DARZALEX 20mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek DARZALEX je indikovan:

• u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom ili bortezomibom, melfalanom i prednizonom za liječenje odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nijesu podobni za autolognu transplantaciju matičnih ćelija.
• u kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom za terapiju odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija.
• u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom za terapiju odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju.
• kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom, čija je prethodna terapija uključivala inhibitor proteazoma i imunomodulator i kojima je bolest progredirala tokom posljednje terapije.

Lijek DARZALEX mora da primjenjuje zdravstveni radnik, u okruženju u kojem je dostupna oprema za reanimaciju.

Prije i poslije infuzije potrebno je primijeniti ljekove za smanjivanje rizika od reakcija na infuziju (engl. Infusion-related reactions - IRR) daratumumaba. Vidjeti u nastavku „Preporučeni ljekovi za istovremenu primjenu” i „Zbrinjavanje reakcija na infuziju” i dio 4.4.

Doziranje

Shema doziranja u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (4-nedjeljni ciklus) i kao monoterapija:

Preporučena doza lijeka DARZALEX je 16 mg/kg tjelesne mase i daje se kao intravenska infuzija u skladu sa sljedećom shemom doziranja u tabeli 1.

a: Prva doza tokom sheme doziranja na svake dvije nedjelje se primjenjuje u 9. nedjelji

b: Prva doza tokom sheme doziranja na svake četriri nedjelje se primjenjuje u 25. nedjelji

Deksametazon treba davati u dozi od 40 mg nedjeljno (ili u smanjenoj dozi od 20 mg nedjeljno za pacijente starije od 75 godina).

Za informacije o dozi i shemi doziranja ljekova koji se primjenjuju sa lijekom DARZALEX, vidjeti dio 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Shema doziranja u kombinaciji sa bortezomibom, melfalanom i prednizonom (6-nedjeljni ciklusi)

Preporučena doza lijeka DARZALEX iznosi 16 mg/kg tjelesne mase i daje se kao intravenska infuzija u skladu sa sljedećom shemom doziranja u tabeli 2:

a: Prva doza tokom sheme doziranja na svake tri nedjelje se primjenjuje u 7. nedjelji

b: Prva doza tokom sheme doziranja na svake četriri nedjelje se primjenjuje u 55. nedjelji

Bortezomib se daje dva puta nedjeljno u 1., 2., 4. i 5. nedjelji tokom prvog 6-nedjeljnog ciklusa, a nakon toga jednom nedjeljno u 1., 2., 4. i 5. nedjelji još osam narednih 6-nedjeljnih ciklusa. Za informaciju o dozi VMP i shemi doziranja kada se primjenjuju sa lijekom DARZALEX, vidjeti dio 5.1.

Shema doziranja u kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (4-nedjeljni ciklusi) za terapiju novodijagnostikovanih pacijenata koji su podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplant - ASCT)

Preporučena doza lijeka DARZALEX je 16 mg/kg tjelesne mase i daje se kao intravenska infuzija u skladu sa sljedećom shemom doziranja u tabeli 3.

Deksametazon treba davati u dozi od 40 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. dana 1. i 2. ciklusa, odnosno u dozi od 40 mg 1. i 2. dana, a 20 mg svih narednih dana ( 8., 9., 15., 16. dan) 3. i 4. ciklusa. Deksametazon u dozi od 20 mg treba davati 1., 2., 8., 9., 15., 16. dana 5. i 6. ciklusa.

Za informacije o dozi i shemi doziranja ljekova koji se primjenjuju sa lijekom DARZALEX, vidjeti dio 5.1, i odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Shema doziranja u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (režim doziranja tokom ciklusa od 3 nedjelje)

Preporučena doza lijeka DARZALEX iznosi 16 mg/kg tjelesne mase primijenjena kao intravenska infuzija u skladu sa sljedećom shemom doziranja u tabeli 4:

a: Prva doza tokom sheme doziranja na svake tri nedjelje se primjenjuje u 10. nedjelji

b: Prva doza tokom sheme doziranja na svake četriri nedjelje se primjenjuje u 25. nedjelji

Deksametazon treba davati u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana u prvih 8 terapijskih ciklusa primjene bortezomiba ili u smanjenoj dozi od 20 mg nedjeljno za pacijente starije od 75 godina, nedovoljne tjelesne mase (ITM<18,5), kod kojih se loše kontroliše dijabetes melitus ili koji su ranije loše podnosili terapiju steroidima.

Za informacije o doziranju i shemi primjene drugih ljekova sa lijekom DARZALEX, vidjeti dio 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Brzina infuzije

Nakon razblaženja, infuziju lijeka DARZALEX treba primijeniti intravenski početnom brzinom infuzije, prikazanom u Tabeli 5 u nastavku. Postepeno povećanje brzine infuzije treba razmotriti samo u odsustvu reakcije na infuziju.

Kako bi se olakšala primjena, prva propisana doza od 16 mg/kg u prvoj nedjelji se može podijeliti na dva uzastopna dana, tj. po 8 mg/kg prvog i drugog dana, vidjeti tabelu 5 niže.

a Postepeno povećanje brzine infuzije treba razmotriti samo u odsustvu reakcije na infuziju

b Zapreminu razblaženja od 500 ml za dozu od 16 mg/kg treba primijeniti samo u odsustvu IRR tokom prethodne nedjelje. U suprotnom, primjeniti zapreminu razblaženja od 1000 ml

c Izmijenjena početna brzina (100 ml/h) naredne infuzije (tj. od treće nedjelje pa nadalje) treba se primijeniti samo u odsustvu IRR tokom prethodnih infuzija. U suprotnom, nastaviti sa primjenom prema uputstvima navedenim u tabeli za brzinu primjene u drugoj nedjelji.

Zbrinjavanje reakcija na infuziju

Prije primjene lijeka DARZALEX potrebno je dati ljekove kojima će se smanjiti rizik od reakcija povezanih sa infuzijom (IRRs).

Čim se pojave IRRs bilo kog gradusa/težine, infuzija lijeka DARZALEX mora se odmah prekinuti, a simptome staviti pod kontrolu.

Zbrinjavanje reakcija na infuziju može zahtijevati smanjenje brzine infuzije ili obustavu terapije lijekom DARZALEX, kako je navedeno u nastavku (vidjeti dio 4.4).

• Reakcija 1. do 2. stepena (blaga do umjerena): Kada se simptomi reakcije povuku, treba nastaviti infuziju, ali brzina infuzije ne smije da bude veća od polovine brzine pri kojoj je došlo do pojave IRRs. Ako se kod pacijenta ne pojave novi simptomi IRR, može se nastaviti sa povećanjem brzine infuzije u koracima i intervalima u skladu sa kliničkim potrebama, sve do maksimalne brzine infuzije od 200 ml/h (Tabela 5).
• Reakcija 3. stepena (teška): Kada se simptomi reakcije povuku, može se razmotriti ponovno započinjanje infuzije, ali brzina infuzije ne smije da bude veća od polovine brzine pri kojoj je došlo do pojave reakcije. Ako se kod pacijenta ne pojave dodatni simptomi, povećanje brzine infuzije se može nastaviti u odgovarajućim intervalima (tabela 5). Prethodno opisani postupak treba ponoviti u slučaju ponovne pojave simptoma 3. stepena. Lijek DARZALEX se mora trajno obustaviti nakon treće pojave reakcije na infuziju 3. stepena ili veće.
• Reakcija 4. stepena (opasna po život): Trajno obustaviti terapiju lijekom DARZALEX.

Propuštena doza

Ako se propusti planirana doza lijeka DARZALEX, ona se mora primijeniti što je prije moguće, a shemu doziranja treba prilagoditi na odgovarajući način, održavajući interval između doza.

Promjena doze

Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka DARZALEX. Odlaganje doze može biti potrebno da bi se omogućilo obnavljanje krvnih ćelija u slučaju hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4). Za informacije o upotrebi ljekova primijenjenjih u kombinaciji sa lijekom DARZALEX, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Preporučeni ljekovi za istovremenu primjenu

Ljekovi koji se primjenjuju prije infuzije

1-3 sata prije svake infuzije lijeka DARZALEX, svim pacijentima potrebno jedati ljekove za smanjenje rizika od reakcija na infuziju, i to:

• Kortikosteroid (dugog dejstva ili srednje dugog dejstva)
• Monoterapija:

Metilprednizolon 100 mg ili ekvivalent, primijenjen intravenski. Nakon primjene druge infuzije, doza kortikosteroida može biti smanjena (60 mg metilprednizolona, peroralno ili intravenski).

• Kombinovana terapija:

Deksametazon 20 mg (ili ekvivalent), primijenjen prije svake infuzije lijeka DARZALEX. Kada se deksametazon primjenjuje kao specifični dodatni režim terapije kortikosteroidima, terapijska doza deksametazona će imati ulogu lijeka koji se daje prije infuzije u danima kada se primjenjuje infuzija lijeka DARZALEX (vidjeti dio 5.1).

Deksametazon se primjenjuje intravenski prije prve infuzije lijeka DARZALEX, a peroralna upotreba može biti razmotrena prije primjene narednih infuzija. Dodatni specifični kortikosteroid osnovnog režima (npr. prednizon) ne smije se uzimati na dane primjene infuzije lijeka DARZALEX kada su pacijenti primili deksametazon kao lijek koji se daje prije infuzije.

• Antipiretici (paracetamol 650 mg do 1000 mg peroralno)
• Antihistanik (difenhidramin peroralno ili intravenski 25 mg do 50 mg ili ekvivalent).

Ljekovi koji se primjenjuju poslije infuzije

Ljekovi koji se daju poslije infuzije se primjenjuju kako bi se smanjio rizik od zakašnjelih IRR kako slijedi:

• Monoterapija:

Oralni kortikosteroid (20 mg metilprednizolona ili ekvivalentna doza kortikosteroida srednje dugog dejstva ili dugog dejstva, u skladu sa lokalnim propisima) treba primijeniti prvog i drugog dana nakon svake infuzije (počevši sa danom nakon infuzije)

• Kombinovana terapija:

Razmotriti primjenu niske doze oralnog metilprednizolona (≤ 20 mg) ili ekvivalenta, dan nakon infuzije lijeka DARZALEX. Međutim, ako je kao pomoćna terapija u okviru specifičnog režima primijenjen kortikosteroid (npr. deksametazon, prednizon) dan nakon primjene infuzije lijeka DARZALEX, možda neće biti potrebni dodatni ljekovi nakon infuzije (vidjeti dio 5.1).

Osim toga, za pacijente sa hroničnom opstuktivnom bolesti pluća u anamnezi, treba razmotriti primjenu ljekova poslije infuzije uključujući kratko-djelujuće i dugo-djelujuće bronhodilatatore i inhalacione kortikosteroide. Poslije prve četiri infuzije, ako se kod pacijenta ne pojave teže IRR, ovi inhalacioni ljekovi poslije infuzije mogu i da se obustave po odluci ljekara.

Profilaksa reaktivacije herpes zoster virusa

Treba razmotriti antivirusnu profilaksu radi prevencije reaktivacije herpes zoster virusa.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Na osnovu analize populacione farmakokinetike (FK), nije potrebno podešavanje doza kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nijesu potrebna podešavanja doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka DARZALEX kod djece mlađe od 18 godina nijesu još ustanovljene.

Nema raspoloživih podataka.

Način primjene

Lijek DARZALEX je namijenjen za intravensku primjenu. Daje se u vidu intravenske infuzije nakon razblaživanja rastvorom natrijum hlorida za injekciju u koncentraciji od 9 mg/ml (0,9%). Prije primjene pročitajte uputstvo za razblaživanje ovog lijeka, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka se mora tačno zabilježiti (ili navesti) u kartonu pacijenta.

Reakcije na infuziju

Lijek DARZALEX može izazvati ozbiljne IRR, uključujući anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.8). Ove reakcije mogu biti opasne po život i prijavljivani su smrtni ishodi.

Sve pacijente treba pratiti tokom infuzije na pojavu reakcija na infuziju. Pacijente kod kojih se pojave IRRs bilo kog stepena, pratiti nakon infuzije dok se simptomi ne povuku.

U kliničkim studijama, IRRs su zabilježene kod približno polovine svih pacijenata liječenih lijekom DARZALEX.

Većina IRRs javila se pri prvoj infuziji i bile su 1.- 2. stepena (vidjeti dio 4.8). Četiri procenta svih pacijenata doživjelo je IRRs tokom više od jedne infuzije. Pojavile su se ozbiljne neželjene reakcije uključujući bronhospazam, hipoksiju, dispneju, hipertenziju, edem laringsa, plućni edem i očne neželjene reakcije (uključujući horoidalni izliv, akutnu miopiju i akutni glaukom zatvorenog ugla). Simptomi su pretežno uključivali kongestiju nosa, kašalj, nadraženost grla, groznicu, povraćanje i mučninu. Manje uobičajeni simptomi su zviždanje u plućima, alergijski rinitis, pireksija, nelagodnost u grudima, svrab, hipotenzija i zamagljen vid (vidjeti dio 4.8).

Potrebna je premedikacija antihistaminicima, antipireticima i kortikosteroidima radi smanjenja rizika od IRRs prije liječenja lijekom DARZALEX. Infuziju lijeka DARZALEX treba prekinuti ako se pojavi bilo koja IRRs, nezavisno od njene težine i po potrebi treba uvesti potporne mjere za suzbijanje/ljekove za zbrinjavanje IRRs. Kod pacijenata sa IRRs 1., 2. ili 3. stepena kada se infuzija ponovo započinje, potrebno je smanjiti brzinu infuzije. Ukoliko se pojave anafilaktičke reakcije ili životno ugrožavajuće reakcije (4. stepena), treba odmah započeti odgovarajuće mjere reanimacije. Terapija lijekom DARZALEX mora se odmah i trajno prekinuti (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).

Da bi se smanjio rizik od odloženih IRRs, potrebno je svim pacijentima nakon infuzije lijekom DARZALEX dati oralni kortikosteroid. Osim toga, kod pacijenata sa hroničnom opstuktivnom bolesti pluća u anamnezi potrebno je razmotriti primjenu ljekova poslije infuzije (npr. inhalacione kortikosteroide, kratko-djelujuće i dugo-djelujuće bronhodilatatore) radi zbrinjavanja respiratornih komplikacija, ako se pojave. Ukoliko se pojave očni simptomi, prekinite sa infuzijom lijeka DARZALEX i odmah potražite oftalmološku procjenu prije ponovnog započinjanja terapije lijekom DARZALEX (vidjeti dio 4.2).

Neutropenija/trombocitopenija

Lijek DARZALEX može pogoršati neutropeniju i trombocitopeniju izazvanu primjenom osnovne terapije (vidjeti dio 4.8)

Potrebno je periodično praćenje kompletne krvne slike tokom terapije u skladu sa uputstvom za primjenu ljekova koji se koriste kao osnovna terapija. Potrebno je pratiti pacijente sa neutropenijom u pogledu simptoma infekcije. Možda će biti potrebno odložiti primjenu lijeka DARZALEX da bi se omogućilo obnavljanje krvnih ćelija. Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka DARZALEX. Razmotriti potporne mjere putem transfuzije ili faktorima rasta.

Interferencija sa indirektnim antiglobulinskim testom (Indirektni Coombsov test)

Daratumumab se veže za CD38, koji se u malim količinama nalazi na eritrocitima (ER) i to može dovesti do pozitivanog nalaza indirektnog Coombsovog testa. Pozitivan nalaz indirektnog Coombsovog testa posredovan daratumumabom može da potraje i do 6 mjeseci po posljednjoj infuziji daratumumaba. Treba napomenuti da daratumumab vezan za ER može da maskira detekciju antitijela na manje značajne antigene u serumu pacijenta. Nema uticaja na određivanja krvne grupe (ABO) i Rh faktora.

Tipizaciju i odabir pacijenata treba obaviti prije početka liječenja daratumumabom. Može se uzeti u obzir određivanje fenotipa pacijenta prije početka liječenja daratumumabom, u skladu sa lokalnom praksom. Daratumumab ne utiče na genotipizaciju eritrocita, pa se ona može raditi u bilo kom trenutku.

U slučaju planiranja transfuzije, centri za transfuziju treba da budu obaviješteni o ovoj interferenciji sa nalazima indirektnog antiglobulinskog testa (vidjeti dio 4.5). Ako je potrebna hitna transfuzija, u skladu sa lokalnom transfuzijskom praksom, mogu se dati ABO/RhDkompatibilni eritrociti za koje nije sprovedena unakrsna proba.

Interferencija sa određivanjem kompletnog odgovora

Daratumumab je humano IgG kapa monoklonsko antitijelo koje se može otkriti i testom elektroforeze serumskih proteina (SPE) i testom imunofiksacije (IFE), koji se koriste za kliničko praćenje endogenih Mproteina (vidjeti dio 4.5). Ova interferencija može uticati na određivanje kompletnog odgovora i progresije bolesti kod nekih pacijenata sa IgG kapa proteinom mijeloma.

Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV)

Kod pacijenata liječenih lijekom DARZALEX (daratumumab), prijavljena je reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV), uključujući nekoliko slučajeva sa smrtnim ishodom. Skrining HBV treba sprovesti kod svih pacijenata prije započinjanja terapije lijekom DARZALEX.

Kod pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazom na HBV potrebno je pratiti kliničke i laboratorijske znake HBV reaktivacije tokom terapije lijekom DARZALEX i najmanje 6 mjeseci nakon završetka terapije. Pacijente treba zbrinuti u skladu sa važećim kliničkim smjernicama. Ukoliko je klinički indikovano, razmotriti kosultaciju sa specijalistom za bolesti jetre.

Kod pacijenata kod kojih se javila hepatitis B reaktivacija dok su na terapiji lijekom DARZALEX, prekinuti sa primjenom lijeka DARZALEX i uvesti odgovarajuću terapiju. Ponovno uvođenje lijeka DARZALEX kod pacijenata kod kojih se reaktivacija HBV virusa adekvatno kontroliše treba razmotriti sa ljekarima specijalistima u liječenje HBV.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420) (vidjeti dio 2). Pacijentima sa nasljednom intolerancijom na fruktozu (HFI) se ovaj lijek ne smije davati osim ako je to zaista neophodno.

Detaljna anamneza u vezi sa simptomima nasljedne intolerancije na fruktozu mora se uzeti u obzir za svakog pacijenta prije nego što mu se da ovaj lijek.

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija.

Budući da je daratumumab IgG1қ monoklonsko antitijelo, nije vjerovatno da su renalna ekskrecija i metabolizam posredovan enzimima jetre glavni putevi eliminacije nepromijenjenog daratumumaba. Prema tome, ne očekuje se da će varijacije enzima koji metabolišu ljekove uticati na eliminaciju daratumumaba. Zbog visokog afiniteta vezanja za jedinstveni epitop na proteinu CD38, ne očekuje se da će daratumumab izmijeniti enzime koji metabolišu ljekove.

Kliničke procjene farmakokinetike daratumumaba u kombinaciji sa lenalidomidom, pomalidomidom, talidomidom, bortezomibom i deksametazonom ne ukazuju na klinički relevantu interakciju ljekova, između daratumumaba i ovih ljekova male molekulske mase.

Interferencija sa indirektnim antiglobulinskim testom (Indirektni Coombsov test)

Daratumumab se vezuje za CD38 na eritrocitima i tako utiče sa testove kompatibilnosti, uključujući i skrining na antitijela i unakrsne probe (vidjeti dio 4.4). U metode za ublažavanje interferencije daratumumaba spadaju i tretiranje eritrocita reagensima ditiotreitolom (DTT) kako bi se prekinulo vezivanje daratumumaba ili druge metode koje su lokalno potvrđene. Budući da je i Kell-ov sistem krvnih grupa osjetljiv na tretiranje DTT-om, pošto se isključe ili identifikuju aloantitijela korišćenjem eritrocita tretiranih DTTom potrebno je uvesti Kellnegativne jedinice. Alternativno se takođe može razmotriti fenotipizacija ili genotipizacija (vidjeti dio 4.4).

Interferencija sa testovima elektroforeze serumskih proteina i testovima imunofiksacije

Daratumumab se može otkriti testovima elektroforeze serumskih proteina (SPE) i testovima imunofiksacije (IFE) koji se koriste za praćenje bolesti putem monoklonskih immunoglobulina (M proteina). Ovo može dovesti do lažno pozitivnih rezultata testova SPE i IFE kod pacijenata koji imaju IgG kapa protein mijeloma koji utiče na inicijalnu procijenu kompletnih odgovora po kriterijumima Internacionalne radne grupe za mijelom (IMWG). Kod pacijenata sa trajnim veoma dobrim parcijalnim odgovorom, a kada se sumnja na interferenciju daratumumabom, razmotriti upotrebu validiranih IFE analiza specifičnih na daratumumab, kako biste razlikovali daratumumab od bilo kojeg preostalog endogenog M proteina u serumu pacijenta, u cilju lakšeg određivanja potpunog odgovora.

Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju za vrijeme liječenja i još 3 mjeseca nakon prestanka terapije daratumumabom.

Plodnost

Nema podataka na osnovu kojih bi se mogla odrediti potencijalna dejstva daratumumaba na plodnost muškaraca ili žena (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Podataka o upotrebi daratumumaba kod trudnica nema ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedovoljna da bi se procijenila reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek DARZALEX se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se daratumumab izlučuje u majčino mlijeko.

Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Odluka o tome da li prekinuti dojenje ili obustaviti/zaustaviti terapiju lijekom DARZALEX mora da se donese uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za majku.

Lijek DARZALEX ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijenti koji su primali daratumumab žalili su se na umor, pa to treba uzeti u obzir kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva bilo kog gradusa (kod ≥ 20% pacijenata) su IRR, zamor, mučnina, dijareja, konstipacija, pireksija, dispneja, kašalj, neutropenija, trombocitopenija, anemija, periferni edem, astenija, periferna neuropatija, infekcije gornjih disajnih puteva, mišićno-koštani bol i COVID 19. Ozbiljna neželjena dejstva su bila sepsa, pneumonija, bronhitis, infekcije gornjih disajnih puteva, plućni edem, influenca, pireksija, dehidratacija, dijareja i atrijalna fibrilacija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 6 daje sažeti prikaz neželjenih dejstava koja su zabilježena kod pacijenata koji su primali lijek DARZALEX. Podaci prikazuju izloženost lijeku DARZALEX (16 mg/kg) kod 2066 pacijenata sa multiplim mijelomom uključujući 1910 pacijenata koji su primali lijek DARZALEX u kombinaciji sa dodatnim režimima i 156 pacijenata koji su primali lijek DARZALEX kao monoterapiju. Takođe su uključena postmarketinška neželjena dejstva.

U ispitivanju MMY3006, prinos CD34+ ćelija je brojčano bio niži u grupi koja je primala D-VTd u poređenju sa grupom koja je primalaVTd (Medijana: D-VTd: 6.3 x 106/kg; VTd 8.9 x 106/kg) i među onima koji su završili mobilizaciju, više pacijenata u D-VTd grupi je primilo pleriksafor u poređenju sa onima u VTd grupi (D-VTd: 21.7%; VTd: 7.9%). Stepen prihvatanja (engl. engraftment) i hematopoetske rekonstitucije je bio sličan među ispitanicima koji su se podvrgli transplantaciji u D-VTd i VTd grupama (D-VTd: 99.8%; VTd: 99.6%; mjereno oporavkom neutrofila > 0.5 x 109/l, leukocita > 1.0 x 109/l, i trombocita > 50 x 109/l bez transfuzije).

Kategorije učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) i veoma rijetko (< 1/10.000). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

d Incidenca je zasnovana na podgrupi pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu studijskog lijeka 1. februara 2020. ili nakon toga (početak pandemije COVID-19) iz ispitivanja MMY3003, MMY3006, MMY3008 i MMY3013, i svih pacijenata koji su liječeni daratumumabom iz ispitivanja MMY3014 i MMY3019 (N=984).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na infuziju (IRR)

U kliničkim ispitivanjima (monoterapija i kombinovana terapija; N=2066) učestalost IRR bilo kog stepena bila je 37% kod primjene prve (16 mg/kg, u prvoj nedjelji) infuzije lijeka DARZALEX, 2% sa infuzijom u drugoj nedjelji i kumulativno 6% sa narednim infuzijama. Manje od 1% pacijenata je imalo stepen 3/4 IRR, sa primjenom u drugoj nedjelji ili narednih infuzija.

Medijana vremena do početka reakcije je iznosila 1,5 sati (raspon: 0 do 72,8 časova). Učestalost izmjena u infuziji usljed reakcija je iznosila 36%. Medijana trajanja prve infuzije bila je približno 7 časova, druge 4 časa i narednih infuzija 3 časa.

Teške IRR uključuju bronhospazam, dispneju, edem laringsa, plućni edem, očne neželjene reakcije (uključujući horoidalni izliv, akutnu miopiju i akutni glaukom zatvorenog ugla), hipoksiju i hipertenziju. Druge neželjene IRR su uključivale nazalnu kongestiju, kašalj, drhtavicu, nadraženost grla, zamagljen vid, povraćanje i mučninu (vidjeti dio 4.4).

Kada je doziranje lijeka DARZALEX prekinuto radi ASCT (ispitivanje MMY3006), a medijana trajanja prekida je iznosila 3,75 mjeseci (opseg: 2,4; 6,9), incidenca IRR nakon ponovnog uvođenja lijeka DARZALEX je iznosila 11% prilikom prve infuzije nakon ASCT. Brzina infuzije/zapremina razblaženja korišćena prilikom ponovnog započinjanja je bila ista kao kod posljednje infuzije lijeka DARZALEX prije prekida radi ASCT. IRR koje su se dogodile prilikom ponovnog uvođenja lijeka DARZALEX nakon ASCT su bile ujednačene u pogledu simptoma i ozbiljnosti (gradus 3/4: <1%) sa onima koje su prijavljene u prethodnim ispitivanjima u 2. nedjelji ili prilikom sljedećih infuzija.

U studiji MMI1001 je pacijentima koji su primali daratumumab u kombinovanoj terapiji (n=97) data prva doza daratumumaba od 16 mg/kg u prvoj nedjelji podijeljena tokom dva dana tj. po 8 mg/kg prvog i drugog dana. Učestalost IRR bilo kog gradusa je iznosila 42%, a kod 36% pacijenata su se IRR javile prvog dana prve nedjelje, kod 4% drugog dana prve nedjelje i kod 8% sa narednim infuzijama. Medijana vremena do pojave reakcije iznosila je 1,8 sati (raspon: 0,1 do 5,4 sati). Učestalost prekida infuzije zbog reakcija je iznosila 30%. Medijane trajanja infuzija su iznosile 4,2 h za prvi dan prve nedjelje, 4,2 h za drugi dan prve nedjelje i 3,4 h za naredne infuzije.

Infekcije

Kod pacijenata koji primaju lijek DARZALEX u kombinovanoj terapiji, prijavljene su sljedeće infekcije gradusa 3 ili 4:

Ispitivanja sa relapsnim/refraktornim pacijentima: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%

Ispitivanja kod pacijenata sa novodijagnostikovanim oboljenjem: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%.

Tokom kliničkih ispitivanja, pneumonija je bila najčešće prijavljivana ozbiljna (gradus 3 ili 4) infekcija. U ispitivanjima sa aktivnom kontrolom prekidi terapije usljed infekcija su se dogodili kod 1 - 4% pacijenata. Infekcije sa smrtnim ishodnom nastupale su prvenstveno usljed pneumonije i sepse.

Kod pacijenata koji primaju lijek DARZALEX u kombinovanoj terapiji, prijavljene su sljedeće infekcije sa smrtnim ishodom (gradus 5):

Ispitivanja sa relapsnim/refraktornim pacijentima: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%

Ispitivanja kod pacijenata sa novodijagnostikovanim oboljenjem: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

Legenda: D=daratumumab; Vd=bortezomib-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; Pd=pomalidomid deksametazon; VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon.

Hemoliza

Postoji teorijski rizik od hemolize. Kontinuirano praćenje radi uočavanja ovog bezbjednosnog signala sprovodiće se u kliničkim ispitivanjima i iz post-marketinških podataka o bezbjednosti.

Druge posebne populacije

U kliničkom ispitivanju faze III MMY3007, kojom je upoređivano liječenje D-VMP režimom u odnosu na VMP režim, kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nijesu podobni za transplantaciju autolognih matičnih ćelija, analiza bezbjednosti kod subgrupe pacijenata sa ECOG performans statusom 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) bila je u skladu sa ukupnom populacijom (vidjeti dio 5.1).

Pacijenti starijeg životnog doba

Od 2459 pacijenata koji su primali lijek DARZALEX u preporučenoj dozi, 38% je bilo starosti od 65 do 75 godina, a 15% je bilo starosti 75 godina ili starije. Nijesu uočene ukupne razlike u efikasnosti zasnovane na starosti. Incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija je bila viša kod starijih nego kod mlađih pacijenata. Među pacijentima sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom (n=1213), najčešće ozbiljne neželjene reakcije koje su se javile češće kod pacijenata starijeg životnog doba (≥ 65 godina starosti) su bile pneumonija i sepsa. Među pacijentaima sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nijesu bili podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija (n=710), najčešća ozbiljna neželjena reakcija koja se češće javila kod pacijenata starijeg životnog doba (≥ 75 godina starosti) je bila pneumonija.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi i znaci

U kliničkim ispitivanjima nije bilo iskustva sa predoziranjima. U jednom kliničkom ispitivanju primjenjivane su intravenski doze do 24 mg/kg.

Postupanje

Nema poznatog specifičnog antidota za predoziranje daratumumabom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i odmah uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati antitijela sa lijekom, inhibitori CD38 (klasteri diferencijacije 38)

ATC kod: L01FC01

Mehanizam dejstva

Daratumumab je IgG1κ humano monoklonsko antitijelo (mAb) koje se vezuje za CD38 protein, koji se u velikoj mjeri eksprimira na površini tumorskih ćelija multiplog mijeloma, a u različitoj mjeri i na drugim vrstama ćelija i tkiva. CD38 protein ima brojne funkcije, kao što su receptorom posredovana adhezija, signalizacija i enzimska aktivnost.

Pokazano je da daratumumab in vivo snažno inhibiše rast tumorskih ćelija koje eksprimiraju CD38. In vitro ispitivanja su pokazala da daratumumab može da koristi veći broj izvršnih funkcija (efektorskih), što ima za rezultat imunski posredovanu smrt tumorskih ćelija. Ova ispitivanja ukazuju da daratumumab može da indukuje liziranje tumorskih ćelija preko komplement-zavisne citotoksičnosti, zatim antitijelozavisne citotoksičnosti posredovane ćelijama i antitijelozavisne fagocitoze ćelija kod maligniteta koji eksprimiraju CD38. Podgrupa supresorskih ćelija mijeloidnog porijekla (CD38+MDSCs), regulatornih T ćelija (CD38+Tregs) i B ćelija (CD38+Bregs) su se smanjile usljed ćelijske razgradnje posredovane daratumumabom. Poznato je da T ćelije (CD3+, CD4+, i CD8+) takođe eksprimiraju CD38 zavisno od stadijuma razvoja i nivoa aktivacije. Tokom terapije daratumumabom je zabilježeno značajno povećanje apsolutnog broja CD4+ i CD8+ T ćelija i procenta limfocita u perifernoj punoj krvi i kostnoj srži. Uz to, sekvenciranje DNK za receptor T-ćelija potvrdilo je da se tokom terapije daratumumabom povećava klonalnost T-ćelija, što ukazuje na imuno-modulatorne efekte koji bi mogli da doprinesu kliničkom odgovoru.

Daratumumab je indukovao apoptozu in vitro poslije unakrsnog povezivanja posredstvom Fc receptora. Uz to, daratumumab je modulirao enzimsku aktivnost proteina CD38 inhibirajući aktivnost enzima ciklaze i stimulišući aktivnost hidrolaze. Značaj ovih dejstava in vitro u kliničkim uslovima i njihove implikacije na rast tumora nijesu dovoljno razjašnjene.

Farmakodinamska dejstva

Broj ćelija ubica (NK) i broj T ćelija

Poznato je da NK (engl. natural killer) ćelije eksprimiraju velike količine proteina CD38 i da su osjetljive na ćelijsku razgradnju dejstvom daratumumaba. Kod liječenja daratumumabom zabilježen je pad apsolutnog broja i procenta ukupnog broja NK ćelija (CD16+CD56+) i aktiviranih (CD16+CD56dim) NK ćelija u perifernoj punoj krvi i kostnoj srži. Međutim, nije primijećena povezanost između početnog broja NK ćelija i kliničkog odgovora.

Imunogenost

Kod manje od 1% pacijenata kod kojih je daratumumab primjenjivan intravenski u kliničkim ispitivanjima došlo je do razvoja anti-daratumumab antitijela koja su se javila usljed terapije

Klinička efikasnost i bezbjednost

Novodijagnostikovan multipli mijelom

Kombinovana terapija sa lenalidomidom i deksametazonom kod pacijenata koji nijesu podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija

U kliničkom ispitivanju MMY3008, otvorenom, randomizovanom, aktivno-kontrolisanom ispitivanju faze III, je poređena terapija lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji sa lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (DRd) u odnosu na terapiju lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (Rd) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom. Lenalidomid (25 mg jednom dnevno oralnim putem u danima 1-21 u okviru 28-dnevnih (4-oro nedjeljnih) ciklusa) je primjenjivan sa niskom dozom oralnog ili intravenskog deksametazona 40 mg/nedjeljno (ili sa smanjenom dozom od 20 mg/nedjeljno kod pacijenata > 75 godina ili sa indeksom tjelesne mase [engl. body mass index - BMI] < 18,5). U danima u kojima se primjenjuje infuzija lijeka DARZALEX, doza deksametazona je bila primjenjena kao lijek koji se daje prije infuzije. Doze lenalidomida i deksametazona su prilagođene u skladu sa informacijama koje su propisali proizvođači. Terapija je nastavljena u obje grupe do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno 737 pacijenata je randomizovano: 368 u DRd grupu i 369 u Rd grupi. Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti su bile slične u obje grupe. Medijana starosti je iznosila 73 (raspon: 45-90) godina, sa 44% pacijenata starosti ≥ 75 godina. Većina je bila bijele rase (92%), muškog pola (52%), 34% je imalo ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) performans status 0, 49. Pet procenata (5%) je imalo ECOG performans status 1 i 17% je imalo ECOG performans status ≥ 2. Dvadeset i sedam procenata je imalo ISS (engl. International Staging System) stepen I, 43% je imalo ISS stepen II i 29% je imalo ISS stepen III bolesti. Efikasnost se procjenjivala po preživljavanju bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival -PFS) na osnovu kriterijuma Internacionalne radne grupe za mijelom (eng. International Myeloma Working Group - IMWG) i ukupunog preživljavanja (engl. overall survival – OS).

Sa medijanom praćenja od 28 mjeseci, primarna analiza PFS u ispitivanju MMY3008 je pokazala poboljšanje u DRd grupi u poređenju sa Rd grupom; medijana PFS nije dostignuta u DRd grupi i iznosila je 31,9 mjeseci u Rd grupi (odnos rizika [HR]=0.56; 95% CI: 0.43, 0.73; p<0.0001), što predstavlja 44% smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod pacijenata liječenih sa DRd. Rezultati ažurirane analize PFS nakon medijane praćenja od 64 mjeseca, nastavili su da pokazuju poboljšanje u PFS kod pacijenata u DRd grupi u odnosu na Rd grupu. Medijana PFS je bila 61,9 mjeseci u DRd grupi i 34,4 mjeseca u Rd grupi ( HR=0.55; 95% CI: 0.45, 0.67).

Slika 1:Kaplan-Meier-ova kriva PFS u ispitivanju MMY3008

79376438923Udio preživaljavanja bez progresije00Udio preživaljavanja bez progresije28227133285627Mjeseci00Mjesecileft3329303Broj pod rizikom00Broj pod rizikom7429502348230Medijana preživaljavanja bez progresije – u mesecima00Medijana preživaljavanja bez progresije – u mesecima7524752500630Odnos rizika za D-Rd u poređenju sa Rd (95% CI)00Odnos rizika za D-Rd u poređenju sa Rd (95% CI)

Sa medijanom praćenja od 56 mjeseci, DRd je pokazala prednost OS u odnosu na Rd grupu (HR=0.68; 95% CI: 0.53, 0.86; p=0.0013). Rezultati izmjenjene OS analize nakon medijane od 89 mjeseci nastavili su da pokazuju poboljšanje u OS kod pacijenata u DRd grupi u odnosu na Rd grupu. Medijana OS iznosila je 90,3 mjeseca u DRd grupi dok je u Rd grupi bila 64,1 mjesec (HR= 0.67; 95% CI: 0.55, 0.82).

Slika 2:Kaplan-Majer-ova kriva OS u kliničkom ispitivanju MMY30082544413936972Broj pod rizikom00Broj pod rizikomcenter3793849Mjeseci00Mjeseci150991668627Udio preživljavanja00Udio preživljavanja INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "L:\\RA_ClusterSouth_Montenegro\\DARZALEX MNE\\46. Darzalex V74\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "L:\\Medical_and_Regulatory\\SER_BIH_MNE LABELING\\MONTENEGRO Label\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "L:\\Medical_and_Regulatory\\SER_BIH_MNE LABELING\\MONTENEGRO Label\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "L:\\Medical_and_Regulatory\\SER_BIH_MNE LABELING\\MONTENEGRO Label\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "L:\\RA_ClusterSouth_Montenegro\\DARZALEX MNE\\48. Darzalex V76\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "\\\\192.168.11.246\\Regulativa\\Registracija\\LJEKOVI\\JANSSEN\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "L:\\RA_ClusterSouth_Montenegro\\DARZALEX MNE\\48. Darzalex V76\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\jelena.rakocevic\\Desktop\\Izvještaj\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "L:\\RA_ClusterSouth_Montenegro\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET INCLUDEPICTURE "C:\\Users\\ctriolo\\AppData\\Local\\Packages\\Microsoft.Windows.Photos_8wekyb3d8bbwe\\TempState\\ShareServiceTempFolder\\GEFOS01A (007).jpeg" \* MERGEFORMATINET

Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3008 su prikazani u tabeli 7 niže.

Tabela 7: Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3008a

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalni ostatak bolesti; CI=interval pouzdanosti

aZasnovano na populaciji namjenjenoj za liječenje (intent-to-treat)

bp-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszel hi kvadrat testa.

cZasnovano na pragu od 10-5

dKorišćena je Mantel-Haenszel procjena odnosa vjerovatnoća za slojevite tabele. Odnos vjerovatnoća >1 pokazuje prednost DRd

ep-vrijednost iz Fišerovog testa tačnosti.

Kod pacijenata koji su imali odgovor na liječenje, medijana vremena do odgovora je iznosila 1,05 mjeseci (raspon: 0,2 do 12,1 mjeseci) u DRd grupi i 1,05 mjeseci (raspon: 0,3 do 15,3 mjeseci) u Rd grupi. Medijana trajanja odgovora nije distugnuta u DRd grupi i iznosila je 34,7 mjeseci (95%CI: 30,8, ne može se procijeniti) u Rd grupi.

Kombinovana terapija bortezomibom, melfalanom i prednizonom (VMP) kod pacijenata koji nijesu podobni za autolognu transplantaciju matičnih ćelija

U otvorenom, randomizovanom, aktivno-kontrolisanom kliničkom ispitivanju MMY3007 faze III, terapija lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji sa bortezomibom, melfalanom i prednizonom (D-VMP), poređena je u odnosu na terapiju VMP kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom. Bortezomib se primjenjivao subkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela dva puta nedjeljno u 1., 2., 4. i 5. nedjelji tokom prvog 6-nedjeljnog ciklusa (1. ciklus; 8 doza), a nakon toga je uslijedila primjena jednom nedjeljno 1., 2., 4. i 5. nedjelji još osam 6-nedjeljnih ciklusa (2. - 9. ciklus; 4 doze po ciklusu). Melfalan u dozi od 9 mg/m2 i prednizon u dozi od 60 mg/m2 primjenjivani su oralno od 1. do 4. dana u devet 6-nedjeljnih ciklusa (1. - 9. ciklus). Terapija lijekom DARZALEX je nastavljena do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Randomizovano je ukupno 706 pacijenata: 350 pacijenata je bilo u D-VMP grupi i 356 pacijenata u VMP grupi. Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti su bile slične između dvije terapijske grupe. Medijana starosti je iznosila 71 (opseg: 40-93) godina, dok je 30% pacijenata bilo starosti ≥ 75 godina. Većina je bila bijele rase (85%), ženskog pola (54%), 25% je imalo ECOG perfomans status 0,50% je imalo ECOG performans status 1 i 25% je imalo ECOG performans status 2. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakog lanca u 64%/22%/10% slučajeva, 19% je imalo ISS stepen I bolesti prema ISS klasifikaciji (engl. International Staging System), 42% je imalo ISS stepen II, 38% je imalo ISS stepen III bolesti i 84% je imalo standardni citogenetski rizik. Efikasnost se procjenjivala po preživljavanju bez progresije bolesti PFS na osnovu kriterijuma Internacionalne radne grupe za mijelom IMWG i ukupunog preživljavanja (engl. overall survival – OS).

Sa medijanom praćenja od 16,5 mjeseci, primarnom analizom podataka preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u ispitivanju MMY3007, pokazano je poboljšanje u D-VMP grupi u poređenju sa VMP grupom; medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nije bila dostignuta u D-VMP grupi dok je 18,1 mjesec bila u VMP grupi (HR=0,5; 95% CI: 0,38, 0,65; p<0,0001). Rezultati ažurirane analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon medijane praćenja od 40 mjeseci su nastavili da pokazuju poboljšanje u PFS kod pacijenata u D-VMP grupi u poređenju sa VMP grupom. Medijana PFS je iznosila 36,4 mjeseci u D-VMP grupi i 19,3 mjeseci u VMP grupi (HR=0,42; 95% CI: 0,34, 0,51; p<0,0001), što predstavlja 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod pacijenata liječenih D-VMP.

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva PFS u ispitivanju MMY3007

28003504070350Mjeseci00Mjeseci393699996950Udio preživljavanja bez progresije00Udio preživljavanja bez progresije

U D-VMP grupi je nakon medijane praćenja od 40 mjeseci pokazana prednost u OS u odnosu na VMP grupu (HR=0,60; 95% CI: 0,46; 0,80; p=0,0003), što predstavlja 40%-tno smanjenje rizika od smrti kod pacijenata liječenih D-VMP. Nakon medijane praćenja od 87 mjeseci, medijana OS je iznosila 83 mjeseca (95% CI: 72,5, NE) u grupi pacijenata liječenih D-VMP i 53,6 mjeseci (95% CI: 46,3; 60,9) u VMP grupi.

Slika 4:Kaplan-Meier-ova kriva OS u studiji MMY3007

29527503892550Mjeseci00Mjeseci

7666903195125Odnos rizika za D-VMP u odnosu na VMP (95% CI)00Odnos rizika za D-VMP u odnosu na VMP (95% CI)7807562998177Medijana ukupnog preživljavanja - u mjesecima00Medijana ukupnog preživljavanja - u mjesecimacenter3975881Mjeseci00Mjeseci-422034053254Broj u riziku00Broj u rizikuleft411187Udio preživljavanja00Udio preživljavanja

Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3007 su prikazani u tabeli 8 ispod.

Kod osoba koji su odgovorili na liječenje, medijana vremena do odgovora je iznosila 0,79 mjeseci (raspon: 0,4 do 15,5 mjeseci) u D-VMP grupi i 0,82 mjeseci (raspon: 0,7 do 12,6 mjeseci) u VMP grupi. Medijana trajanja odgovora nije bila dostignuta u D-VMP grupi i iznosila je 21,3 mjeseci (raspon: 18,4, nije moguće procijeniti) u VMP grupi.

Urađena je analiza podgrupe na pacijentima starosti najmanje 70 godina, ili onima starosti 65-69 godina sa ECOG funkcionalnim statusom 2, ili mlađim od 65 godina sa značajnim komorbiditetom ili ECOG funkcionalnim statusom 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Rezultati efikasnosti u ovoj podgrupi su bili u skladu sa ukupnom populacijom. U ovoj podgrupi, medijana ukupnog preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nije bila dostignuta u D-VMP grupi, dok je grupi VMP iznosila je 17,9 mjeseci.(HR=0,56; 95% CI: 0,42, 0,75; p<0,0001). Stepen ukupnog odgovora je iznosio 90% u D-VMP grupi i 74% u VMP grupi (VGPR stepen: 29% u D-VMP grupi i 26% u VMP grupi; CR: 22% u D-VMP grupi i 18% u VMP grupi; sCR stepen: 20% u D-VMP grupi i 7% u VMP grupi). Rezultati bezbjednosti primjene u ovoj podgrupi bili su u skladu sa onima u ukupnoj populaciji. Dodatno, analiza bezbjednosti podgrupe pacijenata sa ECOG funkcionalnim statusom 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), takođe je bila u skladu sa onom u ukupnoj populaciji.

Kombinovana terapija sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd) kod pacijenata koji su podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplant - ASCT):

Ispitivanje MMY3006 je iz dva dijela otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano ispitivanje Faze III. U dijelu 1, upoređivala se indukciona i konsolidovana terapija lijekom DARZALEX u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (D-VTd) u odnosu na terapiju bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su podobni za ASCT. Konsolidovana faza liječenja je započeta najmanje 30 dana nakon ASCT, kada se pacijent dovoljno oporavio, i kada je usađivanje (engl. engraftment) bilo potpuno. U dijelu 2, ispitanici koji su imali najmanje parcijalan odgovor (PR) do Dana 100 nakon presađivanja bili su ponovo randomizovani u odnosu 1:1 na održavanje daratumumabom ili samo na posmatranje. U tekstu niže su opisani samo rezultati iz dijela 1.

Bortezomib je primjenjivan u vidu subkutane ili intravenske injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje (1., 4., 8. i 11. dana) u ponavljanim indukcionim terapijskim ciklusima (ciklusi 1 - 4) od 28 dana (4-nedjelje) i dva ciklusa konsolidacije (ciklusi 5 i 6) nakon ASCT poslije ciklusa 4. Talidomid je primjenjivan oralno u dozi od 100 mg dnevno tokom 6 ciklusa primjene bortezomiba. Deksametazon (oralno ili intravenski) je primjenjivan u dozi od 40 mg u danima 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 i 23 ciklusa 1 i 2, i u dozi od 40 mg u danima 1 i 2 i 20 mg u narednim danima doziranja (dani 8, 9, 15, 16) ciklusa 3-4. Deksametazon u dozi od 20 mg je bio primjenjivan u danima 1, 2, 8, 9, 15, 16 u ciklusima 5 i 6. U danima kada se primjenjivala infuzija lijeka DARZALEX, doza deksametazona je bila primijenjena intravenski kao lijek koji se daje prije infuzije. Doze bortezomiba, talidomida i deksametazona su prilagođene u skladu sa informacijama koje su propisali proizvođači.

Randomizovano je ukupno 1085 pacijenata: 543 u D-VTd grupu i 542 u VTd grupu. Početne demografske karakteristike i karakterisitke bolesti su bile slične u obje grupe. Medijana starosti je iznosila 58 (raspon: 22 do 65) godina. Svi pacijenti su imali ≤ 65 godina starosti: 43% je bilo u starosnoj grupi ≥ 60-65 godina, 41% je bilo u starosnoj grupi ≥ 50-60 godina i 16% je imalo manje od 50 godina.

Većina je bila muškog pola (59%), 48% je imalo ECOG performans status 0, 42% je imalo ECOG performans status 1 i 10% je imalo ECOG performans status 2. Četrdeset procenata je imalo ISS (engl. International Staging System) stepen I, 45% je imalo ISS stepen II i 15% je imalo ISS stepen III.

Efikasnost je bila procjenjena na osnovu stepena striktnog kompletnog odgovora (engl. stringent complete response, sCR) u danu 100 nakon presađivanja i na osnovu PFS.

D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon; VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolest; CI=interval pouzdanosti

aZasnovano na populaciji namijenjenoj za liječenje (intent-to-treat)

bp-vrijednost iz Cochran Mantel-Haenszel hi kvadrat testa.

cZasnovano na pragu od 10-5

dBez obzira na odgovor po IMWG

eKorišćena je Mantel-Haenszel procjena uobičajenog odnosa vjerovatnoća za slojevite tabele.

Sa medijanom praćenja od 18,8 mjeseci, primarna analiza PFS-a dobijena cenzurisanjem pacijenata koji su bili randomizovani na održavanje daratumumabom u drugoj randomizaciji, su u vrijeme druge randomizacije pokazali HR=0.50; 95% CI: 0,34; 0,75; p=0,0005.

Rezultati ažurirane analize PFS sa medijanom praćenja od 44,5 mjeseci, koji su dobijeni cenzurisanjem pacijenata koji su bili randomizovani na održavanje daratumumabom u drugoj randomizaciji, su u vreme druge randomizacije pokazali HR=0.43; 95% CI: 0.33, 0.55; p<0.0001.

Medijana PFS nije bila dostignuta u grupi koja je primala D-VTd dok je u grupi koja je primala VTd bila 37,8 mjeseci.

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva PFS u ispitivanju MMY3006

2349501073785Udio preživljavanja bez progresije 00Udio preživljavanja bez progresije 29083003695699Mjeseci00Mjeseci

Relapsni/refraktorni multipli mijelom

Monoterapija:

Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka DARZALEX u monoterapiji u liječenju odraslih pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom čija je prethodna terapija uključivala inhibitor proteasoma i imunomodulator i kod kojih je dokazana progresija bolesti pri zadnjoj terapiji, dokazane su u dva ispitivanja otvorenog tipa.

U kliničkom ispitivanju MMY2002, 106 pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom primalo je lijek DARZALEX u dozi od 16 mg/kg sve do progresije bolesti. Medijana starosti ovih pacijenata bila je 63,5 godina (raspon od 31 do 84 godina), 11% pacijenata su bili ≥ 75 godina starosti, 49% su bili muškarci, a 79% su bili bijele rase. Medijana prethodnih terapijskih linija koje su pacijenti primili bila je 5. Osamdeset procenata (80%) pacijenata je prethodno podvrgnuto presađivanju autolognih matičnih ćelija (ASCT). Prethodne terapije uključile su bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) i karfilzomib (50%). Na početku ispitivanja, 97% pacijenata su bili refraktorni na posljednju liniju terapije, 95% su bili refraktorni na obje i na inhibitor proteasoma (PI) i na imunomodulator (IMiD), 77% su bili refraktorni na alkilirajuće ljekove, 63% na pomalidomid i 48% na karfilzomib.

Rezultati efikasnosti iz unaprijed planirane interim-analize na osnovu procjene Nezavisnog nadzornog odbora (IRC) prikazani su u tabeli 10 u nastavku.

Stopa ukupnog odgovora (ORR) u studiji MMY2002 bila je slična nezavisno od vrste prethodne terapije za mijelom.

Ažurirani podaci o preživljavanju sa medijanom trajanja perioda kontrolnog praćenja od 14,7 mjeseci, pokazali su da je medijana OS iznosila 17,5 mjeseci (95% CI:13,7, ne može se procijeniti).

U studiji GEN501, 42 pacijenta sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom primali su lijek DARZALEX u dozi od 16 mg/kg sve do progresije bolesti. Medijana starosti ovih pacijenata bila je 64 godine (raspon od 44 do 76 godina), 64% su bili muškarci i 76% bijele rase. Medijana prethodnih terapijskih linija koje su pacijenti primili je bila 4. Sedamdeset četiri procenta (74%) ovih pacijenata prethodno je podrvgnuto ASCT-u. Prethodne terapije uključivale su bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) i karfilzomib (19%). Na početku ispitivanja, 76% su bili refraktorni na posljednju liniju terapije, 64% su bili refraktorni i na PI i IMiD, 60% su bili refraktorni na alkilirajuće ljekove, 36% na pomalidomid, a 17% na karfilzomib.

Unaprijed planirana interim analiza pokazala je da terapija daratumumabom u dozi od 16 mg/kg dovela do 36% ORR uz 5% CR i 5% VGPR. Medijana vremena do odgovora bila je 1 (raspon od 0,5 do 3,2) mjesec. Medijana trajanja odgovora nije dostignuta (95% CI: 5,6 mjeseci, ne može se procijeniti).

Ažurirani podaci o preživljavanju sa medijanom trajanja perioda kontrolnog praćenja od 15,2 mjeseci, pokazali su da medijana ukupnog preživljavanja (OS) nije dostignuta (95% CI: 19.9 mjeseci, ne može se procijeniti), a 74% ispitanika još je bilo živo.

Kombinovana terapija sa lenalidomidom

U otvorenom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III, MMY3003, poređena je terapija lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji sa lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (DRd) sa terapijom lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (Rd) kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Lenalidomid (25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana tokom ponavljanih ciklusa od 28 dana [4-nedjeljnih] ciklusa) primijenjen je sa niskom dozom deksametazona od 40 mg/nedjeljno (ili redukovanom dozom od 20 mg/nedjeljno kod pacijenata > 75 godina ili BMI <18,5). U danima kada se primjenjivala infuzija lijeka DARZALEX, doza od 20 mg deksametazona je primijenjena kao lijek koji se daje prije infuzije, a ostatak je primijenjen dan nakon infuzije. Terapija je nastavljena u obje grupe do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno je randomizovano 569 pacijenata; 286 u DRd grupu, 283 u Rd grupu. Osnovne demografske i karakteristike oboljenja su bile slične između lijeka DARZALEX i kontrolne grupe. Medijana starosti pacijenata je bila 65 godina (raspon od 34 do 89 godina) a 11% pacijenata je bilo ≥ 75 godina. Većina pacijenata (86%) je prethodno primila inhibitor proteasoma (PI), 55% pacijenata je prethodno primilo imunomodulator (IMiD), uključujući 18% pacijenata koji su prethodno primili lenalidomid; i 44% pacijenata je prethodno primilo i PI i IMiD. Na početku, 27% pacijenata je bilo refraktorno na posljednju liniju terapije. Osamnaest procenata (18%) pacijenata je bilo refraktorno samo na PI, a 21% je bilo refraktorno na bortezomib. Pacijenti koji su refraktorni na lenalidomid bili su isključeni iz ispitivanja.

Sa medijanom praćenja od 13,5 mjeseci, primarna analiza PFS u studiji MMY3003 je pokazala poboljšanje u DRd grupi u poređenju sa Rd grupom; medijana PFS nije dostignuta u DRd grupi, a u Rd grupi je iznosila 18,4 mjeseca (HR=0,37; 95% CI: 0,27, 0,52 p<0,0001). Rezultati ažurirane analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon medijane praćenja od 55 mjeseci su nastavili da pokazuju poboljšanje u PFS kod pacijenata u DRd grupi u poređenju sa Rd grupom. Medijana PFS je iznosila 45,0 mjeseci u Drd grupi i 17,5 mjeseci u Rd grupi (HR=0,44; 95% CI: 0,35; 0,54; p<0,0001), što predstavlja 56%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod pacijenata liječenih DRd (vidjeti sliku 6).

29337004078605Mjeseci00Mjeseci6095991233805Udio preživljavanja bez progresije 00Udio preživljavanja bez progresije Slika 6: Kaplan-Merier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u ispitivanju MMY3003

Nakon medijane praćenja od 80 mjeseci, DRd je pokazao prednost u ukupnom preživljavanju (OS) u odnosu na Rd (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Medijana OS je bila 67,6 mjeseci u DRd grupi i 51,8 mjeseci u Rd grupi.

Slika 7: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (OS) u studiji MMY3003

434340294640Udio preživljavanja00Udio preživljavanja25781003347085Mjeseci00Mjeseci

Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3003 su prikazani u tabeli 11 ispod.

Kombinovana terapija sa bortezomibom:

U otvorenom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom MMY3004 kliničkom ispitivanju faze III, poređena je terapija lijekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazona (DVd) sa terapijom bortezomibom i deksametazonom (Vd) kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju. Bortezomib je primjenjivan supkutanom injekcijom ili intravenskom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m2 površine tijela dva puta nedjeljno tokom dvije nedjelje (1., 4., 8. i 11. dan) u ponavljanim ciklusima od 21 dan (3-nedjelje), tokom ukupno 8 cilusa. Deksametazon je bio primijenjen oralno u dozi od 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dan tokom svakog od 8 bortezomib ciklusa (80 mg/nedjeljno tokom dvije od tri nedjelje trajanja bortezomib ciklusa) ili u redukovanoj dozi od 20 mg/nedjeljno kod pacijenata > 75 godina, BMI<18,5, sa slabo kontrolisanim dijabetes melitus-om ili sa prethodnom intolerancijom na terapiju steroidima. U danima kada se primjenjivala infuzija lijeka DARZALEX, doza od 20 mg deksametazona je primijenjena kao lijek koji se daje prije infuzije, a ostatak je primijenjen dan nakon infuzije. Terapija lijekom DARZALEX je nastavljena do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno je randomizovano 498 pacijenata; 251 u DVd grupu i 247 u Vd grupu. Osnovne demografske i karakteristike oboljenja su bile slične između lijeka DARZALEX i kontorlne grupe. Medijana starosti pacijenata je bila 64 godina (raspon od 30 do 88 godina), a 12% pacijenata je imalo ≥ 75 godina. Šezdeset devet procenata (69%) pacijenata je prethodno primilo PI (66% je primilo bortezomib), a 76% pacijenata je prethodno primilo IMiD (42% je primilo lenalidomid). Na početku, 32% pacijenata je bilo refraktorno na posljednju liniju terapije. Trideset tri procenta (33%) pacijenata je bilo refraktorno samo na IMiD, a 28% je bilo refraktorno na lenalidomid. Pacijenti koji su bili refraktorni na bortezomib su isključeni iz ispitivanja.

Sa medijanom praćenja od 7,4 mjeseci, primarna analiza PFS u studiji MMY3004 je pokazala poboljšanjeu DVd grupi u poređenju sa Vd grupom; medijana PFS nije dostignuta u DVd grupi, a u Vd grupi je iznosila 7,2 mjeseca (HR [95% CI]:0,39 [0,28; 0,53]; p-vrijednost <0,0001). Rezultati ažurirane analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon medijane praćenja od 50 mjeseci su nastavili da pokazuju poboljšanje u PFS kod pacijenata u DVd grupi u poređenju sa Vd grupom. Medijana PFS je iznosila 16,7 mjeseci u DVd grupi i 7,1 mjeseci u Vd grupi (HR [95% CI]: 0,31 [0,24; 0,39]; p vrijednost<0,0001), što predstavlja 59%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod pacijenata liječenih DVd u poređenju sa Vd (vidjeti sliku 8).

Slika 8: Kaplan-Merier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u ispitivanju MMY3004

28003503941445Mjeseci00Mjeseci488949937895Udio preživljavanja bez progresije 00Udio preživljavanja bez progresije

Nakon medijane praćenja od 73 mjeseca, DVd je pokazao prednost u ukupnom preživljavanju (OS) u odnosu na Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59, 0,92; p=0,0075). Medijana OS je bila 49,6 mjeseci u DVd grupi i 38,5 mjeseci u Vd grupi.

Slika 9: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (OS) u studiji MMY3004

254000191770Udio preživljavanja00Udio preživljavanja27844753080385Mjeseci00Mjeseci

Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3004 su prikazani u tabeli 12 ispod.

Elektrofiziologija srca

Budući da je daratumumab veliki protein, vjerovatnoća za direktne interakcije sa jonskim kanalima je mala. Dejstvo daratumumaba na QTc interval procjenjivan je u jednom ispitivanju otvorenog tipa na 83 pacijenta (studija GEN501) sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom poslije infuzije daratumumaba (4 do 24 mg/kg). Linearna mješovita analiza PKPD nije ukazale na veći porast srednjeg QTcF intervala (tj. više od 20 ms) pri maksimalnoj koncentraciji (Cmax) daratumumaba.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka DARZALEX u svim podgrupama pedijatrijske populacije za multipli mijelom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika daratumumaba po intravenskoj primjeni daratumumaba u monoterapiji procjenjivana je kod pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom u dozama od 0,1 mg/kg do 24 mg/kg.

U kohortama koje su primale 1 do 24 mg/kg maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) poslije prve doze povećavale su se približno proporcionalno dozi, a volumen distribucije bio je u skladu sa inicijalnom raspodjelom u odjeljak plazme. Poslije posljednje infuzije primljene jednom nedjeljno vrijednost Cmax je povećana preko dozno-proporcionalnog nivoa, što je u skladu sa dispozicijom lijeka zavisnom od vezivanja za ciljno mjesto. Povećanja vrijednosti PIK bila su veća od dozno-proporcionalnih, a klirens (CL) je opadao sa porastom doze. Ova opažanja ukazuju da CD38 može da postane zasićen pri višim dozama, poslije čega se uticaj klirensa povezivanja za ciljno mjesto svodi na minimum, a klirens daratumumaba se približava linearnom klirensu endogenog IgG1. Klirens opada i sa ponavljanjem doza, što može da bude povezano sa opadanjem tumorskog opterećenja.

Terminalno poluvrijeme eliminacije raste sa povećanjem doze i sa ponavljanjem doziranja. Srednja procijenjena vrijednost (standardna devijacija [SD]) terminalnog poluvremena eliminacije daratumumaba nakon prve doze od 16 mg/kg iznosila je 9 (4,3) dana. Procijenjeno terminalno poluvrijeme eliminacije daratumumaba nakon posljednje doze od 16 mg/kg je povećano, ali nema dovoljno podataka za pouzdanu procjenu. Na osnovu analize populacione PK, srednja vrijednost (SD) poluvremena eliminacije povezana sa nespecifičnom linearnom eliminacijom iznosila je približno 18 (9) dana; ovo je terminalno poluvrijeme eliminacije koje se može očekivati nakon potpunog zasićenja klirensa posredovanog vezivanjem za ciljno mjesto i primjene ponovljenih doza daratumumaba.

Na kraju jednonedjeljnog doziranja po preporučenoj shemi za monoterapiju sa dozom od 16 mg/kg, srednja vrijednost (SD) Cmax u serumu iznosila je 915 (410,3) mikrograma/ml, što je približno 2,9 puta više od vrijednosti zabilježene nakon prve infuzije. Srednja vrijednost (SD) serumske koncentracije prije primjene lijeka (najniža koncentracija) na kraju perioda primjene jednom nedjeljno iznosila je 573 (331,5) mikrograma/ml.

Četiri analize populacione farmakokinetičke analize su sprovedene kako bi se opisale farmakokinetičke karakteristike daratumumaba i kako bi se procijenio uticaj kovarijabli na dispoziciju daratumumaba kod pacijenata sa multiplim mijelomom; 1. analiza (n=223) kod pacijenata koji primaju lijek DARZALEX kao monoterapiju dok su 2. analiza (n=694), 3. analiza (n=352) i 4. analiza (n=355) bile sprovedene kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primali daratumumab u kombinovanim terapijama. 2. analiza je uključivala 694 pacijenata (n=326 za lenalidomid-deksametazon; n=246 za bortezomib-deksametazon; n=99 za pomalidomid-deksametazon; n=11 za bortezomib-melfalan-prednizon; i n=12 za bortezomib-talidomid-deksametazon), 3. analiza je uključivala 352 pacijenata (bortzeomib-melfalan-prednizon), a 4. analiza je uključivala 355 pacijenata (lenalidomid-deksametazon).

Na osnovu analize populacione farmakokinetičke analize daratumumaba u monoterapiji (1. analiza), stanje dinamičke ravnoteže za daratumumab postiže se približno 5 mjeseci nakon početka perioda primjene jednom svake 4 nedjelje (do 21. infuzije), a srednja vrijednost (SD) odnosa Cmax u stanju dinamičke ravnoteže i Cmax nakon prve doze iznosila je 1,6 (0,5). Srednja vrijednost (SD) volumena distribucije u centralnom odjeljku iznosi 56,98 (18,07) ml/kg.

Tri dodatne analize populacione farmakokinetičke analize (2. analiza, 3. analiza i 4. analiza) su urađene kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primili daratumumab u kombinovanim terapijama. Profili dartumimaba u pogledu odnosa koncentracija-vrijeme, bili su slični i u monoterapiji i u kombinovanoj terapiji. Srednja vrijednost procijenjenog terminalnog poluvremena eliminacije povezanog sa lineranim klirensom u kombinovanoj terapiji bila je približno 15-23 dana.

Na osnovu četiri analize populacione farmakokinetičke analize (1.-4. analize) tjelesna masa je prepoznata kao statistički značajna ko-varijabla za klirens daratumumaba. Prema tome, doziranje na osnovu tjelesne mase predstavlja odgovarajuću strategiju doziranja za pacijente sa multiplim mijelomom.

Simulacija farmakokinetike daratumumaba je sprovedena za sve preporučene šeme doziranja kod 1309 pacijenata sa multiplim mijelomom. Rezultati simulacije su potvrdili da podijeljeno i pojedinačno doziranje prve doze pokazuju sličnu farmakokinetiku, osim farmakokinetičkog profila tokom prvog dana terapije.

Posebne populacije

Starost i pol

Na osnovu četiri pojednične analize populacione farmakokinetičke analize (1. - 4.) kod pacijenata koji su primali daratumumab u monoterapiji ili različite kombinovane terapije (1. - 4. analize), starost (raspon 3193 godina) nije imala klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku daratumumaba, a izloženost daratumumabu bila je slična kod mlađih (starost < 65 godina, n = 518) i starijih (≥ 65 do < 75 godina n=761; starosti ≥ 75 godina, n=334) pacijenata. Pol nije uticao na izloženost daratumumabu u klinički relevantnoj mjeri u populacionim farmakokinetičkim analizama.

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije. Obavljene su četiri pojedinačne populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka o prethodnoj funkciji bubrega kod pacijenata koji su primali daratumumab u monoterapiji, ili različite kombinovane terapije (1. - 4. analize), i uključivale su ukupno 441 pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina [CRCL] ≥ 90 ml/min), 621 sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CRCL < 90 i ≥ 60 ml/min), 523 sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CRCL < 60 i ≥ 30 ml/min), i 27 sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim oboljenjem bubrega (CRCL< 30 ml/min). Nijesu zabilježene nikakve klinički važne razlike u izloženosti daratumumabu između pacijenata koji su imali oštećenje bubrežne funkcije i onih čija je bubrežna funkcija bila normalna.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Malo je vjerovatno da će promjene u funkciji jetre imati bilo kakvog uticaja na eliminaciju daratumumaba budući da se molekuli IgG1 kao što je daratumumab ne metabolišu hepatičkim putevima.

Obavljene su četiri pojedinačne analize populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata koji su primali daratumumab u monoterapiji ili različite kombinovane terapije (1. - 4. analize) i uključivale su ukupno 1404 pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (ukupni bilirubin [UB] i aspartat aminotransferaza [AST] ≤ gornja granica normale [GGN]), 189 pacijenta sa blagim oštećenjem jetre (UB 1,0 x do 1,5 x GGN ili AST > GGN) i 8 pacijenata sa umjerenim (UB >1,5 x do 3 x GGN; n=7) ili teškim (UB >3 x GGN=1) oštećenjem funkcije jetre. Nijesu primijećene klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između pacijenata sa oštećenjem jetre i onih sa normalnom funkcijom jetre.

Rasa

Na osnovu četiri pojedinačne analize populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata koji su primali ili daratumumab u monoterapiji, ili različite kombinovane terapije (1. - 4. analize), izloženost daratumumabu je bila slična između ispitanika bijele rase (n=1371) i ispitanika koji nijesu bijele rase (n = 242).

Toksikološki podaci dobijeni su iz ispitivanja daratumumabom na šimpanzama i zamjenskog antiCD38 antitijela na makaki majmunima. Nijesu sprovedena ispitivanja hronične toksičnosti.

Karcinogenost i mutagenost

Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se utvrdio kancerogeni potencijal daratumumaba.

Reproduktivna toksičnost

Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenilo potencijalno dejstvo daratumumaba na reprodukciju ili razvoj.

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenili potencijalni efekti na plodnost muškaraca ili žena.

L-histidin

L-histidin hidrohlorid monohidrat

L-metionin

Polisorbat 20

Sorbitol (E420)

Voda za injekcije

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su navedeni u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice

3 godine.

Nakon razblaživanja

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim u slučaju da metoda otvaranja/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, ovaj proizvod treba iskoristiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, korisnik je odgovoran i za vrijeme, i za uslove čuvanja razblaženog proizvoda koji ne smije da bude duže od 24 sata u frižideru (2°C 8°C) zaštićen od svjetlosti, a zatim 15 časova (uključujući i vrijeme primjene infuzije) na sobnoj temperaturi (15°C 25°C) i pri sobnom osvjetljenju. Ukoliko se čuva u frižideru, prije primjene lijeka, omogućiti da rastvor dostigne sobnu temperaturu.

Čuvati u frižideru (2°C 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

DARZALEX, 20 mg/ml, 1 x 5 ml

5 ml koncentrata u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa flip-off kapicom, koja sadrži 100 mg daratumumaba. Veličina pakovanja: 1 bočica.

DARZALEX, 20 mg/ml, 1 x 20 ml

20 ml koncentrata u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa flip-off kapicom, koja sadrži 400 mg daratumumaba. Veličina pakovanja: 1 bočica.

Ovaj lijek služi samo za jednokratnu upotrebu.

Pripremiti rastvor za infuziju primjenom aseptične tehnike na sljedeći način:

• Izračunati dozu (mg), ukupnu zapreminu (ml) potrebnog rastvora lijeka DARZALEX i potrebni broj bočica lijeka DARZALEX na osnovu tjelesne mase pacijenta.
• Proveriti da li je rastvor lijeka DARZALEX bezbojan do žut. Ne smije se koristiti u slučaju pojave vidljivih čestica, prebojenosti ili prisustva čestica nepoznatog porijekla.
• Korišćenjem aseptične tehnike, izvući zapreminu rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%) rastvora za injekciju iz kese/kontejnera za infuziju koja je jednaka potrebnoj zapremini rastvora lijeka DARZALEX.
• Izvucite neophodnu količinu rastvora lijeka DARZALEX iz bočica i razblažite je do odgovarajuće zapremine tako što ćete je dodati u kesu/kontejner za infuziju sa sadržajem natrijum hlorida 9 mg/mL (0.9%) rastvora za injekciju (vidjeti dio 4.2). Ove kese/kontejneri za infuziju moraju da budu napravljeni od polivinilhlorida (PVC), polipropilena (PP), polietilena (PE) ili poliolefinske smješe (PP+PE). Razblažiti pod primjerenim aseptičnim uslovima. Svu neiskorišćenu količinu lijeka u bočici baciti.
• Blago okrenuti kesu/kontejner da se rastvor izmiješa. Ne smije se mućkati.
• Prije primjene, pregledajte parenteralne ljekove kako bi provjerili eventualno prisustvo čestica i prebojenosti. U razblaženom rastvoru se mogu pojaviti veoma male, prozirne do bijele bjelančevinaste čestice, budući da je daratumumab protein. Ne smije se koristiti ako se pojave vidljivo neprovidne čestice, prebojenost ili čestice nepoznatog porijekla.
• Budući da lijek DARZALEX ne sadrži konzervans, razblažen rastvor treba primijeniti u roku od 15 časova (uključujući i trajanje same infuzije), ako se čuva na sobnoj temperaturi (15°C 25°C) i pri sobnom osvjetljenju.
• Ako se ne upotrijebi odmah, razblaženi rastvor može da se čuva prije primjene do 24 časa u frižideru (2°C 8°C), zaštićen od svjetlosti. Ne smije se zamrzavati.
• Razblaženi rastvor primijenite u obliku intravenske infuzije koristeći komplet za infuziju koji ima regulator protoka i ugrađeni sterilni, apirogeni, filter od polietersulfona (PES) koji se slabo vezuje za bjelančevine (veličina pora 0,22 ili 0,2 mikrometra). Moraju se koristiti kompleti za primjenu od poliuretana (PU), polibutadiena (PBD), PVC, PP ili PE.
• Infuzija lijeka DARZALEX se ne smije miješati u istoj intravenskoj liniji sa drugim agensima.
• Neiskorišćena količina infuzionog rastvora se ne smije čuvati za ponovnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal potrebno je ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek DARZALEX

Lijek DARZALEX je lijek protiv raka koji sadrži aktivnu supstancu koja se zove daratumumab. Pripada grupi ljekova koji se nazivaju “monoklonska antitijela”. Monoklonska antitijela su bjelančevine koje su osmišljene da prepoznaju određene mete u tijelu i pričvrste se za njih. Daratumumab je osmišljen da se pričvrsti za specifične ćelije raka u Vašem tijelu kako bi Vaš imuni sistem mogao da uništava ove ćelije raka.

Lijek DARZALEX se koristi kod odraslih osoba starosti od 18 ili više godina koji imaju vrstu raka koja se zove “multipli mijelom”. To je rak koštane srži.

Lijek DARZALEX ne smijete primati:

• Ako ste alergični na daratumumab ili na bilo koji od ostalih sastojaka ovog lijeka (navedeni su u dijelu 6).

Nemojte koristiti lijek DARZALEX ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek DARZALEX.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što Vam daju lijek DARZALEX:

Reakcije na infuziju

Lijek DARZALEX se daje infuzijom u venu (ukapavanjem). Prije i poslije svake infuzije lijeka DARZALEX, primit ćete ljekove koji će Vam pomoći da se smanji vjerovatnoća od razvoja reakcija na infuziju (vidjeti “Ljekovi koji se daju tokom terapije lijekom DARZALEX” u dijelu 3). Ove reakcije mogu da se jave tokom infuzije ili u tri dana nakon nje.

U nekim slučajevima, možete dobiti ozbiljnu alergijsku reakciju koja može da uključuje otok lica, usana, usta, jezika ili grla, poteškoće u gutanju ili disanju ili osip koji svrbi (koprivnjača). Neke ozbiljne alergijske reakcije i druge teške reakcije povezane sa infuzijom imale su za posljedicu smrtni ishod.

Odmah se obratite svom ljekaru ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koju od reakcija na infuziju ili simptoma povezanih sa infuzijom navedenih na početku dijela 4.

Ako razvijete reakcije na infuziju, možda će Vam biti potrebni drugi ljekovi ili će se možda infuzija morati usporiti ili potpuno obustaviti. Kada se ove reakcije povuku ili se stanje poboljša, infuzija se može započeti ponovo.

Najvjerovatnije je da se ove reakcije pojave tokom prve infuzije. Ako jednom doživite reakciju na infuziju, manje je vjerovatno da će se javiti ponovo. Ako ste imali jaku reakciju na infuziju, ljekar će možda odlučiti da se ne liječite lijekom DARZALEX.

Smanjen broja krvnih ćelija

Lijek DARZALEX može smanjiti broj bijelih krvnih ćelija koje pomažu u borbi protiv infekcija i krvnih ćelija/pločica koji se nazivaju trombociti koje pomažu u zgrušavanju krvi. Recite svom ljekaru ukoliko dobijete bilo koji od simptoma infekcije kao što je temperatura ili bilo koji od simptoma smanjenog broja krvnih pločica kao što su podlivi ili krvarenja.

Transfuzije krvi

Ako Vam je potrebna transfuzija krvi, prvo se radi test da se utvrdi kojoj krvnoj grupi pripadate. Lijek DARZALEX može da utiče na rezultate ovog testa krvi. Obavijestite osobu koja radi ovaj test da primate lijek DARZALEX.

Hepatitis B

Recite svom ljekaru ako ste ikada imali ili možda sada imate hepatitis B infekciju. Lijek DARZALEX može dovesti do ponovne aktivacije hepatitis B virusa. Vaš ljekar će provjeriti da li imate znake ove infekcije prije, tokom ili u određenom vremenskom periodu nakon terapije lijekom DARZALEX. Odmah recite svom ljekaru ukoliko Vam se javi pojačan umor ili žuta prebojenost kože ili beonjača.

Djeca i adolescenti

Lijek DARZALEX se ne smije davati djeci ili adolescentima ispod 18 godina starosti. Razlog za to je nepoznato djelovanje ovaj lijeka na njih.

Primjena drugih ljekova

Recite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri ako uzimate, ako ste do nedavno uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se mogu kupiti bez recepta i biljne ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ako ste trudni, mislite da ste možda trudni ili planirate dijete, obratite se svom ljekaru prije nego što primite lijek DARZALEX.

Ako zatrudnite dok ste na terapiji ovim lijekom, odmah to recite svom ljekaru ili medicinskoj sestri. Vi i Vaš ljekar ćete odlučiti da li je korist od liječenja ovim lijekom veća od rizika za Vaše dijete.

Kontracepcija

Žene koje su na terapiji lijekom DARZALEX moraju koristiti efikasnu zaštitu od trudnoće tokom ove terapije i još 3 mjeseca pošto se ona završi.

Dojenje

Vi i Vaš ljekar ćete odlučiti da li je korist od dojenja veća od rizika po Vaše dijete. Ovo je zbog toga što ovaj lijek može proći u majčino mlijeko, a nije poznato kako će uticati na dijete.

Uticaj lijeka DARZALEX na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama

Možete osjetiti umor nakon primanja lijeka DARZALEX što može da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka DARZALEX

DARZALEX sadrži sorbitol

Sorbitol je izvor fruktoze. Ako imate nasljednu intoleranciju na fruktozu (HFI), rijedak genetski poremećaj, ne smijete da primate ovaj lijek. Pacijenti sa HFI ne mogu da razgrade fruktozu, što može izazvati ozbiljne neželjene efekte.

Morate obavijestiti svog ljekara prije nego što primite ovaj lijek ako imate HFI.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar će da izračuna dozu i raspored primjene lijeka DARZALEX. Doza lijeka DARZALEX će zavisiti od Vaše tjelesne mase.

Uobičajna početna doza lijeka DARZALEX iznosi 16 mg po kilogramu tjelesne mase. Lijek DARZALEX se može primijeniti samostalno ili zajedno sa drugim ljekovima koji se koriste za terapiju multiplog mijeloma.

Kada se primjenjuje samostalno, lijek DARZALEX se primjenjuje na sljedeći način:

• jednom nedjeljno tokom prvih 8 nedjelja
• zatim jednom svake 2 nedjelje narednih 16 nedjelja
• i nakon toga jednom svake 4 nedjelje dok se Vaše stanje ne pogorša.

Kada se lijek DARZALEX daje zajedno sa drugim ljekovima, Vaš ljekar može promijeniti vremenski razmak između doza, kao i broj doza koje ćete primati.

Vaš ljekar Vam u prvoj nedjelji može dati podjeljenu dozu lijeka DARZALEX u dva uzastopna dana.

Kako se lijek primjenjuje

Lijek DARZALEX će Vam dati ljekar ili medicinska sestra. Daje se ukapavanjem u venu (“intravenskom infuzijom”) tokom nekoliko časova.

Ljekovi koji se primjenjuju tokom terapije lijekom DARZALEX

Možda ćete dobiti ljekove koji smanjuju vjerovatnoću razvoja herpes zostera.

Prije svake infuzije lijeka DARZALEX dobićete ljekove koji će pomoći da se smanji vjerovatnoća od razvoja reakcija na infuziju. To mogu da budu neki od sljedećih ljekova:

• ljekovi protiv alergijskih reakcija (antihistaminici)
• ljekovi protiv zapaljenja (kortikosteroidi)
• ljekovi protiv povišene temperature (kao što je paracetamol).

Poslije svake infuzije lijeka DARZALEX dobićete ljekove (kao što su kortikosteroidi) da se smanji vjerovatnoća od razvoja reakcija na infuziju.

Osobe koji imaju problema sa disanjem

Ako imate probleme sa disanjem kao što su astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), dobićete ljekove koje ćete udisati da Vam pomognu kod problemima sa disanjem:

• ljekove koji pomažu da disajni putevi u Vašim plućima ostanu otvoreni (bronhodilatatore)
• ljekove koji smanjuju otok i nadraženost pluća (kortikosteroide).

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek DARZALEX ne smije se davati djeci i adolescentima mlađim od 18 godina. Naime, nije poznato kako će ovaj lijek djelovati na njih.

Ako ste primili više lijeka DARZALEX nego što je trebalo

Ovaj lijek će Vam davati ljekar ili medicinska sestra. Malo je vjerovatno da ćete ga dobiti previše (biti predozirani), ljekar će Vas kontrolisati na pojavu neželjenih dejstava.

Ako ste zaboravili da primite lijek DARZALEX

Veoma je važno da odete kod ljekara svaki put kada Vam je zakazano kako bi Vaša terapija mogla da djeluje. Ako propustite dogovoreni termin, zakažite novi što prije je moguće.

Ako imate bilo kakvih drugih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek DARZALEX može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Reakcije na infuziju

Odmah recite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri ako Vam se pojavi bilo koji od sljedećih znakova reakcije na infuziju, tokom same infuzije ili u roku od 3 dana poslije nje. Možda će Vam biti potrebni drugi ljekovi ili se infuzija možda mora usporiti ili sasvim obustaviti.

Ove reakcije uključuju sljedeće simptome:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lijek):

• drhtavica
• grlobolja, kašalj
• mučnina
• povraćanje
• svrab u nosu, zapušen nos ili curenje iz nosa
• osjećaj otežanog disanja („kratak dah“) ili drugi problemi sa disanjem.

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• nelagodnost u grudima
• vrtoglavica ili nesvjestica (snižen krvni pritisak)
• svrab
• zviždanje u plućima.

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• teška alergijska reakcija koja može da uključuje otok lica, usana, usta, jezika ili grla, poteškoće pri gutanju i disanju ili osip koji svrbi (koprivnjača). Videti dio 2
• bol u oku
• zamagljen vid.

Ako Vam se pojavi bilo koja od gore navedenih reakcija na infuziju, odmah to recite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lijek):

• povišena temperatura
• osjećaj jakog umora
• proliv
• bol u stomaku
• zatvor
• smanjenje apetita
• poteškoće sa spavanjem
• glavobolja
• vrtoglavica
• oštećenje nerava koje može izazvati peckanje, utrnutost ili bol
• visok krvni pritisak
• osip kože
• grčenje mišića (mišićni spazam)
• oticanje šaka, zglobova ili stopala
• osjećaj slabosti
• bol u mišićima i zglobovima (uključujući bol u leđima i bol u grudnim mišićima)
• infekcija pluća (pneumonija)
• bronhitis
• infekcija disajnih puteva – kao što su nos, sinusi ili grlo
• snižen broj crvenih krvnih ćelija koja nose kiseonik u krvi (anemija)
• snižen broj bijelih krvnih ćelija koja pomažu u borbi protiv infekcija (neutropenija, limfopenija, leukopenija)
• snižen broj krvnih ćelija koja se zovu krvne pločice koje pomažu u zgrušavanju krvi (trombocitopenija)
• smanjena vrijednost kalijuma u krvi (hipokalemija)
• neuobičajen osjećaj na koži (poput peckanja ili osećaja mravinjanja)
• COVID-19.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lijek):

• nepravilan srčani rad (atrijalna fibrilacija)
• nagomilavanje tečnosti u plućima, što čini da imate otežano disanje.
• infekcije mokraćnog sistema
• teška infekcija čitavog tijela (sepsa)
• dehidratacija
• nesvjestica
• drhtavica
• visok nivo šećera u krvi
• nizak nivo kalcijuma u krvi
• nizak nivo antitijela koji se zovu ‘’imunoglobulini’’ u krvi; ona pomažu u odbrani od infekcije (hipogamaglobulinemija)
• zapaljenje gušterače
• svrab
• infekcija tipom herpes virusa (citomegalovirus).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje jetre (hepatitis)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek DARZALEX se čuva u bolnici ili klinici.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju i etiketi bočice. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek DARZALEX

• Aktivna supstanca je daratumumab. Jedan ml koncentrata sadrži 20 mg daratumumaba.

Jedna bočica sa 5 ml koncentrata sadrži 100 mg daratumumaba.

Jedna bočica sa 20 ml koncentrata sadrži 400 mg daratumumaba.

• Pomoćne supstance su: L-histidin, L-histidin hidrohlorid monohidrat, L-metionin, polisorbat 20, sorbitol (E420) i voda za injekcije (vidjeti “Važne informacije o nekim sastojcima lijeka DARZALEX” u dijelu 2).

Kako izgleda lijek DARZALEX i sadržaj pakovanja

Lijek DARZALEX je koncentrat za rastvor za infuziju i to je bezbojna do žuta tečnost.

Lijek DARZALEX je na tržištu u kartonskoj kutiji koja sadrži jednu staklenu bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za lijek

Glosarij d.o.o. Podgorica

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101

2333 CB, Leiden

Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

DARZALEX, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 5 ml:

2030/18/409-430 od 10.09.2018. godine

DARZALEX, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 20 ml:

2030/18/410-431 od 10.09.2018. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2025. godine

_______________________________________________________________________________

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Ovaj lijek namijenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Pripremiti rastvor za infuziju primjenom aseptične tehnike na sljedeći način:

• Izračunati dozu (mg), ukupnu zapreminu (ml) rastvora lijeka DARZALEX koji je potreban i potreban broj bočica lijeka DARZALEX na osnovu tjelesne mase pacijenta.
• Provjeriti da li je rastvor lijeka DARZALEX bezbojan do žut. Ne smije se koristiti u slučaju pojave neprozirnih čestica, prebojenosti ili prisustva čestica nepoznatog porijekla.
• Korišćenjem aseptične tehnike, izvući zapreminu rastvora natrijum hlorida 9mg/mL (0,9%) rastvora za injekciju iz kese/posude za infuziju koja je jednaka potrebnoj zapremini rastvora lijeka DARZALEX.
• Izvucite neophodnu zapreminu rastvora lijeka DARZALEX i razblažite je do odgovarajuće zapremine tako što ćete je dodati u kesu/posudu za infuziju sa sadržajem natrijum hlorida 9mg/mL (0,9%) rastvora za injekciju. Ove kese/posude za infuziju moraju da budu napravljene od polivinilhlorida (PVC), polipropilena (PP), polietilena (PE) ili poliolefinske smješe (PP+PE). Razblažiti pod primjerenim aseptičnim uslovima. Svu neiskorišćenu količinu lijeka u bočici baciti.
• Blago okrenuti kesu/posudu da se rastvor izmiješa. Ne smije se mućkati.
• Prije upotrebe, pregledajte parenteralne ljekove kako bi provjerili eventualno prisustvo čestica i prebojenosti. U razblaženom rastvoru se mogu pojaviti veoma male, prozirne do bijele bjelančevinaste čestice, budući da je daratumumab protein. Ne smije se koristiti ako se pojave vidljivo neprozirne čestice, prebojenost ili čestice nepoznatog porijekla.
• Budući da lijek DARZALEX ne sadrži konzervans, razblažen rastvor treba primijeniti u roku od 15 časova (uključujući i trajanje same infuzije), ako se čuva na sobnoj temperaturi (15°C 25°C) i pri sobnom osvjetljenju.
• Ako se ne primijeni odmah, razblaženi rastvor može da se čuva prije primjene do 24 časa u frižideru (2°C 8°C), zaštićen od svjetlosti. Ne smije se zamrzavati.
• Razblaženi rastvor primijenite u obliku intravenske infuzije koristeći komplet za infuziju koji ima regulator protoka i ugrađeni sterilni, apirogeni, filter od polietersulfona (PES) koji se slabo vezuje za bjelančevine (veličina pora: 0,22 ili 0,2 mikrometra). Moraju se koristiti kompleti za primjenu od poliuretana (PU), polibutadiena (PBD), PVC, PP ili PE.
• Infuzija lijeka DARZALEX se ne smije mješati u istoj intravenskoj liniji sa drugim agensima.
• Neiskorišćena količina infuzionog rastvora se ne smije čuvati za ponovnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal potrebno je ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka se mora tačno zabilježiti (ili navesti) u kartonu pacijenta.