CUTAQUIG 165mg/ml rastvor za injekciju

Supstituciona terapija kod odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina) kod:

•Sindrom primarne imunodeficijencije (eng.primary immunodeficiency, PID) sa smanjenim stvaranjem antitijela (vidjeti dio 4.4)

•Sekundarne imunodeficijencije(SID) kod pacijenata sa teškim ili rekurentnim infekcijama, kod kojih antimikrobno liječenje nije bilo djelotvorno i kod bolesnika sa dokazanim nedostatkom stvaranja antitijela (PSAF)* ili koncentracijom IgG-a u serumu <4g/l.

*PSAF= (eng. Proven specific antibody failure)=nemogućnost postizanja barem dvostrukog porasta IgG antitijela na polisaharide i polipeptidne antigene u pneumokoknim vakcinama.

Supstitucionu terapiju treba započeti i nadgledati ljekar sa iskustvom u liječenju imunodeficijencije.

Doziranje

Doza i režim doziranja zavise od indikacije.

Način primjene

Supstituciona terapija

Lijek je potrebno primijeniti subkutano.

Kod supstitucione terapije, doziranje treba individualno prilagoditi svakom pacijentu zavisno od farmakokinetičkog i kliničkog odgovora.

Cutaquig se može primjenjivati u redovnim intervalima koji mogu biti u rasponu od svakodnevne primjene do primjene svake druge nedjelje.

Sljedeći režimi doziranja navedeni su kao smjernice:

Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije (kako je definisano u dijelu 4.1.)

Režimom doziranja treba postići najnižu koncentraciju IgG-a (izmjerenu prije naredne infuzije) od najmanje 5-6g/l unutar referentnog intervala serumskog IgG-a za određeni uzrast. Može biti potrebna udarna doza od najmanje 0,2 do 0,5 g/kg (1,2 do 3,0 ml/kg) tjelesne težine, koju će možda trebati podijeliti na nekoliko dana tako da maksimalna dnevna doza 0,1 do 0,15 g/kg.

Nakon što se postignu vrijednosti IgG-a u stanje dinamičke ravnoteže, doze održavanja primjenjuju se u jednakim intervalima kako bi se postigla ukupna mjesečna doza od 0,4-0,8 g/kg (2,4 do 4,8 ml/kg). Svaku pojedinačnu dozu možda će biti potrebno primjenjivati u različito mjesto.

Najniže potrebne doze lijeka potrebno je odrediti i dalje procijenjivati u odnosu na učestalost pojave infekcija. Za smanjenje učestalosti infekcija možda će biti potrebno povećati najnižu procijenjenu dozu koju je potrebno dalje održavati.

Supstituciona terapija kod sekundarnih imunodeficijencija (kako je definisano u dijelu 4.1)

Primjena preporučene doze koja se primjenjuje u jednakim intervalima (približno jednom nedeljno) ima u cilju postizanje ukupne mjesečne doze od 0,2 d 0,4 g/kg (1,2- 2,4 ml/kg). Svaku pojedinačnu dozu možda će biti potrebno primijeniti u različito mjesto.

Najnižu potrebnu vrijednost IgG-a potrebno je mjeriti i procijenjivati zajedno sa incidencijom infekcije. Dozu treba prilagoditi prema potrebi kako bi se postigla optimalna zaštita od infekcija. Povećanje doze može biti potrebno kod pacijenata sa trajnim infekcijama; smanjenje doze može se razmotriti kod izostanka infekcija.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod djece i adolescenata (0-18 godina) ne razlikuje se od onog kod odraslih, jer se doziranje određuje prema tjelesnoj težini i prilagođava kliničkom ishodu za svaki indikaciju za supstitucionu terapiju.

Starija populacija

Budući da se doza primjenjuje prema tjelesnoj težini i prilagođava kliničkom ishodu kao što je prethodno navedeno, doza potrebna starijim pacijentima ne treba biti drugačija od doze potrebne pacijentima uzrasta od 18 d 65 godina. U kliničkom ispitivanju, Cutaquig je ocijenjen kod 17 pacijenata starijih od 65 godina. Za postizanje željenih vrijednosti IgG-a u serumu nije bio potreban specifični režim doziranja.

Način primjene

Samo za subkutanu primjenu.

Subkutanu infuziju za kućno liječenje mora započeti i nadgledati zdrastveni radnik sa iskustvom u vođenju pacijenata na kućnom liječenju. Pacijent i/ili njegovatelj moraju biti osposobljeni za primjenu infuzijskog pribora, infuzijske tehnike, aseptične tehnike rukovanja, vođenje dnevnika liječenja, prepoznavanje teških neželjenih efekata i mjere koje je potrebno preuzeti u slučaju njihove pojave.

Cutaquig se može primijeniti na mjestima poput abdomena, bedra, nadlaktice i u područje kuka.

Brzina infuzije

Prilagođavanje brzine i volumena infuzije prema mjestu primjene temelji se na podnošljivosti pacijenata.

Preporučuje se upotreba početne brzine primjene od 15 ml/h/na mjestu za pacijente koji nisu na SCIG terapiji. Za pacijente koji su već na SCIG terapiji i prelaze na Cutaquig, preporučuje se korišćenje prethodno korišćenih doza za početne infuzije. Za sljedeće infuzije, ako se dobro tolerišu (vidjeti odeljak 4.4), brzina infuzije se može postepeno povećavati za približno 10 ml/h/na mjestu svake 2-4 nedelje kod odraslih (≥ 40 kg) i do 10 ml/h/mjestu svake 4 nedelje za pedijatriju (<40 kg) (vidjeti dio 5.1).

Nakon toga, ako pacijent podnosi početne infuzije u punoj dozi po mjestu i maksimalnoj brzini, može se razmotriti povećanje brzine infuzije uzastopnih infuzija dok se ne postigne maksimalna brzina protoka od 67,5 ml/h/na mjestu za odrasle i 25 ml/ h/na mjestu za pedijatriju (vidjeti dio 5.1)

Istovremeno se može koristiti više od jednog infuzijskog pribora.

Volumen infuzije po mjestu primjene

Količina lijeka za infuziju na određenom mjestu varira. Kod odojčadi i male djece mjesto primjene za infuziju može se mijenjati svakih 5-15ml. Doze iznad 30ml kod odraslih mogu se podijeliti prema potrebama pacijenata. Ne postoji ograničenje za broj mjesta primjene infuzije. Infuzijska mjesta primjene moraju biti udaljena najmanje 5cm.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4): Cutaquig se ne smije davati intravaskularno.

Takođe se ne smije primijeniti intramuskularno u slučaju teške trombocitopenije i kod drugih poremećaja hemostaze.

Preporučuje se kod svake primjene lijeka Cutaquig, zabilježiti naziv i broj serije lijeka, kako bi se održala veza između pacijenta i primijenjene serije lijeka.

Kao pomoćnu supstancu ovaj lijek sadrži maksimalno 90mg maltoze po ml. Zbog prisustva maltoze, u testovima za određivanje u krvi može doći do lažno povišenih vrijednosti glukoze a posljedično, neodgovarajuća primjena insulina može dovesti do po život opasne hipoglikemije i smrti.

Isto tako, slučajevi prave hipoglikemije mogu biti neliječeni ako je hipoglikemija zamaskirana lažno povišenim vrijednostima glukoze (vidjeti 4.5.). Više o akutnom zatajenju bubrega vidjeti u nastavku.

Cutaquig služi samo za subkutanu primjenu. Ako se Cutaquig slučajno primijeni u krvnu venu, kod pacijenata može nastupiti stanje šoka.

Preporučena brzina infuzije navedena u dijelu 4.2 mora se strogo poštovati. Pacijenti se moraju strogo nadzirati i pažljivo pratiti tokom vremena trajanja infuzije radi uočavanja bilo kojeg simptoma.

Određeni neželjeni efekti mogu se češće javiti kod pacijenata koji po prvi put primaju humani normalni immunoglobulin ili, u rijetkim slučajevima, kada se zamjenjuje lijek sa humanim normalnim imunoglobulinom ili kada je od prethodne infuzije prošao duži vremenski period.

Potencijalne komplikacije često se mogu izbjeći:

•Sporim početnim injektiranjem lijeka ( vidjeti dio 4.2.)

•Omogućavanjem pažljivog nadzora pacijenta tokom vremena trajanja infuzije radi uočavanja simptoma. Pacijenti koji još nijesu nikad primili humani immunoglobulin, pacijenti koji prelaze sa drugog lijeka koji sadrži immunoglobulin ili pacijenti sa dugim intervalom od prethodne infuzije moraju se naročito pažljivo nadgledati tokom prve infuzije i prvog sata nakon prve infuzije radi otkrivanja znakova potencijalnih neželjenih efekata.

Sve druge pacijente potrebno je pratiti najmanje 20 minuta nakon primjene lijeka.

U slučaju pojave neželjenih efekata može se smanjiti brzina lijeka ili se mora zaustaviti infuzija. Sumnja na reakcije alergijskog ili anafilaktičkog tipa zahtijeva trenutni prekid infuzije. Liječenje zavisi od prirode i težine neželjenih efekata.

U slučaju šoka potrebno je primjenjivati standardno medicinsko liječenje za stanje šoka.

Preosjetljivost

Prave alergijske reakcije su rijetke. One se posebno mogu javiti kod pacijenata sa anti-IgA antitijelima koji se moraju liječiti uz veliki oprez. Pacijenti sa anti-IgA antitijelima kod kojih je liječenje subkutanim ljekovima sa IgG antitijelima jedina mogućnost, smiju se liječiti lijekom Cutaquig uz strogi ljekarski nadzor.

U rijetkim slučajevima humani normalni immunoglobulin može izazvati pad krvnog pritiska uz anafilaktičku reakciju, čak i kod pacijenata koji su dobro podnosili prethodno liječenje humanim normalnim imunoglobulinom.

Tromboembolizam

Arterijski i venski tromboembolijski događaji uključuju infarkt miokarda, moždani udar, duboku vensku trombozu i plućnu emboliju povezanu sa primjenom imunoglobulina. Prije primjene imunoglobulina pacijenti moraju biti dovoljno hidrirani. Neophodan je oprez kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika za trombotske događaje (poput starije životne dobi, hipertenzije, diabetes mellitus-a i bolesti krvnih sudova ili trombotskih epizoda u anamnezi, pacijenata sa stečenom ili naslijeđenom trombofilijom, pacijenata sa dužim vremenom nepokretnosti, pacijenata sa teškim hipovolemijama, pacijenata sa bolestima koje povećavaju gustinu krvi).

Pacijente treba prvo informisati o prvim simptomima tromboembolijskih događaja uklučujući nedostatak vazduha, bol i oticanje udova, fokalne neurološke defekte i bol u grudima te ih je potrebno savjetovati da se čim nastupe takvi simptomi obrate ljekaru.

Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)

Sindrom aseptičnog meningitisa prijavljen je u vezi sa supkutanim liječenjem imunoglobulinom; simptomi obično počinju unutar nekoliko sati do 2 dana nakon liječenja. Prekid liječenja imunoglobulinom može rezultirati remisijom AMS-a unutar nekoliko dana bez posljedica.

Pacijente je potrebno informisati o prvim simptomima koji obuhvataju tešku glavobolju, ukočenost vrata, omamljenost, temperaturu, fotofobiju, mučninu i povraćanje.

Disfunkcija/zatajenje bubrega

Prijavljeno je nekoliko teških neželjenih efekata bubrega kod pacijenata liječenih imunoglobulinima, naročito kod onih koji sadrže saharozu (Cutaquig ne sadrži saharozu). One uključuju akutno zatajenje bubrega, akutnu tubularnu nekrozu, proksimalnu tubularnu nefropatiju i osmotsku nefrozu. Faktori koji povećavaju rizik od bubrežnih komplikacija uključuju, ali nisu ograničeni na postojeću insuficijenciju bubrega, dijabetes mellitus, hipovolemiju, istovremena primjena nefrotoksičnih ljekova, godina iznad 65, sepsu, hiperviskoznost i paraproteinemiju.

Hemoliza

Ljekovi koji sadrže IgG mogu sadržati antitijela krvne grupe koja mogu djelovati kao hemolizini i postaknuti in vivo oblaganje crvenih krvnih zrnaca (RBC) imunoglobulinom čime se dobija pozitivan rezultat direktnog antiglobulinskog (Coombsovog) testa, što u rijetkim slučajevima može dovesti do hemolize.

Potrebno je pratiti primaoce imunoglobulinskih proizvoda na kliničke znake i simptome hemolize.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži 33,1mg natrijuma po bočici od 48ml i 13,8mg natrijuma po bočici od 20ml, što odgovara 1,7% odnosno 0,7% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrijuma prema preporuci SZO za odraslu osobu.

Interferencija sa serološkim pretragama

Nakon injekcije imunoglobulina, prolazno povećanje različito pasivno prenesenih antitijela u pacijentovoj krvi može rezultirati lažno pozitivnim rezultatima u serološkim pretragama.

Pasivan prenos antitijela protiv eritrocitnih antigena, npr. A,B, D može uticati na neke serološke pretrage za antitijela crvenih krvnih zrnaca, na primjer direktni antiglobulinski test (DAT, direktan Coombsov test).

Prenosivi agensi

Standardne mjere za sprečavanje infekcija koje su posljedica upotrebe ljekova proizvedenih iz humane krvi ili plazme uključuju odabir donora, odabir pojedinačnih donacija i pulova plazme na specifične markere infekcije i privođenje djelotvornih koraka za inaktivaciju/uklanjanje virusa tokom proizvodnje. Uprkos tome, kada se primjenjuju ljekovi pripremljeni iz humane krvi ili plazme, ne može se potpuno isključiti mogućnost prenosa infektivnih agenasa. To se takođe odnosi na nepoznate ili nove viruse ili druge patogene.

Preuzete mjere smatraju se djelotvornim protiv virusa a ovojnicom poput humanog virusa imunodeficijencije (HIV), hepatitisa B (HBV) i hepatitisa C(HCV).

Preuzete mjere mogu imati ograničeno djelovanje protiv virusa bez ovojnice, poput hepatitisa A (HAV) i parvovirusa B19.

Postoje ohrabrujuća klinička iskustva o tome kako se imunoglobulinima ne prenosi hepatitis A ili parvovirus B19, a takođe se pretpostavlja da atitijela doprinose odbrani od virusa.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se na odrasle i djecu.

Žive atenuisane virusne vakcine

Primjena imunoglobulina može biti u vremenskom trajanju od najmanje 6 nedjelja do 3 mjeseca smanjiti djelotvornost živih atenuisanih virusnih vakcina poput vakcina za morbile, rubeola, zauške i malih boginja. Nakon primjene ovog lijeka mora proći najmanje 3 mjeseca prije vakcinisanja živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju vakcine protiv morbila, smanjena djelotvornost može trajati i do godinu dana. Stoga je kod pacijenata koje primaju vakcinu protiv morbila potrebno provjeriti status njihovih antitijela.

Određivanje glukoze u krvi

Cutaquig sadrži maltozu koju određene vrste sastava za određivanje glukoze u krvi mogu pogrešno interpretirati kao glukozu. Zbog potencijalnih lažno povišenih vrijednosti glukoze, za određivanje i praćenje vrijednosti glukoze kod pacijenata sa diabetesom potrebno je koristiti samo sastave koji su specifični za glukozu.

Pedijatrijska populacija

Navedene interakcije odnose se jednako na odrasle i na djecu.

Plodnost

Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima ukazuje na to da se ne očekuju štetni efekti na plodnost.

Trudnoća

Sigurnost primjene ovog lijeka kod trudnica nije ustanovljena u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima te zbog toga lijek samo uz oprez smije primjenjivati kod trudnica i dojilja. Dokazano je da ljekovi sa imunoglobulinima prolaze kroz placentu, a naročito tokom trećeg trimestra. Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima ukazuje da ne treba očekivati štetne efekte na tok trudnoće, plod i novorođenče.

Dojenje

Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko i mogu doprinijeti zaštiti novorođenčeta od patogena koji u organizam ulaze preko sluznice.

Sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena usljed nekih neželjenih efekata koji se mogu javiti tokom liječenja povezanih sa lijekom Cutaquig. Pacijenti kod kojih se jave neželjeni efekti tokom liječenja moraju prije upravljanja vozilima ili rukovanja sa mašinama sačekati da se neželjeni efekti povuku.

Sažetak sigurnosnog profila

Povremeno se mogu javiti neželjeni efekti poput groznice, glavobolje, zamagljenog vida, povraćanja, alergijskih reakcija, mučnine, artragije, niskog krvnog pritiska i umjerenog bola u donjem dijelu leđa.

U rijetkim slučajevima normalni ljudski imunoglobulini mogu uzrokovati nagli pad krvnog pritiska, i u izolovanim slučajevima, anafilaktički šok, čak i kod pacijenata koji nijesu pokazali preosjetljivost na prethodnu primjenu lijeka.

Često se mogu javiti lokalne reakcije na mjestu infuzije: oticanje, osjetljivost, crvenilo, induracija, lokalna toplina, svrab, modrice i osip. Učestalost ovih reakcija obično se smanjuje uz napredovanje liječenja.

Za sigurnoste informacije vezane za prenosive agense vidjeti dio 4.4.

Tabelarni spisak neželjenih efekata

Klinički podaci o bezbjednosti lijeka Cutaquig kod pacijenata sa PID zasnovani su na ključnoj otvorenoj, jednoručnoj, prospektivnoj, multicentričnoj studiji III faze (n=75, 4462 infuzije), prospektivnoj, otvorenoj, jednoručnoj, multicentričnoj fazi III proširena studija (n=27, 2777 infuzija) i otvorena, tri-kraka, multicentrična studija III faze (n=64, 1338 infuzija).

Tabela u nastavku u skladu je sa MedDRA klasifikacijom organskih sastava (SOC i nivoa preporučenog pojma (eng.Preferred Term Level)).

Učestalost po pacijentu je procijenjena prema sljedećoj konvenciji: Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1.000 do <1/100); rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000); veoma rijetko (<1/10,000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Učestalost neželjenih efekata po ispitaniku i po infuziji u kliničkom ispitivanju lijeka Cutaquig:

Sljedeći neželjeni efekti prijavljeni su tokom vremena primjene lijeka Cutaquig nakon odobrenja.

S obzirom na to da se neželjeni efekti dobrovoljno prijavljuju iz populacije na neodređeno vrijeme, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročno-posljedičnu vezu nakon izloženosti lijeku.

Ova lista ne uključuje reakcije koje su već prijavljene u kliničkim ispitivanjima sa Cutaquigom

Sljedeća dodatna neželjena dejstva su prijavljena tokom upotrebe supkutanih imunoglobulina nakon odobrenja: edem lica, tremor, bledilo, bronhospazam, dispneja, kašalj, dijareja, crvenilo, osjećaj vrućine, osjećaj hladnoće, astenija, bol na mjestu injekcije, stezanje grla, aseptični meningitis.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da su učestalost, vrsta i ozbiljnost neželjenih efekata kod djece isti kao i kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Posljedice predoziranja nijesu poznate.

Farmakoterapijska grupa: imunoserumi i imunoglobulini: imunoglobulini, normalni humani za ekstravaskularnu primjenu

ATC kod: J06BA01.

Normalni humani immunoglobulin sadrži uglavnom immunoglobulin G (IgG) sa širokim spektrom antitijela protiv zaraznih bolesti.

Normalni humani immunoglobulin sadrži IgG antitijela prisutna u normalnoj populaciji. Obično se priprema iz pulova plazme od najmanje 1000 donacija. Ima distribuciju podklase imunoglobulina G gotovo proporcionalnu onoj u nativnoj humanoj plazmi. Odgovarajuće doze ovog lijeka mogu abnormalno niske nivoe imunoglobuline G vratiti do normalnih vrijednosti.

U kliničkom ispitivanju od ukupno 75 (37 odraslih, 12 male djece [uzrasta ≥2 i <6], 14 starije djece [uzrasta ≥6 i <12], 12 adolescenata [uzrasta ≥12 i <17]) ispitanika sa primarnim sindromom imunodeficijencije liječeni su Cutaquigom tokom do 64 nedelje. Srednja doza primijenjena svake nedelje po pacijentu bila je 0,187 g/kg kod odraslih pacijenata, 0,150 g/kg kod male djece, 0,164 g/kg kod starije djece i 0,170 g/kg kod adolescenata. Ispitanici su primili ukupno 4462 nedjeljne infuzije Cutaquiga.

Nijesu prijavljene ozbiljne bakterijske infekcije ni tokom perioda ispiranja u /ispiranja van niti tokom perioda efikasnosti kod ispitanika koji su primali Cutaquig u okviru kliničke studije.

Cutaquig je ispitivan kod 38 pedijatrijskih ispitanika (26 djece [starosti između 2 i <12 godina] i 12 adolescenata [između 12 i <16 godina]) sa primarnom bolešću imunodeficijencije. Za postizanje željenih nivoa IgG u serumu nijesu bile potrebne posebne doze za pedijatriju.

Dodatna studija je bila prospektivna, otvorena, jednostruka, multicentrična faza praćenja bezbjednosti u fazi 3 koja je uključila 27 ispitanika (17 odraslih, 2 male djece [uzrasta ≥2 i <6], 4 starije djece

[ uzrasta ≥6 i <12 ], 4 adolescenata [ uzrasta ≥12 i <17]) sa primarnom imunodeficijencijom. Dvadeset i jedan ispitanik je prvobitno liječen u ključnoj studiji, a 6 ispitanika je novo uključeno. Ispitanici su posmatrani u periodu do 4,5 godine za ispitanike koji su prethodno bili upisani u ključnu studiju i 12 mjeseci za nove ispitanike. Ispitanici su primali Cutaquig nedjeljno (25 ispitanika) ili „svake druge nedelje“ (2 ispitanika). Srednja prosječna stvarna doza Cutaquiga infuzije po pacijentu bila je 0,127 g/kg kod male djece, 0,210 g/kg kod starije djece, 0,160 g/kg kod adolescenata i

0,166 g/kg kod odraslih pacijenata. Ispitanici su primili ukupnu dozu od 2777 infuzija (2740 nedeljno i 37 dvonedjeljno). Prijavljen je jedan SBI (ozbiljna bakterijska infekcija) bakterijemije/sepse tipa infekcije.

Da bi se pratila bezbjednost, podnošljivost i efikasnost lijeka Cutaquig, prospektivna, otvorena, multicentrična studija III faze sa tri kraka uključila je 64 ispitanika PID (59 odraslih, 1 malo dijete [ uzrasta ≥2 i <6], 2 starija djeca [uzrasta ≥6 i < 12], 2 adolescenta [ uzrasta ≥12 i <17]) starosti od 5 do 74 godine.

Nakon završetka 4-nedjeljnog perioda stabilizacije, ispitanici su ušli u period liječenja sa praćenjem od 24 nedelje i raspoređeni su u jednu od 3 kohorte:

• Kohorta 1 je procijenila povećanu zapreminu po mjestu primjene do maksimalno 100 ml po mjestu primjene.

• Kohorta 2 je procijenila povećanu brzinu protoka infuzije po mjestu primjene do maksimalno 100 ml/h/mjestu primjene ili maksimalnog protoka koji se može postići pomoću pumpe.

• Kohorta 3 je procijenila Cutaquig na rasporedu svake druge nedjelje u ekvivalentu dvostruke nedjeljne doze zavisne od tjelesne težine pacijenta (mg/kg).

Zajednička primarna krajnja tačka bila je upoređivanje ukupnih najnižih nivoa IgG od nedjeljnih infuzija sa infuzijama svake druge nedjelje i procjena bezbjednosti i podnošljivosti povećane zapremine infuzije i povećane brzine infuzije na svakom mjestu infuzije i svake druge nedjelje doziranja.

Sve u svemu, ispitanici su primili ukupno 1338 infuzija (386 u kohorti 1, 396 u kohorti 2, 556 u kohorti 3). U kohorti 1 (n=15 odraslih) srednja maksimalna ostvarena zapremina po mjestu primjene iznosila je 69,4 ml po mjestu primjene sa maksimalnom zapreminom od 108 ml po mjestu primjene. Jedna trećina ispitanika (5/15; 33,3%) postigla je ≥90% dozvoljene maksimalne zapremine od 100 ml/mjestu primjene, druga trećina je postigla između 50% i <90% dozvoljenog maksimuma, a jedna trećina <50 % dozvoljenog maksimuma. Srednja maksimalna ostvarena brzina protoka po ispitaniku bila je 56,9 ml/h, u rasponu od 34,0 ml/h do 94,7 ml/h.

U kohorti 2 (n=15, [13 odraslih, 1 starije dijete [ uzrasta ≥6 i <12], 1 adolescent [ uzrasta ≥12 i <17]) srednja maksimalna ostvarena brzina protoka po mjestu primjene bila je 42,1 ml/h/na mjestu primjene sa maksimalnim protokom od 67,5 ml/h po mjestu. 73,3% je postiglo maksimalnu brzinu protoka po mjestu primjene od <50% dozvoljenog maksimuma od 100 ml/h/mestu primjene, a preostalih 26,7% je dostiglo između 50% i 75% dozvoljenog maksimuma. Srednja maksimalna ostvarena brzina protoka po ispitaniku bila je 135,0 ml/h, u rasponu od 51,4 ml/h do 192,0 ml/h.

U kohorti 3 (n=34, [31 odrasla osoba, 1 malo dijete [ uzrasta ≥2 i <6], 1 starija deca [ uzrasta ≥6 i <12], 1 adolescent [ uzrasta ≥12 i <17]), smanjenje srednje vrijednosti ( SD) najniži nivoi ukupnih IgG su primijećeni sa svake druge nedelje doziranja (9,927 [2,0146] g/l) u poređenju sa nedeljnom dozom (10,364 [1,9632] g/l) (p = 0,0017; jednostrano 97,5% niža granica pouzdanosti [LCL ] =-0,799). Srednja maksimalna ostvarena brzina protoka po ispitaniku bila je 93,5 ml/h, u rasponu od 24,3 ml/h do 145,9 ml/h.

Srednja prosječna stvarna doza Cutaquiga primijenjena po tjelesnoj težini bila je 0,143 g/kg u kohorti 1, 0,157 g/kg u kohorti 2 i 0,256 g/kg u kohorti 3, respektivno.

Tokom studije nijesu prijavljeni SBI, a ukupna stopa SBI je bila 0,00 po osobi-godišnje (98% CI gornja granica [alternativna metoda] = 0,135 [0,614 u kohorti 1, 0,602 u kohorti 2 i 0,244 u kohorti 3.] )

Pedijatrijska populacija

Nijesu uočene razlike u farmakodinamičkim svojstvima između odraslih i pedijatrisjkih pacijenata.

U okviru kliničkog ispitivanja faze III sprovedeno je farmakokinetičko (PK) podispitivanje 37 ispitanika sa PID-om. Uzorci krvi za farmakokinetičko ispitivanje prikupljeni su prije prelaska na Cutaquig (Profil za intravenski immunoglobulin: PKiv), nakon 11. infuzije lijeka Cutaquig (prvi profil za potkožnu primjenu: PKsc1) i nakon 28. infuzije lijeka Cutaquig (drugi profil za potkožnu primjenu: PKsc2). Cilj PK farmakokinetičkog podispitivanja bio je uporediti površine ispod krive nakon intravenske i podkožne primjene pomoću faktora korekcije doze (DCF) od 1,5. Pomoću populacijskog modela na temelju farmakokinetičkih podataka procijenjen je farmakokinetički paramater i sprovedene su simulacije).

Resorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene lijeka Cutaquig, gornji nivoi u serumu postižu se za približno 2 dana.

Zbog postepene resorpcije, primjena SCIG-a dovodi do tanjih profila i nižih fluktuacija u stabilnom stanju u poređenju sa IVIG tretmanom: srednja Cmax je bila niža nakon SCIG (13,2±3,4 g/l i 13,5±3,7 g/l za PKSC1 i PKSC2, respektivno) u poređenju do kraja nivoa infuzije nakon IVIG tretmana (18,0±4,5 g/l). Shodno tome, srednji nivoi IgG i IgG podklase u serumu su bili viši nakon SC tretmana (11,5 i 11,7 g/l za PKSC1 i PKSC2 respektivno; ukupan raspon od 6,5 do 18,9 g/l u poređenju sa onim na kraju IVIG perioda ( 10,1 g/l; opseg: 6,5 g/l do 14,3 g/l).

Bioraspoloživost SC je izračunata na 75% što odgovara faktoru korekcije doze od 1,3 za postizanje jednake izloženosti AUC posle SCIG na osnovu tjelesne težine u poređenju sa IVIG tretmanom.

Modeliranje i simulacija zasnovana na PK izvršena na podacima iz kliničke studije sa nedeljnim doziranjem Cutaquiga, pokazala je da bi doziranje prilagođeno tjelesnoj težini bez DCF za nižu bioraspoloživost SC bilo dovoljno za održavanje sistemske izloženosti IgG u terapijskom opsegu, za intervale doza do 1 nedjelje, uključujući davanja češće od jednom nedjeljno (npr. dnevno).

Duži intervali doziranja (naročito na nižim početnim nivoima IgG) povećavaju rizik od pada ispod najniže vrednosti IgG od 5 g/l.

Primjer: uz pretpostavku da je početna vrijednost IgG-a 4,0 g/l i faktor konverzije doze 1,0 sa liječenja intravenskim imunoglobulinima na liječenje s.c. IgG, predviđeno je da će se udio bolesnika koji padnu ispod najniže potrebne vrijednosti IgG-a od 5g/l povećati na 4% u interval doze od 2 nedelje u poređenju sa 1,4% u intervalima doza ≤Q1W.

Eliminacija

IgG i IgG-kompleksi razgrađuju se u ćelijama retikuloendotelnog sistema. Medijan poluživota IgG-a nakon primjene lijeka Cutaquig kod ispitanika sa PID-om procijenjen je na ~16 dana [9,2-36,3], prema računanju u populacijskom modelu na temelju farmakokinetičkih podataka uz pretpostavku nulte endogene proizvodnje IgG-a.

Pedijatrijska populacija

Nijesu uočene nikakve klinički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima između odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa PID-om iz ispitivanja.

PK osnove modeliranja i simulacija na temelju farmakokinetičkih podataka izvedenih iz kliničkog ispitivanja sa nedeljnim doziranjem lijeka Cutaquig ukazuje na to da je doziranje prilagođeno prema tjelesnoj težini dovoljno za održavanje sistemske izloženosti IgG-u u terapijskom rasponu bez obzira na dob.

Imunoglobulini su normalni sastojci humane plazme. Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i lokalne podnošljivosti. Budući da kliničko iskustvo ne pruža dokaze za karcinogeni ili mutageni potencijal imunoglobulina, nijesu sprovedena eksperimentalna ispitivanja kod heterolognih vrsta.

Maltoza, polisorbat 80, voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

3 godine

Nakon otvaranja bočice, rastvor se mora odmah iskoristiti.

Čuvati u frižideru (2°C-8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

U toku roka upotrebe lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (ne čuvati na temperaturi iznad 25°C) do 9 mjeseci bez čuvanja u frižideru tokom tog vremena, a nakon toka se mora baciti ako nije iskorišćen.

Pravila čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6, 10, 12, 20, 24 ili 48 ml rastvora u bočici (staklo tip I) sa zatvaračem od brombutilne gume.

Veličina pakovanja: 1 bočica.

Lijek prije primjene treba postići sobnu temperaturu ili temperaturu tijela.

Prije primjene lijek treba vizuelno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje.

Rastvori koji su zamućeni ili sadrže talog ne smiju se koristiti.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa propisima.

• Ako je lijek čuvan u frižideru, ostavite bočice na sobnoj temperaturi najmanje 90 minuta prije infuzije
• Nemojte grijati bočice niti ih stavljati u mikrotalasnu
• Nemojte mućkati bočice da se sadržaj ne bi zapjenio.

• Odaberite i pripremite čistu radnu površinu primjenom aseptičnih maramica ili rastvora dezificijensa (Slika 1)

Slika 1

• Pripremite svoju opremu za infuziju:
• Infuziona pumpa i kompatibilni špric
• Igla (za uzimanje lijeka iz bočice)
• Infuzioni komplet
• Infuziona cijev i Y-konektor (ako je potrebno)
• Alkohol i alkoholne/aseptične maramice
• Gaza ili prozirna obloga i traka
• Posuda za odlaganje oštrih predmeta
• Dnevnik liječenja i olovka
• Temeljno operite ruke i pustite ih da se osuše (Slika 2). Primjenite gel za dezinfekciju kako ste naučili prilikom edukacije

Slika 2

• Ako je potrebno, programirajte pumpu prema korisnickom uputstvu i kako Vam je tokom edukacije pokazao Vaš zdravstveni radnik.

• Na svakoj bočici pažljivo pregledajte:
• postoji li oznaka ispravne doze na osnovu Vašeg recepta
• provjerite izgled rastvora (mora biti bistra i bezbojna do blijedo žuta ili svijetlo smeđa)
• provjerite da zaštitni zatvarač nije polomljen ili ne nedostaje
• provjeriti rok trajanja i serijski broj
• nemojte primijeniti rastvor ako je zamućen ili sadrži čestice
• Uklonite zaštitni zatvarač
• Aseptičnom maramicom dezinfikujte gumeni zatvarač i pustite da se osuši (Slika 3)

Slika 3

• Otvorite sterilni špric i iglu
• Zatvaranjem pričvrstite iglu za špric
• Povucite klip unazad kako biste napunili špric vazduhom koji ugrubo treba odgovarati količini potrebnog rastvora za infuziju
• Umetnite iglu u bočicu i okrenite bočicu. Ubrizgajte vazduh pazeći pritom da vrh igle nije u rastvoru kako bi spriječio punjenje
• Potom, pazeći da je igla stalno u rastvoru, polako uvucite lijek Cutaquig (Slika 4)

Slika 4

• Izvucite iglu iz bočice
• Ovaj ce se postupak mozda morati ponoviti, ako za izracunatu dozu trebate vise bočica
• Nakon toga uklonite iglu i odložite je u posudu za odlaganje oštrih predmeta
• Odmah nastavite sa sledećim korakom, jer se rastvor IgG-a mora primijeniti odmah

• Za pripremanje infuzione pumpe slijedite uputstva proizvođača
• Za pripremu cijevi za primjenu lijeka pričvrstite špric na infuzionu cijev i nježno potisnite klip kako bi se cijev napunila lijekom Cutaqig i uklonio sav vazduh (Slika 5)

Slika 5

• Cutaquig se može primjenjivati na sledećim područjima: trbuh, bedro, nadlaktica i/ili područje gornjeg dijela noge/kuka (Slika 6)

Slika 6

• Infuziona mjesta moraju biti udaljena najmanje 5cm
• Infuziju primijenite u druga infuziona mjesta od onih koja ste koristili kod prethodne primjene lijeka
• Izbjegavajte umetanje igle u ožiljke, tetovaže, strije ili područja povrijeđene/crvene kože
• Aseptičnom maramicom za kožu ocistite kožu na odabranom infuzionom mjestu (ima) i pustite da se koža osusi
• Palcem i kažiprstom uštinite kožu oko mjesta injekcije (Slika 7), pažljivo uklonite poklopac igle i umetnite iglu pod kožu (Slika 8). Ugao uboda zavisiće o vrsti infuzionog kompleta koji koristite

Slika 7 Slika 8