniju pokazuju istu prevalencu defekata neuralne cijevi (0,08%) kod odojčadi čije su majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od 4800 izloženih trudnoća) i odojčadi čije majke nijesu bile zaražene HIV-om (0,08%).

Analizirani podaci o više od 1000 trudnoća u kojima se tokom prvog trimestra sprovodilo liječenje dolutegravirom i više od 1000 trudnoća u kojima se tokom prvog trimestra sprovodilo liječenje lamivudinom, iz Registra trudnica liječenih antiretrovirusnim ljekovima (eng. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ne ukazuju na povećan rizik od većih urođenih defekata uzrokovanih dolutegravirom ili lamivudinom u odnosu na njihovu osnovnu stopu ili stopu kod žena zaraženih HIV-om. Podaci iz tog registra o primjeni dolutegravira + lamivudina kod trudnica ne postoje ili je njihova količina ograničena (manje od 300 trudnoća izloženih u prvom trimestru).

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti, uključujući defekte neuralne cijevi (vidjeti dio 5.3).

Dolutegravir prolazi kroz placentu kod ljudi. Kod trudnica koje žive sa HIV-om, srednja koncentracija dolutegravira u pupčanoj vrpci fetusa je približno 1,3 puta veća od koncentracije u perifernoj plazmi majke.

Nema dovoljno podataka o uticajima dolutegravira na novorođenčad.

Ispitivanja lamivudina na životinjama pokazala su porast rane smrtnosti embriona kod kunića ali ne kod pacova (videti dio 5.3).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da lamivudin može da inhibira replikaciju ćelijske DNK (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Mitohondrijalna disfunkcija

Pokazalo se da nukleozidni i nukleotidni analozi uzrokuju različite stepene mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske disfunkcije kod HIV negativne odojčadi koja su bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili nakon rođenja (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Dolutegravir se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama (utvrđena je medijana odnosa koncentracije dolutegravira u majčinom mlijeku i plazmi majke od 0,033). Nema dovoljno podataka o uticaju dolutegravira na novorođenčad i djecu.

Na osnovu podataka o više od 200 parova majka-dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina kod odojčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije vrlo su niske (< 4% serumskih koncentracija kod majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih nivoa nakon što odojče navrši 24 nedjelje. Nema dostupnih podataka o bezbjednosti lamivudina primijenjenog na djeci mlađoj od tri mjeseca.

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju djecu, kako bi se izbjegao prenos HIV-a.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu dolutegravira ili lamivudina na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala da dolutegravir ili lamivudin utiču na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

Lijek DOVATO ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da su tokom liječenja dolutegravirom prijavljeni vrtoglavica i pospanost. Kada se razmatra pacijentova sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, u obzir treba uzeti kliničko stanje pacijenata i profil neželjenih reakcija lijeka DOVATO.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja (3%), proliv (2%), mučnina (2%) i nesanica (2%).

Najteža neželjena reakcija prijavljena kod primjene dolutergravira bila je reakcija preosjetljivosti koja je uključivala osip i teška neželjena dejstva na jetru (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u Tabeli 2 prema organskom sistemu i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2:Tabelarni prikaz neželjenih reakcija lijeka DOVATO na osnovu iskustva iz kliničkih ispitivanja lijeka DOVATO i njegovih pojedinačnih sastojaka i nakon stavljanja lijeka u promet

Opis odabranih neželjenih dejstava

Promjene u laboratorijskim nalazima biohemijskih parametara

Dolutegravir se povezuje sa povećanjem koncentracije kreatinina u serumu u prvoj nedjelji liječenja kada se primjenjuje istovremeno sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. Povećanja koncentracije kreatinina u serumu nastupila su unutar prve četiri nedjelje liječenja dolutegravirom u kombinaciji sa lamivudinom, nakon čega su vrijednosti bile stabilne do 48. nedjelje. Na osnovu objedinjenih podataka iz ispitivanja u okviru kliničkog ispitivanja GEMINI, nakon 48 nedjelja liječenja opažena je srednja vrijednost promjene od 10,3 µmol/l (raspon od -36,3 µmol/l do 55,7 µmol/l) u odnosu na početne vrijednosti. Navedene promjene su povezane sa inhibitornim dejstvom dolutegravira na transportere kreatinina u bubrežnim tubulima. Navedene promjene se ne smatraju klinički značajnim i ne odražavaju promjenu brzine glomerularne filtracije.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa B ili C

U kliničkim ispitivanjima faze III u kojima se dolutegravir primjenjivao u monoterapiji mogli su biti uključeni pacijenti sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C, pod uslovom da im biohemijski parametri funkcije jetre na početku ispitivanja nijesu bili više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). Uopšteno, bezbjednosni profil je kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C bio sličan uočenom kod pacijenata koji nijesu imali istovremenu infekciju virusom hepatitisa B ili C, mada su u svim liječenim grupama stope odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bile više u podgrupi pacijenata s istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C. Na početku liječenja dolutegravirom kod nekih ispitanika sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C primijećene su povišene vrijednosti biohemijskih parametara funkcije jetre koje odgovaraju sindromu imunološke rekonstitucije. Navedeni slučajevi su prvenstveno zabilježeni kod ispitanika kojima je prekinuta terapija za hepatitis B (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne mase te povišenja nivoa lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa opštepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost tih događaja nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološkog odgovora

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Graves-ove bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito, pa se navedeni događaji mogu javiti i mjesecima nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4)

Pedijatrijska populacija

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o efektima lijeka DOVATO u pedijatrijskoj populaciji. Pojedinačne komponente lijeka su ispitivane kod adolescenata (od 12 do 17 godina).

Ograničeni dostupni podaci o zasebnoj primjeni dolutegravira odnosno zasebnoj primjeni lamivudina u kombinaciji sa drugim antiretroviroticima za liječenje adolescenata (od 12 do 17 godina) nijesu ukazali na dodatne tipove neželjenih reakcija u odnosu na one primijećene u populaciji odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nakon akutnog predoziranja dolutegravirom ili lamivudinom nijesu primijećeni nikakvi specifični simptomi ni znakovi, osim onih navedenih u listi neželjenih reakcija.

Nema specifičnog liječenja za predoziranje lijekom DOVATO. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta treba liječiti suportivno i po potrebi uvesti odgovarajuće praćenje. S obzirom na to da se lamivudin može ukloniti dijalizom, predoziranje se može liječiti kontinuiranom hemodijalizom, mada se to nije ispitivalo. Budući da se dolutegravir u velikoj mjeri vezuje za proteine u plazmi, nije vjerovatno da će se u značajnoj mjeri ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu, antivirusni ljekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC kod: J05AR25

Mehanizam dejstva

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezivanjem za aktivno mjesto integraze i blokiranjem koraka prenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koji je ključan za ciklus replikacije HIV-a.

Lamivudin putem svojih aktivnih 5’-trifosfatnih metabolita (TP) (analoga citidina) inhibira reverznu transkriptazu HIV-1 i HIV-2 ubacivanjem monofosfatnog oblika u lanac virusne DNK, što dovodi do prekida tog lanca. Lamivudin trifosfat pokazuje značajno manju sklonost za DNK polimeraze ćelija domaćina.

Farmakodinamska dejstva

Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi

Pokazalo se da dolutegravir i lamivudin inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-a u nizu različitih vrsta ćelija, uključujući transformirane ćelijske linije T-limfocita, ćelijske linije nastale od monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih mononuklearnih ćelija periferne krvi i monocita/makrofaga. Koncentracija aktivne supstance potrebna da bi se virusna replikacija smanjila za 50% (IC50 - polovina maksimalne inhibitorne koncentracije) zavisila je od vrste virusa i ćelije domaćina.

IC50 dolutegravira protiv različitih laboratorijskih sojeva u mononuklearnim ćelijama periferne krvi iznosio je 0,5 nM, dok se u MT-4 ćelijama kretao u rasponu od 0,7 do 2 nM. Slične vrijednosti IC50 primijećene su i kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podvrstama; na panelu od 24 izolata HIV-1 iz grupa A, B, C, D, E, F i G i grupe O, srednja vrijednost IC50 iznosila je 0,2 nM (raspon: 0,02 - 2,14). Srednja vrijednost IC50 za 3 izolata HIV-2 iznosila je 0,18 nM (raspon: 0,09 - 0,61).

Medijana ili srednje vrijednosti IC50 lamivudina protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 kretala se u rasponu od 0,007 do 2,3 µM. Srednja vrijednost IC50 lamivudina protiv laboratorijskih sojeva HIV-2 (LAV2 i EHO) kretala se u rasponu od 0,16 do 0,51 µM. Kod mononuklearnih ćelija periferne krvi, vrijednosti IC50 lamivudina protiv podvrsta HIV-1 (A - G) kretale su se u rasponu od 0,001 do 0,170 µM, dok su se protiv grupe O kretale u rasponu od 0,030 do 0,160 µM, a protiv izolata HIV-2 u rasponu od 0,002 do 0,120 µM.

Izolati HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; podvrsta C ili CRF_AC, n=13) prikupljeni od 37 neliječenih pacijenata u Africi i Aziji bili su osjetljivi na lamivudin (promjena IC50 za < 3,0 puta). Izolati grupe O prikupljeni kod pacijenata koji prethodno nijesu primali antivirusnu terapiju pokazali su se vrlo osjetljivim na aktivnost lamivudina.

Dejstvo humanog seruma

U 100%-tnom humanom serumu, srednja vrijednost promjene aktivnosti dolutegravira iznosila je 75 puta, što je za posljedicu imalo vrijednost IC90 prilagođenu za proteine od 0,064 µg/ml. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku kod primjene terapijskih doza, pa se u maloj mjeri veže za proteine u plazmi (manje od 36%).

Rezistencija

Lijek DOVATO je indikovan u slučajevima kada ne postoji dokumentovana rezistencija ili sumnja na rezistenciju na klasu ljekova inhibitora integraze i lamivudin (vidjeti dio 4.1). Za informacije o rezistenciji in vitro i unakrsnoj rezistenciji na druge ljekove iz grupe inhibitora integraze i NRTI, vidjeti Sažetke karakteristika lijeka za dolutegravir i lamivudin.

Ni kod jednog od dvanaest ispitanika iz grupe koja je primala dolutegravir i lamivudin, odnosno devet ispitanika iz grupe koja je primala dolutegravir i kombinaciju fiksnih doza tenofovir-dizoproksila/emtricitabina, a koji su zadovoljili kriterijume za virusološki neuspjeh do 144. nedjelje u ispitivanjima GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543) nije došlo do razvoja rezistencije na grupu inhibitora integraze ni na grupu NRTI tokom liječenja.

Kod prethodno neliječenih pacijenata koji su u ispitivanjima faze IIb i faze III primali dolutegravir + 2 NRTI, nije primijećen razvoj rezistencije na grupu inhibitora integraze, ni na grupu NRTI (n=1118; praćenje u trajanju od 48 – 96 nedjelja).

Dejstvo na elektrokardiogram

Nijesu primijećena značajna dejstva dolutegravira na QTc interval kod primjene doza približno trostruko većih od kliničke doze. Nije sprovedeno slično ispitivanje sa lamivudinom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Ispitanici koji nisu prethodno koristili antiretrovirusne ljekove

Efikasnost lijeka DOVATO pokazuju podaci iz 2 identična, 148-nedjeljna, randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, kontrolisana ispitivanja neinferiornosti faze III sa paralelnim grupama, pod nazivom GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543). U sklopu tih ispitivanja, liječena su ukupno 1433 odrasla ispitanika sa HIV-1 infekcijom koji prethodno nijesu primali antiretrovirusnu terapiju. Uključeni ispitanici su pri uključivanju imali plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNK od 1000 do ≤ 500 000 kopija/ml. Ispitanici su bili randomizovani za dvojni režim liječenja koji je uključivao dolutegravir u dozi od 50 mg i lamivudin u dozi od 300 mg jednom dnevno ili dolutegravir u dozi od 50 mg i tenofovir-dizoproksil/emtricitabin u dozi od 245/200 mg jednom dnevno. Primarna mjera ishoda efikasnosti u ispitivanjima GEMINI, bila je udio ispitanika kojima je koncentracija plazme HIV-1 RNK u 48. nedjelji iznosila < 50 kopija/ml (Snapshot algoritam za populaciju pacijenata predviđenih za liječenje koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka). Dvostruko slijepo liječenje nastavilo se do 96. nedjelje, a zatim je uslijedilo otvoreno liječenje do 148. nedjelje.

Na osnovu analize objedinjenih podataka, na početku ispitivanja je medijana starosti ispitanika iznosila 33 godine, 15% ispitanika bile su žene, 69% ispitanika bili su bijelci, 9% imalo je infekciju kategorije 3 prema CDC klasifikaciji (AIDS), 20% imalo je koncentraciju HIV-1 RNK> 100 000 kopija/ml, a 8% ispitanika imalo je broj CD4+ ćelija manji od 200 ćelija/mm3. Navedene karakteristike su bile slične u oba ispitivanja i u svim liječenim grupama.

U primarnoj analizi sprovedenoj nakon 48. nedjelje ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2 kombinacija dolutegravira i lamivudina bila je neinferiorna kombinaciji dolutegravira i fiksnih doza tenofovir-dizoproksila/emtricitabina. Navedene nalaze je potvrdila analiza objedinjenih podataka (vidjeti Tabelu 3).

Tabela 3: Virološki ishodi randomizovanog liječenja u ispitivanju GEMINI u 48. nedjelji (Snapshot algoritam)

Nakon 96 nedjelja i 144 nedjelje u ispitivanjima iz programa GEMINI, donja granica 95%tnog intervala pouzdanosti za prilagođenu razliku između liječenja u vidu udjela ispitanika s HIV1 RNK < 50 kopija/ml (Snapshot algoritam) bila je veća od granične vrijednosti za neinferiornost od 10% i za pojedinačna ispitivanja i za analizu objedinjenih podataka (vidjeti Tabelu 4).

Tabela 4Virološki ishodi randomizovanog liječenja u 96. i 144. nedjelji ispitivanja GEMINI (Snapshot algoritam)

* Rezultati analize objedinjenih podataka u skladu su s onima iz pojedinačnih ispitivanja.

† Na osnovu analize stratifikovane Cochran-Mantel-Haenszel-ovom metodom i prilagođene za sljedeće početne stratifikacione faktore: plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNK (≤ 100 000 kopija/ml naspram > 100 000 kopija/ml) te broj CD4+ ćelija (≤ 200 ćelija/mm3 naspram > 200 ćelija/mm3). Analiza objedinjenih podataka stratifikovana je i prema ispitivanju. Za ocjenu je korištena granična vrijednost neinferiornosti od 10%.

N = broj ispitanika u svakoj liječenoj grupi

Srednja vrijednost povećanja broja CD4+ Tćelija do 144. nedjelje iznosila je 302 ćelija/mm3 u grupi liječenoj dolutegravirom plus lamivudinom i 300 ćelija/mm3 u grupi koja je primala dolutegravir plus tenofovir/emtricitabin.

Virusološki suprimirani ispitanici

Efikasnost dolutegravir/lamivudina kod virološki suprimiranih ispitanika podržana je podacima iz randomizovanog, otvorenog kliničkog ispitivanja (TANGO [204862]). Ukupno 741 odrastao ispitanik inficiran virusom HIV-1, bez ijednog dokaza rezistencije na NRTI ili klasu inhibitora integraze (INSTI) i koji je bio na stabilnom supresivnom terapijskom režimu zasnovanom na tenofovir alafenamidu (TBR) bio je liječen u sklopu tog ispitivanja. Ispitanici su bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje kombinacije fiksinh doza dolutegravira/lamivudina ili nastavak liječenja TBR-om do 200 nedjelja. Randomizacija je stratifikovana prema grupi kojoj je pripadao osnovni lijek koji su pacijenti primali na početku ispitivanja (inhibitor proteaze [PI], INSTI, ili nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze [NNRTI]). Primarna mjera ishoda za efikasnost bio je udio ispitanika kojima je prema snapshot kategorizaciji Američke uprave za hranu i ljekove (prilagođenoj za stratifikacioni faktor korišten pri randomizaciji) plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 48. nedjelji iznosila ≥ 50 kopija/ml (izostanak virološkog odgovora).

Na početku, srednja vrijednost godina ispitanika bila je 39 godina, 8% su bile žene i 21% ispitanici koji nisu bijele rase, 5% su bili CDC klasa C (AIDS) i 98% ispitanika je imalo početnu vrijednost CD4+ ćelija ≥200 ćelija/mm3; navedene karakteristike bile su slične onima između terapijskih grupa. Ispitanici su primali antiretrovirusnu terapiju u prosjeku oko 3 godine prije 1. dana ispitivanja i oko 80% je na početku ispitivanja primalo TBR zasnovan na INSTI (uglavnom elvitegravir/c).

U primarnoj analizi nakon 48 nedjelja, kombinacija dolutegravir/lamivudin je bio neinferioran u odnosu na TBR, sa <1% ispitanika u obije liječene grupe kod kojih je zabilježen virološkog neuspjeh (HIV-1 RNK ≥50 c/ml) (Tabela 5).

Tabela 5:Virološki ishodi randomizovanog liječenja u ispitivanju TANGO u 48. nedjelji (Snapshot algoritam)

*U sekundarnoj analizi (udio ispitanika koji su postigli plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) kombinacija DTG/3TC bila je neinferiorna TBR-u u 48. nedjelji, uz graničnu vrijednost neinferiornosti od 8%.

**U primarnoj analizi (udio ispitanika s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml) kombinacija DTG/3TC bila je neinferiorna TBR-u u 48. nedjelji, uz graničnu vrijednost neinferiornosti od 4%.

†Na osnovu analize stratificirane Cochran-Mantel-Haenszelovom metodom i prilagođene za grupu kojoj je pripadao treći lijek koji su ispitanici primali na početku ispitivanja (inhibitor proteaze, NNRTI, INSTI).

N = broj ispitanika u svakoj liječenoj skupini; TBR = režim zasnovan na tenofoviralafenamidu.

Ishodi liječenja između terapijskih grupa u 48. nedjelji bili su slični između stratifikacijskog faktora, na početku uključivanja agensa treće klase i između podgrupa u odnosu na godine, pol, rasu, početni broj CD4+ ćelija, CDC HIV stadijum bolesti, i države. Srednja izmjena od početka liječenja u broju CD4+ ćelija u 48. nedjelji bila je 22,5 ćelija po mm3 kod ispitanika koji su se prebacili na dolutegravir/lamivudin i 11,0 ćelija po mm3 kod ispitanika koji su ostali na TBR.

Nakon 96 nedjelja u ispitivanju TANGO, udio ispitanika kojima je HIV1 RNK iznosio ≥ 50 kopija/ml (Snapshot algoritam) bio je 0,3% u grupi koja je primala dolutegravir/lamivudin, odnosno 1,1% u grupi koja je primala TBR. Na osnovu granične vrijednosti neinferiornosti od 4% dolutegravira/lamivudina, i dalje je bio neinferioran TBRu jer je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za prilagođenu razliku između liječenja (2,0%; 0,4%) bila manja od 4% za ITTE populaciju.

Medijana promjene broja CD4+ Tćelija u 96. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 61 ćelija/mm3 u grupi koja je primala dolutegravir/lamivudin, i 45 ćelija/mm3 u grupi koja je primala TBR.

Nakon 144 nedjelja udio ispitanika kojima je HIV-1 RNK iznosio ≥ 50 kopija/ml (Snapshot algoritam) bio je 0,3% u grupi koja je primala dolutegravir/lamivudin i 1,3% u grupi koja je primala TBR. Na osnovu granične vrijednosti neinferiornosti od 4%, dolutegravir/lamivudina i dalje je bio neinferioran TBR-u, jer je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za prilagođenu razliku između liječenja (-2,4%, 0,2%) bila manja od 4% za ITT-E populaciju.

Medijana promjene broja CD4+ T ćelija u 144. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 36 ćelija/mm3 u grupi koja je primala dolutegravir/lamivudin i 35 ćelija/mm3 u grupi koja je primala TBR.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost lijeka DOVATO ili dvojne kombinacije dolutegravira i lamivudina (kao posebnih ljekova) nije se ispitivala kod djece i adolescenata.

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka DOVATO u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za liječenje HIV infekcije.

Kod primjene na prazan stomak, postignuta je bioekvivalentnost sa obzirom na Cmax dolutegravira između lijeka DOVATO i dolutegravira u dozi od 50 mg primijenjenog istovremeno sa lamivudinom u dozi od 300 mg. PIK0-t dolutegravira bio je 16% veći kod primjene lijeka DOVATO nego kod primjene dolutegravira u dozi od 50 mg zajedno sa lamivudinom u dozi od 300 mg. Navedeno povećanje se ne smatra klinički značajnim.

Kod primjene na prazan stomak, postignuta je bioekvivalentnost s obzirom na PIK lamivudina između lijeka DOVATO i lamivudina u dozi od 300 mg primijenjenog istovremeno sa dolutegravirom u dozi od 50 mg. Cmax lamivudina bio je 32% veći kod primjene lijeka DOVATO nego kod primjene lamivudina u dozi od 300 mg zajedno sa dolutegravirom u dozi od 50 mg. Veći Cmax lamivudina ne smatra se klinički značajnim.

Resorpcija

Dolutegravir i lamivudin se brzo resorbuju nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije ustanovljena. Apsolutna bioraspoloživost oralno primijenjenog lamivudina kod odraslih iznosi približno 80 - 85%. Kod primjene lijeka DOVATO, medijana vremena do postizanja maksimalne koncentracije plazme (tmax) iznosi 2,5 sati za dolutegravir i 1,0 sati za lamivudin, kada se lijek primjenjuje na prazan stomak.

Izloženost dolutegraviru u osnovi je bila slična kod zdravih ispitanika i ispitanika s HIV-1 infekcijom. Nakon primjene dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno kod odraslih ispitanika sa HIV-1 infekcijom, farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže (geometrijska srednja vrijednost [% koeficijenta varijacije - CV]) utvrđeni na osnovu populacione farmakokinetičke analize bili su sljedeći: PIK(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml i Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Nakon oralne primjene višekratnih doza lamivudina od 300 mg jednom dnevno u periodu od sedam dana, srednja vrijednost (CV) Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2,04 µg/ml (26%), a srednja vrijednost (CV) PIK(0-24) 8,87 µg.h/ml (21%).

Nakon primjene jedne tablete lijeka DOVATO uz obrok sa visokim procentom masti, PIK(0-∞) i Cmax dolutegravira povećali su se za 33% odnosno 21%, dok se Cmax lamivudina smanjio za 30% u odnosu na primjenu na prazan stomak. Obrok sa velikim procentom masti nije uticao na PIK(0-∞) lamivudina. Navedene promjene nijesu klinički značajne. Lijek DOVATO se može primjenjivati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Prividni volumen distribucije dolutegravira (Vd/F) iznosi 17 - 20 L. U ispitivanjima intravenske primjene utvrđeno je da srednja vrijednost prividnog volumena distribucije lamivudina iznosi 1,3 l/kg.

In vitro podaci pokazuju da se dolutegravir u velikoj mjeri (> 99%) vezuje za proteine u ljudskoj plazmi. Vezivanje dolutegravira za proteine plazme ne zavisi od koncentracije dolutegravira. Ukupni odnos koncentracije radioaktivnosti povezane sa lijekom u krvi i plazmi u prosjeku se kretao između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti sa krvnim ćelijama. Udio nevezanog dolutegravira u plazmi povećava se pri niskim nivoima albumina u serumu (< 35 g/L), što je primijećeno kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i u ograničenoj mjeri se vezuje za proteine plazme in vitro (< 16% - 36% veže se za albumin u serumu).

Dolutegravir i lamivudin su pronađeni u cerebrospinalnoj tečnosti. Kod 13 prethodno neliječenih ispitanika koji su liječeni stabilnim režimom koji je uključivao dolutegravir u kombinaciji sa abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti prosječno su iznosile 18 ng/ml (u poređenju sa koncentracijama nevezanog lijeka u plazmi i iznad vrijednosti IC50). Srednja vrijednost odnosa koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tečnosti i serumu 2 - 4 sata nakon oralne primjene iznosila je približno 12%. Stvarni opseg prodiranja lamivudina u centralni nervni sistem i njegova povezanost sa kliničkom efikasnošću nijesu poznati.

Dolutegravir je pronađen u genitalnom traktu žena i muškaraca. PIK u cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio je 6 - 10% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. PIK je u spermi iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Dolutegravir se primarno metaboliše posredstvom UGT1A1, a manjim dijelom posredstvom CYP3A (9,7% ukupne doze primijenjene u ispitivanju ravnoteže mase kod ljudi). Dolutegravir je glavni cirkulirajući sastojak u plazmi; eliminacija aktivne supstance u nepromijenjenom obliku kroz bubrege je niska (< 1% doze). Pedeset i tri posto ukupne oralne doze izlučuje se u nepromijenjenom obliku putem fecesa. Nije poznato da li je sve ili samo dio toga posljedica neresorpcije aktivne supstance ili izlučivanja glukuronidacijskog konjugata u žuč, koji se u lumenu crijeva može dalje razgraditi i činiti prethodno jedinjenje. Trideset i dva posto ukupne oralne doze izlučuje se kroz mokraću u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita dobivenog N-dealkilacijom (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom na benzilnom atomu ugljenika (3,0% ukupne doze).

Metabolizam je sporedan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se pretežno uklanja izlučivanjem kroz bubrege u nepromijenjenu obliku. S obzirom na to da se lamivudin u maloj mjeri metaboliše u jetri (5 - 10%), mala je vjerovatnoća metaboličkih interakcija između lamivudina i drugih ljekova.

Interakcije sa drugim ljekovima

In vitro, dolutegravir nije pokazao ni direktnu ni slabu inhibiciju (IC50 > 50 μM) enzima citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 i UGT2B7 ni transportera P-gp, BCRP, BSEP, pumpe za izlučivanje žučnih soli polipeptidnog transportera organskih anjona (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, proteina koji uzrokuje rezistenciju na veći broj ljekova (MRP)2 i MRP4. In vitro, dolutegravir nije indukovao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na osnovu tih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku ljekova koji su supstrati za glavne enzime ili transportere (vidjeti dio 4.5).

In vitro, dolutegravir nije bio supstrat transportera kod ljudi OATP 1B1, OATP 1B3 i OCT 1.

In vitro, lamivudin nije inhibirao ni indukovao CYP enzime (kao što su CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2D6) i nije inhibirao ili je slabo inhibirao OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ili MATE2-K. Stoga se ne očekuje da će lamivudin uticati na koncentracije u plazmi ljekova koji su supstrati tih enzima ili transportera.

Lamivudin se nije u značajnoj mjeri metabolisao posredstvom CYP enzima.

Eliminacija

Dolutegravir ima terminalno poluvrijeme eliminacije od ~ 14 sati. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize utvrđeno je da prividni klirens nakon oralne primjene (CL/F) kod pacijenata sa HIV infekcijom iznosi približno 1 L/h.

Opaženo poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 18 - 19 sati. Kod pacijenata koji su primali lamivudin u dozi od 300 mg jednom dnevno, terminalno unutarćelijsko poluvrijeme eliminacije lamivudin trifosfata iznosilo je 16 - 19 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi približno 0,32 L/h/kg, a najvećim se dijelom odvija kroz bubrege (> 70%) posredstvom sistema prenosa organskih katjona. Ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije pokazuju da bubrežna disfunkcija utiče na eliminaciju lamivudina. Preporučuje se smanjenje doze lamivudina kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)

U randomizovanom ispitivanju za određivanje raspona doza, koje je sprovedeno kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom liječenih dolutegravirom u monoterapiji (ING111521), primijećena je brza antivirusna aktivnost i antivirusna aktivnost koja zavisi od doze, uz srednju vrijednost smanjenja koncentracije HIV-1 RNK od 2,5 log10 nakon 11 dana primjene doze od 50 mg. Navedeni antivirusni odgovor održao se 3 - 4 dana nakon posljednje doze u grupi koja je primala dozu od 50 mg.

Posebne populacije pacijenata

Djeca

Farmakokinetika dolutegravira kod 10 adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) sa HIV-1 infekcijom koji su prethodno bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima pokazala je da primjena dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno dovodi do izloženosti dolutegraviru u poređenju sa onom primijećenom kod odraslih pacijenata koji su primali dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno.

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lamivudina u dnevnoj dozi od 300 mg kod adolescenata. Farmakokinetički parametri slični su prijavljenim kod odraslih osoba.

Starije osobe

Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira na osnovu podataka prikupljenih kod odraslih osoba sa HIV-1 infekcijom pokazala je da starost nije imala klinički značaj na izloženost dolutegraviru.

Farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kod ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kao posebne aktivne supstance.

Bubrežni klirens aktivne supstance u nepromijenjenom obliku sporedan je put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira sprovedeno je kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min). Nijesu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici između ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min) i njima odgovarajućim kontrolnim zdravim ispitanicima. Dolutegravir se nije ispitivao kod pacijenata na dijalizi, ali se ne očekuju razlike u izloženosti.

Ispitivanja lamivudina pokazuju da su kod pacijenata sa bubrežnom disfunkcijom koncentracije u plazmi lijeka (PIK) povećane zbog smanjenog klirensa.

S obzirom na podatke za lamivudin, ne preporučuje se primjena lijeka DOVATO kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kao posebne aktivne supstance.

Dolutegravir se prvenstveno metaboliše i izlučuje kroz jetru. Jedna doza dolutegravira od 50 mg primijenjena je kod 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) i kod 8 kontrolnih zdravih odraslih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila slična, kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre izloženost nevezanom dolutegraviru bila je 1,5 - 2 puta veća nego kod kontrolnih zdravih ispitanika. Ne smatra se potrebnim prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dolutegravira nije se ispitivao.

Podaci prikupljeni kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, pokazuju da disfunkcija jetre nema značajnog uticaja na farmakokinetiku lamivudina.

Polimorfizmi enzima koji metabolišu ljekove

Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metabolišu ljekove mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U metaanalizi farmakogenomskih uzoraka prikupljenih pri kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod zdravih osoba, ispitanici sa genotipovima UGT1A1 (n=7) koji su povezani sa slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% manji klirens dolutegravira i 46% veći PIK u poređenju sa ispitanicima sa genotipovima koji su povezani sa normalnim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).

Pol

Populacione farmakokinetičke analize objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima su se dolutegravir ili lamivudin primjenjivali u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima kod odraslih osoba pokazale su da pol nije imao klinički značajnog učinka na izloženost dolutegraviru ni lamivudinu. Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira ili lamivudina na osnovu učinaka pola na farmakokinetičke parametre.

Rasa

Populacione farmakokinetičke analize objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima se dolutegravir primjenjivao u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima kod odraslih osoba pokazale su da rasa nije imala klinički značajnog učinka na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetički parametri dolutegravira nakon oralne primjene jedne doze kod ispitanika japanskog porijekla čine se sličnima parametrima opaženim kod ispitanika sa zapada (SAD). Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira ili lamivudina na osnovu uticaja rase na farmakokinetičke parametre.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa B ili C

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena infekcija virusom hepatitisa C nije imala klinički značajnog uticaja na izloženost dolutegraviru. Podaci o primjeni kod ispitanika sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B su ograničeni (vidjeti dio 4.4).

Nema dostupnih podataka o dejstvu kombinacije dolutegravira i lamivudina kod životinja.

Karcinogeneza i mutageneza

Dolutegravir nije bio mutagen ni klastogen u in vitro ispitivanjima sprovedenim na bakterijskim ćelijama i kultivisanim ćelijama sisara, niti u in vivo mikronukleusnom testu sprovedenom na glodarima. U testovima na bakterijama lamivudin nije bio mutagen, ali kao i mnogi nukleozidni analozi, inhibira ćelijsku DNK replikaciju u testovima na sisarima in vitro, kao što je test mišjeg limfoma. Rezultati dva mikronukleusna testa kod pacova in vivo sa lamivudinom bili su negativni.

Lamivudin nije ispoljio genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo.

Karcinogeni potencijal kombinacije dolutegravira i lamivudina nije ispitivan. Dolutegravir nije ispoljio karcinogeni potencijal u dugotrajnim ispitivanjima na miševima i pacovima. Kod dugotrajnih ispitivanja oralne karcinogenosti kod miševa i pacova, lamivudin nije ispoljio karcinogeni potencijal.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti

U okviru ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, pokazano je da dolutegravir i lamivudin prolaze kroz placentu.

Oralna primjena dolutegravira kod gravidnih ženki pacova u dozama do 1000 mg/kg dnevno od 6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 37,2 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi na prazan stomak utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK-a). Oralna primjena dolutegravira kod gravidnih ženki kunića u dozama do 1000 mg/kg dnevno od 6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 0,55 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi na prazan stomak, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK-a). Kod kunića je toksičnost za majku (smanjenje unosa hrane, neadekvatno izlučivanje/izostanak defekacije/uriniranja, suprimiran porast tjelesne težine) primijećena pri primjeni doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,55 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi na prazan stomak, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK-a).

Lamivudin nije bio teratogen u studijama na životinjama, ali su postojale indikacije da se javlja povećanje učestalosti rane smrtnosti embriona kod kunića, pri relativno niskoj sistemskoj izloženosti, u poređenju sa onima koje se postižu kod ljudi. Slično dejstvo nije primijećeno kod pacova, čak i pri veoma visokoj sistemskoj izloženosti.

Ispitivanje plodnosti na pacovima je pokazalo da dolutegravir ili lamivudin nemaju dejstva na plodnost mužjaka ni ženki.

Toksičnost pri ponovljenom doziranju

U okviru ispitivanja toksičnosti ponovljenih oralnih doza na pacovima (do 26 nedjelja) i majmunima (do 38 nedjelja) procijenjen je efekat dugoročne primjene terapije visokim dozama dolutegravira. Primarno dejstvo dolutegravira bile su gastrointestinalna intolerancija ili iritacija kod pacova i majmuna pri dozama koje su dovele do sistemske izloženosti od približno 28,5 odnosno 1,1 puta većoj od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK-a. S obzirom na to da se gastrointestinalna intolerancija (GI) smatra posljedicom lokalne primjene aktivne supstance, moguće je adekvatno izraziti vrijednost doze koja je bezbjedna za primjenu kod navedene toksičnosti u mg/kg ili mg/m2. Gastrointestinalna intolerancija kod majmuna se javljala nakon primjene doza koje su bile 30 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u mg/kg (na osnovu tjelesne mase od 50 kg) i 11 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u mg/m2 za kliničku dozu od 50 mg jednom dnevno.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum skrobglikolat

Magnezijum stearat

Manitol (E421)

Povidon (K29/32)

Natrijum stearilfumarat

Film obloga tablete:

Hipromeloza (E464)

Makrogol

Titan dioksid (E171)

Nije primjenljivo.

4 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Neprovidna, bijela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zatvorena polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i polietilenskom topljenjem zalijepljenom zaštitnom folijom. Jedna boca sadrži 30 film tableta.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek DOVATO sadrži dvije aktivne supstance koje se koriste za liječenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV): dolutegravir i lamivudin. Dolutegravir pripada grupi antiretrovirusnih ljekova koji se nazivaju inhibitori integraze (INIs), a lamivudin pripada grupi antiretrovirusnih ljekova koji se nazivaju nukleozidni analozi inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTIs).

Lijek DOVATO se koristi za liječenje HIV infekcije kod odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina, koji imaju tjelesnu masu najmanje 40 kg.

Lijek DOVATO ne može izliječiti HIV infekciju; on održava nivo virusa u Vašem tijelu na niskom nivou. Navedeno pomaže u održavanju broja CD4 ćelija u Vašoj krvi. CD4 ćelije su tip bijelih krvnih ćelija koje su značajne u odbrani Vašeg organizma protiv infekcija.

Neće svi odreagovati na terapiju lijekom DOVATO na isti način. Vaš ljekar će pratiti efektivnost Vašeg liječenja.

Lijek DOVATO ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na dolutegravir ili lamivudin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• ukoliko uzimate lijek fampridin (takođe poznat kao dalfampridin; koristi se kod multiple skleroze).

Provjerite sa vašim ljekarom, ukoliko mislite da se nešto od navedenog odnosi na vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Neke osobe koje uzimaju lijek DOVATO ili drugu kombinaciju ljekova za liječenje HIV-a izložene su povećanom riziku od pojave ozbiljnih neželjenih dejstava. Imajte u vidu da je rizik povećan:

• ukoliko imate umjereno ili teško oboljenje jetre;
• ukoliko ste ikada imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis B ili C (ukoliko imate infekciju hepatitisom B, nemojte da prestanete da uzimate lijek DOVATO prije nego što se posavjetujete sa Vašim ljekarom, jer hepatitis može da se vrati);
• ukoliko imate probleme sa bubregom.

Posavjetujte se sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek DOVATO ako mislite da se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Možda će Vam trebati dodatni pregledi, uključujući analize krvi, dok uzimate ovaj lijek. Vidite dio 4 za dodatne informacije.

Alergijske reakcije

Lijek DOVATO sadrži dolutegravir. Dolutegravir može da izazove ozbilju alergijsku reakciju poznatu kao reakcija preosjetljivosti. Stoga, morate biti upoznati sa važnim znacima i simptomima na koje morate da obratite pažnju tokom uzimanja lijeka DOVATO.

Pročitajte informacije „Alergijske reakcije“ u dijelu 4 ovog uputstva.

Obratite pažnju na važne simptome

Kod pojedinih osoba koje uzimaju ljekove za liječenje HIV infekcije može doći do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Navedeno uključuje:

simptome infekcija i zapaljenja;

bol i ukočenost u zglobovima i probleme sa kostima.

Neophodno je da budete obaviješteni o važnim znakovima i simptomima na koje treba da obratite pažnju u toku uzimanja lijeka DOVATO.

Pročitajte informacije ‘Ostala moguća neželjena dejstva’ navedena u dijelu 4 ovog uputstva.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije namijenjen za upotrebu kod djece uzrasta ispod 12 godina, jer nije ispitivan u grupi pacijenata ovog uzrasta.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Ne uzimajte lijek DOVATO sa sljedećim lijekom:

• fampridin (takođe poznat kao dalfampridin), koji se koristi kod multiple skleroze.

Pojedini ljekovi mogu uticati na način na koji lijek DOVATO djeluje, ili mogu povećati mogućnost za pojavu neželjenih dejstava. Lijek DOVATO takođe može uticati na dejstvo pojedinih drugih ljekova.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate neki od ljekova sa sljedeće liste:

• metformin, koji se koristi za liječenje šećerne bolesti;
• ljekovi koji se nazivaju antacidi, a koriste se za liječenje problema sa varenjem i gorušice. Ne uzimajte antacid unutar perioda od 6 sati prije uzimanja lijeka DOVATO ili najmanje 2 sata nakon njegovog uzimanja. (takođe vidite dio 3, ‘Kako se upotrebljava lijek DOVATO’);
• suplementi ili multivitamini koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum. Ukoliko uzimate lijek DOVATO uz obrok, možete da uzmete suplemente ili multivitamine koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum istovremeno sa lijekom DOVATO. Ako ne uzimate lijek DOVATO uz obrok, nemojte da uzimate suplemente ili multivitamine koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum u periodu od 6 sati prije uzimanja lijeka DOVATO, ili najmanje 2 sata nakon njegovog uzimanja (takođe vidite dio 3, ‘Kako se upotrebljava lijek DOVATO’);
• emtricitabin, etravirin, efavirenz, nevirapin ili tipranavir/ritonavir, za liječenje HIV infekcije;
• ljekovi (obično tečnosti) koji sadrže sorbitol i druge šećerne alkohole (kao što su ksilitol, manitol, lactitol ili maltitol), ako se redovno uzimaju;
• kladribin, za liječenje leukemije ili multipleskleroze;
• rifampicin, za liječenje tuberkoloze (TB) i drugih bakterijskih infekcija;
• fenitoin i fenobarbital, za liječenje epilepsije;
• okskarbazepin i karbamazepin, za liječenje epilepsije ili bipolarnih poremećaja;
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni lijek za liječenje depresije.

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate neki od navedenih ljekova. Vaš ljekar može da odluči da prilagodi dozu ili da li su Vam neophodni dodatni pregledi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni, ili planirate trudnoću:

Razgovarajte sa svojim ljekarom o rizicima i koristima liječenja lijekom DOVATO.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko ostanete trudni ili planirate trudnoću. Vaš ljekar će procijeniti Vašu terapiju. Ne prekidajte sa korišćenjem lijeka DOVATO bez konsultacije sa Vašim ljekarom, jer to može naštetiti Vama i Vašem nerođenom djetetu.

Dojenje

Dojenje se ne preporučuje kod žena koje žive sa HIV-om, zato što se HIV infekcija može prenijeti na bebu putem majčinog mlijeka.

Mala količina supstanci u lijeku DOVATO može da pređe u majčino mlijeko.

Ukoliko dojite, ili razmišljate o dojenju, morate o tome razgovarati sa Vašim ljekarom što je prije moguće.

Uticaj lijeka DOVATO na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek DOVATO može prouzrokovati vrtoglavicu i pojavu drugih neželjenih dejstava koji mogu umanjiti Vašu sposobnost pravovremenog reagovanja.

Nemojte voziti ili rukovati mašinama, osim ukoliko nijeste sigurni da se osjećate dobro.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Preporučena doza lijeka DOVATO je jedna tableta dnevno.

Progutajte tabletu sa malo tečnosti. Lijek DOVATO može da se uzima uz ili bez hrane.

Primjena kod djece i adolescenata

Adolescenti uzrasta između 12 i 17 godina i težine od najmanje 40 kg mogu da uzmu dozu za odrasle odnosno jednu tabletu dnevno.

Antacidi

Antacidi, ljekovi za liječenje problema sa varenjem i gorušice, mogu da spriječe resorpciju lijeka u Vašem organizmu i tako umanje njegovu efikasnost.

Nemojte da uzimate antacid u periodu od 6 sati prije uzimanja lijeka DOVATO, ili najmanje 2 sata nakon što ste uzeli ovaj lijek. Možete da uzmete druge ljekove koji snižavaju nivo kiseline, kao što su ranitidin i omeprazol, istovremeno sa lijekom DOVATO.

Obratite se ljekaru za dodatne savjete o uzimanju ljekova za snižavanje kiseline sa lijekom DOVATO.

Suplementi ili multivitamini koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum

Suplementi ili multivitamini koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum mogu da spriječe resorpciju lijeka DOVATO u organizmu i tako da umanje njegovu efikasnost.

Ako uzimate lijek DOVATO uz obrok, možete da uzimate suplemente ili multivitamine koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum istovremeno sa lijekom DOVATO. Ako ne uzimate lijek DOVATO uz obrok, nemojte da uzimate suplemente ili multivitamine koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum u periodu od 6 sati prije nego što uzmete lijek DOVATO, ili najmanje 2 sata nakon što uzmete ovaj lijek.

Obratite se ljekaru za dodatne savjete o primjeni suplemenata ili multivitamina koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum sa lijekom DOVATO.

Ako ste uzeli više lijeka DOVATO nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše tableta lijeka DOVATO, odmah se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu. Ako ste u mogućnosti, pokažite im pakovanje lijeka DOVATO.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek DOVATO

Ako ste propustili da uzmete dozu, morate da uzmete tabletu što je moguće prije. Ako je do Vaše sljedeće doze preostalo do 4 sata, preskočite dozu koju ste propustili i uzmite sljedeću u uobičajeno vrijeme. Nakon toga, nastavite sa liječenjem kao i ranije.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ne prekidajte sa uzimanjem lijeka DOVATO bez prethodnog savjeta Vašeg ljekara.

Lijek DOVATO uzimajte onoliko dugo koliko Vam to preporučuje ljekar. Ne prekidajte sa uzimanjem lijeka, osim ukoliko Vas ljekar ne posavjetuje tako. Prekid uzimanja lijeka DOVATO može da utiče na Vaše zdravlje i na buduće liječenje.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek DOVATO može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Stoga je veoma važno da obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo kakve promjene u Vašem zdravstvenom stanju.

Alergijske reakcije

Lijek DOVATO sadrži dolutegravir. Dolutegravir može da izazove ozbiljnu alergijsku reakciju koja se naziva reakcija preosjetljivosti. Ovo je povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata) kod osoba koje uzimaju dolutegravir. Ako primijetite neki od sljedećih simptoma:

• kožni osip
• povišenu tjelesnu temperaturu (groznicu)
• nedostatak energije (zamor)
• oticanje, ponekad lica ili usta (angioedem), koje otežava disanje
• bolove u mišićima ili zglobovima.

→ Odmah se javite ljekaru. Ljekar može da odluči da ispita funkciju jetre, bubrega ili krvi i može Vam reći da prekinete sa uzimanjem lijeka DOVATO.

Veoma česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek:

• glavobolja
• proliv
• mučnina

Česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek:

• depresija (osjećaj duboke tuge i bezvrijednosti)
• osip
• svrab (pruritus)
• mučnina (povraćanje)
• bol ili nelagodnost u stomaku (abdomenu)
• povećanje tjelesne mase
• gasovi (flatulencija)
• vrtoglavica
• osjećaj pospanosti
• poteškoće sa spavanjem (nesanica)
• neuobičajeni snovi
• nedostatak energije (zamor)
• gubitak kose
• anksioznost (tjeskoba)
• bol u zglobovima
• bol u mišićima

Česta neželjena dejstva koja se mogu vidjeti u rezultatima analiza krvi su:

• povećanje nivoa enzima jetre (aminotransferaza)
• povećanje vrijednosti enzima koji nastaju u mišićima (kreatin-fosfokinaza).

Povremena neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek:

• upala jetre (hepatitis)
• pokušaj suicida (naročito kod pacijenata koji pate od depresije ili su ranije imali psihičke probleme)
• suicidne misli (naročito kod pacijenata koji pate od depresije ili su ranije imali psihičke probleme)
• napad panike

Povremena neželjena dejstva koja se mogu vidjeti u rezultatima analiza krvi su:

• smanjen broj krvnih pločica, trombocita, koji učestvuju u zgrušavanju krvi (trombocitopenija)
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija) ili smanjen broj bijelih krvnih zrnaca (neutropenija).

Rijetka neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek:

• slabost (insuficijencija) jetre (znaci mogu da obuhvataju žutu prebojenost kože i beonjača ili neuobičajeno taman urin).
• otok, ponekad lica ili usana (angioedem), koji izaziva teškoće u disanju
• upala pankreasa (pankreatitis)
• razgradnja mišićnog tkiva
• samoubistvo (naročito kod pacijenata koji su prije imali depresiju ili probleme s mentalnim

zdravljem)

→ Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo kakve probleme s mentalnim zdravljem (pogledajte i druge prethodno navedene probleme s mentalnim zdravljem).

Rijetka neželjena dejstva koja se mogu vidjeti u rezultatima analiza krvi su:

• povećanje vrijednosti bilirubina (pokazatelja funkcije jetre)
• povećanje vrijednosti enzima koji se zove amilaza.

Veoma rijetka neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek:

• laktalna acidoza (višak mliječne kiseline u krvi)
• utrnulost, osjećaj peckanja i trnci u koži (bockanje i probadanje)
• osjećaj slabosti u udovima

Veoma rijetka neželjena dejstva koja se mogu vidjeti u rezultatima analiza krvi su:

• nemogućnost koštane srži da proizvodi nova crvena krvna zrnca (čista aplazija crvenih krvnih zrnaca).

Ostala moguća neželjena dejstva

Kod pacijenata koji uzimaju kombinovanu terapiju za HIV mogu da se ispolje i druga neželjena dejstva.

Simptomi infekcije i upale

Osobe sa uznapredovalom HIV infekcijom ili AIDS-om imaju oslabljen imuni sistem i kod njih sa većom vjerovatnoćom može doći do razvoja ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija). Ove infekcije mogu da budu „skrivene“ i može da se desi da ih slab imuni sistem ne otkrije prije početka liječenja. Nakon započinjanja liječenja, imuni sistem postaje jači i može da se bori sa infekcijama što može da uzrokuje simptome infekcije ili upala. Simptomi obično uključuju povišenu tjelesnu temperaturu i neke od sljedećih simptoma:

• glavobolju
• bol u stomaku
• otežano disanje.

U rijetkim slučajevima, kako imuni sistem postaje snažniji, takođe može napasti zdravo tkivo u organizmu (autoimuni poremećaji). Simptomi autoimunih poremećaja se mogu javiti više mjeseci nakon početka primjene lijeka za liječenje HIV infekcije. Simptomi mogu uključivati:

• osjećaj lupanja srca (brzi ili nepravilni otkucaji srca) ili nevoljno drhtanje
• hiperaktivnost (izraziti nemir i kretanje)
• slabost koja počinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu.

Ukoliko se javi bilo koji simptom infekcije ili ukoliko primijetite neki od navedenih simptoma:

Odmah obavijestite Vašeg ljekara. Ne uzimajte druge ljekove za liječenje infekcije bez savjeta Vašeg ljekara.

Bol i ukočenost u zglobovima i problemi sa kostima

Kod pojedinih osoba sa HIV infekcijom koje uzimaju kombinovanu terapiju može doći do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. Kod navedenog stanja djelovi koštanog tkiva odumiru zbog smanjenog snabdijevanja kostiju krvlju. Navedeno stanje će se javiti sa većom vjerovatnoćom u slučaju:

• dugotrajne primjene kombinovane terapije
• istovremene primjene ljekova protiv zapaljenja koji se nazivaju kortikosteroidi
• konzumiranja alkohola
• veoma oslabljenog imunog sistema
• prekomjerne tjelesne mase.

Znaci osteonekroze uključuju:

• ukočenost zglobova
• tupe bolove i probadanje u zglobovima (posebno u kuku, koljenu ili ramenu)
• otežano kretanje.

Ukoliko primijetite bilo koji od navedenih simptoma:

→ Obavijestite Vašeg ljekara.

Uticaj na tjelesnu masu, nivo masti i glukoze u krvi:

Tokom liječenja HIV infekcije može doći do povećanja tjelesne mase kao i do povećanja nivoa masti i glukoze (šećera) u krvi. Ovo je djelimično povezano sa poboljšanim zdravstvenim stanjem i načinom života, a ponekad i sa samim ljekovima protiv HIV infekcije. Vaš ljekar će pratiti ove promjene.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek DOVATO

• Aktivne supstance su dolutegravir i lamivudin. Jedna film tableta sadrži 50 mg dolutegravira (u obliku dolutegravir natrijuma) i 300 mg lamivudina.
• Pomoćne supstance su: celuloza, mikrokristalna; natrijum skrobglikolat; magnezijum stearat; manitol (E421); povidon (K29/32); natrijum stearilfumarat; hipromeloza (E464), makrogol; titan dioksid (E171).
• Navedeni lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Kako izgleda lijek DOVATO i sadržaj pakovanja

DOVATO film tablete su bijele, ovalne, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom „SV 137ˮ sa jedne strane tablete.

Film tablete su upakovane u neprovidnoj, bijeloj boci od polietilena visoke gustine (HDPE) zatvorenoj polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i polietilenskom topljenjem zalijepljenom zaštitnom folijom.

Jedna boca sadrži 30 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Glaxo Wellcome S.A.

Avda. de Extremadura, 3, Pologono Industrial Allenduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Španija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/21/1067 – 297 od 20.10.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine