DEXILANT® 60mg kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrda

Lek Dexilant je indikovan kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina za:

• Lečenje erozivnog refluksnog ezofagitisa

• Terapiju održavanja izlečenog erozivnog refluksnog ezofagitisa i prevenciju ponovnog javljanja gorušice

• Kratkotrajno lečenje gorušice i regurgitacije kiseline povezanih sa simptomatskom neerozivnom gastro-ezofagealnom refluksnom bolešću (GERB).

Doziranje

Lečenje erozivnog refluksnog ezofagitisa

Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina - Preporučena doza je 60 mg jednom dnevno u trajanju od 4 nedelje. Kod pacijenata kod kojih nakon tog vremena ne dođe do potpunog izlečenja, lečenje istom dozom se može nastaviti još dodatne 4 nedelje.

Održavanje izlečenog erozivnog refluksnog ezofagitisa iprevencija ponovnog javljanja gorušice Odrasli - Preporučena doza je 30 mg jednom dnevno u trajanju do 6 meseci kod pacijenata kod kojih je potrebna produžena supresija lučenja kiseline.

Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina – Preporučena doza je 30 mg jednom dnevno. Postojeći dokazi ne podržavaju poseban vremenski period trajanja terapije. Odluku o dužini trajanja terapije bi trebalo da donese lekar od slučaja do slučaja.

Simptomatska neerozivna gastro-ezofagealna refluksna bolest (GERB)

Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina - Preporučena doza je 30 mg jednom dnevno u trajanju do 4 nedelje.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Zbog smanjenog klirensa dekslansoprazola kod starijih pacijenata može biti potrebno prilagođavanje doze na osnovu individualnih potreba. Dnevna doza od 60 mg ne treba da bude prekoračena kod starijih pacijenata, osim u slučaju jasnih kliničkih indikacija (videti odeljak5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre treba da budu pod redovnim nadzorom i treba razmotriti maksimalnu dnevnu dozu od 30 mg. Nisu sprovedene studije kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2), pa se primena dekslansoprazola ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina

Lečenje erozivnog refluksnog ezofagitisa

Doziranje leka Dexilant kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina je isto kao i za odrasle.

Održavanje izlečenog erozivnog refluksnog ezofagitisa i prevencija ponovnog javljanja gorušice Doza leka Dexilant kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina je ista kao i za odrasle.

Simptomatska neerozivna gastro-ezofagealna refluksna bolest (GERB)

Doziranje leka Dexilant kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina je isto kao i za odrasle.

Deca uzrasta ispod 12 godina

Bezbednost i efikasnost primene leka Dexilant kod dece uzrasta ispod 12 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Primena leka Dexilant kod dece uzrasta ispod 12 godina se ne preporučuje jer su klinički podaci ograničeni (videti odeljak 5.2) i studije na mladim životinjama imaju nalaze čija je relevantnost za ljude trenutno nepoznata (videti odeljak 5.3). Lečenje dece mlađe od jedne godine treba izbeći jer dostupni podaci nisu pokazali korisne efekte u lečenju gastroezofagealne refluksne bolesti.

Način primene

Lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule treba progutati cele sa dovoljnom količinom tečnosti. Mogu da se uzimaju sa hranom ili bez nje (videti odeljak5.2).

Radi lakšeg gutanja, kapsule se mogu i otvoriti, a granule iz kapsule pomešati sa 1 kašikom kaše od jabuke. Mešavinu primeniti odmah nakon pripreme.

Granule ne treba žvakati.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Maligni tumor želuca

Prilikom upotrebe leka Dexilant neophodno je isključiti mogućnost postojanja malignog tumora želuca jer dekslansoprazol može da maskira simptome i odloži pravovremeno dijagnostikovanje.

Inhibitori HIV proteaze

Ne preporučuje se istovremena upotreba dekslansoprazola i inhibitora HIV proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što je atazanavir ili nelfinavir, a usled značajnog smanjenja bioraspoloživosti (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Dekslansoprazol treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Dekslansoprazol se ne preporučuje pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke4.2 i 5.2).

Gastrointestinalne infekcije uzrokovane bakterijama

Smanjen aciditet želuca izazvan delovanjem inhibitora protonske pumpe (IPP) poput dekslansoprazola ili iz bilo kog drugog razloga, povećava broj bakterija normalno prisutnih u gastrointestinalnom traktu. Lečenje inhibitorima protonske pumpe može u manjoj meri da poveća rizik od gastrointestinalnih infekcija poput infekcija bakterijama iz rodova Salmonella, Campylobacter i Clostridium difficile.

Dugotrajno lečenje

Zbog ograničenih podataka o bezbednosti kod primene duže od godinu dana, neophodna je redovna revizija lečenja i temeljna procena odnosa koristi i rizika kod ovih pacijenata.

Hipomagnezemija

Kod pacijenata koji su lečeni lekovima IPP poput dekslansoprazola u trajanju od najmanje tri meseca, a u većem broju slučajeva u trajanju od godinu dana, retko su prijavljeni slučajevi teške hipomagnezemije. U takvim slučajevima moguća je pojava ozbiljnihsimptoma poput zamora, delirijuma, konvulzija, vrtoglavice i ventrikularne aritmije, koji se mogu javiti podmuklo, pa ih je moguće prevideti. Hipomagnezemija može

voditi ka hipokalcemiji i/ili hipokalemiji (videti odeljak 4.8). Kod većine ovih pacijenata, hipomagnezemija (i hipomagnezemija povezane sa hipokalcemijom i/ili hipokalemijom) se poboljšava nakon nadoknađivanja izgubljenog magnezijuma i prekida terapije IPP. Kod pacijenata kod kojih se očekuje produženo lečenje ili kod pacijenata koji uzimaju IPP sa digoksinom ili drugim lekovima koji mogu izazvati hipomagnezemiju (npr. diuretici), potrebno je odrediti koncentracije magnezijuma pre početka lečenja sa IPP, kao i periodično tokom terapije.

Uticaj na resorpciju vitamina B12

Dekslansoprazol, kao i svi lekovi koji blokiraju sekreciju želudačne kiseline, mogu smanjiti resorpciju vitamina B12 (cijanokobalamin) usled hipo- ili ahlorhidrije. Ovo treba imati u vidu kod pacijenata sa malim rezervama ili faktorima rizika za smanjenu resorpciju vitamina B12, koji su na dugotrajnoj terapiji ili kada se kod njihprimete posledičniklinički simptomi smanjene resorpcije vitamina B12.

Gastrointestinalni poremećaji

Kod pacijenata koji uzimaju lansoprazol veoma retko su prijavljeni slučajevi kolitisa. Slična dejstva se mogu očekivati i sa dekslansoprazolom. Zbog toga je, u slučajevima teške i/ili učestale dijareje, potrebno razmotriti prekid terapije.

Frakture kostiju

Inhibitori protonske pumpe, posebno u velikim dozama i tokom dugotrajne primene (duže od godinu dana), umereno povećavaju rizik od frakture kuka, ručnog zgloba i kičme, pretežno kod starijih pacijenata ili ako su prisustni drugi faktora rizika. Opservacione studije upućuju na zaključak da inhibitori protonske pumpe mogu da povećaju ukupni rizik od fraktura za 10–40%. Ovom riziku delimično doprinose i drugi faktori rizika. Pacijenti kod kojih postoji rizik od osteoporoze moraju se lečiti u skladu sa važećim kliničkim smernicama, i potrebno im je obezbediti adekvatan unos vitamina D i kalcijuma.

Metotreksat

Kada se primenjuje istovremeno sa IPP, prijavljeni su slučajevi povećanja koncentracija metotreksata kod nekih pacijenata. Prilikom primene velikih doza metotreksata, potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije dekslansoprazolom.

Teške neželjene reakcije kože

Teške neželjene reakcije kože, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) i multiformni eritem su prijavljivani tokom primene inhibitora protonske pumpe (IPP). Lečenje dekslansoprazolom treba prekinuti kod prvih znakova ili simptoma teških neželjenih reakcija kože ili drugih znakova preosetljivosti i razmotriti dalju evaluaciju.

Subakutni kožni eritemski lupus (engl. subacute cutaneous lupus erythematosus, SCLE)

Primena inhibitora protonske pumpe je povezana sa veoma retkompojavom slučajeva SCLE. Ukoliko se pojave lezije, posebno na mestima koja su izložena suncu, i ukoliko su povezane sa pojavom artralgije, pacijentu je potrebno odmah ukazati medicinsku pomoć i lekar bi trebalo da razmotri prekidterapijelekom Dexilant. Pojava SCLE pri prethodnoj primeni inhibitora protonske pumpe može povećati rizik od pojave SCLE sa drugim inhibitorima protonske pumpe.

Interferencija sa laboratorijskim testovima

Povećana koncentracija hromogranina A (engl. chromogranin A, CgA) može interferirati sa testovima za otkrivanje neuroendokrinih tumora. Kako bi se izbegla ova interferencija, porebno je privremeno prekinuti terapiju lekom Dexilant najmanje 5 dana pre merenja CgA (videti odeljak 5.1). Ukoliko se nakon inicijalnog merenja, vrednostiCgA i gastrina ne vrate na referentne vrednosti, potrebno je ponoviti merenje 14 dana nakon prekida terapije inhibitorom protonske pumpe.

Lek Dexilant sadrži saharozu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.

Uticaj drugih lekova na delovanje dekslansoprazola

Pokazano je da su u metabolizam dekslansoprazola uključeni enzimi CYP2C19 i CYP3A4.

Lekovi koji inhibiraju enzim CYP2C19

Inhibitori enzima CYP2C19 (kao što je fluvoksamin) će verovatno povećati sistemsku izloženost delovanju dekslansoprazola.

Lekovi koji indukuju CYP2C19 i CYP3A4

Induktori enzima CYP2C19 i CYP3A4, poput rifampicina i kantariona (Hypericum perforatum), mogu da smanje koncentraciju dekslansoprazola u plazmi.

Drugi

Sukralfat/antacidi

Sukralfat/antacidi mogu da smanje bioraspoloživost dekslansoprazola. Zbog toga, dekslansoprazol treba uzimati najmanje 1 sat nakon uzimanja ovih lekova.

Uticaj dekslansoprazola na delovanje drugih lekova

Lekovi čija resorpcija zavisi od pH vrednosti

Dekslansoprazol može da utiče na resorpciju lekova kojima je želudačni pH kritični faktor bioraspoloživosti.

Inhibitori HIV proteaze

Ne preporučuje se istovremena primena dekslansoprazola i inhibitora HIV proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što su atazanavir ili nelfinavir, a usled značajnog smanjenja bioraspoloživosti (videti odeljak 4.4).

Ketokonazol, itrakonazol i erlotinib

Želudačna kiselina pospešuje resorpciju ketokonazola, itrakonazola i erlotiniba iz gastrointestinalnog trakta. Upotreba dekslansoprazola može da ima za posledicu supterapijske koncentracije ketokonazola, itrakonazola i erlotiniba, pa iz tog razloga treba izbegavati istovremenu upotrebu.

Digoksin

Istovremena upotreba dekslansoprazola i digoksina može da poveća koncentracije digoksina u plazmi. Koncentracije digoksina u plazmi iz tog razloga treba kontolisati i, ukoliko je potrebno, prilagoditi dozu digoksina prilikom uvođenja i nakon prekida lečenja dekslansoprazolom.

Lekovi koji se metabolišu delovanjem enzima P450

Rezultati in vitro studija ukazuju da lek Dexilant ne utiče na CYP izoforme 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 ili 3A4. Zato se ne očekuju klinički značajne interakcije sa lekovima koji se metabolišu delovanjem enzima CYP sistema. Takođe, rezultati in vivo studija su pokazali da lek Dexilant nije imao uticaja na farmakokinetiku istovremeno primenjenog fenitoina (supstrat za CYP2C9) ili teofilina (supstrat za CYP1A2). CYP1A2 genotip dobrovoljaca nije određivan u studijama interakcija leka sa teofilinom. Iako su rezultati in vitro studija pokazali da Dexilant ima potencijal inhibicije enzima CYP2C19, rezultati in vivo studija interakcija leka, posebno kod snažnih i umerenih CYP2C19 metabolizera, pokazali su da lek Dexilant ne utiče na farmakokinetiku diazepama (supstrat za CYP2C19).

Takrolimus

Istovremena upotreba dekslansoprazola može da poveća koncentracije takrolimusa u plazmi (supstrat za CYP3A i P-glikoprotein, P-gp), posebno kod pacijenata podvrgnutih transplantaciji, koji su umereni ili slabi CYP2C19 metabolizeri. Preporučuje se praćenje koncentracija takrolimusa u plazmi prilikom uvođenja ili nakon prekida istovremene primene dekslansoprazola.

Varfarin

U studiji u kojoj se istovremeno primenjivao lek Dexilant i varfarin, nije uočena značajna razlika u farmakokinetici varfarina niti vrednosti INR (internacionalni normalizovani odnos), u poređenju sa istovremenom primenom varfarina sa placebom. Međutim, prijavljeni su slučajevi povećanihvrednosti INR i protrombinskog vremena kod pacijenata koji su istovremeno primali IPP i varfarin. Kod pacijenata na istovremenoj terapiji IPP i varfarinom možda će biti potrebno da se prati povećanje vrednost INR i protrombinsko vreme, posebno kada se započinje ili završava istovremena primena.

Klopidogrel

Rezultati jedne studije istovremene primene dekslansoprazola (60 mg jednom dnevno) i klopidogrela 75 mg na zdravim dobrovoljcima ukazuju na smanjenu izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela (približno 9% smanjenje vrednosti PIK i 27% smanjenje vrednosti Cmax). Istovremena primena dekslansoprazola nije imala klinički značajno dejstvo na farmakodinamiku klopidogrela. Nije potrebno prilagođavanje doze klopidogrela kada se primenjuje istovremeno sa preporučenom dozom leka Dexilant.

Metotreksat

Prijave slučajeva, objavljene studije populacione farmakokinetike i retrospektivne analize upućuju da istovremena primena IPP i metotreksata (prvenstveno u velikim dozama; videti Uputstvo za lek metotreksat) može da poveća koncentracije i produži zadržavanje metotreksata i/ili njegovog metabolita hidroksimetotreksata u serumu, što potencijalno može dovesti do toksičnosti metotreksatom. Usled toga, kada je neophodno primeniti velike doze metotreksata, potrebno je uzeti u obzir privremeni prestanak terapije dekslansoprazolom. Međutim, formalne studije interakcija prilikom primene metotreksata u velikim dozama istovremeno sa IPP nisu sprovedene.

Lekovi koji se transportuju preko P-glikoproteina

Uočeno je da lansoprazol inhibira transportni protein P-gp, in vitro. Slična dejstva mogu da se očekuje i prilikom primene dekslansoprazola. Klinički značaj ove inhibicije nije poznat.

Drugi

Nisu pokazane klinički značajne interakcije dekslansoprazola i nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), mada formalne studije interakcijenisu sprovedene.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni dekslansoprazola kod trudnica ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivnetoksičnosti (videti odeljak5.3). Kao mera opreza, preporučuje se da se izbegava primena leka Dexilant tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se dekslansoprazol izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Studije na životinjama su pokazale da se lansoprazol izlučuje u mleko.

Ne može se isključitirizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom Dexilant mora se donetiuzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Dexilant za ženu.

Plodnost

U studijama na životinjama nema dokaza o smanjenju plodnosti nakon primene lansoprazola (videti odeljak 5.3). Slični rezultati se mogu očekivati i prilikom primene dekslansoprazola.

Mogu se javiti neželjene reakcije na lek poput vrtoglavice, vertiga, poremećaja vida i pospanosti (videti odeljak4.8). U tim slučajevima sposobnost reagovanja može biti smanjena.

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasli

Bezbednost primene leka Dexilant u dozama od 30 mg, 60 mg ili 90 mg je procenjivana u kliničkim studijama kod pacijenata lečenih u periodu do 1 godine. Neželjene reakcije povezane sa primenom leka Dexilant, primećene u ovim kliničkim studijama, su bile uglavnom blage ili umerene, sa ukupnom incidencom sličnom kao prilikom primene placeba ili lansoprazola. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile dijareja, abdominalni bol, glavobolja, mučnina, abdominalna nelagodnost, nadutost i konstipacija. Incidenca ovih neželjenih reakcija je nezavisna u odnosu na pol, uzrastili rasu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prilikom primene leka Dexilant (30 mg, 60 mg ili 90 mg) uočene u kliničkim studijama, kao i nakon stavljanja leka u promet, navedene su prema MedDRA terminologiji, prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Za sve neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet nije moguće primeniti učestalost neželjenih dejstava i stoga se one navode pod učestalošću „nepoznata učestalost”. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Klasaorgana

Poremećajikrvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećajiuha i labirinta

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalni

poremećaji

Često

glavobolja

dijareja1 abdominalni bol1 mučnina abdominalna nelagodnost nadutost konstipacija polipi fundusnih žlezda

(benigni)

Povremeno

fraktura kuka, ručnog zgloba ili kičme (videti odeljak 4.4)

nesanica depresija vrtoglavica poremećaji čula ukusa

hipertenzija valunzi kašalj

povraćanje suva usta

Retko

čulne halucinacije konvulzije parestezija

vizuelni poremećaji vertigo

kandidijaza

Nepoznata učestalost

autoimunska hemolitička anemija1,2

idiopatska trombocitopenijska purpura2

anafilaktička reakcija2 preosetljivost1,2 anafilaktički šok2 hiponatremija2 hipomagnezemija2 hipokalcemija2,3 hipokalemija2,3

vizuelne halucinacije

zamućen vid2

gubitak sluha2

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

primene

neuobičajeni funkcionalni testovi jetre koprivnjača svrab

osip na koži

astenija poremećaji

apetita

hepatitis izazvan lekom2

subakutni kožni eritemski lupus (videti odeljak4.4) Steven-Johnson sindrom2 toksična epidermalna nekroliza2

reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskimsimptomima (DRESSsindrom)2 multiformni eritem

tubulointersticijalni nefritis2 (sa mogućom progresijom ka oštećenju

bubrega)

1 videti deo „Opis odabranih neželjenih reakcija”

2 neželjene reakcije koje su uočene nakon stavljanja dekslansoprazola u promet (kako su ove neželjene reakcije prijavljene dobrovoljno od strane populacije neodređene veličine, učestalost nije moguće proceniti iz dostupnih podataka)

3.hipokalcemija i/ili hipokalemija mogu biti povezane sa nastankom hipomagnezemije (videti odeljak 4.4)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Dijareja i abdominalni bol

U fazi 3 kliničkih studija, najčešće prijavljivana neželjena reakcija je bila dijareja (isključujući infektivnu dijareju) i u većini slučajeva se nije radilo o ozbiljnoj neželjenoj reakciji. Ukupno, mali broj dobrovoljaca (2,4%) je prevremeno prekinuo terapiju dekslansoprazolom zbog pojave neželjene reakcije. Najčešće neželjene reakcije (≥ 0,5%) koje su uzrokovale prevremeni prekid terapije su bile dijareja, gastrointestinalni i abdominalni bolovi. Inicijalna pojava dijareje i abdominalnog bola je bila nezavisna od dužine trajanja terapije, i u većini slučajeva se radilo o slučajevima blagih ili umereno teških događaja. Dozna zavisnost incidence neželjenih događaja dekslansoprazola nije uočena.

Preosetljivost

Slučajevi ozbiljnih reakcija preosetljivosti prijavljivani su nakon stavljanja leka u promet. Reakcije preosetljivosti su češće prijavljivane kod ženskih pacijenata (74%). Većina slučajeva ozbiljnih reakcija preosetljivosti je lečena steroidima i/ili antihistaminicima i prekidom primene leka. Kod pacijenata prijavljeni su teški slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekroze (TEN) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESSsindrom) i multiformnog eritema.

Hemolitička anemija

Nakon stavljanja leka u promet, nekoliko ozbiljnih slučajeva hemolitičke anemije prijavljeno je kod pacijenata koji su primali 60 mg dekslansoprazola dnevno, u trajanju od otprilike 4 do 7 meseci.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil leka pri primeni leka kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina je sličan kao kod odraslih. Jedino neželjeno dejstvo koje je uočeno kod više od jednog pacijenta je bilo abdominalna nelagodnost. Ostala neželjena dejstva, koja su se pojavila kod samo jednog pacijenta su dijareja, urtikarija, suva usta i glavobolja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Efekti predoziranja dekslansoprazolom kod ljudi nisu poznati (iako je akutna toksičnost verovatno mala), pa se stoga ne mogu dati savetiza terapiju predoziranja.

Slučajevi značajnog predoziranja lekom Dexilant nisu prijavljeni. Višestruke doze leka Dexilant od 120 mg, kao i pojedinačna doza leka Dexilant od 300 mg nisu dovele do smrti, niti ozbiljnih neželjenih dejstava. Hipertenzija kao teška neželjena reakcija prijavljena je nakon terapije lekom Dexilant u dozi od 60 mg, dva puta dnevno. Neželjene reakcije nakon terapije lekom Dexilant u dozi od 60 mg dva puta dnevno, koje se ne mogu klasifikovati kao ozbiljne uključuju valunge (nalete crvenila), kontuzije, orofaringealni bol i gubitak telesne mase.

U slučaju sumnje na predoziranje, pacijenta treba pažljivo pratiti. Dekslansoprazol se ne eliminiše hemodijalizom u značajnoj meri. Ukoliko je neophodno, preporučuje se ispiranje želuca, aktivni ugalj i simptomatska terapija.

Farmakoterapijska grupa: lekovi za poremećaje aciditeta; inhibitori protonske pumpe

ATC šifra: A02BC06

Mehanizam dejstva

Dekslansoprazol je R-enantiomer lansoprazola. Deluje kao inhibitor protonske pumpe (IPP) u želucu. Dekslansoprazol inhibira poslednju fazu stvaranja želudačne kiseline inhibicijom H+/K+ ATP-aze u parijetalnim ćelijama želuca. Inhibicija je dozno zavisna i reverzibilna, a dejstvo se ispoljava i na bazalno i na stimulisano lučenje želudačne kiseline. Dekslansoprazol se koncentriše u parijetalnim ćelijama i postaje aktivan u njihovoj kiseloj sredini, nakon čega reaguje sa sulfhidrilnom grupom H+/K+ ATP-aze uzrokujući inhibiciju enzimske aktivnosti.

Farmakodinamsko dejstvo

Antisekretorna aktivnost

Antisekretorna aktivnost leka Dexilant je ispitivana kod zdravih ispitanika, koji su uzimali 60 mg dekslansoprazola ili 30 mg lansoprazola jednom dnevno tokom 5 dana. Prosečna intragastrična pH vrednost je iznosila 4,55 za lek Dexilant, odnosno 4,13 za lansoprazol. Prosečno vreme tokom jednog dana, u kojem je vrednost intragastrične pH održavana iznad 4, izraženo procentualno, iznosilo je 71% (17 sati) nakon uzimanja leka Dexilant, u odnosu na 60% (14 sati) nakon uzimanja lansoprazola.

Dejstvo na koncentracijegastrina u serumu

Dejstvo leka Dexilant na koncentracije gastrina u serumu je procenjivano kod pacijenata u kliničkim studijama u trajanju do 12 meseci. Srednje vrednosti koncentracije gastrina natašte povećale su se iznad početnih vrednosti tokom terapije lekom Dexilant u dozama od 30 mg i 60 mg. Kod pacijenata lečenih duže od6 meseci, srednje koncentracije gastrina u serumu povećale su se tokom približno prva 3 meseca terapije i zadržale se na istom nivou do kraja terapije. Srednje koncentracije gastrina u serumu vratile su se na vrednost pre terapije u toku jednog meseca nakon prekida terapije.

Vrednosti gastrina u serumu rastu tokom terapije antisekretornim lekovima kao odgovor na smanjeno lučenje kiseline. Vrednosti CgA takođe rastu zbog smanjene kiselosti u želucu. Povećane koncentracije CgA mogu interferirati sa testovima za neuroendokrine tumore.

Dostupni podaci iz literature ukazuju da primenu inhibitora protonske pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 nedelje pre određivanja CgA. Time se omogućava da se koncentracije CgA koje mogu biti povećane kao rezultat terapije inhibitorom protonske pumpe vrate unutar referentnih vrednosti.

Dejstva na enterohromafin-slične ćelije (engl. enterocromaffin-like, ECL)

Nije bilo izveštaja o hiperplaziji ECL ćelija u uzorcima biopsije želuca uzetih od pacijenata lečenih lekom Dexilant od 30 mg, 60 mg ili 90 mg, u trajanju do 12 meseci.

Dejstva na srčanu repolarizaciju

Potencijalno dejstvo leka Dexilant na produženje QT/QTc intervala je procenjivano u studiji sprovedenoj na zdravim, odraslim ispitanicima. Lek Dexilant u dozi od 90 mg ili 300 mg u odnosu na placebo nije odložio srčanu repolarizaciju. Pozitivna kontrola (moksifloksacin) izazvala je statistički značajno veće srednje maksimalne vrednosti i prosečne vrednosti tokom vremena (engl. time-average) QT/QTc intervala u odnosu na placebo.

Klinička efikasnost i bezbednost

Terapijaerozivnog refluksnog ezofagitisa

Dve multicentrične, dvostruko slepe, aktivno kontrolisane, randomizovane studije u trajanju od 8 nedelja, sprovedene su kod pacijenata sa endoskopski potvrđenim erozivnim refluksnim ezofagitisom. Težina bolesti je klasifikovana prema LACG sistemu (engl. Los Angeles Classification Grading System), sa stepenom A –D. Pacijenti su randomizovani u jednu od sledeće tri terapijske grupe: lek Dexilant u dozi od 60 mg dnevno, lek Dexilant u dozi od 90 mg dnevno ili lansoprazol u dozi od 30 mg dnevno. Ukupno 4092 pacijenta je bilo uključeno u studiju, starosti u opsegu od 18 do 90 godina (medijana starosti 48 godina), od kojih su 54% činili muškarci. Na osnovu navedenog sistema klasifikacije, pre terapije 71% pacijenata je imalo erozivni refluksni ezofagitis stepena A i B (blagi), a 29% pacijenata imalo erozivni refluksni ezofagitis stepena C i D (umereni do teški).

Prema analizi primenom metode tabela mortaliteta (engl. life-table method) lek Dexilant u dozi od 60 mg je izlečio 92,3% do 93,1% pacijenata u odnosu na 86,1% do 91,5% pacijenata pri primeni lansoprazola u dozi od 30 mg, nakon 8 nedelja terapije (primarno). Neinferiornost je pokazana u obe studije. Statistička superiornost nije ustanovljena korišćenjem log-rank testova.

Nakon 4 nedelje terapije (sekundarno), stope izlečenja prema metodi tabela mortaliteta iznosile su 77,0% do 80,1% pri primeni leka Dexilant u dozi od 60 mg, u odnosu na 76,5% do 77,0% pri primeni lansoprazola u dozi od 30 mg.

Stope izlečenja u 8. nedelji u prvoj studiji, prema metodi tabela mortaliteta, kod pacijenata sa umerenim do teškim erozivnim refluksnim ezofagitisom (sekundarno), iznosile su 88,9% pri primeni leka Dexilant u dozi od 60 mg, odnosno 74,5% pri primeni lansoprazola u dozi od 30 mg. Razlika je bila statistički značajna (p=0,011). U drugoj studiji, stope izlečenja u 8. nedelji prema metodi tabela mortaliteta iznosilesu 87,6% pri primeni leka Dexilant u dozi od 60 mg, odnosno 87,7% pri primeni lansoprazola u dozi od 30 mg i nisu bile statistički značajno različite.

Lek Dexilant u dozi od 90 mg je ispitivan, ali nije pružio dodatnu kliničku korist u odnosu na lek Dexilant u dozi od 60 mg.

Održavanje izlečenog erozivnog refluksnog ezofagitisa

Multicentrična, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, randomizovana studija sprovedena je kodpacijenata koji su uspešno završili studiju erozivnog refluksnog ezofagitisa i kod kojih je endoskopski potvrđeno izlečenje erozivnog refluksnog ezofagitisa. Održavanje izlečenog erozivnog refluksnog ezofagitisa i poboljšanja simptoma tokom 6 meseci procenjivano je za lek Dexilant u dozi od 30 mg ili 60 mg jednom dnevno, u odnosu na placebo. Ukupno 445 pacijenata je bilo uključeno u studiju, starosti u opsegu od 18 do 85 godina (medijana starosti 49 godina), od kojih su 52% činile žene.

Prema analizi primenom metode tabela mortaliteta, lek Dexilant u dozama od 30 mg i 60 mg pokazao je statistički značajno veće stope održavanja izlečenog erozivnog refluksnog ezofagitisa (74,9%, odnosno 82,5%) u odnosu na placebo (27,2%) nakon 6 meseci (p<0,00001).

Prema analizi primenom metode tabela mortaliteta, kod pacijenta sa težim oblicima erozivnog refluksnog ezofagitisa (stepen C ili D) pre izlečenja, nakon uzimanja leka Dexilant u dozama od 30 mg i 60 mg takođe su postignute statistički značajno veće 6-mesečne stope održavanja izlečenog erozivnog refluksnog ezofagitisa u odnosu na placebo.

Primenom leka Dexilant u dozi od 30 mg i 60 mg, postignut je statistički značajno (p<0,00001) većiprocenat olakšanja gorušice tokom perioda trajanja studije. Medijana procenta dana sa 24-satnim odsustvom gorušice, tokom trajanja studije iznosila je 96,1% pri primeni leka Dexilant u dozi od 30 mg, 90,9% pri primeni leka Dexilant u dozi od 60 mg i 28,6% pri primeni placeba. Medijana procenta noći bez gorušice iznosila je 98,9% pri primeni leka Dexilant u dozi od 30 mg, 96,2% pri primeni leka Dexilant u dozi od 60 mg i 71,7% pri primeni placeba.

U drugoj studiji (N=451) u kojoj je ispitivan lek Dexilant u dozi od 60 mg i 90 mg u odnosu na placebo, lek Dexilant u dozi od 60 mg pokazao je slične rezultate kao u prvoj studiji u održavanju izlečenog erozivnog refluksnog ezofagitisa i olakšavanju gorušice. Lek Dexilant u dozi od 90 mg nije pokazao dodatne kliničke prednosti u odnosu na lek Dexilant u dozi od 60 mg.

Simptomatski neerozivni GERB

Multicentrična, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, randomizovana studija, u trajanju od 4 nedelje, sprovedena je kod pacijenata sa dijagnozom simptomatske GERB koja je postavljena primarno na osnovu prisutnih simptoma. Ovi pacijenti koji su identifikovali gorušicu kao primarni simptom, imali su gorušicu u anamnezi 6 meseci ili duže, imali su gorušicu najmanje 4 od 7 dana neposredno pre randomizacije i endoskopijom potvrđeno odsustvo ezofagealnih erozija. Međutim, primenenom ovih kriterijuma za uključivanje, pacijenti sa simptomima koji nisu povezani sa želudačnom kiselinom nisu isključeni iz studije. Pacijenti su randomizovani u jednu od sledećih terapijskih grupa: lek Dexilant u dozi od 30 mg dnevno, lek Dexilant u dozi od 60 mg dnevno ili placebo. Ukupno 947 pacijenata je bilo uključeno u studiju, starosti u opsegu od 18 do 86 godina (medijana starosti 48 godina), od kojih su 71% činiležene.

Lek Dexilant u dozi od 30 mg je omogućio statistički značajno veći procenat dana sa 24-satnim odsustvom gorušice i procenat noći bez gorušice (54,9%, odnosno 80,8%) u odnosu na placebo (18,5%, odnosno 51,7%), procenjeno na osnovu svakodnevno vođenog dnevnika tokom 4 nedelje. Tokom 4 nedelje terapije, veći procenat pacijenata koji su upotrebljavali lek Dexilant u dozi od 30 mg je imao periode sa 24-satnim odsustvom gorušice u poređenju sa placebo grupom. Lek Dexilant u dozi od 60 mg je ispitivan, ali nije pružio dodatnu kliničku korist u odnosu na lek Dexilant u dozi od 30 mg.

Druga multicentrična, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, randomizovana studija, u trajanju od 4 nedelje, sprovedena je na pacijentima sa anamnezom noćne gorušice i poremećaja spavanja povezanih sa GERB tokom najmanje 3 od 7 noći neposredno pre randomizacije. Pacijenti su randomizovani da prime lek Dexilant u dozi od 30 mg ili placebo jednom dnevno. Ukupno 305 pacijenata je bilo uključeno u studiju, starosti u opsegu od 18 do 66 godina (medijana starosti 45 godina), od kojih su 63,9% činile žene.

Lek Dexilant u dozi od 30 mg je omogućio statistički značajno veći procenat noći bez gorušice (73,1%) u odnosu na placebo (35,7%), procenjeno na osnovu svakodnevno vođenog dnevnika tokom 4 nedelje.

Treća multicentrična, jednostruko slepa studija uključila je 178 pacijenata sa anamnezom simptomatske GERB. Pacijenti čiji su simptomi bili dobro kontrolisani tokom uvodnog (engl. run in) perioda tokom kojeg su dva puta dnevno koristili IPP koji nije bio lek Dexilant, nadalje su slepo primali lek Dexilant u dozi od 30 mg (ujutru) i placebo (uveče) tokom 6 nedelja. Dobra kontrola definisana je kao pojava ≤ 1 epizode gorušice prosečno nedeljno, tokom poslednje 4 nedelje, što se odnosilo i na uvodni period od 6 nedelja, kao i na period terapije. Ukupno 142 pacijenta su bila uključena u analizu. Njihova starost je bila u opsegu od 22 do 90 godina (medijana starosti 53 godine) i 56% su bile žene. Nakon prelaska sa terapije IPP dva puta dnevno na terapiju lekom Dexilant u dozi od 30 mg jednom dnevno, kod 88% pacijenata gorušica je ostala dobro kontrolisana.

Pedijatrijska populacija

Lečenje erozivnog refluksnog ezofagitisa, održavanje izlečenog erozivnog refluksnog ezofagitisa i olakšanje gorušice

U multicentričnoj, 24-nedeljnoj studiji, 62 adolescenta sa dokumentovanom anamnezom GERB u trajanju od najmanje 3 meseca i endoskopski dokazanim erozivnim refluksnim ezofagitisom je lečeno lekom Dexilant u dozi od 60 mg jednom dnevno, tokom 8 nedelja kako bise procenila bezbednost i efikasnost. Pacijenti su bili uzrasta u opsegu od 12 do 17 godina (medijana starosti 15 godina) i 61% je bilo muškog pola. Na osnovu Los Angeles Classification Grading Scale, 96,8% pacijenata sa erozivnim refluksnim ezofagitisom su imali blagi erozivni refluksni ezofagitis (stepen A i B), a 3,2% pacijenata je imalo umereni do teški erozivni

refluksni ezofagitis (stepen C i D) pre lečenja. Kod adolescenata stopa izlečenja erozivnog refluksnog ezofagitisa je iznosila 87,9% nakon terapije u trajanju do 8 nedelja, što je slično kaoi kod odraslih.

Nakon 8-nedeljnog inicijalnog lečenja, pacijenti sa endoskopski potvrđenim izlečenim erozivnimrefluksnim ezofagitisom su randomizovani da prime ili lek Dexilant 30 mg ili placebo, jednom dnevno tokom dodatnih 16 nedelja. Osamdeset dva procenata (82%) pacijenata lečenih sa lekom Dexilant u dozi od 30 mg su ostali izlečeni tokom perioda od 4 meseca terapije, što je potvrđeno endoskopski, u poređenju sa 58% pacijenata u placebo grupi.

Tokom 16-nedeljnog perioda održavanja, medijana procenta perioda sa 24-satnim odsustvom gorušice iznosila je 86,6% za one pacijente koji su primali lek Dexilant u dozi 30 mg u poređenju sa 68,1% onih koji su primali placebo.

Rezultati održavanja izlečenja i olakšanja gorušice su bili slični kao i kod odraslih.

Simptomatska neerozivna GERB

U nekontrolisanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji, 104 adolescenta sa simptomima neerozivne GERB su lečeni lekom Dexilant u dozi od 30 mg jednom dnevno, tokom 4 nedelje kako bi se procenile bezbednost i efikasnost. Pacijenti su imali dokumentovanu anamnezu simptoma GERB tokom najmanje 3 meseca pre započinjanja sreening-a, prijavljenu gorušicu najmanje 3 od 7 dana tokom sreening-a i nisu imali ezofagealne erozije što je potvrđeno endoskopijom. Pacijenti su bili uzrasta u opsegu od 12 do 17 godina (medijana starosti 15 godina) i 70% je bilo ženskog pola. Tokom 4-nedeljnog perioda lečenja, medijana procenta perioda sa 24-satnim odsustvom gorušice iznosila je 47,3%, što je slično kao i kododraslih.

U formulaciji leka Dexilant korišćena je tehnologija dvostrukog odloženog(modifikovanog) oslobađanja, što rezultira profilom koncentracije dekslansoprazola u plazmi u funkciji vremena sa 2 odvojena pika (maksimalne koncentracije); prvi pik se javlja 1 do 2 sata nakon primene, a zatim drugi pik u roku od 4 do 5 sati.

Resorpcija

Nakon oralne primene leka Dexilant u dozi od 30 mg ili od 60 mg kod zdravih ispitanika, srednje vrednosti Cmax i PIK dekslansoprazola se povećavaju, i to približno dozno proporcionalno. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu unutar 4 do 6 sati.

Distribucija

Vezivanje dekslansoprazola za proteine plazme se kreće između 96,1% i 98,8% kod zdravih ispitanika i nezavisno je od koncentracije u rasponu koncentracija od 0,01 do 20 mikrograma/mL. Prividni volumen distribucije nakon višestrukih doza u terapiji pacijenata sa simptomatskom GERB iznosio je 40,3 L.

Biotransformacija

Dekslansoprazol se obimno metaboliše u jetri kroz procese oksidacije, redukcije, kao i kasnijeg formiranja konjugata sulfata, glukuronida i glutationskih konjugata do neaktivnih metabolita. Oksidativni metaboliti se formiraju delovanjem citohrom P450 (CYP) enzimskog sistema, uključujući hidroksilaciju, uglavnom delovanjem CYP2C19 i oksidaciju do sulfona, delovanjem CYP3A4. CYP2C19 je polimorfni enzim jetre sa tri fenotipa metabolizma supstrata za CYP2C19: brzi metabolizeri (*1/*1), umereni metabolizeri (*1/mutant) i spori metabolizeri (mutant/mutant). Sistemska izloženost dekslansoprazolu jeuglavnom veća kod umerenih i sporih metabolizera. Nezavisno od fenotipa CYP2C19, glavna cirkulišuća komponenta u plazmi je

dekslansoprazol. Kod umerenih i brzih metabolizera CYP2C19, glavni metaboliti u plazmi su 5-hidroksi dekslansoprazol i njegov konjugat sa glukuronskom kiselinom, dok je kod CYP2C19 sporih metabolizera glavni metabolit u plazmi dekslansoprazol sulfon.

Eliminacija

Nakon primene leka Dexilant, u urin se ne izlučuje nepromenjeni dekslansoprazol. Nakon primene [14C]-dekslansoprazola zdravim ispitanicima muškog pola, približno 50,7% primenjene radioaktivnosti se izlučilo urinom, a 47,6% fecesom. Prividni klirens kod zdravih ispitanika je iznosio od 11,4 do 11,6 L/h, nakon petodnevne primene leka Dexilant u dozi od 30 mg ili 60 mg jednom dnevno.

Linearnost/nelinearnost

Nakon pojedinačne i višestrukih dnevnih doza dekslansoprazola od 30 mg do 120 mg primenjenih kod zdravih ispitanika, srednje vrednosti Cmax i PIK dekslansoprazola se povećavaju približno dozno proporcionalno u čitavom rasponu doza. Farmakokinetika dekslansoprazola je dozno i vremenski nezavisna, sa procenjenim terminalnim poluvremenom eliminacije od približno 1 do 2 sata. Stoga, primećena je mala ili nikakva kumulacija aktivne supstance nakon doza dekslansoprazola primenjivanih jednom dnevno, čemu govore u prilog i slične vrednosti Cmax i PIK nakon pojedinačne i višestrukestrukih doza primenjivanih jednom dnevno u stanju ravnoteže.

Uticaj hrane

Lek Dexilant može da se uzima bez obzira na vrstu hrane ili na vreme u koje se hrana unosi. U studijama uticaja hrane kod zdravih ispitanika koji su primali lek Dexilant, pod različitim uslovima unosa hrane, povećanja vrednosti Cmax iznosila su između 12% i 55%, a povećanja vrednosti PIK između 9% i 37% u odnosu na vrednosti u uslovima gladovanja. Međutim, nisu uočene značajne razlike vrednosti u pogledu intragastričnog pH. Dodatna studija je pokazala da primena leka Dexilant u dozi od 60 mg pre doručka, ručka, večere ili noćne užine nije imala efekat na izloženost dekslansoprazolu ili klinički značajan uticaj na 24-satnu kontrolu intragastričnog pH.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika muškog i ženskog pola koji su primali oralno pojedinačnu dozu leka Dexilant u dozi od 60 mg, terminalno poluvreme eliminacije dekslansoprazola je bilo statistički značajno duže kod starijih ispitanika u odnosu na ispitanike mlađeg životnog doba (2,23 sata u odnosu na 1,5 sati). Uz to, sistemska izloženost (PIK) dekslansoprazolu je bila veća kod starijih ispitanika (34,5% veća) u odnosu na mlađe ispitanike. Ove razlike nisu bile klinički značajne. Dnevna doza od 60 mg ne treba da bude prekoračena kod starijih pacijenata, osim u slučaju jasnih kliničkih indikacija.

Oštećenje funkcije bubrega

Dekslansoprazol se obimno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, pa se nepromenjena aktivna supstanca ne izlučuje urinom nakon oralne doze dekslansoprazola. Zbog toga se ne očekuju promene u farmakokinetici dekslansoprazola kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i nisu sprovedene studije kodispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U studiji sprovedenoj kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, nakon primljene pojedinačne oralne doze leka Dexilant u dozi od 60 mg, izloženost dekslansoprazolu u plazmi (PIK), u vezanom i slobodnom obliku, bila je približno 2 puta veća kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Razlika u izloženosti nije bila rezultat razlike u vezivanju za proteine između dve grupe ispitanika koje su se razlikovale prema funkciji jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze leka Dexilant kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre treba razmotriti dozu od 30 mg leka Dexilant. Nisu sprovedene studije kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se primena dekslansoprazola ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dekslansoprazola je ispitivana u multicentričnoj studiji kod 36 pacijenata sa simptomatskom GERB, uzrasta od 12 do 17 godina. Pacijenti su randomizovani da primaju lek Dexilant u dozi od 30 mg ili lek Dexilant u dozi od 60 mg, jednom dnevno tokom 7 dana. Kod adolescenata, srednja vrednost Cmax dekslansoprazola iznosila je od 81% do 105% srednje vrednosti Cmax kod odraslih, srednja vrednost PIK iznosila je od 78% do 88% srednje vrednosti PIK kod odraslih, a srednja vrednost CL/F je iznosila 112% do 132% srednje vrednosti CL/F kod odraslih. Sveukupno, farmakokinetika dekslansoprazola kod pacijenata uzrasta od 12 do 17 godina je bila slična kao i ona uočena kod zdravihodraslih ispitanika.

Pol

U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika muškog i ženskog pola koji su primili oralno pojedinačnu dozu leka Dexilant u dozi od 60 mg, žene su imale veću (42,8%) sistemsku izloženost (PIK) u odnosu na muškarce. Nije potrebno prilagođavati dozu u odnosu na pol pacijenta.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Lansoprazol je racemska smeša R- i S-enantiomera. Nakon primene lansoprazola kod ljudi i životinja, glavna cirkulišuća komponenta u plazmi je dekslansoprazol, odnosno R-enantiomer lansoprazola. Zbog toga je karcinogeni potencijal dekslansoprazola procenjen na osnovu postojećih rezultata studija salansoprazolom.

U studijama karcinogenosti, sprovedenim na pacovima, lansoprazol je izazvao dozno zavisnu hiperplaziju ECL ćelija želuca i karcinoide ECL ćelija povezane sa hipergastrinemijom zbog inhibicije lučenja želudačne kiseline. Takođe su primećene intestinalna metaplazija, hiperplazija i benigni tumori Leydig-ovih ćelija u testisima. Nakon terapije u trajanju od 18 meseci, primećena je retinalna atrofija. Ove promene nisu primećene kod majmuna, pasa niti miševa.

U studijama karcinogenosti na miševima, uočene su dozno zavisna hiperplazija ECL ćelija želuca, kao i tumori jetre i adenom testikularne mreže (engl. rete testis).

Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Lansoprazol je bio pozitivan u Ames-ovom testu i in vitro testu hromozomskih aberacija u humanim limfocitima. Lansoprazol nije bio genotoksičan u ex vivo testu neplanirane sinteze DNK (engl. unscheduled DNA Synthesis, UDS) u hepatocitima pacova, in vivo mikronukleusnom testu na miševima i testu hromozomskih aberacija u ćelijama koštane srži pacova.

Dekslansoprazol je bio pozitivan u Ames-ovom testu i in vitrotestu hromozomskih aberacija u ćelijama pluća kineskog hrčka. Dekslansoprazol je bio negativan u in vivo mikronukleusnom testu na miševima.

Reproduktivna studija sprovedena na kunićima, koji su prema površini tela oralno primali približno 9 puta veću dozu od maksimalne preporučene doze dekslansoprazola za ljude (60 mg dnevno), nije pokazala dokaze štetnog dejstva na fetus, kao rezultat primene dekslansoprazola. Dodatno, reproduktivne studije sprovedene na gravidnim pacovima, koji su prema površine tela oralno primali lansoprazol u dozama do 40 puta većim od preporučene doze lansoprazola za ljude, i na gravidnim kunićima koji su prema površine tela oralno primali lansoprazol u dozama do 16 puta većim od preporučene doze za ljude, nisu pokazale dokaze štetnog dejstva na plodnost ili fetus, kao rezultat primene lansoprazola.

Studije na mladim životinjama:

Studije sa lansoprazolom kod mladih pacova (8-nedeljna studija, 6-nedeljna toksikokinetička studija titracije doze, studija osetljivosti razvoja) koje pokrivaju pedijatrijsku populaciju mlađu od 12 godina su pokazale povećanu učestalost pojave zadebljanja srčanih zalistaka. Nalazi su bili reverzibilni ili su pokazavali trend ka reverzibilnosti nakon 4-nedeljnog perioda oporavka bez primene lekova. Mladi pacovi, mlađi od 21. postnatalnog dana (starost ekvivalentna uzrastu od približno 2 godine kod ljudi) bili su osetljiviji na razvoj zadebljanja srčanih zalistaka. Bezbednosna margina za očekivanu izloženost dekslansoprazolu kod ljudi je u rasponu od 2 do 3 puta veće izloženosti u studijama na mladim pacovima na osnovu PIK pri nivou bez uočenih efekata (engl. no-observed-effect level, NOEL) (8-nedeljna studija, 6-nedeljna toksikokinetička studija titracije doze) ili pri najnižem nivou pri kome je uočen efekat (engl. lowest-observed-effect level, LOEL) (studija osetljivosti razvoja).

Relevantnost ovih nalaza za pedijatrijske pacijente mlađe od 12 godina je nepoznata.

Sadržaj kapsule

Šećerne sfere (saharoza; skrob, kukuruzni) Magnezijum-karbonat, teški

Saharoza

Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana Hidroksipropilceluloza

Hipromeloza Talk

Titan-dioksid (E171)

Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (metakrilna kiselina; etilakrilat; natrijumlaurilsulfat; polisorbat 80)

Metakrilna kiselina-metilmetakrilat kopolimer (1:1) Metakrilna kiselina-metilmetakrilat kopolimer (1:2)

Makrogol 8000 Polisorbat 80 Trietilcitrat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač kapsule (Dexilant, 30 mg, kapsule sa modifikovanim oslobađanjem, tvrde) Karagenan (E407)

Kalijum-hlorid

Titan-dioksid (E171) Indigotin (E132)

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Voda, prečišćena

Hipromeloza

Omotač kapsule (Dexilant, 60 mg, kapsule sa modifikovanim oslobađanjem, tvrde) Karagenan (E407)

Kalijum-hlorid

Titan-dioksid (E171) Indigotin (E132) Voda, prečišćena Hipromeloza

Alternativna kapa kapsule Karagenan (E407) Kalijum-hlorid

Titan-dioksid (E171)

FD&C blue No.2/Indigo Carmine Voda, prečišćena

Hipromeloza

Mastilo za štampu (Gray No. 3K) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Indigotin (E132)

Karnauba vosak Šelak, beljeni Glicerilmonooleat

Alternativno mastilo za štampu (Gray SB-5015) Šelak

Propilenglikol

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Indigotin (E132)

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Amonijak, rastvor koncentrovani

Nije primenljivo.

3 godine

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PCTFE-Al blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blistera sa 14 kapsula sa modifikovanim oslobađanjem, tvrdihi Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.