DELSTRIGO 300mg + 245mg + 100mg film tableta

Lijek Delstrigo je indikovan za liječenje odraslih osoba sa infekcijom virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV1) bez prethodnih ili trenutnih dokaza rezistencije na ljekove iz grupe nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI), lamivudin ili tenofovir (vidjeti djelove 4.4 i 5.1)

Lijek Delstrigo je takođe indikovan i za liječenje adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih i tjelesne mase od najmanje 35 kg koji imaju HIV-1 infekciju bez prethodnih ili trenutnih dokaza rezistencije na ljekove iz grupe NNRTI, lamivudin ili tenofovir i kod kojih su se javile toksičnosti koje onemogućavaju primjenu drugih režima koji ne sadrže tenofovirdizoproksil (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Terapiju mora da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Delstrigo je jedna tableta od 100 mg/300 mg/245 mg koja se uzima peroralno jednom dnevno, sa hranom ili bez nje.

Prilagođavanje doze

Ako se Delstrigo primjenjuje istovremeno sa rifabutinom, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dva puta dnevno. To se postiže dodavanjem jedne tablete doravirina od 100 mg (kao monoterapije), približno 12 sati nakon doze lijeka Delstrigo (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena doravirina sa drugim umjerenim induktorima CYP3A nije se ispitivala, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istovremena primjena sa drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcilin, modafinil, etiltelotristat) ne može izbjeći, potrebno je uzimati jednu tabletu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze lijeka Delstrigo (vidjeti dio 4.5).

Propuštena doza

Ako je pacijent propustio da uzme dozu lijeka Delstrigo, a od propuštene doze je prošlo manje od 12 sati, treba je uzeti što je prije moguće i zatim nastaviti sa primjenom prema uobičajenom rasporedu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, pacijent ne smije uzeti propuštenu dozu, nego treba uzeti sljedeću predviđenu dozu prema uobičajenom rasporedu. Pacijent ne smije uzeti 2 doze odjednom.

Posebne populacije

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni doravirina, lamivudina i tenofovir dizoproksila kod pacijenata starosti od 65 i više godina. Nema dokaza da je starijim pacijentima potrebna drugačija doza nego mlađim odraslim pacijentima (vidjeti dio 5.2). U ovoj starosnoj grupi se preporučuje poseban oprez zbog promjena povezanih sa starošću, kao što je smanjenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Delstrigo kod pacijenata sa procijenjenim klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min.

Lijek Delstrigo se ne smije uvoditi u liječenje pacijentima kojima je procijenjeni CrCl < 50 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Primjenu lijeka Delstrigo treba prekinuti ako procijenjeni CrCl padne ispod 50 ml/min (vidjeti dio 4.4). Pacijentima sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega potrebno je prilagođavanje intervala doziranja lamivudina i tenofovir dizoproksila koji se ne može postići kombinovanom tabletom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa blagim (ChildPugh stadijum A) ili umjerenim (ChildPugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh stadijum C). Nije poznato hoće li se izloženost doravirinu povećati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se preporučuje oprez kada se doravirin/lamivudin/tenofovir dizoproksil primjenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Delstrigo kod djece mlađe od 12 godina ili tjelesne mase manje od 35 kg nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Delstrigo se mora uzimati peroralno, jednom dnevno, sa hranom ili bez nje, a tableta se mora progutati cijela (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena sa ljekovima koji su snažni induktori enzima citohroma P450 CYP3A je kontraindikovana jer se očekuju značajna sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost lijeka Delstrigo (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ti ljekovi uključuju, između ostalih:

• karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin
• rifampicin, rifapentin
• kantarion (Hypericum perforatum)
• mitotan
• enzalutamid
• lumakaftor

Supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTIje i primjena doravirina

Doravirin nije ispitivan kod pacijenata sa izostankom virološkog odgovora tokom prethodnog liječenja bilo kojom drugom antiretrovirusnom terapijom. Mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTIje utvrđene tokom skrininga bile su dio isključujućih kriterijuma u ispitivanjima faze IIb/III. Nije utvrđena granična vrijednost za smanjenje osjetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTIje, koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke efikasnosti (vidjeti dio 5.1). Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi podržali primjenu doravirina kod pacijenata inficiranih HIV-1, a kod kojih je dokazana rezistencija na NNRTI-je.

Teške kožne neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Teške kožne neželjene reakcije (SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS)/toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), prijavljene su tokom postmarketinškog iskustva sa režimima koji sadrže doravirin (vidjeti dio 4.8). Prilikom propisivanja lijeka, pacijente treba savjetovati o znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, režime koji sadrže doravirin treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju (ukoliko je odgovarajuće). Klinički status treba pažljivo pratiti i započeti odgovarajuću terapiju. Ako je pri upotrebi režima koji sadrže doravirin pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je TEN, liječenje režimima koji sadrže doravirin ne smije se ponovo započeti kod ovog pacijenta.

Teška akutna egzacerbacija hepatitisa B kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom HIV1 i HBVom

Sve pacijente sa HIV1 infekcijom potrebno je testirati na prisustvo virusa hepatitisa B (HBV) prije uvođenja antiretrovirusne terapije.

Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom HIV1 i HBVom koji su prekinuli primjenu lamivudina ili tenofovir dizoproksila, dva sastojka lijeka Delstrigo, prijavljene su teške akutne egzacerbacije hepatitisa B (npr. dekompenzacija jetre i otkazivanje jetre). Pacijente sa istovremenom infekcijom virusom HIV1 i HBVom treba pažljivo nadzirati kliničkim i laboratorijskim praćenjem tokom najmanje nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja lijekom Delstrigo. Ako to bude prikladno, možda će biti potrebno uvesti terapiju za hepatitis B, posebno kod pacijenata sa uznapredovalom bolesti jetre ili cirozom, jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre i otkazivanja jetre.

Razvoj ili pogoršanje oštećenja funkcije bubrega

Kod primjene tenofovir dizoproksila, sastojka lijeka Delstrigo, prijavljeno je oštećenje funkcije bubrega, uključujući slučajeve akutne insuficijencije bubrega i Fankonijevog sindroma (oštećenja bubrežnih tubula praćenog teškom hipofosfatemijom).

Potrebno je izbjegavati primjenu lijeka Delstrigo istovremeno ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih ljekova (npr. primjena visokih doza ili više različitih nesteroidnih antiinflamatornih ljekova [NSAIL] istovremeno) (vidjeti dio 4.5). Kod pacijenata sa HIV infekcijom i faktorima rizika za poremećaj funkcije bubrega čije se stanje činilo stabilnim uz tenofovir dizoproksil prijavljeni su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije nakon uvođenja visokih doza ili većeg broja NSAILova. Nekim pacijentima je bila potrebna hospitalizacija i bubrežna zamjenska terapija. Ako je potrebno, kod pacijenata kod kojih postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega treba razmotriti zamjenske ljekove umjesto NSAILova.

Bol u kostima koja perzistira ili se pogoršava, bol u ekstremitetima, prelomi i/ili bol u mišićima ili slabost mišića mogu biti manifestacije proksimalne bubrežne tubulopatije i ukazuju na potrebu ispitivanja funkcije bubrega kod rizičnih pacijenata.

Preporučuje se utvđivanje procijenjenog CrCl kod svih pacijenata prije uvođenja terapije, kao i prema kliničkoj potrebi tokom liječenja lijekom Delstrigo. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega, uključujući pacijente koji su prethodno imali bubrežne događaje tokom liječenja adefovirdipivoksilom, preporučuje se prije uvođenja lijeka Delstrigo ispitivanje vrijednosti procijenjenog CrCl, vrijednosti fosfora u serumu, vrijednosti glukoze u urinu i vrijednosti proteina u urinu , kao i po potrebi češće kontrolisati funkciju bubrega tokom liječenja lijekom Delstrigo, u skladu sa medicinskim stanjem pacijenta.

Lamivudin i tenofovir dizoproksil primarno se izlučuju putem bubrega. Primjenu lijeka Delstrigo treba prekinuti ako procijenjeni CrCl padne ispod 50 ml/min, jer se potrebno prilagođavanje intervala doziranja lamivudina i tenofovir dizoproksila ne može postići tabletom sa fiksnom kombinacijom doza (vidjeti dio 4.2).

Gubitak kosti i poremećaji mineralizacije

Mineralna gustina kostiju

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na odraslim osobama sa HIV1 infekcijom, tenofovir dizoproksil bio je povezan sa nešto većim smanjenjima mineralne gustine kostiju (engl. Bone mineral density, BMD) i povećanjima vrijednosti biohemijskih markera koštanog metabolizma, što ukazuje na pojačanu koštanu razgradnju u odnosu na upoređivane ljekove. Serumske vrijednosti paratiroidnog hormona i vrijednosti 1,25vitamina D takođe su bile više kod ispitanika koji su primali tenofovir dizoproksil. U drugim ispitivanjima (prospektivnim i studijama presjeka) najizraženija smanjenja BMD-a zapažena su kod pacijenata liječenih tenofovir dizoproksilom kao dijelom režima liječenja koji je uključivao pojačan inhibitor proteaze.

Abnormalnosti kostiju (koje rijetko doprinosee prelomima) mogu biti povezane sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom.

Efekti promjena BMD-a i biohemijskih markera povezanih sa tenofovir dizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizik od preloma nijesu poznati. Vrijednost BMD-a treba razmotriti kod odraslih pacijenata sa HIV1 infekcijom koji u anamnezi imaju patološke prelome kostiju ili druge faktore rizika za osteoporozu ili gubitak kosti. Iako se efikasnost primjene suplementacije kalcijuma i vitamina D nije ispitivala, takvi suplementi bi mogli biti korisni svim pacijentima. U slučaju sumnje na abnormalnosti kostiju, potrebno je konsultovati se sa odgovarajućim specijalistom.

Poremećaji mineralizacije

Kod primjene tenofovir dizoproksila prijavljeni su slučajevi osteomalacije povezane sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom, koja se manifestovala kao bol u kostima ili bol u ekstremitetima i koja može doprinijeti prelomima. U slučajevima proksimalne renalne tubulopatije prijavljene su i artralgije, kao i bol u mišićima ili slabost mišića. Kod pacijenata pod rizikom od poremećaja funkcije bubrega kod kojih se tokom liječenja ljekovima koji sadrže tenofovir dizoproksil razviju koštani ili mišićni simptomi koji perzistiraju ili se pogoršavaju treba razmotriti mogućnost hipofosfatemije i osteomalacije kao posljedice proksimalne renalne tubulopatije (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena sa drugim antivirusnim ljekovima

Doravirin/lamivudin/tenofovir dizoproksil ne smije se primjenjivati istovremeno sa drugim ljekovima koji sadrže lamivudin, ljekovima koji sadrže tenofovir dizoproksil ili tenofoviralafenamid ni adefovirdipivoksilom (vidjeti dio 4.5). Doravirin/lamivudin/tenofovir dizoproksil ne smije se primjenjivati u kombinaciji sa doravirinom, osim u slučajevima kada je to potrebno zbog prilagođavanja doze (npr. kod primjene istovremeno sa rifabutinom) (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Primjena sa induktorima CYP3A

Potreban je oprez pri propisivanju doravirina zajedno sa ljekovima koji mogu smanjiti izloženost doravirinu (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata liječenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom prijavljen je sindrom imunološke reaktivacije. Tokom početne faze kombinovanog antiretrovirusnog liječenja, kod pacijenata čiji imunski sistem odgovori na liječenje može se razviti inflamatorni odgovor na indolentne ili rezidualne oportunističke infekcije (kao što su infekcija izazvana Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii [PCP] ili tuberkuloza), što može zahtjevati dalja ispitivanja i liječenje.

U uslovima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest, autoimuni hepatitis, polimiozitis i GuillainBarréov sindrom); međutim, vrijeme do pojave je različito i ti poremećaji se mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Laktoza

Lijek Delstrigo sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.

Lijek Delstrigo predstavlja cjelokupan režim za liječenje HIV1 infekcije; stoga se lijek Delstrigo ne smije primjenjivati sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. Ne navode se informacije o mogućim interakcijama ovog lijeka sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Budući da lijek Delstrigo sadrži doravirin, lamivudin i tenofovir dizoproksil, sve interakcije utvrđene za svaku od tih aktivnih supstanci pojedinačno relevantne su i za Delstrigo pa se u skladu sa time navode u Tabeli 1.

Uticaj drugih ljekova na doravirin, lamivudin i tenofovir dizoproksil

Doravirin

Budući da se doravirin primarno metaboliše putem CYP3A, očekuje se da će ljekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A uticati na klirens doravirina (vidjeti dio 5.2). Doravirin/lamivudin/tenofovir dizoproksil ne smije se primjenjivati istovremeno sa ljekovima koji su snažni induktori enzima CYP3A jer se očekuju značajna sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Istovremena primjena sa umjerenim induktorom CYP3A rifabutinom snizila je koncentracije doravirina (vidjeti Tabelu 1). Kada se lijek Delstrigo istovremeno primjenjuje sa rifabutinom, potrebno je primijeniti dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila sa drugim umjerenim induktorima CYP3A nije procijenjena, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istovremena primjena sa drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr. dabrafenibom, lesinuradom, bosentanom, tioridazinom, nafcilinom, modafinilom, etiltelotristatom) ne može izbjeći, potrebno je primijeniti dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila i ljekova koji su inhibitori CYP3A može povećati koncentracije doravirina u plazmi. Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kada se doravirin primjenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A.

Lamivudin

Budući da se lamivudin primarno eliminiše putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije (vidjeti dio 5.2), istovremena primjena doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila sa ljekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili se takmiče za aktivnu tubularnu sekreciju može povećati koncentracije lamivudina u serumu.

Tenofovir dizoproksil

Budući da se tenofovir primarno eliminiše putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije (vidjeti dio 5.2), istovremena primjena doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila sa ljekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili se takmiče za aktivnu tubularnu sekreciju putem transportera OAT1, OAT3 ili MRP4 može povećati koncentracije tenofovira u serumu.

Budući da lijek sadrži tenofovir dizoproksil, potrebno je izbjegavati primjenu doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila istovremeno ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih ljekova. Neki primjeri uključuju, ali ne isključivo, aciklovir, cidofovir, ganciklovir, valaciklovir, valganciklovir, aminoglikozide (npr. gentamicin) i visoke doze ili više NSAILova primijenjenih istovremeno (vidjeti dio 4.4).

Uticaj doravirina, lamivudina i tenofovir dizoproksila na druge ljekove

Doravirin

Nije vjerovatno da će doza doravirina od 100 mg jedanput na dan klinički značajno uticati na koncentracije ljekova u plazmi čija apsorpcija i/ili eliminacija zavise od transportnih proteina ili koji se metabolišu putem CYP enzima.

Međutim, istovremena primjena doravirina i CYP3A osjetljivog supstrata midazolama smanjila je izloženost midazolamu za 18%, što ukazuje na to da bi doravirin mogao biti slab induktor CYP3A. Stoga je potreban oprez kada se doravirin primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji su CYP3A osjetljivi supstrati i koji uz to imaju i usku terapijsku širinu (npr. takrolimus i sirolimus).

Lamivudin

Lamivudin ne inhibira niti indukuje CYP enzime.

Tenofovir

Na osnovu rezultata ispitivanja in vitro i poznatog puta eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP enzimima između tenofovira i drugih ljekova je nizak.

Tabela interakcija

U Tabeli 1 navode se utvrđene i druge potencijalne interakcije između pojedinačnih sastojaka lijeka Delstrigo i drugih ljekova, ali ona ne uključuje sve moguće interakcije (povećanje je označeno kao ↑, smanjenje kao ↓, a stanje bez promjene kao ↔). Za moguće interakcije tenofovir dizoproksila i lamivudina sa drugim ljekovima (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Tabela 1: Interakcije između pojedinačnih sastojaka lijeka Delstrigo i drugih ljekova

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju lijeka Delstrigo na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte doravirina, lamivudina ili tenofovir dizoproksila na plodnost pri nivoima izloženosti višim od onih koje se postižu kod ljudi kod primjene preporučene kliničke doze (vidjeti dio 5.3)

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni doravirina kod trudnica ograničeni. Velika količina podataka o trudnicama (više od 3000 ishoda trudnoća nakon izloženosti u prvom tromjesečju) liječenih lamivudinom kao zasebnom aktivnom supstancom u kombinaciji sa drugim antiretroviroticima ne ukazuje na malformacijsku toksičnost. Umjerena količina podataka o trudnicama (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuje na malformacije ni fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu sa tenofovir dizoproksilom.

Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim ljekovima

Radi praćenja ishoda trudnoće za majku i fetus kod pacijentkinja koje su tokom trudnoće bile izložene antiretrovirusnim ljekovima, uspostavljen je Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim ljekovima. Pozivaju se ljekari da takve pacijente prijave u registar.

Studije na životinjama sa doravirinom ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja tenofovir dizoproksila na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte tenofovir dizoproksila na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja lamivudina na životinjama pokazala su porast stope rane smrti ploda kod kunića, ali ne i kod pacova (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu kod ljudi. Lamivudin može inhibirati replikaciju ćelijske DNK (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tog nalaza nije poznat.

Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Delstrigo u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato da li se doravirin izlučuje u majčino mlijeko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama pokazuju da se doravirin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Lamivudin je pronađen kod odojčadi liječenih žena. Na osnovu više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV infekcije utvrđeno je da su koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije vrlo niske (< 4% koncentracija u serumu majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih nivoa kada odojče navrši 24 nedjelje. Nijesu dostupni podaci o bezbjednosti primjene lamivudina kod djece mlađe od tri mjeseca.

Tenofovir se izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o uticaju tenofovira na novorođenčad/odojčad.

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju odojčad kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a.

Lijek Delstrigo ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Pacijente je potrebno obavijestiti o tome da su tokom liječenja lijekom Delstrigo prijavljeni umor, vrtoglavica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). O tome treba voditi računa kada se procjenjuje sposobnost pacijenta da upravljanja vozilima ili radi sa mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima faze 3 sa doravirinom plus 2 nukleozida, inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTI), najčešće prijavljena neželjena dejstva bile su mučnina (4%) i glavobolja (3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja faze 3 sa doravirinom plus 2 NRTI-a (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT i DRIVE AHEAD) i iz postmarketinškog iskustva navedene su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 10 000), ili nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa primjenom doravirina/lamivudina/ tenofovir dizoproksila

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja liječenja kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (engl. Combination antiretroviral therapy, CART) može nastati zapaljenska reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takođe je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, pa ovi događaji mogu nastati mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Laktoacidoza

Slučajevi laktoacidoze prijavljeni su kod primjene tenofovir dizoproksila samog ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima, kao što su pacijenti sa dekompenzovanom bolešću jetre ili pacijenti koji istovremeno primaju ljekove za koje je poznato da izazivaju laktoacidozu, izloženi su povećanom riziku od pojave teške laktoacidoze tokom liječenja tenofovir dizoproksilom, uključujući smrtne ishode.

Teške kožne neželjene reakcije (SCARs)

Prijavljene su teške kožne neželjene reakcije (SCARs), kao što je toksična epidermalna nekroliza (TEN), povezane sa terapijskim režimima koji sadrže doravirin (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila procjenjivana je tokom 48 nedjelja u okviru otvorenog ispitivanja (IMPAACT 2014 (Protokol 027)), sprovedenog kod 45 pedijatrijskih ispitanika sa HIV-1 infekcijom, uzrasta od 12 do < 18 godina koji su postigli virološku supresiju ili koji nijesu prethodno liječeni. Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Doravirin

Nema informacija o mogućim akutnim simptomima i znakovima predoziranja doravirinom.

Lamivudin

Budući da je (4satnom) hemodijalizom, kontinuiranom ambulantnom peritonealnom dijalizom i automatiziovanom peritonealnom dijalizom uklonjena zanemarljiva količina lamivudina, nije poznato da li bi kontinuirana hemodijaliza bila klinički korisna u slučaju predoziranja lamivudinom.

Tenofovir dizoproksil

Tenofovir dizoproksil se efikasno uklanja hemodijalizom, uz koeficijent ekstrakcije od približno 54%. Nakon primjene jednokratne doze tenofovir dizoproksila od 245 mg, 4satnom hemodijalizom uklonjeno je približno 10% primijenjene doze tenofovir dizoproksila.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje sistemskih virusnih infekcija

ATC kod: J05AR24

Mehanizam dejstva

Doravirin

Doravirin je piridinonski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV1 koji inhibira replikaciju HIV1 nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze (RT) HIV1. Doravirin ne inhibira humane ćelijske DNK polimeraze α i ß ni mitohondrijsku DNK polimerazu γ.

LamivudinLamivudin je nukleozidni analog. Unutar ćelije lamivudin se fosforiliše do svog aktivnog 5´trifosfatnog metabolita, lamivudintrifosfata (3TCTP). Osnovni mehanizam djelovanja metabolita 3TCTP je inhibicija reverzne transkriptaze prekidanjem lanca DNK nakon ugradnje nukleotidnog analoga.

Tenofovir dizoproksilTenofovir dizoproksil je aciklični nukleozidni fosfonatni diesterski analog adenozinfosfata. Tenofovir dizoproksilu je najprije potrebna hidroliza diestera da bi se pretvorio u tenofovir, a zatim fosforilacija djelovanjem ćelijskih enzima da bi nastao tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat inhibira djelovanje reverzne transkriptaze HIV1 kompeticijom sa prirodnim supstratom deoksiadenozin 5´trifosfatom te, nakon ugradnje u DNK, prekidanjem lanca DNK. Tenofovirdifosfat je slab inhibitor DNK polimeraza α i β kod odojčadi, pa samim tim i mitohondrijske DNK polimeraze γ.

Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi

Doravirin

Doravirin je pokazao vrijednost EC50 od 12,0 ± 4,4 nM protiv laboratorijskih sojeva HIV1 divljeg tipa kada se ispitivao u prisutnosti 100%tnog normalnog humanog seruma primjenom reporterskih ćelija MT4GFP. Doravirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela primarnih izolata virusa HIV1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), uz vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 nM do 10,0 nM. Antivirusna aktivnost doravirina nije bila antagonistička kada se on primjenjivao u kombinaciji sa lamivudinom i tenofovir dizoproksilom.

LamivudinAntivirusna aktivnost lamivudina protiv HIV-1 ispitivala se u nizu ćelijskih kultura, uključujući monocite i mononuklearne ćelije iz periferne krvi, korišćenjem standardnih testova osjetljivosti. Vrijednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,003 do 15 µM (1 µM=0,23 mikrograma/mlmedijana vrijednost EC50 za lamivudin iznosila je 60 nM (raspon: 20  70 nM), 35 nM (raspon: 30  40 nM), 30 nM (raspon: 20  90 nM), 20 nM (raspon: 3  40 nM), 30 nM (raspon: 1  60 nM), 30 nM (raspon: 20  70 nM), 30 nM (raspon: 3  70 nM) i 30 nM (raspon: 20  90 nM) protiv podtipova A  G virusa HIV-1 i virusa iz grupe O (n=3, osim n=2 za podtip B). Ribavirin (50 µM) primijenjen za liječenje hronične HCV infekcije smanjio je aktivnosti lamivudina protiv HIV-1 za 3,5 puta u MT4 ćelijama.

Tenofovir dizoproksilAntivirusna aktivnost tenofovir dizoproksila protiv laboratorijskih i kliničkih izolata HIV1 testirala se u Tlimfoblastoidnim ćelijskim linijama, prvenstveno monocitima/makrofagima i limfocitima iz periferne krvi. Vrijednosti EC50 za tenofovir kretale su se u rasponu od 0,04 do 8,5 µM. Tenofovir je u ćelijskoj kulturi pokazao antivirusnu aktivnost protiv virusa HIV-1 podtipa A, B, C, D, E, F, G i O (vrijednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,5 do 2,2 µM).

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Doravirin

Sojevi rezistentni na doravirin izdvojeni su u ćelijskoj kulturi, počevši od HIV1 divljeg tipa različitog porijekla i podtipova te HIV1 rezistentnog na NNRTIje. Opažene aminokiselinske supstitucije u reverznoj transkriptazi koje su se pojavile tokom liječenja uključivale su sljedeće: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L i Y318F. Supstitucije V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L i Y318F smanjile su osjetljivost na doravirin 3,4-70 puta. Supstitucija Y318F u kombinaciji sa supstitucijama V106A, V106M, V108I ili F227C dovela je do većeg smanjenja osjetljivosti na doravirin nego samo supstitucija Y318F, koja je smanjila osjetljivost na doravirin 10 puta. U ispitivanju in vitro nijesu izdvojene uobičajene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na NNRTIje (K103N, Y181C). Mutacija V106A (koja je dovela do promjene od približno 19 puta u odnosu na početnu vrijednost) javila se kao početna supstitucija kod virusa podtipa B, a mutacija V106A ili M kod virusa podtipa A i C. Nakon toga se uz supstitucije V106 javila i mutacija F227(L/C/V) ili L234I (dvostruke mutacije koje su dovele do promjene > 100 puta u odnosu na početnu vrijednost).

LamivudinVarijante HIV1 rezistentne na lamivudin izdvojene su u ćelijskoj kulturi i kod ispitanika liječenih lamivudinom. Genotipska analiza pokazala je da je rezistencija uzrokovana specifičnom aminokiselinskom supstitucijom u reverznoj transkriptazi HIV1 na kodonu 184, kojom je metionin zamijenjen izoleucinom ili valinom (M184V/I).

Tenofovir dizoproksilIzolati HIV-1 izdvojeni tenofovirom eksprimirali su supstituciju K65R u reverznoj transkriptazi HIV1 te su pokazivali 2  4 puta smanjenu osjetljivost na tenofovir. Osim toga, tenofovirom je izdvojena i supstitucija K70E u reverznoj transkriptazi HIV1, koja blago smanjuje osjetljivost na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir.

U kliničkim ispitivanjima

Prethodno neliječeni odrasli ispitanici

Doravirin

U ispitivanjima faze 3 DRIVEFORWARD i DRIVEAHEAD učestvovali su prethodno neliječeni pacijenti (n = 747), a sljedeće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTIje bile su dio kriterijuma za izuzeće: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

U podgrupi u kojoj je sprovedena analiza rezistencije (ispitanici kojima je nivo HIV1 RNK bio veći od 400 kopija/ml u trenutku izostanka virološkog odgovora ili prevremenog povlačenja iz ispitivanja i za koje su postojali podaci o rezistenciji) zapažena je sljedeća de novo rezistencija.

Tabela 3: Razvoj rezistencije do 96. nedjelje u populaciji sa izostankom virološkog odgovora definisanog planom ispitivanja i populaciji koja se prijevremeno povukla iz ispitivanja

Supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane sa rezistencijom na doravirin koje su se pojavile tokom liječenja uključivale su jednu ili više sljedećih supstitucija: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R i Y318Y/F.

Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija

Ispitivanje DRIVE-SHIFT uključilo je pacijente kod kojih je postignuta virološka supresija (N=670) i koji u anamnezi nemaju neuspješno liječenje (vidjeti dio Kliničko iskustvo). Dokumentovana odsutnost genotipske rezistencije (prije uvođenja prve terapije) na doravirin, lamivudin i tenofovir bila je dio kriterijuma uključivanja za pacijente koji su prešli sa režima zasnovanog na inhibitoru proteaze ili inhibitoru integraze. Isključujuće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI-je bile su one navedene gore (ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), uz izuzetak supstitucija u reverznoj transkriptazi K103N, G190A i Y181C (prihvaćene u ispitivanju DRIVE-SHIFT). Dokumentacija o genotipizaciji rezistencije prije liječenja nije bila potrebna za pacijente koji su prešli sa režima zasnovanog na NNRTI-jima.

U kliničkom ispitivanju DRIVE-SHIFT, nijedan ispitanik nije razvio genotipsku ili fenotipsku rezistenciju na DOR, 3TC ili TDF uz liječenje lijekom Delstrigo tokom početnih 48 nedjelja (prelazak bez odlaganja, N=447) ili tokom 24 nedjelje (odloženi prelazak, N=209). Jedan ispitanik je razvio mutaciju M184M/I u reverznoj transkriptazi i fenotipsku rezistenciju na 3TC i FTC tokom liječenja početnim režimom. Ni kod jednog od 24 ispitanika (11 u grupi sa prelaskom bez odlaganja, 13 u grupi sa odloženim prelaskom) sa početnim mutacijama povezanim sa rezistencijom na NNRTI-je (K103N, G190A ili Y181C u reverznoj transkriptazi) nije došlo do izostanka virološkog odgovora do 48. nedjelje ili u trenutku prekida liječenja.

Pedijatrijski ispitanici

U kliničkom ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027), nijedan ispitanik koji je na početku ispitivanja postigao virološku supresiju nije ispunio kriterijume za analizu rezistencije. Razvoj rezistencije je procijenjen kod jednog prethodno neliječenog ispitanika koji je ispunio protokolom definisane kriterijume za izostanak virološkog odgovora (definisan kao nivo HIV-1 RNK u plazmi ≥ 200 kopija/ml na 2 uzastopna mjerenja u 24. nedjelji ili poslije 24. nedjelje). Nije otkrivena pojava genotipske ili fenotipske rezistencije na doravirin, lamivudin ili tenofovir.

Ukrštena rezistencija

Nije utvrđena značajna ukrštena rezistencija između varijanti HIV1 rezistentnih na doravirin i lamivudina/emtricitabina ili tenofovira ni između varijanti rezistentnih na lamivudin ili tenofovir i doravirina.

Doravirin

Doravirin se ispitivao kod ograničenog broja pacijenata sa rezistencijom na NNRTIje (K103N n=7, G190A n=1); svim pacijentima je nivo HIV1 RNK u 48. nedjelji bio suprimiran na < 40 kopija/ml. Nije utvrđena granična vrijednost za smanjenje osjetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTIje, koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke efikasnosti.

Laboratorijski sojevi HIV1 koji nose česte mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTIje (K103N, Y181C) ili supstitucije K103N/Y181C u reverznoj transkriptazi pokazuju manje nego trostruko smanjenje osjetljivosti na doravirin u odnosu na virus divljeg tipa kada su se ispitivali u prisutnosti 100%tnog normalnog humanog seruma. U ispitivanjima in vitro doravirin je u klinički značajnim koncentracijama uspio da suprimira sljedeće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTIje: K103N, Y181C i G190A.

Kako bi se utvrdila osjetljivost na doravirin u prisustvu 10%tnog fetalnog goveđeg seruma, ispitan je panel od 96 različitih kliničkih izolata koji su obuhvatali mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI-je. Klinički izolati koji su obuhvatali supstituciju Y188L ili supstitucije V106 u kombinaciji sa mutacijama A98G, H221Y, P225H, F227C ili Y318F pokazali su više od sto puta smanjenu osjetljivost na doravirin. Uz ostale supstitucije zabilježena je promjena 5 – 10 puta (G190S [5,7 puta], K103N/P225H [7,9 puta], V108I/Y181C [6,9 puta], Y181V [5,1 put]). Klinički značaj smanjenja osjetljivosti za 5  10 puta nije poznat.

Supstitucije povezane sa rezistencijom na doravirin koje se javljaju tokom liječenja mogu dovesti do ukrštene rezistencije na efavirenz, rilpivirin, nevirapin i etravirin. Od 8 ispitanika kod kojih se razvila izražena rezistencija na doravirin u pivotalnim ispitivanjima, 6 je pokazivalo fenotipsku rezistenciju na efavirenz i nevirapin, 3 na rilpivirin, dok su 3 ispitanika pokazivala djelimičnu rezistenciju na etravirin, što je utvrđeno testom Monogram Phenosense.

LamivudinMeđu NRTIjima je zapažena ukrštena rezistencija. Supstitucija M184I/V, koja uzrokuje rezistenciju na lamivudin, dovodi do rezistencije na emtricitabin. Mutirani oblici HIV1 rezistentni na lamivudin takođe su pokazali ukrštenu rezistenciju i na didanozin. Kod nekih ispitanika liječenih zidovudinom plus didanozinom pojavili su se izolati rezistentni na više inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući lamivudin.

Tenofovir dizoproksilMeđu NRTIjima je zapažena ukrštena rezistencija. Supstitucija K65R u reverznoj transkriptazi HIV1 izdvojena tenofovirom izdvojena je i kod nekih pacijenata sa HIV1 infekcijom liječenih abakavirom ili didanozinom. Izolati HIV1 sa supstitucijom K65R pokazali su i smanjenu osjetljivost na emtricitabin te lamivudin. Iz tog razloga je kod pacijenata zaraženih virusom koji sadrži supstituciju K65R moguća ukrštena rezistencija između tih NRTIja. Supstitucija K70E klinički izdvojena tenofovir dizoproksilom smanjuje osjetljivost na abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin i tenofovir. Izolati HIV1 kod pacijenata (n=20) čiji HIV1 eksprimira srednju vrijednost od 3 aminokiselinske supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane s rezistencijom na zidovudin (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ili K219Q/E/N) pokazali su 3,1 puta smanjenu osjetljivost na tenofovir. Ispitanici čiji je virus eksprimirao supstituciju L74V u reverznoj transkriptazi, bez supstitucija povezanih sa rezistencijom na zidovudin (n=8), imali su smanjen odgovor na tenofovir dizoproksil. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente čiji je virus eksprimirao supstituciju Y115F (n=3), supstituciju Q151M (n=2) ili inserciju T69 (n=4) u reverznoj transkriptazi HIV1, koji su svi imali smanjen odgovor u kliničkim ispitivanjima.

Kliničko iskustvo

Prethodno neliječeni odrasli ispitanici

Efikasnost doravirina zasniva se na analizama 96nedjeljnih podataka iz dviju randomizovanih, multicentričnih, dvostruko slijepih, aktivnim lijekom kontroliranih ispitivanja faze 3 (DRIVEFORWARD i DRIVEAHEAD), sprovedenih kod ispitanika sa HIV1 infekcijom koji prethodno nijesu bili liječeni antiretroviroticima (n=1494). Vidjeti odlomak „Rezistencija“ za supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTIje koje su bile dio isključujućih kriterijuma.

U ispitivanju DRIVE-FORWARD, randomizovano je 766 ispitanika koji su primili najmanje 1 dozu doravirina od 100 mg jedanput na dan ili darunavira + ritonavira u dozi od 800+100 mg jedanput na dan, svaki u kombinaciji sa emtricitabinom/tenofovir dizoproksilom (FTC/TDF) ili abakavirom/lamivudinom (ABC/3TC), prema izboru ispitivača. Medijana starosti ispitanika na početku ispitivanja iznosila je 33 godine (raspon: 18 – 69 godina), 86% imalo je broj CD4+ T-ćelija veći od 200 ćelija/mm3, 84% bili su muškarci, 27% ispitanika nije bilo bijele rase, 4% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B i/ili C, 10% imalo je AIDS u anamnezi, 20% imalo je nivo HIV1 RNK viši od 100 000 kopija/ml, 13% primilo je ABC/3TC te 87% primilo je FTC/TDF; te su karakteristike bile slične u obije liječene grupe.

U ispitivanju DRIVEAHEAD randomizovano je 728 ispitanika, koji su primili najmanje 1 dozu doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ili efavirenza/emtricitabina/tenofovir dizoproksila (EFV/FTC/TDF) jedanput na dan. Medijana starosti ispitanika na početku ispitivanja iznosila je 31 godinu (raspon: 18  70 godina), 85% bili su muškarci, 52% ispitanika nije bilo bijele rase, 3% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B ili C, 14% imalo je AIDS u anamnezi, 21% imalo je nivo HIV1 RNK viši od 100 000 kopija/ml, a 12% ih je imalo broj CD4+ Tćelija < 200 ćelija/mm3; u skladu sa time su karakteristike bile slične u obije liječene grupe.

Ishodi u 48. i 96. nedjelji ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prikazani su u Tabeli 4. Režimi temeljeni na doravirinu pokazali su dosljednu efikasnost kod svih demografskih, kao i početnih prognostičkih faktora.

Tabela 4: Odgovor sa obzirom na efikasnost (< 40 kopija/ml, pristup zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach) u pivotalnim ispitivanjima

*Za 96 nedjelja, određeni ispitanici kojima je nedostajao HIV-1 RNK bili su isključeni iz analize.

Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija

Efikasnost prelaska na lijek Delstrigo sa početnog režima koji se sastojao od dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze u kombinaciji sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom ili elvitegravirom pojačanim kobicistatom, ili od NNRTI-ja, procijenjena je u randomizovanom ispitivanju otvorenog tipa (DRIVE-SHIFT) kod odraslih ispitanika zaraženih HIV-om kod kojih je postignuta virološka supresija. Virološka supresija (HIV-1 RNK < 40 kopija/ml) morala je biti postignuta početnim režimom kod ispitanika tokom najmanje 6 mjeseci prije ulaska u ispitivanje, pri čemu u anamnezi nije zabilježen izostanak virološkog odgovora, uz dokumentovanu odsutnost supstitucija u reverznoj transkriptazi koje donose rezistenciju na doravirin, lamivudin i tenofovir (vidjeti dio Rezistencija). Ispitanici su bili randomizovani ili na prelazak na Delstrigo na početku [N=447, grupa sa prelaskom bez odlaganja, engl. Immediate Switch Group (ISG)] ili su ostali pri svom početnom režimu do 24. nedjelje, nakon čega su prešli na Delstrigo [N=223, grupa sa odloženim prelaskom, engl. Delayed Switch Group (DSG)]. Na početku ispitivanja medijana starosti ispitanika bila je 43 godine, 16% bile su žene, a 24% ispitanika nijesu bili bijele rase.

U ispitivanju DRIVE-SHIFT, prelazak na lijek Delstrigo bez odlaganja pokazao se neinferiornim u 48. nedjelji u komparaciji sa nastavkom početnog režima u 24. nedjelji, što je procijenjeno prema odnosu ispitanika sa HIV-1 RNK < 40 kopija/ml. Rezultati liječenja prikazani su u Tabeli 5. Prilikom poređenja u 24. nedjelji ispitivanja, primijećeni su dosljedni rezultati u obije liječene grupe.

Tabela 5: Odgovor s obzirom na efikasnost (Pristup zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach) u ispitivanju DRIVE-SHIFT

Prekid liječenja zbog neželjenih dejstava

U ispitivanju DRIVEAHEAD zabilježen je manji udio ispitanika koji su prekinuli liječenje zbog neželjenih dejstava do 48. nedjelje u grupi liječenoj lijekom Delstrigo (3,0%) u poređenju sa onom koja je primala EFV/FTC/TDF (6,6%).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost lijeka DOR/3TC/TDF je procjenjivana u otvorenom ispitivanju sa jednom grupom kod pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom uzrasta od 12 do < 18 godina (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).

Na početku ispitivanja, medijana starosti ispitanika bila je 15 godina (raspon: 12-17 godina), 58% su bile žene, 78% su bili Azijati, a 22% su bili crnci, a medijana broja CD4+ T ćelija je iznosila 713 ćelija/mm3 (opseg: 84 – 1397). Nakon prelaska na DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) ispitanika koji su postigli virološku supresiju održalo je supresiju (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 24. nedjelji, a 93% (40/43) je održalo supresiju (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 48. nedjelji.

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Delstrigo u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju infekcije virusom humane imunodeficijencije 1 (HIV1). Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Jednokratna primjena jedne tablete doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila zdravim ispitanicima (N=24) natašte dovela je do uporedivih nivoa izloženosti doravirinu, lamivudinu i tenofoviru kao i primjena zasebnih tableta doravirina (100 mg) plus lamivudina (300 mg) plus tenofovir dizoproksila (245 mg). Primjena jedne tablete lijeka Delstrigo uz obrok sa visokim udjelom masti kod zdravih ispitanika povećala je C24 doravirina za 26%, dok na PIK i Cmax nije značajno uticala. Cmax lamivudina se uz obrok sa visokim udjelom masnoća smanjio za 19%, dok se PIK nije značajno promijenio. Cmax tenofovira se uz obrok sa visokim udjelom masnoća smanjio za 12%, dok se PIK povećao za 27%. Te razlike u farmakokinetici nijesu klinički značajne.

Doravirin

Farmakokinetika doravirina ispitivala se kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV1 infekcijom. Farmakokinetika doravirina slična je kod zdravih ispitanika i onih sa HIV1 infekcijom. Stanje dinamičke ravnoteže obično se postiglo do 2. dana primjene jedanput na dan, uz odnose kumulacije od 1,2 do 1,4 za PIK0-24, Cmax i C24. U nastavku se navode podaci temeljeni na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi farmakokinetike doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 100 mg jedanput na dan kod ispitanika sa HIV1 infekcijom.

Apsorpcija

Maksimalne koncentracije u plazmi nakon peroralne primjene postižu se 2 sata nakon primjene. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost doravirina iznosi približno 64% za tabletu od 100 mg.

Distribucija

Na osnovu primjene intravenske mikrodoze utvrđeno je da volumen distribucije doravirina iznosi 60,5 l. Vezivanje doravirina za proteine u plazmi iznosi približno 76%.

Biotransformacija

Prema podacima in vitro, doravirin se primarno metaboliše putem enzima CYP3A.

Eliminacija

Doravirin

Doravirin ima terminalni poluživot (t1/2) od približno 15 sati. Doravirin se primarno eliminiše oksidacijskim metabolizmom u kojem posreduje CYP3A4. Izlučivanje lijeka kroz žuč u nepromijenjenom obliku može doprinijeti eliminaciji doravirina, ali ne očekuje se da će taj put eliminacije biti značajan. Izlučivanje nepromijenjenog lijeka kroz mokraću je beznačajno.

LamivudinLamivudin se nakon peroralne primjene brzo apsorbuje i produženo distribuira. Nakon višestrukih doza lamivudina od 300 mg primijenjenih peroralno jedanput na dan tokom 7 dana kod 60 zdravih ispitanika, Cmax u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax,ss) iznosila je 2,04 ± 0,54 μg/ml (srednja vrijednost ± standardno odstupanje ) dok je 24satni PIK u stanju dinamičke ravnoteže (PIK24,ss) iznosio 8,87 ± 1,83 μg•h/ml. Lamivudin se u maloj mjeri vezuje za proteine u plazmi. Približno 71% intravenski primenjene doze lamivudina pronalazi se u obliku nepromijenjenog lijeka u mokraći. Metabolizam lamivudina je sporedni put eliminacije. Jedini poznati metabolit kod ljudi je transsulfoksidni metabolit (približno 5% peroralne doze nakon 12 sati). U većini ispitivanja jednokratne doze sprovedenih kod ispitanika sa HIV1 infekcijom ili zdravih ispitanika kojima su se uzorci seruma uzimali tokom 24 sata nakon primjene, izmjerena srednja vrijednost poluvremena eliminacije (t½) kretala se između 5 i 7 sati. Ukupni klirens kod ispitanika sa HIV1 infekcijom iznosio je 398,5 ± 69,1 ml/min (srednja vrijednost ± standardno odstupanje).

Tenofovir dizoproksil

Nakon peroralne primjene jednokratne doze tenofovir dizoproksila od 245 mg natašte kod ispitanika s HIV1 infekcijom, Cmax je postignuta za sat vremena. Cmax je iznosila 0,30 ± 0,09 μg/ml, a PIK 2,29 ± 0,69 µg•h/ml. Bioraspoloživost tenofovira iz tenofovir dizoproksila nakon peroralne primjene iznosi približno 25%. Manje od 0,7% tenofovira vezuje se za proteine u plazmi ljudi in vitro u rasponu od 0,01 do 25 μg/ml. Približno 70  80% intravenski primijenjene doze tenofovira pronalazi se u obliku nepromijenjenog lijeka u mokraći unutar 72 sata od primjene. Tenofovir se eliminiše kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije, uz bubrežni klirens od 243,5 ± 33,3 ml/min (srednja vrijednost ± standardno odstupanje) kod odraslih osoba kojima je CrCl veći od 80 ml/min. Terminalni poluživot tenofovira nakon peroralne primjene iznosi približno 12  18 sati. U ispitivanjima in vitro utvrđeno je da ni tenofovir dizoproksil ni tenofovir nijesu supstrati za enzime CYP450.

Oštećenje funkcije bubrega

Doravirin

Doravirin se u maloj mjeri izlučuje kroz bubrege. U ispitivanju u kojem se 8 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega poredilo sa 8 ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega izloženost doravirinu nakon primjene jednokratne doze bila je 31% veća kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, koja je uključivala ispitanike kojima je klirens kreatinina (CrCl) bio između 17 i 317 ml/min, funkcija bubrega nije klinički značajno uticala na farmakokinetiku doravirina. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne bolesti niti kod pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Lamivudin

Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi (PIK) povišene kod pacijenata sa poremećajem rada bubrega, zbog smanjenog klirensa. S obzirom na podatke o lamivudinu, ne preporučuje se primjena lijeka Delstrigo kod pacijenata kojima je CrCl < 50 ml/min.

Tenofovir dizoproksil

Farmakokinetički parametri tenofovira određivali su se nakon primjene jednokratne doze tenofovir dizoproksila od 245 mg kod 40 odraslih ispitanika bez HIV infekcije koji su imali različite stepene oštećenja funkcije bubrega definisanog prema početnom klirensu kreatinina (normalna funkcija bubrega: CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje: CrCl=50  79 ml/min; umjereno oštećenje: CrCl=30  49 ml/min; teško oštećenje: CrCl=10  29 ml/min). U poređenju sa ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, srednja vrijednost (% CV) izloženosti tenofoviru porasla je sa 2185 (12%) ng·h/ml kod ispitanika kojima je CrCl iznosio > 80 ml/min na 3064 (30%) ng·h/ml, 6009 (42%) ng·h/ml i 15 985 (45%) ng·h/ml kod ispitanika sa blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetika tenofovira nije se ispitivala kod odraslih ispitanika kojima je CrCl < 10 ml/min i koji nijesu na hemodijalizi niti kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti liječenih peritonealnom dijalizom ili nekom drugom vrstom dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Doravirin

Doravirin se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitivanju u kojem se 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (svrstanih u kategoriju „ChildPugh stadijum B“ prvenstveno zbog povišenih rezultata za encefalopatiju i ascites) upoređivalo sa 8 ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh stadijum C) (vidjeti dio 4.2).

LamivudinFarmakokinetičke karakteristike lamivudina određivale su se kod ispitanika sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Smanjenje funkcije jetre nije uticalo na farmakokinetičke parametre. Nijesu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost lamivudina u priustvu dekompenzovane bolesti jetre.

Tenofovir dizoproksilFarmakokinetika tenofovira nakon doze tenofovir dizoproksila od 245 mg ispitivala se kod ispitanika bez HIV infekcije sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Nijesu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici tenofovira među ispitanicima sa oštećenjem funkcije jetre i ispitanicima bez oštećenja.

Pedijatrijska populacija

Srednje vrijednosti izloženosti doravirinu kod 54 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 12 do < 18 godina i tjelesne mase od najmanje 35 kg liječenih doravirinom ili doravirinom/lamivudinom/tenofovirdizoproksilom u ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) bile su slične onima kod odraslih pacijenata nakon primjene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila. Izloženosti lamivudinu i tenofoviru kod pedijatrijskih ispitanika nakon primjene doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila bile su slične onima kod odraslih pacijenata nakon primjene lamivudina i tenofovirdizoproksila (Tabela 6).

Starije osobe

Iako je u ispitivanje faze 1 i populacijsku farmakokinetičku analizu bio uključen ograničen broj ispitanika starosti od 65 ili više godina (n=36), nijesu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina kod ispitanika starosti od najmanje 65 godina u poređenju sa onima mlađima od 65 godina. Farmakokinetika lamivudina i tenofovira nije se ocjenjivala kod ispitanika starijih od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Pol

Nijesu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina, lamivudina i tenofovira između muškaraca i žena.

Rasa

Doravirin

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka o primjeni doravirina kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV1 infekcijom nijesu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina s obzirom na rasu.

LamivudinNema značajnih ni klinički značajnih razlika u farmakokinetici lamivudina s obzirom na rasu.

Tenofovir dizoproksil

Nije bilo dovoljno pripadnika drugih rasnih i etničkih grupa osim bijelaca da bi se adekvatno odredile moguće farmakokinetičke razlike između tih populacija nakon primjene tenofovir dizoproksila.

Reproduktivna toksičnost

Doravirin

Ispitivanja uticaja peroralno primijenjenog doravirina na reprodukciju sprovedena su na pacovima i kunićima pri nivoima izloženosti približno 9 puta (pacovi) i 8 puta (kunići) većima od onih koje se postižu kod ljudi kod primijene preporučene doze za ljude, bez uticaja na embriofetalni razvoj (pacovi i kunići) ili prenatalni/postnatalni razvoj (pacovi). Ispitivanja sprovedena na skotnim ženkama pacova i kunića pokazala su da se doravirin prenosi na plod kroz placentu i dostiže koncentracije u plazmi ploda koje iznose do 40% (kunići) odnosno 52% (pacovi) koncentracija zabilježenih kod skotnih ženki 20. dana gestacije.

Doravirin se nakon peroralne primjene izlučivao u mlijeku ženki pacova u laktaciji, a koncentracije u mlijeku bile su približno 1,5 puta veće od koncentracija u plazmi skotne ženke.

LamivudinLamivudin nije bio teratogen u ispitivanjima na životinjama, ali bilo je pokazatelja porasta stope rane smrti embriona kod kunića pri relativno niskim nivoima sistemske izloženosti, uporedivima sa onima koje se postižu kod ljudi. Sličan učinak nije zapažen kod pacova čak ni pri vrlo visokim nivoima sistemske izloženosti.

Tenofovir dizoproksilIspitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića nijesu pokazala uticaj na parenje, plodnost, skotnost ni fetalne parametre. Međutim, tenofovir dizoproksil smanjio je indeks vijabilnosti i tjelesnu težinu mladunčadi u ispitivanju perinatalne i postnatalne toksičnosti pri dozama koje su bile toksične za skotnu ženku.

Kancerogeneza

Doravirin

Dugoročna ispitivanja kancerogenosti peroralno primijenjenog doravirina na miševima i pacovima nijesu pokazala dokaze kancerogenog potencijala pri procijenjenim nivoima izloženosti do 6 puta (miševi) i 7 puta (pacovi) većima od onih koje se postižu kod ljudi nakon primjene preporučene doze.

LamivudinDugoročna ispitivanja kancerogenosti lamivudina na miševima i pacovima nijesu pokazala dokaze kancerogenog potencijala pri nivoima izloženosti do 12 puta (miševi) odnosno 57 puta (pacovi) većima od onih koje se postižu kod ljudi nakon primjene preporučene doze.

Tenofovir dizoproksil

Ispitivanja kancerogenosti nakon peroralne primjene sprovedena na pacovima i miševima pokazala su samo nisku incidenciju duodenalnog tumora pri ekstremno visokim dozama kod miševa. Mala je vjerovatnoća da su ti tumori relevantni za ljude.

Mutageneza

Doravirin

Doravirin nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo.

LamivudinLamivudin je bio mutagen u testu na ćelijama mišjeg limfoma L5178Y i klastogen u citogenetskom testu na kulturi humanih limfocita. Lamivudin nije bio mutagen u testu mikrobne mutagenosti, testu ćelijske transformacije in vitro, mikronukleusnom testu na pacovima, citogenetskom testu na koštanoj srži pacova, kao ni u testu neplanirane sinteze DNK u jetri pacova.

Tenofovir dizoproksilTenofovir dizoproksil bio je mutagen u testu na mišjem limfomu in vitro, a negativan u testu bakterijske mutagenosti (Amesov test) in vitro. U mišjem mikronukleusnom testu in vivo tenofovir dizoproksil je bio negativan kada je primijenjen na mužjacima miševa.

Poremećaj plodnosti

Doravirin

Nije bilo uticaja na plodnost, sposobnost parenja ni rani razvoj embriona kada se doravirin primjenjivao kod pacova u dozama pri kojima su postignuti nivoi izloženosti do 7 puta veći od onih koje se postižu kod ljudi nakon primjene preporučene doze.

LamivudinLamivudin nije uticao na plodnost mužjaka niti ženki pacova.

Tenofovir dizoproksilIspitivanja toksičnih uticaja na plodnost pacova i kunića nijesu pokazala uticaj na parenje, plodnost, skotnost ni fetalne parametre.

Toksičnost ponovljenih doza

DoravirinPrimjena doravirina u ispitivanjima toksičnosti na životinjama nije bila povezana sa toksičnošću.

LamivudinPrimjena visokih doza lamivudina u ispitivanjima toksičnosti na životinjama nije bila povezana sa toksičnošću nijednog važnog organa. Pri najvišim primijenjenim dozama zapaženi su manji uticaji na pokazatelje funkcije jetre i bubrega, uz povremena smanjenja mase jetre. Zapaženi klinički značajni uticaji bili su smanjenje broja eritrocita i neutropenija.

Tenofovir dizoproksil

Rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza sprovedenih na pacovima, psima i majmunima pri nivoima izloženosti većima ili jednakima kliničkim nivoima izloženosti koji bi mogli biti značajni za kliničku primjenu uključivali su promjene na bubrezima i kostima, kao i sniženje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnostikovana je kao osteomalacija (kod majmuna) i smanjena mineralna gustina kostiju (kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i pasa toksičnost za kosti nastupila je pri izloženosti ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se kod mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim nivoima izloženosti nakon subkutane primjene (izloženost ≥ 40 puta veća od one koja se postiže kod pacijenata). Nalazi dobijeni u ispitivanjima na pacovima i majmunima ukazali su na smanjenje apsorpcije fosfata u crijevima povezano sa primjenom aktivne supstance, uz potencijalno sekundarno smanjenje BMD-a.

Jezgro tablete

kroskarmeloza natrijum (E468)

hipromeloza acetat sukcinat

magnezijum stearat (E470b)

celuloza, mikrokristalna (E460)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

natrijum stearil fumarat

Film ovojnica

karnauba vosak (E903)

hipromeloza (E464)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

laktoza, monohidrat

titan dioksid (E171)

triacetin (E1518)

Nije primjenljivo.

30 mjeseci.

Čuvati u originalnoj boci, a bocu držati čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage. Ne uklanjati sredstvo za sušenje. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Pakovanje sadrži bocu od polietilena visoke gustine (HDPE), zatvorenu polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži silica gel kao sredstvo za sušenje.

Dostupna je veličina pakovanja: 1 boca sa 30 film tableta.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Delstrigo

Lijek Delstrigo se koristi za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (engl. human immunodeficiency virus, HIV). Pripada grupi ljekova koji se nazivaju „antiretrovirusni ljekovi“.

Lijek Delstrigo sadrži sljedeće aktivne supstance:

• Doravirin – nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI)
• Lamivudin – analog nukleozida, inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI)
• Tenofovir dizoproksil – analog nukleozida, inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI)

Čemu je namijenjen lijek Delstrigo

Lijek Delstrigo se koristi za liječenje HIV infekcije kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih i tjelesne mase od najmanje 35 kg. HIV je virus koji uzrokuje AIDS (sindrom stečene imunodeficijencije). Ne smijete uzimati lijek Delstrigo ako Vam je ljekar rekao da je virus koji kod Vas uzrokuje infekciju otporan na bilo koji od pojedinačnih ljekova sadržanih u lijeku Delstrigo.

Kako lijek Delstrigo djeluje

Lijek Delstrigo spriječava HIV da stvori nove kopije virusa u tijelu. Na taj način:

• smanjuje količinu HIVa u krvi (što se naziva „virusnim opterećenjem“)
• povećava broj bijelih krvnih ćelija pod imenom „CD4+ T ćelije“. To može ojačati Vaš imunološki sistem pa samim tim smanjiti rizik od prijevremene smrti ili razvoja infekcija zbog oslabljenog imunološkog sistema.

Lijek Delstrigo ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na doravirin, lamivudin ili tenofovir dizoproksil ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka naveden u dijelu 6.
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:
• karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (ljekovi za epilepsiju)
• rifampicin, rifapentin (ljekovi za tuberkulozu)
• kantarion (Hypericum perforatum, biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije i anskioznosti) ili ljekove koji ga sadrže
• mitotan (lijek za liječenje raka)
• enzalutamid (lijek za liječenje raka prostate)
• lumakaftor (lijek za liječenje cistične fibroze).

Nemojte uzimati lijek Delstrigo ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ukoliko nijeste sigurni, razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Delstrigo. Pogledajte i listu u dijelu „Drugi ljekovi i Delstrigo“.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Delstrigo.

Teške kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, povezane sa liječenjem lijekom Delstrigo. Prestanite da koristite lijek Delstrigo i odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko primijetite bilo koji simptom povezan sa ozbiljnim reakcijama kože opisanim u dijelu 4.

Pogoršanje infekcije hepatitisa B

Ako ste zaraženi i HIVom i virusom hepatitisa B, može doći do pogoršanja hepatitisa B ako prestanete da uzimate lijek Delstrigo. Možda ćete morati odlaziti na ispitivanja krvi nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja. Razgovarajte o svojoj terapiji za hepatitis B sa svojim ljekarom.

Razvoj ili pogoršanje tegoba sa bubrezima, uključujući insuficijenciju bubrega

To se može dogoditi kod nekih osoba koje uzimaju lijek Delstrigo. Vaš ljekar će vršiti ispitivanje krvi kako bi provjerio rad Vaših bubrega prije i tokom liječenja lijekom Delstrigo.

Problemi sa kostima

Mogu se javiti kod nekih osoba koje uzimaju lijek Delstrigo. Problemi sa kostima uključuju bol u kostima, kao i omekšavanje ili stanjivanje kostiju (koje može dovesti do preloma). Mogu se javiti i bol u zglobovima ili mišićima, kao i mišićna slabost. Vaš ljekar će možda morati da sprovede dodatna ispitivanja kako bi provjerio stanje Vaših kostiju.

Sindrom imunološke reaktivacije

Može se javiti kada počnete uzimati bilo koji lijek za liječenje infekcije HIV-om, uključujući lijek Delstrigo. Vaš imunski sistem može ojačati i započeti borbu protiv infekcija koje su dugo vremena bile prikrivene u Vašem tijelu. Odmah obavijestite svog ljekara ako se pojavi bilo koji novi simptom nakon što počnete uzimati lijek za liječenje infekcije HIV-om.

Autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imunski sistem napada zdravo tkivo u tijelu) mogu se javiti nakon što počnete uzimati ljekove za liječenje infekcije HIV-om. Autoimuni poremećaji mogu se javiti više mjeseci nakon početka liječenja. Primijetite li bilo koji simptom infekcije ili druge simptome poput slabosti mišića, slabosti koja počinje u šakama i stopalima i podiže se prema trupu, osjećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost, odmah o tome obavijestite svog ljekara radi potrebnog liječenja.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne smije davati djeci mlađoj od 12 godina ili tjelesne mase manje od 35 kg. Primjena lijeka Delstrigo kod djece mlađe od 12 godina ili tjelesne mase manje od 35 kg još nije ispitana.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Naime, drugi ljekovi mogu uticati na djelovanje lijeka Delstrigo, baš kao što i Delstrigo može uticati na djelovanje nekih drugih ljekova.

Postoje određeni ljekovi koje ne smijete uzimati sa lijekom Delstrigo. Pogledajte spisak u dijelu „Nemojte uzimati lijek Delstrigo“.

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što počnete uzimati sljedeće ljekove dok uzimate lijek Delstrigo, jer će ljekar možda morati da promijeni dozu Vaših ljekova:

• bosentan (lijek za liječenje bolesti pluća)
• dabrafenib (lijek za liječenje raka kože)
• lesinurad (lijek za liječenje gihta)
• modafinil (lijek za liječenje prekomjerne pospanosti)
• nafcilin (lijek za liječenje nekih bakterijskih infekcija)
• rifabutin (lijek za liječenje nekih bakterijskih infekcija, kao što je tuberkuloza)
• etiltelotristat (lijek za liječenje proliva kod osoba sa karcinoidnim sindromom)
• tioridazin (lijek za liječenje psihijatrijskih bolesti, kao što je šizofrenija)

Ako Vaš ljekar odluči da treba da uzimate te ljekove zajedno sa lijekom Delstrigo, propisaće Vam i jednu tabletu doravirina od 100 mg na dan, koju ćete uzimati približno 12 sati nakon doze lijeka Delstrigo.

Ako uz lijek Delstrigo uzimate sljedeće ljekove, ljekar će Vam možda provjeriti krvnu sliku ili pratiti Vaše stanje zbog razvoja mogućih neželjenih efekata:

• ledipasvir/sofosbuvir (ljekovi koji se koriste za liječenje infekcije virusom hepatitisa C)
• sirolimus (lijek koji se koristi za kontrolisanje odgovora imunskog sistema nakon transplantacije)
• sofosbuvir/velpatasvir (ljekovi koji se koriste za liječenje infekcije virusom hepatitisa C)
• takrolimus (lijek koji se koristi za kontrolirsanje odgovora imunskog sistema nakon transplantacije)
• ljekove (obično tečnosti) koji sadrže sorbitol i druge šećerne alkohole (kao što su ksilitol, manitol, laktitol ili maltitol), ako se uzimaju redovno.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, razgovarajte sa svojim ljekarom o rizicima i koristima uzimanja lijeka Delstrigo. Poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Delstrigo tokom trudnoće. Naime, nije se ispitivala njegova primjena tokom trudnoće i nije poznato da li će lijek Delstrigo naškoditi Vašem djetetu dok ste trudni.

Dojenje se ne preporučuje ženama koje žive sa HIV-om jer se HIV infekcija može prenijeti na dijete preko majčinog mlijeka.

Ako dojite ili razmišljate o dojenju, o tome bi trebalo da razgovarate sa svojim ljekarom što je prije moguće.

Uticaj lijeka Delstrigo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Budite oprezni dok upravljate vozilom, vozite bicikl ili radite sa mašinama ako osjećate umor, vrtolavicu ili pospanost nakon uzimanja ovog lijeka.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Delstrigo

Delstrigo tablete sadrže laktozu

Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite laktozu, obratite se ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Provjerite sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek. Lijek Delstrigo je potpun režim za liječenje HIV infekcije I uzima se jedna tableta.

Koliko lijeka uzeti

Preporučena doza je 1 tableta jedanput na dan. Ako uzimate određene ljekove, Vaš ljekar će možda morati da promijeni količinu doravirina koju uzimate. Za spisak ljekova pogledajte dio „Drugi ljekovi i Delstrigo“.

Uzimanje lijeka

• Tableta se mora progutati cijela (ne smije se drobiti niti žvakati).
• Ovaj lijek se može uzimati sa hranom ili između obroka.

Ako ste uzeli više lijeka Delstrigo nego što je trebalo

Nemojte uzeti više od preporučene doze. Ako slučajno uzmete više, obratite se svom ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Delstrigo

• Važno je da ne propuštate ili preskačete doze lijeka Delstrigo.
• Ako zaboravite uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću predviđenu dozu u uobičajeno vrijeme. Zatim nastavite liječenje prema uobičajenom rasporedu.
• Nemojte uzeti dvije doze lijeka Delstrigo istovremeno kako biste nadoknadili propuštenu dozu.
• Ako nijeste sigurni šta učiniti, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Ako prestanete da uzimate lijek Delstrigo

Nemojte dozvoliti da Vam ponestane lijeka Delstrigo. Preuzmite novo pakovanje ili se obratite svom ljekaru prije nego što potrošite sve tablete lijeka Delstrigo.

Ako prestanete sa uzimanjem lijeka Delstrigo, Vaš ljekar će morati često da provjerava Vaše zdravstveno stanje i redovno sprovodi ispitivanja krvi tokom nekoliko mjeseci kako bi kontrolisao Vašu HIV infekciju. Ako ste uz HIV zaraženi i virusom hepatitisa B, posebno je važno da ne prestanete uzimati lijek Delstrigo bez prethodnog razgovora sa svojim ljekarom. Neki pacijenti su nakon prestanka primjene lamivudina ili tenofovir dizoproksila (dvije od tri aktivne supstance u lijeku Delstrigo) imali nalaze krvi ili simptome koji ukazuju na pogoršanje hepatitisa. Ako prestanete sa uzimanjem lijeka Delstrigo, ljekar će Vam možda preporučiti da nastavite sa primjenom terapije za hepatitis B. Možda će biti potrebna ispitivanja krvi kako biste provjerili funkciju jetre tokom 4 mjeseca nakon završetka liječenja. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekinuti liječenje jer to može dovesti do pogoršanja hepatitisa, što može biti opasno po život.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Delstrigo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Nemojte prestati sa uzimanjem ovog lijeka bez prethodnog razgovora sa svojim ljekarom.

Prestanite da koristite lijek Delstrigo i odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko primijetite bilo koji od sljedećih simptoma: crvenkaste, neuzdignute mrlje nalik meti ili kružne mrlje na trupu, često sa centralnim plikovima, ljuštenje kože, ulceracije usta, grla, nosa, genitalija i očiju. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi groznica i simptomi slični gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza). Učestalost ovih reakcija ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Druga neželjena dejstva koja se mogu javiti

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• neuobičajeni snovi, poteškoće sa spavanjem (nesanica)
• glavobolja, vrtoglavica, pospanost
• kašalj, nosni simptomi
• mučnina, proliv, bol u trbuhu, povraćanje, gasovi (flatulencija)
• gubitak kose, osip
• mišićni simptomi (bol, ukočenost)
• umor, groznica

Ispitivanja krvi mogu pokazati i:

• povišene vrijednosti enzima jetre (ALT)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• noćne more, depresija, anskioznost, razdražljivost, smetenost, razmišljanje o samoubistvu
• poteškoće sa koncentracijom, poteškoće sa pamćenjem, trnci u šakama i stopalima, ukočeni mišići, loš kvalitet sna
• povišen krvni pritisak
• zatvor, osjećaj nelagodnosti u stomaku, natečen ili nadut stomak (distenzija abdomena), probavne smetnje, mekane stolice, grčevi u stomaku, učestalo pražnjenje crijeva, upala pankreasa (pankreatitis) (uzrokuje bol u stomaku, povraćanje)
• svrab
• bol u zglobovima, oštećenje mišićnog tkiva, slabost u mišićima
• slabost, opšti loš osjećaj

Ispitivanja krvi mogu pokazati i:

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija u krvi (neutropenija)
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija u krvi (anemija)
• smanjen broj krvnih pločica u krvi (može povećati sklonost krvarenju)
• sniženi novi fosfata
• sniženi nivoi kalijum u krvi
• povišeni nivoi kreatinina u krvi
• povišene vrijednosti enzima jetre (AST)
• povišene vrijednosti lipaze
• povišene vrijednosti amilaze
• snižene vrijednosti hemoglobina

Bol u mišićima, mišićna slabost i sniženi nivoi kalijuma ili fosfata u krvi mogu se javiti zbog oštećenja ćelija bubrežnih kanalića.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• agresivnost, halucinacije, poteškoće sa prilagođavanjem na promjene, promjene raspoloženja, hodanje u snu
• otežano disanje, uvećani krajnici
• osjećaj nepotpunog pražnjenja crijeva
• povećana jetra ili masna jetra, žuta koža ili oči, bol u stomaku (abdomenu) uzrokovan upalom jetre
• upala kože zbog alergije, crvenilo obraza, nosa, brade ili čela, kvržice ili pečati na licu, oticanje lica, usana, jezika ili grla
• mišićna slabost, slabljenje kostiju (koje je praćeno bolovima u kostima i ponekad dovodi do preloma)
• oštećenje bubrega, bubrežni kamenci, insuficijencija bubrega, oštećenje bubrežnih kanalića, povreda bubrega, uriniranje velikih količina tečnosti i osjećaj žeđi
• bol u grudnom košu, osjećaj hladnoće, bol, žeđ

Ispitivanja krvi mogu pokazati i:

• snižene nivoe magnezijuma
• laktoacidozu (višak mliečne kiseline u krvi)
• povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Ispitivanja krvi mogu pokazati i:

• nesposobnost kosne srži da proizvede nove crvene krvne ćelije (izolovana aplazija crvenih krvnih ćelija)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

• Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.
• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na boci i kutiji iza oznake „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.
• Boca sadrži sredstvo za sušenje, koje tablete štiti od vlage. U boci se može nalaziti više od jednog pakovanja sredstva za sušenje. Ostavite sredstvo za sušenje u boci i nemojte ga baciti dok ne potrošite sav lijek.
• Bocu čuvajte čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage.
• Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
• Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Delstrigo

• Aktivne supstance su: 100 mg doravirina, 300 mg lamivudina i 245 mg tenofovir dizoproksila (u obliku fumarata).
• Pomoćne supstance su: kroskarmeloza natrijum (E468), hipromeloza acetat sukcinat, magnezijum stearat (E470b), celuloza, mikrokristalna (E460), silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551) i natrijum stearil fumarat. Tablete su obložene film omotačem koji sadrži sljedeće sastojke: karnauba vosak (E903), hipromelozu (E464), gvožđe (III) oksid, žuti (E172), laktozu, monohidrat, titan dioksid (E171) i triacetin (E1518).

Kako izgleda lijek Delstrigo i sadržaj pakovanja

Lijek Delstrigo je žuta, ovalna film tableta sa utisnutim logotipom proizvođača i oznakom „776“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Dostupna je sljedeća veličina pakovanja:

1 boca sa 30 film tableta

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

MERCK SHARP & DOHME B.V., Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2408 - 5563 od 29.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine