DAXAS® 500mcg film tableta

Lijek Daxas namijenjen je u kontroli teške hronične opstruktivne bolesti pluća (HOPB), (FEV1 poslije primjene bronhodilatatora manji od 50% predviđene vrijednosti) udružene sa hroničnim bronhitisom sa anamnestičkim podacima o čestim egzacerebacijama i primjenjuje se kao dopuna terapije bronhodilatatorom.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta roflumilasta 500 mikrograma dnevno.

Nekada je potrebno uzimati Daxas više nedjelja kako bi se ispoljilo dejstvo (vidjeti odjeljak 5.1). Lijek Daxas je klinički ispitivan godinu dana.

Posebne grupe pacijenata

Stari pacijenti (65 godina i više)

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pacijenti sa bubrežnim poremećajima.

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pacijenti sa poremećajima jetre

Kod pacijenata sa blago smanjenom funkcijom jetre prema Child–Pugh A klasifikaciji, lijek Daxas treba primjenjivati oprezno jer podaci iz dosadašnjih kliničkih ispitivanja nijesu dovoljni da bi se dala preporuka za prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2).

Pacijenti sa umjerenim ili teškim poremećajem jetre prema Child–Pugh B ili C klasifikaciji ne smiju da uzimaju Daxas (vidjeti odjeljak 4.3).

Djeca

Za sada nema dovoljno podataka u pogledu primjene lijeka Daxas kod djece i adolescenata (do 18 godina starosti).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Film tabletu treba progutati sa vodom i uzimati svakog dana u isto vrijeme, sa ili bez hrane.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu roflumilast ili bilo koju od pomoćnih supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).

Umjereno ili teško oštećenje jetre (Child-Pugh B ili C) (vidjeti odjeljak 4.2).

Sve pacijente treba informisati o rizicima kod primjene lijeka Daxas i o mjerama opreza za bezbjednu upotrebu i potrebno je da im se prije upotrebe uruči Kartica za pacijenta.

Urgentna stanja

Roflumilast je antiinflamatorna supstanca namijenjena za održavanje terapije teške HOBP praćeno hroničnim bronhitisom kod odraslih pacijenata sa anamnestičkim podacima o čestim egzacerebacijama kao dopuna terapiji bronhodilatatorom. Nije namijenjen kao lijek kod urgentnih stanja za olakšavanje akutnog bronhospazma.

Gubitak tjelesne težine

U jednogodišnjim studijama (M2-124, M2-125), smanjenje tjelesne težine se javljalo češće kod pacijenata na terapiji lijekom Daxas u odnosu na placebo. Nakon prekida uzimanja lijeka Daxas većina pacijenata je poslije tri mjeseca ponovo dobila na težini.

Težinu pothranjenih pacijenata treba provjeravati prilikom svake posjete. Pacijente treba savjetovati da redovno provjeravaju svoju težinu. U slučaju neobjašnjivog i klinički zabrinjavajućeg gubitka na težini, uzimanje lijeka Daxas treba prekinuti, a težinu treba dalje pratiti.

Posebna klinička stanja

Usljed nedostatka odgovarajućeg iskustva, terapiju lijekom Daxas ne treba započeti, odnosno terapiju ovim lijekom treba prekinuti kod pacijenata sa teškim imunološkim oboljenjima (na primjer HIV infekcija, multipla skleroza, lupus eritematozus, progresivna multifokalna leukoencefalopatija), kod pacijenata sa teškim akutnim infektivnim bolestima, karcinomom (osim karcinoma bazalnih ćelija), ili kod pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji (tj. na terapiji metotreksatom, azatioprinom, infliksimabom, etanerceptom ili na dugotrajnoj upotrebi oralnih kortikosteroida, izuzev kod kratkotrajne primjene sistemskih kortikostreroida). Iskustvo kod pacijenata sa latentnim infekcijama kao što su tuberkuloza, virusni hepatitis, herpes virusna infekcija i herpes zoster je ograničeno.

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (NYHA klase 3 i 4) ovaj lijek nije ispitivan, stoga terapija lijekom Daxas kod ovih pacijenata se ne preporučuje.

Psihijatrijski poremećaji

Lijek Daxas je povezan sa povećanim rizikom od psihijatrijskih poremećaja kao što su nesanica, anksioznost, nervoza i depresija. Rijetki primjeri suicidnih ideja i ponašanja, uključujući i suicid su praćeni u kliničkim studijama (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga, kod pacijenata koji su prijavili ranije ili postojeće psihijatrijske simptome, ili kada se namjerava istovremena primjena lijekova koji mogu da prouzrokuju psihijatrijske poremećaje, treba pažljivo procijeniti rizik i korist prije uvođenja ili nastavka terapije lijekom Daxas .

Pacijente treba uputiti da obavijeste svog ljekara o bilo kakvim promjenama u ponašanju ili raspoloženju i bilo kojim samoubilačkim mislima. Štaviše, lijek Daxas se ne preporučuje pacijentima sa anamnestičkim podatkom o depresiji povezanoj sa samoubilačkim idejama ili ponašanjem. Ako dođe do pojave novih ili pogoršanja postojećih psihijatrijskih simptoma ili ako su uočene samoubilačke misli ili ponašanje, preporučuje se prekid terapije lijekom Daxas.

Perzistenta intolerancija

Dok se neželjene reakcije kao što su dijareja, mučnina, bol u trbuhu i glavobolja najčešće pojavljuju tokom prvih nedjelja terapije i najčešće prestanu sa nastavkom terapije, terapiju lijekom Daxas treba preispitati u slučaju perzistentne intolerancije. To može biti slučaj kod posebnih populacija kod povećane izloženosti, na primjer kod žena crnaca nepušača (vidjeti odjeljak 5.2) ili kod pacijenata koji su u isto vrijeme na terapiji sa CYP1A2/2C19/3A4 (kao što su fluvoksamin i cimetidin) ili inhibitorom CYP1A2/3A4 enoksacinom (vidjeti odjeljak 4.5).

Teofilin

Nema dovoljno kliničkih podataka koji bi podržali istovremenu primjenu teofilinom za terapiju održavanja. Stoga se istovremena primjena teofilina ne preporučuje.

Laktoza

Lijek Daxas sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim urođenim problemom intolerancije galaktoze, deficitom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Interakcije su ispitivane kod odraslih.

Važan korak u metabolizmu je N-oksidacija roflumilasta i nastanak roflumilast N-oksida posredstvom izoenzima CYP3A4 i CYP1A2A. I roflumilast i roflumilast N-oksid su inhibitori fosfodiesteraze tipa 4 (PDE 4). Smatra se da je ukupna inhibicija PDE 4 poslije primjene roflumilasta posljedica udruženog dejstva i roflumilasta i roflumilast N-oksida. Klinička ispitivanja lijek-lijek interakcija u kojima su ispitivani roflumilast i inhibitori izoenzima CYP1A/2C19/3A4 cimetidinom i fluvoksaminom, pokazala su povećanje ukupne PDE4 inhibitorne aktivnosti za 25% sa enoksacinom, 47% sa cimetidinom i 59% sa fluvoksaminom. Ispitivana doza fluvoksamina je bila 50 mg. Istovremeno uzimanje lijeka Daxas sa ovim aktivnim supstancama može da dovede do povećanja izloženosti lijeku i perzistentne intolerancije. U ovom slučaju treba preispitati terapiju lijekom Daxas (vidjeti odjeljak 4.4).

Primjena rifampicinina kao induktora enzima citohrom P450 dovodi do smanjenja ukupne inhibitorne aktivnosti PDE4 od oko 60%. Stoga, istovremena upotreba snažnih induktora enzima citohrom P450 (na primjer fenobarbitona, karbamazepina, fenitoina) može da prouzrokuje smanjenje terapijske efikasnosti roflumilasta. Zato se upotreba lijeka Daxas ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju jake induktore enzima citohrom P450.

Klinička ispitivanja interakcija sa CYP3A4 inhibitorima eritromicinom i ketokonazolom su pokazala povećanje ukupne inhibitorne aktivnosti PDE4 za 9%. Istovremena upotreba sa teofilinom dovodi do povećanja ukupne inhibitorne aktivnosti PDE4 od 8% (vidjeti odjeljak 4.4). U kliničkom ispitivanju lijek-lijek interakcija u kojima su ispitivani roflumilast i oralni kontraceptiv koji sadrži gestoden i etinil estradiol, PDE4 inhibitorna aktivnost roflumilasta je povećana za 17%. Kod pacijenata koji uzimaju ove aktivne supstance, prilagođavanje doze nije neophodno.

Sa inhaliranim salbutamolom, formoterolom, budesonidom i oralno primijenjenim montelukastom, digoksinom, varfarinom, sildenafilom i midazolamom nijesu primijećene interakcije.

Primjena roflumilasta sa antacidom (kombinacija aluminijum-hidroksida i magnezijum-hidroksida) nije uticala na apsorpciju ili farmakokinetiku roflumilasta ili njegovog N-oksida.

Žene sa sposobnošću rađanja

Žene sa sposobnošću rađanja bi trebalo posavjetovati da tokom liječenja koriste efikasne metode kontraceptcije. Daxas se ne preporučuje ženama sa sposobnošću rađanja koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Broj podataka o primjeni lijeka roflumilast u trudnoći je ograničen.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Lijek Daxas se ne smije upotrebljavati kod trudnica.

Pokazano je da kod skotnih ženki pacova roflumilast prolazi placentu.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci na životinjama pokazuju da se roflumilast ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, pa rizik po odojče ne može biti isključen. Lijek Daxas se ne smije upotrebljavati tokom dojenja.

Reproduktivna sposobnost

U ispitivanju spermatogeneze kod ljudi u periodu od 3 mjeseca tokom terapije i 3 mjeseca poslije terapije, 500 mikrograma roflumilasta nije uticalo na parametre sperme ili polne hormone.

Lijek Daxas 500 mikrograma nema uticaja na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Sažetak profila bezbjednosti primjene lijeka Daxas

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HOPB, približno 16% pacijenata imalo je neželjena dejstva na roflumilast (u poređenju sa 5% u placebo grupi). Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bila su dijareja (5,9%), smanjenje težine (3,4%), mučnina (2,9%), bol u trbuhu (1,9%) i glavobolja (1,7%). Većina ovih neželjenih dejstava bila je blaga ili umjerena. Ova neželjena dejstva uglavnom su se pojavljivala tokom prvih nedjelja uzimanja terapije i uglavnom su se povlačila sa nastavkom terapije.

U sljedećoj tabeli, neželjena dejstva su svrstana prema MedDRA klasifikaciji učestalosti:

veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1.000 do <1/100); rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000); veoma rijetka (<1/10.000); nepoznata (prema dostupnim podacima nemoguće je odrediti učestalost).

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela: neželjena dejstva na roflumilast u kliničkim ispitivanjima HOPB

Opis neželjenih dejstava

* U kliničkim ispitivanjima i iskustvu sa lijekom nakon stavljanja u promet zabilježeni su rijetki primjeri suicidalnih misli i ponašanja uključujući i samoubistvo. Pacijente i osobe koje se o njima staraju potrebno je uputiti da se jave ljekaru u slučaju bilo kakvih suicidalnih misli (vidjeti odjeljak 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjeno dejstvo

Nakon dobijanja dozvole za stavljanje lijeka u promet, važno je prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva na lijek. Od zdravstvenih radnika se zahtijeva da svaku sumnju na neželjeno dejstvo lijeka prijave Agenciji za lijekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS). Neželjeno dejstvo lijeka zdravstveni radnici mogu prijaviti Agenciji direktno, ili posredstvom predstavnika proizvođača lijeka (nosioca dozvole za lijek) u Crnoj Gori.

Simptomi

U prvoj fazi kliničkih ispitivanja poslije primjene povećane pojedinačne oralne doze od 2.500 mikrograma i pojedinačne doze od 5.000 mikrograma (10 puta više od preporučene dnevne doze) primijećeni su sljedeći simptomi: glavobolja, gastrointestinalni poremećaji, vrtoglavica, palpitacije, ošamućenost, vlažna, hladna i ljepljiva koža i arterijska hipotenzija.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja, preporučuje se pružanje odgovarajuće potporne medicinske njege. Pošto se u velikoj mjeri vezuje za proteine, čini se da hemodijaliza nije efikasna metoda uklanjanja roflumilasta. Nije poznato da li roflumilast može da se dijalizira peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Ostali lijekovi za sistemsku primjenu u opstruktivnim bolestima disajnih puteva.

ATC kod: R03DX07

Mehanizam dejstva

Roflumilast je inhibitor fosfodiesteraze tipa 4 (PDE4), nesteroidna, antiinflamatorna supstanca osmišljena tako da djeluje na sistemsku i plućnu inflamaciju povezanu sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOPB). Mehanizam dejstva je inhibicija PDE4, glavnog enzima koji učestvuje u metabolizmu cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) i koji se nalazi u strukturnim i inflamatornim ćelijama važnim u patogenezi HOPB. Roflumilast djeluje na PDE4A, 4B i 4D izoforme sa sličnom sposobnošću u nanomolarnom opsegu. Afinitet prema PDE4C izoformi je 5 do 10 puta manji. Ovaj mehanizam dejstva i selektivnost takođe se odnose na roflumilast N-oksid, glavni aktivni metabolit roflumilasta.

Farmakodinamika

Inhibicija PDE4 kod eksperimentalnih modela dovodi do povećanja nivoa intracelularnog cAMP i ublažava disfunkciju leukocita, glatkih mišićnih ćelija u disajnim putevima i plućima, endotelnih i epitelnih ćelija disajnih puteva i fibroblasta koje je povezano sa HOPB. Nakon in vitro stimulacije humanih neutrofila, monocita, makrofaga ili limfocita, roflumilast i roflumilast N-oksid suprimiraju oslobađanje medijatora inflamacije kao što su leukotrien B4, reaktivni metaboliti kiseonika, tumor nekrozis faktor α, interferon γ i granzim B.

Kod pacijenata sa HOPB, roflumilast smanjuje broj neutrofila u sputumu. Štaviše, kod zdravih dobrovoljaca izloženih endotoksinu, roflumilast je smanjio priliv neutrofila i eozinofila u disajne puteve.

Klinička efikasnost

Tokom dvije ponovljene potvrdne jednogodišnje studije (M2-124 i M2-125) i dvije dopunske šestomjesečne studije (M2-127 i M2-128), na ukupnom uzorku od 4.768 slučajno odabranih pacijenata, 2.374 pacijenta tretirano je lijekom Daxas . Ova klinička ispitivanje bila su paralelna i dvostruko slijepa, sa placebo kontrolnim grupama.

U jednogodišnjim studijama ispitivani su pacijenti sa istorijom teške, do veoma teške HOBP (forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi, FEV1, ≤50% od predviđene vrijednosti), povezane sa hroničnim bronhitisom, sa najmanje jednom registrovanom egzacerbacijom u prethodnoj godini i sa simptomima koji su u osnovi određeni kašljem i količinom sputuma. U ovim studijama bila je dozvoljena upotreba dugodjelujućih ß-agonista što je koristilo oko 50% ispitanika. Upotreba kratkodjelujućih antiholinergika bila je dozvoljena kod onih pacijenata koji nijesu uzimali dugodjelujuće ß-agoniste. Po potrebi su bili dozvoljeni lijekovi za hitne intervencije (salbutamol i albuterol). Tokom ovih studija bila je zabranjena upotreba inhalatornih kortikosteroida i teofilina. Ispitivanjima nijesu bili obuhvaćeni pacijenti bez podataka o egzacerebacijama.

Analizom rezulata oba jednogodišnja ispitivanja M2-124 i M2-125, uzimanje 500 mikrograma lijeka Daxas jednom dnevno značajno je poboljšalo funkciju pluća u odnosu na placebo, u prosjeku 48 ml (pre-bronhodilatator FEV1, p<0.0001) i 55 ml (post-bronhodilatator FEV1, p<0.0001). Poboljšanje funkcije pluća bilo je očigledno prilikom prve kontrole poslije 4 nedjelje i održano je do jedne godine (kraj terapije). Učestalost (po pacijentu godišnje) umjerenih egzacerbacija (koje zahtijevaju intervenciju sistemskim glukokortikosteroidima) ili jakih egzacerbacija (koje dovode do hospitalizacije i/ili smrti), poslije godinu dana bila je 1.142 sa roflumilastom i 1.374 sa placebom što odgovara relativnom smanjenju rizika od 16,9% (95%CI: 8,2% do 24,8%) (p=0.0003). Efekti su bili slični, nezavisno od prethodnog liječenja kortikosteroidima za inhalaciju ili uzimanja dugodjelujućih ß-agonista kao osnovne terapije. U podgrupi pacijenata sa istorijom učestalih egzacerbacija (najmanje dvije tokom prethodne godine), učestalost egzacerbacija bila je 1.526 kod grupe na terapiji roflumilastom i 1.941 kod kontrolne placebo grupe, što odgovara relativnom smanjenju rizika od 21,3% (95%CI: 7,5% do 33,1%). Roflumilast nije značajno smanjio učestalost egzacerbacija u poređenju sa placebom u podgrupi pacijenata sa umjerenom HOPB.

Smanjenje umjerenih ili teških egzacerbacija sa lijekom Daxas i dugodelujućim ß-agonistima u poređenju sa placebom i dugodjelujućim ß-agonistima bilo je u prosjeku 21% (p=0,0011). Smanjenje egzacerbacija kod pacijenata bez prateće primjene dugodjelujućih ß-agonista bilo je u prosjeku 15% (p=0,0387). Broj pacijenata koji su iz bilo kog razloga umrli bio je isti, bez obzira da li su bili u placebo grupi ili grupi koja je primala roflumilast (42 smrti u svakoj grupi; 2.7% u svakoj grupi prema zbirnoj analizi).

Ukupno 2.690 nasumično izabranih pacijenata bilo je uključeno u 2 suportivne jednogodišnje studije (M2-111 i M2-112). Nasuprot potvrdnim studijama, istorija hroničnog bronhitisa i egzacerbacija u hroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti nije bila zahtijevana kao kriterijum za uključivanje pacijenata u ove studije. Kortikosteroide za inhlaciju je koristilo 809 (61%) pacijenata koji su uzimali roflumilast, dok je upotreba dugodjelujućih ß-agonista i teofilina bila zabranjena. Uzimanje 500 mikrograma lijeka Daxas jednom dnevno značajno je poboljšalo funkciju pluća u poređenju sa placebom, u prosjeku za 51 ml (pre-bronhodilator FEV1, p<0,0001), i za 53 ml (post-bronhodilator FEV1, p<0,0001). Pojava egzacerbacija (kao što su definisane u protokolima), nije bila značajno smanjena upotrebom roflumilasta u pojedinačnim studijama (relativno smanjenje rizika: 13,5% u studiji M2-111 i 6,6% u studiji M2-112; p=nije značajno). Učestalost pojava neželjenih događaja bila je nezavisna od prateće terapije kortikosteroidima za inhalaciju.

U dvije suportivne šestomjesečne studije (M2-127 i M2-128) bili su uključeni pacijenti sa istorijom HOPB od najmanje 12 mjeseci. U obje studije bili su uključeni pacijenti sa umjerenim do teškim oboljenjem sa nereverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva i sa FEV1 40-70 % od predviđenog. Roflumilast ili placebo bili su dodati na osnovnu terapiju dugodjelujućim bronhodilatatorima, naročito salmeterolom u studiji M2-127 ili tiotropijumom u studiji M2-128. U dvije šestomjesečne studije, FEV1 pre bronhodilatatora značajno je povećan: u studiji M2-127 za 49 ml (p<0,0001), više od bronhodilatacije usljed prateće terapije salmeterolom i za 80 ml (p<0,0001) u studiji M2-128 više od prateće terapije tiotropijumom.

Nije sprovedeno ispitivanje kojim bi se uporedio lijek Daxas u kombinaciji sa dugodjelujućim ß-agonistima i kortikosteroidima za inhalaciju, niti nakon kombinacije dugodjelujućih ß-agonista i kortikosteroida za inhalaciju.

Djeca

Evropska agencija za lijekove odrekla se obaveze da dostavi rezultate studija ispitivanja lijeka Daxas u svim grupama pedijatrijske populacije sa hroničnim opstruktivnim plućnim bolestima (vidjeti odjeljak 4.2 u vezi informacija o primjeni kod djece).

Roflumilast se kod ljudi u velikoj mjeri metaboliše, formirajući glavni, farmakodinamski aktivni metabolit, roflumilast N-oksid. Pošto i roflumilast i roflumilast N-oksid in vivo doprinose inhibiciji PDE4, farmakokinetička razmatranja zasnovana su na ukupnoj PDE4 (tj. ukupnoj izloženosti roflumilastu i roflumilast N-oksidu).

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost roflumilasta poslije oralne doze od 500 mikrograma je približno 80%. Maksimalne koncentracije roflumilasta u plazmi tipično se pojavljuju približno jedan sat poslije uzimanja (u intervalu od 0,5 do 2 sata) u stanju gladovanja. Maksimalne koncentracije N-oksid metabolita se postižu poslije otprilike osam sati (u intervalu od 4 do 13 sati). Uzimanje hrane ne utiče na ukupnu PDE4 inhibitornu aktivnost, ali za jedan sat odlaže vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) roflumilasta i smanjuje Cmax za približno 40%. Međutim, na Cmax i tmax roflumilast N-oksida nema uticaja.

Distribucija

Vezivanje roflumilasta i njegovog N-oksid metabolita za proteine plazme iznosi približno 99% i 97% ponaosob.

Volumen distribucije pojedinačne doze od 500 mikrograma roflumilasta iznosi oko 2,9 l/kg. Zbog svojih fizičko-hemijskih osobina roflumilast se lako raspodjeljuje u organima i tkivima, uključujući masno tkivo kod miša, hrčka i pacova. Rana faza distribucije sa znatnim prodiranjem u tkiva, praćena je znatnom elimincijom iz masnog tkiva, najvjerovatnije usljed naglašene biotransformacije roflumilasta do njegovog N-oksida. Ove studije na pacovima sa radioaktivno obilježenim roflumilastom takođe su ukazale na slabu penetraciju kroz hemato-encefalnu barijeru. Nema dokaza za specifičnu akumulaciju ili retenciju roflumilasta ili njegovih metabolita u organima i masnom tkivu.

Metabolizam

Roflumilast se u velikoj mjeri metaboliše preko reakcija faze I (citohrom P450) i faze II (konjugacija). Metabolit N-oksid je najznačajniji metabolit posmatran u humanoj plazmi. U prosjeku je površina ispod krive (PIK) metabolita N-oksida približno 10 puta veća nego PIK roflumilasta. Prema tome, smatra se da metabolit N-oksid najviše doprinosi ukupnom PDE4 inhibitornom djelovanju in vivo.

In vitro studije i kliničke studije lijek-lijek interakcija su navele na zaključak da u metabolizmu roflumilasta do njegovog metabolita N-oksida posreduju izoenzimi CYP1A2 i 3A4. Na osnovu rezulata daljih enzimskih ispitivanja na mikrozomima humane jetre in vitro, terapijske koncentracije roflumilasta i roflumilast N-oksida u plazmi nijesu imale inhibitorni uticaj na izoenzime CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ili 4A9/11. Stoga, mala je vjerovatnoća da postoje bitne interakcije sa supstancama koje se metabolišu posredstvom ovih P450 enzima. Osim toga, u in vitro studijama pokazano je da roflumilast nije induktor izoenzima CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, ili 3A4/5 i da je samo slab indukutor CYP2B6.

Eliminacija

Klirens u plazmi poslije kratkotrajne intravenske infuzije roflumilasta je približno 9,6 l/h. Poslije oralne doze, srednje poluvrijeme eliminacije roflumilasta i njegovog N-oksid metabolita je približno 17, tj. 30 sati. Kod ponovljenog doziranja lijeka (jedna doza dnevno), stabilnost nivoa roflumilasta i roflumilast N-oksida u plazmi se postiže poslije približno 4 dana za roflumilast i poslije 6 dana za roflumilast N-oksid. Prateći intravensku ili oralnu primjenu radioaktivno obilježenog roflumilasta, približno 20% radioaktivnosti ponovo je otkriveno u fecesu i 70% u urinu kao neaktivni metaboliti.

Linearnost/Nelinearnost

Farmakokinetika roflumilasta i njegovog N-oksid metabolita su dozno zavisne u opsegu doza od 250 mikrograma do 1.000 mikrograma.

Posebne grupe

Kod starijih, žena i onih koji nijesu bijele rase, ukupno inhibitorno dejstvo na PDE4 je povećano.

Ukupno PDE4 inhibitorno dejstvo je blago smanjeno kod pušača, ali ovo nema klinički značaj, te kod pomenutih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. Kombinacija faktora, kao na primjer kod žena crne rase koje nijesu pušači, može dovesti do povećanja izloženosti lijeku i perzistentne netolerancije. U ovom slučaju, terapiju lijekom Daxas treba preispitati.

Bubrežni poremećaji

Ukupno PDE4 inhibitorno dejstvo je smanjeno za 9% kod pacijenata sa teškim bubrežnim premećajima (klirens kreatinina 10-30 ml/min). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Premećaji jetre

Ispitivana je faramakokinetika lijeka Daxas kod 8 pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem jetre klasifikovanim kao Child-Pugh A i B, koji su jednom dnevno uzimali 250 mikrograma ovog lijeka. Kod ovih pacijenata, ukupno PDE4 inhibitorno dejstvo bilo je povećano za oko 20% kod pacijenata klasifikovanih kao Child-Pugh A i oko 90% od pacijenata kalsifikovanih kao Child-Pugh B. Simulacija kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajima jetre sugeriše proporcionalnost između 250 i 500 mikrograma lijeka Daxas . Oprez je potreban kod pacijenata sa blagim poremećajima jetre klasifikovanim Child-Pugh A, (vidjeti odjeljak 4.2). Pacijenti sa umjerenim ili teškim poremećajima klasifikovanim Child-Pugh B ili C ne treba da uzimaju lijek Daxas (vidjeti odjeljak 4.3).

Nema dokaza o imunotoksičnom, dermalnom ili fototoksičnom potencijalu.

Blago smanjenje plodnosti mužjaka uočeno je u vezi sa epididimalnom toksičnošću kod pacova. Uprkos većoj izloženosti, epididimalna toksičnost ili promjene parametara sperme nijesu bile prisutne ni kod jedne druge vrste glodara ili ostalih laboratorijskih životinja, uključujući i majmune.

U jednom od dva ispitivanja embriofetalnog razvoja pacova, kod doza koje su toksične za majku uočena je povećana učestalost nepotpune osifikacije kostiju lobanje. U jednom od tri ispitivanja plodnosti i embriofetalnog razvoja pacova, uočeni su gubici poslije implantacije. Gubici poslije implantacije nijesu primijećeni kod kunića. Kod miševa je uočeno produženje gestacije.

Značaj ovih zaključaka za ljude je nepoznat.

Najznačajniji zaključci tokom ispitivanja bezbjednosti u farmakološkim i toksikološkim studijama pojavili su se pri većim dozama i dužoj izloženosti lijeku od namijenjenih za kliničku upotrebu. Ovi zaključci uglavnom su se sastojali od gastrointestinalnih nalaza (na primjer povraćanje, povećana želudačna sekrecija, erozije želuca, zapaljenje crijeva) i kardioloških nalaza (na primjer fokalne hemoragije, deponovanje hemosiderina i infiltracija limfo-histiocitnih ćelija u desnim pretkomorama kod pasa i snižen krvni pritisak i ubrzan puls kod pacova, zamorčića i pasa).

Kod ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i u studijama kancerogenosti uočena je toksičnost za nazalnu mukozu koja je specifična za glodare. Izgleda da do ovog dolazi usljed specifičnog N-oksid intermedijera ADCP (4-amino-3,5-dihloropiridina) koji se formira u olfaktornoj mukozi glodara, a koji ima specifičan afinitet vezivanja kod ovih vrsta (na primjer miš, pacov, hrčak).

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat

Kukuruzni skrob

Povidon (K90)

Magnezijum stearat

Obloga tablete:

Hipromeloza 2910 5mPas

Makrogol 4000

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Gotov proizvod je pakovan u blistere od PVC/PVDC/Al folije.

Pakovanje: u kartonskoj kutiji se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Daxas kao aktivnu supstancu sadrži roflumilast, lijek protiv zapaljenja, takođe nazvan inhibitorom fosfodiesteraze tipa 4. Roflumilast smanjuje aktivnost bjelančevine fosfodiesteraze tipa 4, koja se normalno nalazi u ćelijama organizma. Smanjivanjem aktivnosti ovog proteina dolazi do ublažavanja zapaljenja u plućima. Time se zaustavlja sužavanje disajnih puteva koje se javlja u hroničnoj opstruktivnoj bolesti pluća (HOBP). Na ovaj način Daxas olakšava probleme sa disanjem.

Daxas je namijenjen za terapiju teške hronične opstruktivne bolesti pluća (HOPB) kod odraslih koji su u prošlosti imali često pogoršanje simptoma HOBP (takozvane egzacerbacije) i koji imaju hronični bronhitis. Hronična opstruktivna bolest pluća je hronično oboljenje pluća koje za posljedicu ima sužavanje (opstrukciju) disajnih puteva, praćeno oticanjem i iritacijom zidova malih vazdušnih prolaza (zapaljenje) što dovodi do simptoma kao što su kašalj, šištanje pri disanju, osjećaja pritiska u grudima ili otežanog disanja. Daxas treba da se koristi uz bronhodilatatore.

Upozorite ljekara ako uzimate ljekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosjetljivi ste na ljekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

Lijek Daxas ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na roflumilast ili ostale sastojke lijeka Daxas (vidjeti odjeljak 6: Šta sadrži lijek Daxas)
• ako imate umjereno ili teško oboljenje jetre

Kada uzimate lijek Daxas, posebno vodite računa:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije upotrebe lijeka Daxas.

Iznenadni napad gušenja

Daxas nije namijenjen za terapiju iznenadnog napada gušenja (akutni bronhospazam). Za ublažavanje iznenadnog napada gušenja jako je važno da pri ruci imate drugi odgovarajući lijek koji Vam je propisao ljekar a koji će da omogući da se oslobodite napada. Daxas Vam ne pomaže u ovakvim situacijama.

Tjelesna masa

Redovno morate da provjeravate svoju težinu. Obavijestite Vašeg ljekara ako u toku uzimanja ovog lijeka uočite neočekivano gubljenje tjelesne mase (koje nije u vezi sa dijetom ili fizičkim vježbanjem).

Druge bolesti

Daxas se ne preporučuje ako imate jednu ili više sljedećih bolesti:

• teško imunološko oboljenje (kao što je HIV infekcija, multipla skleroza (MS), eritemski lupus (LE) ili progresivna multifokalna leukoencefalopatija)
• tešku akutnu infektivnu bolest kao što je tuberkuloza ili akutni hepatitis,
• karcinom (osim bazocelularnog karcinoma, vrste sporo napredujućeg tipa raka kože)
• ili teško oštećenje funkcije srca

zbog nedostatka odgovarajućeg iskustva sa lijekom Daxas pod navedenim stanjima.

Obavijestite ljekara ako imate bilo koju od navedenih bolesti.

Iskustvo kod pacijenata sa postojećom dijagnozom tuberkuloze, virusnog hepatitisa, herpes virusne infekcije i herpes zostera je takođe ograničeno. Obavijestite ljekara ako imate bilo koju od navedenih bolesti.

Simptomi na koje morate da obratite posebnu pažnju

Tokom prve nedjelje uzimanja lijeka Daxas moguća je pojava proliva, mučnine, bola u trbuhu ili glavobolje. Obavijestite Vašeg ljekara ako se ova neželjena dejstva ne povuku tokom prve nedjelje liječenja.

Lijek Daxas se ne preporučuje pacijentima sa prethodnom depresijom povezanom sa samoubilačkim mislima ili ponašanjem. Takođe, se može javiti nesanica, strah, nervoza ili stanje depresije. Prije započinjanja terapije lijekom Daxas obavijestite Vašeg ljekara ako patite od nekih od navedenih simptoma, kao i o dodatnim ljekovima koje možda uzimate, a mogu da pojačaju vjerovatnoću pojave ovih neželjenih dejstava. Vi ili osoba koja se o Vama stara morate neodložno da obavijestite ljekara o svim promjenama u ponašanju ili raspoloženju kao i o bilo kojim samoubilačkim mislima ako se pojave.

Djeca i adolescenti

Daxas ne smije da se koristi kod djece i adolescenata do 18 godina starosti.

Primjena drugih ljekova

Imajte u vidu da se ove informacije mogu odnositi i na ljekove koje više ne pijete, kao i na ljekove koje planirate da uzimate u budućnosti. Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i lijek koji se nabavlja bez ljekarskog recepta.

Prije nego što započnete terapiju sa lijekom Daxas, obavijestite Vašeg ljekara ako već uzimate:

• ljekove koji sadrže teofilin (lijek za terapiju respiratornih bolesti) ili
• ljekove za terapiju imunoloških oboljenja kao što su metotreksat, azatioprin, infliksimab, etanercept ili oralni kortikosteroidi za dugotrajnu upotrebu
• ljekove koji sadrže fluvoksaimin (lijek za liječenje anksioznosti i depresije), enoksacin (lijek za liječenje bakterijskih infekcija) ili cimetidin (lijek za liječenje ulkusa želuca ili gorušice).

Dejstvo lijeka Daxas može da se umanji ako se uzima zajedno sa antibiotikom rifampicinom ili sa fenobarbitonom, karbamazepinom ili fenitoinom (ljekovi koji se najčešće propisuju za liječenje epilepsije). Tražite savjet Vašeg ljekara.

Daxas se može uzimati sa drugim ljekovima koji se koriste za liječenje HOBP, kao što su inhalacioni ili oralni kortikosteroidi ili bronhodilatatori. Ne prekidajte terapiju tim ljekovima niti smanjujte dozu, osim ako Vas drugačije ne posavjetuje ljekar.

Uzimanje lijeka Daxas sa hranom ili pićima

Ovaj lijek možete da uzimate sa ili bez hrane.

Primjena lijeka Daxas u periodu trudnoće i dojenja

Ne uzimajte lijek Daxas ako planirate trudnoću, mislite da ste trudni ili ako dojite.

Tokom liječenja ovim lijekom ne smijete ostati u drugom stanju, i morate da koristite efikasnu metodu kontracepcije tokom liječenja lijekom Daxas, jer Daxas može da ošteti plod.

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Uticaj lijeka Daxas na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Daxas nema uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Daxas

Daxas film tablete sadrže laktozu. Ako Vas je ljekar ranije obavijestio da imate netoleranciju na neke šećere, posavjetujte se prije započinjanja terapije sa Vašim ljekarom.

Lijek Daxas uvijek uzimajte tačno onako kako Vam je Vaš ljekar propisao. Ako nijeste sigurni, posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Uobičajena doza je jedna film tableta 500 mikrograma dnevno. Ne uzimajte više tableta od propisane količine.

Tabletu progutajte sa malo vode. Ovaj lijek možete da uzimate sa ili bez hrane. Tabletu uzimajte svakodnevno, uvijek u isto vrijeme.

Možda će biti potrebno da lijek Daxas uzimate nekoliko nedjelja da se postigne očekivani efekat.

Ako ste uzeli više lijeka Daxas nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Daxas nego što je propisano, mogu se javiti sljedeći simptomi: glavobolja, mučnina, proliv, lupanje srca, ošamućenost, hladan, ljepljivi znoj i nizak krvni pritisak.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu. Ako je moguće sa sobom ponesite originalno pakovanje lijeka sa uputstvom za upotrebu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Daxas

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Daxas u uobičajeno vrijeme, uzmite tabletu čim se sjetite. Ako ste tabletu Daxas zaboravili da uzmete jedan dan, sljedeći dan nastavite da uzimate kao i obično. Nastavite da uzimate lijek u uobičajeno vrijeme dana. Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Daxas

Važno je da lijek Daxas uzimate onoliko dugo koliko Vam je Vaš ljekar propisao, čak i ako više nemate simptome bolesti, a u cilju održavanja kontrole funkcije Vaših pluća.

Ako imate dodatna pitanja oko upotrebe ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i ostali ljekovi, Daxas može kod pojedinih pacijenata da izazove neželjena dejstva.

Proliv, mučnina, bolovi u želucu ili glavobolja se mogu javiti tokom prvih nedjelja liječenja lijekom Daxas. Obavijestite svog ljekara ako se ova neželjena dejstva ne povuku tokom prvih nedjelja liječenja.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. U kliničkim ispitivanjima i prema iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su rijetki slučajevi samoubilačkih misli i ponašanja (uključujući i samoubistvo). Molimo Vas da bez odlaganja obavijestite svog ljekara ako se pojave bilo kakve samoubilačke misli. Takođe se može javiti nesanica (često), nelagodnost (povremeno), nervoza (rijetko) ili depresivno raspoloženje (rijetko).

Povremeno se može javiti alergijska reakcija. Alergijska reakcija može da zahvati kožu, usta i jezik, što može da dovede do teškoća u disanju i/ili nagli pad krvnog pritiska i ubrzavanje srčane radnje. U slučaju alergijske reakcije, prestanite sa uzimanjem lijeka Daxas i bez odlaganja se obratite svom ljekaru ili se javite na hitan prijem u najbližu zdravstvenu ustanovu. Sa sobom ponesite sve svoje ljekove i ovo uputstvo, kako biste pružili potpunu informaciju o svim lijekovima koje trenutno uzimate.

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (kod 1 – 10 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• proliv, mučnina, bol u trbuhu
• gubitak težine, smanjenje apetita
• glavobolja

Povremena (kod 1 – 10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• drhtavica, vrtoglavica, nesvjestica
• osjećaj brzog i nepravilnog rada srca (palpitacije)
• gastritis, povraćanje
• povraćaj stomačne kiseline u jednjak (regurgitacija kiseline), smetnje u probavi
• osip
• bol u mišićima, mišićna slabost ili grčevi
• bol u leđima
• osjećaj slabosti ili zamora; u cjelini opšte loše stanje.

Rijetka neželjena dejstva (kod 1 – 10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• uvećanje dojki kod muškaraca
• gubitak osjećaja ukusa
• infekcije disajnih puteva (bez zapaljenja pluća)
• krv u stolici, zatvor
• povećanje vrijednosti enzima jetre ili mišića (u testovima krvi)
• koprivnjača (urtikarija).

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ako primijetite bilo koje neželjeno dejstvo, obavijestite Vašeg ljekara ili farmacuta. Ovo uključuje i svako neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava doprinosite procjeni bezbjednosti upotrebe ovog lijeka.

Rok upotrebe

3 godine.

Čuvanje

Držati van domašaja i vidokruga djece!

Daxas film tablete nemojte koristiti poslije isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru. Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećum propisima.

Šta sadrži lijek Daxas

- Aktivna supstanca je roflumilast. Jedna film tableta kao aktivnu supstancu sadrži roflumilast 500 mikrograma.

- Spisak pomoćnih supstanci:

- Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kukuruzni skrob; povidon (K90); magnezijum stearat

- Obloga tablete: hipromeloza 2910, Makrogol 4000, titan dioksid (E171), gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek Daxas i sadržaj pakovanja

Daxas 500 mikrograma, film tablete su u obliku latiničnog slova D, žute boje sa utisnutim slovom “D” na jednoj strani sa bijelim ili skoro bijelim jezgrom.

Pakovanje:

Gotov proizvod je pakovan u blistere od PVC/PVDC/Al folije.

Pakovanje: u kartonskoj kutiji se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Corden Pharma GmbH

Otto-Hahn-Strasse, 68723 Plankstadt, Njemačka

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2013.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Daxas®, film tableta, 500 mikrograma, 30 tableta: 2030/13/389-4253 od 04.10.2013. godine