CRESEMBA 200mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek CRESEMBA je indikovan kod pacijenata starosti od 1 godine i više za liječenje:

•invazivne aspergiloze,

•mukormikoze kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju amfotericin B (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Potrebno je da se obrati pažnja na zvanične smjernice o odgovarajućoj upotrebi ljekova protiv gljivica.

Doziranje

Dok se čeka potvrda bolesti specifičnim dijagnostičkim testovima, može se uvesti rana ciljana terapija (preemptivna terapija ili terapija uslovljena dijagnozom). Međutim, potrebno je na odgovarajući način prilagoditi terapiju antimikoticima kada rezultati navedenih testova budu dostupni.

Detaljne informacije o preporukama za doziranje nalaze se u sljedećoj tabeli:

Tabela 1 Preporuka za doziranje

Maksimalna doza bilo koje pojedinačne udarne ili dnevne doze održavanja koja se daje svakom pedijatrijskom pacijentu je 200 mg izavukonazola.

Trajanje terapije treba da se odredi na osnovu kliničkog odgovora (vidjeti dio 5.1).

Kod dugotrajnog liječenja koje traje više od 6 mjeseci, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika (vidjeti djelove 5.1 i 5.3).

Prelazak na oralni izavukonazol

Lijek CRESEMBA je dostupan u obliku tvrdih kapsula od 100 mg. Zbog visoke oralne bioraspoloživosti (98%, vidjeti dio 5.2), prelazak sa intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto je primjeren kada je klinički indikovan. Za detaljne preporuke za doziranje, pogledajte dio 4.2 Sažetka karakteristika lijeka za CRESEMBA 100 mg tvrde kapsule.

Starije osobe

Dozu ne treba prilagođavati kod starijih pacijenata; međutim, klinička iskustva sa starijim pacijentima su ograničena.

Oštećenje funkcije bubrega

Dozu ne treba prilagođavati kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega; uključujući i pacijente sa završnim stadijumom bolesti bubrega (vidjeti dio 5.2).

Ne može se dati preporuka o dozi za pedijatrijske pacijente s oštećenjem bubrega, jer nijesu dostupni relevantni podaci.

Oštećenje funkcije jetre

Dozu ne treba prilagođavati kod odraslih pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klase A i B) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Izavukonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C). Primjena kod ovih pacijenata se ne preporučuje, osim ako postoji potencijalna korist koja bi nadmašila rizike (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Ne može se dati preporuka o dozi za pedijatrijske pacijente sa oštećenjem jetre, jer nijesu dostupni relevantni podaci.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost izavukonazola kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 1 godine nije utvrđena.

Način primjene

Intravenska upotreba.

Mjere opreza koje je potrebno preduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Lijek CRESEMBA mora da se rekonstituiše i zatim dodatno razrijedi do koncentracije koja odgovara rasponu od 0,4 do približno 0,8 mg/ml izavukonazola prije primjene intravenskom infuzijom tokom najmanje 1 sata, kako bi se umanjio rizik od infuzijskih reakcija. Treba izbjegavati veće koncentracije jer mogu izazvati lokalnu iritaciju na mjestu infuzije. Infuzija mora da se primjenjuje pomoću kompleta za infuziju sa ugrađenim filterom sa mikroporoznom membranom od polietersulfona (PES) i porama veličine od 0,2 μm do 1,2 μm. Lijek CRESEMBA smije da se daje samo kao intravenska infuzija.

Za detaljna uputstva o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka CRESEMBA prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena sa ketokonazolom (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena sa visokom dozom ritonavira (> 200 mg na svakih 12 sati) (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP3A4/5, poput rifampicina, rifabutina, karbamazepina, barbiturata sa produženim djelovanjem (npr. fenobarbital), fenitoina i kantariona, ili sa umjerenim induktorima CYP3A4/5, poput efavirenza, nafcilina i etravirina (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa nasljednim sindromom kratkog QT intervala (vidjeti dio 4.4).

Preosjetljivost

Preosjetljivost na izavukonazol može da izazove neželjene reakcije koje uključuju anafilaktičku reakciju, hipotenziju, respiratornu insuficijenciju, dispneju, nastanak kožnih promjena uzrokovanih lijekom, pruritus i osip (pogledajte dio 4.8). U slučaju anafilaktičke reakcije, treba odmah prekinuti s uzimanjem izavukonazola i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju.

Potreban je oprez pri propisivanju izavukonazola pacijentima s preosjetljivošću na druge azolne antifugalne ljekove.

Infuzijske reakcije

Tokom intravenske primjene izavukonazola, prijavljene su infuzijske reakcije koje uključuju hipotenziju, dispneju, vrtoglavicu, paresteziju, mučninu i glavobolju (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave ovakvih reakcija, infuziju treba obustaviti.

Teške neželjene reakcije na koži

Teške neželjene reakcije na koži, poput Stevens-Johnson-ovog sindroma, prijavljene su tokom liječenja antimikoticima iz grupe azola. Ako se kod pacijenta pojavi teška neželjena reakcija na koži, terapiju lijekom CRESEMBA treba obustaviti.

Kardiovaskularne reakcije

Skraćenje QT intervala

Izavukonazol je kontraindikovan kod pacijenata sa nasljednim sindromom kratkog QT intervala (vidjeti dio 4.3).

Pri ispitivanju QT intervala kod zdravih ispitanika, izavukonazol je skratio QTc interval zavisno od koncentracije. Za režim doziranja od 200 mg, razlika srednje vrijednosti procijenjene metodom najmanjih kvadrata (engl. least square mean, LSM) u odnosu na placebo bila je 13,1 ms 2 sata nakon primjene doze [90% CI: 17,1, 9,1 ms]. Povećanje doze na 600 mg dovelo je do razlike u LSM-u u odnosu na placebo od 24,6 ms 2 sata nakon primjene doze [90% CI: 28,7, 20,4 ms].

Potreban je oprez kod propisivanja izavukonazola pacijentima koji uzimaju druge ljekove za koje se zna da skraćuju QT interval, poput rufinamida.

Povišene transaminaze jetre ili hepatitis

Povišene transaminaze jetre su prijavljene pri kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Povišene transaminaze jetre su rijetko zahtijevale prekid uzimanja izavukonazola. Potrebno je razmotriti praćenje enzima jetre ako je to klinički indikovano. Hepatitis je prijavljen uz azolne antifungalne ljekove, uključujući izavukonazol.

Teško oštećenje funkcije jetre

Izavukonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C). Primjena kod ovih pacijenata se ne preporučuje, osim ako postoji potencijalna korist koja bi nadmašila rizike. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočila moguća toksičnost lijeka (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Inhibitori CYP3A4/5

Ketokonazol je kontraindikovan (vidjeti dio 4.3). Kod snažnog inhibitora CYP3A4 lopinavira/ritonavira zapaženo je dvostruko povećanje izloženosti izavukonazolu. Kod ostalih snažnih inhibitora CYP3A4/5 može se očekivati manje izraženo dejstvo. Nije potrebno prilagođavati dozu izavukonazola kada se primjenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5, međutim, preporučuje se oprez, jer se neželjene reakcije na lijek mogu povećati (vidjeti dio 4.5).

Induktori CYP3A4/5

Istovremena primjena sa slabim induktorima CYP3A4/5, poput aprepitanta, prednizona i pioglitazona, može dovesti od blagog do umjerenog smanjenja nivoa izavukonazola u plazmi, tako da istovremenu primjenu sa slabim induktorima CYP3A4/5 treba izbjegavati, osim ako postoji potencijalna korist za pacijenta koja bi nadmašila rizike (vidjeti dio 4.5).

Supstrati CYP3A4/5, uključujući imunosupresive

Izavukonazol se može smatrati umjerenim inhibitorom CYP3A4/5, a sistemska izloženost ljekovima koji se metabolišu putem CYP3A4 može se povećati kada se istovremeno primjenjuju sa izavukonazolom. Istovremena primjena izavukonazola sa supstratima CYP3A4, poput imunosupresiva takrolimusa, sirolimusa ili ciklosporina može povećati sistemsku izloženost ovim ljekovima. Odgovarajuće terapijsko praćenje koncentracije lijeka i prilagođavanje doze možda će biti potrebni tokom istovremene primjene (vidjeti dio 4.5).

Supstrati CYP2B6

Izavukonazol je induktor CYP2B6. Sistemska izloženost ljekovima koji se metabolišu putem CYP2B6 može se smanjiti kada se primjenjuju istovremeno sa izavukonazolom. Zato se preporučuje oprez kod istovremene primjene supstrata CYP2B6 sa izavukonazolom, naročito ljekova sa uskim terapijskim indeksom, poput ciklofosfamida. Primjena supstrata CYP2B6 efavirenza sa izavukonazolom je kontraindikovana, jer je efavirenz umjereni induktor CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.3).

Supstrati za P-gp

Izavukonazol može da poveća izloženost ljekovima koji su supstrati za P-gp. Prilagođavanje doze ljekova koji su supstrati za P-gp, a naročito ljekova sa uskim terapijskim indeksom poput digoksina, kolhicina i dabigatraneteksilata, možda će biti potrebno kada se ti ljekovi primjenjuju istovremeno sa izavukonazolom (vidjeti dio 4.5).

Ograničenja kliničkih podataka

Klinički podaci za izavukonazol pri liječenju mukormikoze ograničeni su na podatke iz jednog prospektivnog nekontrolisanog kliničkog ispitivanja kod 37 odraslih pacijenata sa dokazanom ili vjerovatnom mukormikozom koji su primali izavukonazol u sklopu primarne terapije ili zato što drugi antimikotici (prvenstveno amfotericin B) nisu bili prikladni.

Za pojedinačne vrste gljivica Mucorales, podaci o kliničkoj efikasnosti su veoma ograničeni, često na jednog ili dva pacijenta (vidjeti dio 5.1). Podaci o osjetljivosti bili su dostupni samo za malu podgrupu slučajeva. Ovi podaci ukazuju na to da su koncentracije izavukonazola koje su potrebne za in vitro inhibiciju veoma različite među rodovima/vrstama u redu Mucorales i da su uopšteno više od koncentracija potrebnih za inhibiranje vrste Aspergillus. Treba imati u vidu da nije bilo ispitivanja utvrđivanja doza za mukormikozu i da su pacijenti primali dozu izavukonazola koja je jednaka onoj kod liječenja invazivne aspergiloze.

Mogući uticaj ljekova na farmakokinetička svojstva izavukonazola

Izavukonazol je supstrat za CYP3A4 i CYP3A5 (vidjeti dio 5.2). Istovremena primjena ljekova koji su inhibitori CYP3A4 i/ili CYP3A5 može da poveća koncentracije izavukonazola u plazmi. Istovremena primjena ljekova koji su induktori CYP3A4 i/ili CYP3A5 može da smanji koncentracije izavukonazola u plazmi.

Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4/5

Istovremena primjena izavukonazola sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom je kontraindikovana, jer taj lijek može značajno da poveća koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Kod snažnog inhibitora CYP3A4 lopinavira/ritonavira zapaženo je dvostruko povećanje izloženosti izavukonazolu. Kod drugih snažnih inhibitora CYP3A4, poput klaritromicina, indinavira i sakvinavira, može da se očekuje manje izraženo dejstvo na osnovu njihove relativne potentnosti. Nije potrebno prilagođavati dozu izavukonazola kada se primjenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5, međutim, preporučuje se oprez, jer se neželjene reakcije na lijek mogu povećati (vidjeti dio 4.4).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod umjerenih do slabih inhibitora CYP3A4/5.

Ljekovi koji indukuju CYP3A4/5

Kontraindikovana je istovremena primjena izavukonazola sa snažnim induktorima CYP3A4/5, poput rifampicina, rifabutina, karbamazepina, barbiturata sa dugotrajnim djelovanjem (npr. fenobarbital), fenitoina i kantariona ili sa umjerenim induktorima CYP3A4/5, poput efavirenza, nafcilina i etravirina, jer ti ljekovi mogu značajno da smanje koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena sa slabim induktorima CYP3A4/5, poput aprepitanta, prednizona i pioglitazona, može dovesti od blagog do umjerenog smanjenja nivoa izavukonazola u plazmi, tako da istovremenu primjenu sa slabim induktorima CYP3A4/5 treba izbjegavati, osim ako postoji potencijalna korist za pacijenta koja bi nadmašila rizike (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena sa visokom dozom ritonavira (> 200 mg dvaput dnevno) je kontraindikovana jer visoke doze ritonavira mogu da indukuju CYP3A4/5 i smanje koncentracije izavukonazola u plazmi (vidjeti dio 4.3).

Mogući uticaj izavukonazola na izloženost drugim ljekovima

Ljekovi koji se metabolišu putem CYP3A4/5

Izavukonazol je umjereni inhibitor CYP3A4/5; istovremena primjena izavukonazola sa ljekovima koji su supstrati za CYP3A4/5 može da izazove povećanu koncentraciju tih ljekova u plazmi.

Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2B6

Izavukonazol je slab induktor CYP2B6; istovremena primjena izavukonazola može da izazove smanjene koncentracije supstrata CYP2B6 u plazmi.

Ljekovi koji se prenose putem P-gp u crijevima

Izavukonazol je slab inhibitor P-glikoproteina (P-gp); istovremena primjena izavukonazola može da izazove smanjene koncentracije supstrata P-gp u plazmi.

Ljekovi koji se prenose putem BCRP-a

Izavukonazol je in vitro inhibitor BCRP-a, pa zbog toga koncentracije supstrata za BCRP u plazmi mogu biti povećane. Preporučuje se oprez kod istovremena primjene izavukonazola sa supstratima za BCRP.

Ljekovi koji se izlučuju bubrezima putem transportnih proteina

Izavukonazol je slab inhibitor prijenosnika organskih katjona-2 (OCT2). Istovremena primjena izavukonazola sa ljekovima koji su supstrati za OCT2 može da izazove povećanu koncentraciju tih ljekova u plazmi.

Supstrati uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)

Izavukonazol je slab inhibitor UGT-a. Istovremena primjena izavukonazola sa ljekovima koji su supstrati za UGT može da izazove blago povećanu koncentraciju tih ljekova u plazmi.

Tabela interakcija

Interakcije između izavukonazola i istovremeno primijenjenih ljekova navedene su u Tabeli 2 (povećanje je označeno sa ↑, a smanjenje sa ↓) prema terapijskim grupama. Ako nije drugačije naznačeno, ispitivanja prikazana u Tabeli 2 sprovedena su kod odraslih sa preporučenim dozama izavukonazola.

Tabela 2 Interakcije

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka CRESEMBA kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lijek CRESEMBA ne smije da se koristi tokom trudnoće, osim kod pacijentkinja sa teškim ili potencijalno po život opasnim gljivičnim infekcijama, kod kojih se izavukonazol može primjenjivati ako očekivane koristi za pacijentkinju nadmašuju moguće rizike za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu

Lijek CRESEMBA se ne preporučuje ženama u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci za životinje su pokazali da se izavukonazol/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Rizik za novorođenčad i odojčad ne može da se isključi.

Tokom terapije lijekom CRESEMBA dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Ne postoje podaci o dejstvu izavukonazola na ljudsku plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala smanjenje plodnosti kod mužjaka i ženki pacova (vidjeti dio 5.3).

Izavukonazol ima umjeren uticaj na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Pacijenti treba da izbjegavaju upravljanje vozilima i rukovanje mašinama ako imaju simptome konfuzije, pospanosti, sinkope i/ili vrtoglavice.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije kod odraslih povezane s liječenjem bile su povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre (7,9%), mučnina (7,4%), povraćanje (5,5%), dispneja (3,2%), bolovi u abdomenu (2,7%), dijareja (2,7%), reakcija na mjestu davanja injekcije (2,2%), glavobolja (2,0%), hipokalemija (1,7%) i osip (1,7%).

Neželjene reakcije koje su najčešće dovele do trajnog prekida primjene izavukonazola kod odraslih bile su stanje konfuzije (0,7%), akutnu insuficijenciju bubrega (0,7%), povišene vrijednosti bilirubina u krvi (0,5%), konvulzije (0,5%), dispneja (0,5%), epilepsija (0,5%), respiratorna insuficijencija (0,5%) i povraćanje (0,5%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 3 sadrži neželjene reakcije na izavukonazol pri liječenju invazivnih gljivičnih infekcija kod odraslih, a one su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti.

Učestalost neželjenih reakcija definisana je na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); i povremeno (≥1/1000 i <1/100); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Delirijum podrazumijeva reakcije konfuznog stanja.

Povišene vrijednosti laboratorijskih nalaza jetre uključuju slučajeve povišene alanin aminotransferaze, povišene aspartat aminotransferaze, povišene alkalne fosfataze u krvi, povišenog bilirubina u krvi, povišene laktat dehidrogenaze u krvi, povišene gama-glutamiltransferaze, povišene enzime jetre, poremećenu funkciju jetre, hiperbilirubinemiju, poremećene vrijednosti nalaza funkcije jetre i povišene transaminaze.

Dejstvo na laboratorijske nalaze

Pri dvostruko slijepom, randomizovanom, aktivnim lijekom kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa 516 pacijenata sa invazivnom gljivičnom infekcijom uzrokovanom vrstama Aspergillus ili drugim filamentoznim gljivicama, na kraju ispitivanog liječenja zabilježene su povišene transaminaze jetre (alanin aminotransferaza ili aspartat aminotransferaza) > 3 × gornje granice normale (GGN) kod 4,4% pacijenata koji su primali izavukonazol. Izraženo povećanje transaminaza jetre > 10 × GGN zabilježeno je kod 1,2% pacijenata koji su primali izavukonazol.

Pedijatrijska populacija

Klinička bezbjednost izavukonazola procijenjena je kod 77 pedijatrijskih pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu intravenskog ili oralnog izavukonazola. Ovo je uključivalo 46 pedijatrijskih pacijenata koji su primali izavukonazol kao jednokratnu dozu i koji su takođe primali druge antimikotike za profilaksu i 31 pacijenta sa sumnjom ili potvrđenom invazivnom aspergilozom ili mukormikozom koji su primali izavukonazol kao primarnu terapiju do 181 dana. Sveukupno, bezbjednosni profil izavukonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Faks: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvenog sistema

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Simptomi koji su prijavljeni češće kod supraterapijskih doza izavukonazola (što odgovara dozi izavukonazola od 600 mg/dan) ocjenjivanih u ispitivanju QT intervala, nego u grupi koja je primala terapijsku dozu (što odgovara dozi izavukonazola od 200 mg/dan), uključuju glavobolju, vrtoglavicu, paresteziju, pospanost, poremećaj pažnje, disgeuziju, suvoću usta, dijareju, oralnu hipoesteziju, povraćanje, valunge, tjeskobu, nemir, palpitacije, tahikardiju, fotofobiju i artralgiju.

Liječenje predoziranja

Izavukonazol se ne uklanja hemodijalizom. Ne postoji specifični antidot za izavukonazol. U slučaju predoziranja, treba sprovesti potporno liječenje.

Farmakoterapijska grupa: antimikotici za sistemsku primjenu, derivat triazola i tetrazola.

ATC kod: J02AC05

Mehanizam djelovanja

Izavukonazol je aktivni oblik koji nastaje nakon peroralne ili intravenske primjene izavukonazonijum sulfata (vidjeti dio 5.2).

Izavukonazol pokazuje fungicidno djelovanje blokiranjem sinteze ergosterola, glavnog sastojka ćelijske membrane gljivica, inhibicijom citohrom P450 zavisnog enzima lanosterol 14-alfa demetilaze, koji je zadužen za konverziju lanosterola u ergosterol. Rezultat je akumulacija metilisanih prekursora sterola i smanjenje ergosterola u ćelijskoj membrani, čime slabi struktura i funkcija ćelijske membrane gljivica.

Mikrobiologija

Kod životinjskih modela diseminovane i plućne aspergiloze, farmakodinamski (FD) indeks važan za efikasnost predstavlja izloženost podijeljenu sa minimalnom inhibitornom koncentracijom (MIK) (AUC/MIK).

Nije mogla da se utvrdi jasna korelacija između in vitro MIK i kliničkog odgovora za različite vrste (Aspergillus i Mucorales).

Koncentracije izavukonazola potrebne za vrstu Aspergillus i rod/vrstu reda Mucorales in vitro bile su veoma različite. Uopšteno, koncentracije izavukonazola potrebne za inhibiciju gljivica Mucorales više su od onih koje su potrebne za inhibiciju većine vrsta Aspergillus.

Klinička efikasnost je dokazana za sljedeće vrste gljivica Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger i A. terreus (vidjeti nastavak).

Mehanizam/mehanizmi rezistencije

Smanjena osjetljivost na triazolne antimikotike povezuje se sa mutacijama u genima cyp51A i cyp51B u gljivicama koji kodiraju za ciljni protein lanosterol 14-alfa-demetilazu, koji je uključen u biosintezu ergosterola. Prijavljeni su sojevi gljivica sa smanjenom in vitro osjetljivošću na izavukonazol, pa se unakrsna rezistencija na vorikonazol i druge triazolne antimikotike ne može isključiti.

Tabela 4 Granične koncentracije prema EUCAST-u

Trenutno nema dovoljno podataka za utvrđivanje kliničkih graničnih vrijednosti za ostale vrste gljivice Aspergillus.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Liječenje invazivne aspergiloze

Bezbjednost i efikasnost izavukonazola pri liječenju odraslih pacijenata sa invazivnom aspergilozom ocijenjena je u dvostruko slijepom, aktivnim lijekom kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa 516 pacijenata sa invazivnom gljivičnom bolešću uzrokovanom vrstama Aspergillus ili drugim filamentoznim gljivicama. U populaciji ispitanika sa namjerom liječenja (engl. intent-to-treat, ITT), 258 pacijenata primalo je izavukonazol, a 258 pacijenata primalo je vorikonazol. Izavukonazol je primjenjivan intravenski (što odgovara količini od 200 mg izavukonazola) na svakih 8 sati tokom prvih 48 sati i zatim jednom dnevno intravenski ili peroralno (što odgovara količini od 200 mg izavukonazola). Maksimalno trajanje liječenja koje je definisano protokolom iznosilo je 84 dana. Medijana trajanja liječenja iznosila je 45 dana.

Ukupan odgovor na kraju liječenja (engl. end of treatment, EOT) u myITT populaciji (pacijenti sa dokazanom i vjerovatnom invazivnom aspergilozom na osnovu citološke, histološke, mikrobiološke analize ili galaktomananskog testa) ocjenjivao je nezavisni odbor za pregled podataka po principu slijepe analize. Populaciju myITT činilo je 123 pacijenta koji su primali izavukonazol i 108 pacijenata koji su primali vorikonazol. Ukupan odgovor u ovoj populaciji bio je n = 43 (35%) za izavukonazol i n = 42 (38,9%) za vorikonazol. Prilagođena terapijska razlika (vorikonazol − izavukonazol) bila je 4,0% (95% interval pouzdanosti: − 7,9; 15,9).

U ovoj populaciji je smrtnost na 42. dan bez obzira na uzrok bila 18,7% za izavukonazol i 22,2% za vorikonazol. Prilagođena terapijska razlika (izavukonazol − vorikonazol) bila je -2,7% (95% interval pouzdanosti: – 12,9; 7,5).

Liječenje mukormikoze

U otvorenom nekontrolisanom ispitivanju, 37 odraslih pacijenata sa dokazanom ili vjerovatnom mukormikozom primalo je izavukonazol prema istom režimu doziranja koji se primjenjivao za liječenje invazivne aspergiloze. Medijana trajanja liječenja bila je 84 dana za ukupnu populaciju pacijenata sa mukormikozom i 102 dana za 21 pacijenta koji nisu ranije liječeni zbog mukormikoze. Prema ocjeni nezavisnog odbora za pregled podataka (DRC), kod pacijenata sa vjerovatnom ili dokazanom mukormikozom smrtnost bez obzira na uzrok na 84. dan bila je 43,2% (16/37) za ukupnu populaciju pacijenata, 42,9% (9/21) za pacijente sa mukormikozom koji su primali izavukonazol kao primarnu terapiju i 43,8% (7/16) za pacijente sa mukormikozom koji su primali izavukonazol, a koji su bili rezistentni na ili nisu podnosili prethodnu terapiju antimikoticima (uglavnom liječenje na bazi amfotericina B). Prema ocjeni DRC-a, ukupna stopa uspješnosti na kraju liječenja bila je 11/35 (31,4%), od kojih se 5 pacijenata smatralo potpuno izliječenim, a 6 pacijenata djelimično izliječenim. Stabilan odgovor je primijećen kod još 10/35 pacijenata (28,6%). Kod 9 pacijenata sa mukormikozom uzrokovanom vrstama Rhizopus 4 pacijenta su pokazala povoljan odgovor na izavukonazol. Kod 5 pacijenata sa mukormikozom uzrokovanom vrstama Rhizomucor nije primijećen nijedan povoljan odgovor. Kliničko iskustvo s drugim vrstama je veoma ograničeno (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Pedijatrijska populacija

Klinička bezbjednost izavukonazola procijenjena je kod 77 pedijatrijskih pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu intravenskog ili oralnog izavukonazola, uključujući 31 pedijatrijskog pacijenta koji su primali izavukonazol u kliničkoj studiji za liječenje invazivne aspergiloze ili mukormikoze. Izavukonazol je bio bezbjedan i dobro se podnosio u liječenju invazivne aspergiloze i mukormikoze u predviđenom trajanju liječenja.

Izavukonazonijum sulfat je prolijek koji se rastvara u vodi i koji se može primjenjivati kao intravenska infuzija ili peroralno u obliku tvrdih kapsula. Nakon primjene, izavukonazonijum sulfat se brzo hidrolizuje pomoću plazmatskih esteraza do aktivnog oblika, izavukonazola; koncentracije prolijeka u plazmi su veoma niske i mjerljive su samo tokom kratkog vremena nakon intravenske primjene doze.

Resorpcija

Nakon peroralne primjene lijeka CRESEMBA kod zdravih odraslih ispitanika, aktivan oblik izavukonazola se resorbuje i postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) oko 2 - 3 sata nakon primjene jedne ili više doza (vidjeti Tabelu 5).

Tabela 5 Farmakokinetički parametri izavukonazola u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primjene lijeka CRESEMBA kod zdravih odraslih osoba

Kao što je prikazano u Tabeli 6 u nastavku, apsolutna bioraspoloživost izavukonazola nakon peroralne primjene jedne doze lijeka CRESEMBA je 98%. Na osnovu ovih rezultata, moguć je prelazak sa intravenskog na oralno doziranje i obrnuto.

Tabela6 Farmakokinetičko poređenje oralnog i intravenskog doziranja kod odraslih (srednja vrijednost)

Dejstvo hrane na resorpciju

Peroralna primjena lijeka CRESEMBA koja odgovara količini od 400 mg izavukonazola uz obrok sa visokom količinom masnoća smanjila je Cmax izavukonazola za 9% i povećala AUC za 9%. Lijek CRESEMBA se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Distribucija

Izavukonazol se obimno distribuira, sa srednjom vrijednošću volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) od oko 450 l. Izavukonazol se u velikoj mjeri vezuje (> 99%) za proteine ljudske plazme, prije svega za albumin.

Biotransformacija

In vitro / in vivo ispitivanja ukazuju na to da su CYP3A4, CYP3A5 i naknadno uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) uključeni u metabolizam izavukonazola.

Nakon jednokratnih doza [cijano14C] izavukonazijuma i [piridinilmetil14C] izavukonazonijum sulfata kod ljudi, pored aktivnog oblika (izavukonazola) i neaktivnog produkta razgradnje, utvrđeni su i brojni sekundarni metaboliti. Osim za aktivni oblik izavukonazola, nije primijećen nijedan pojedinačni metabolit sa AUC > 10% ukupnog radioaktivno obilježenog materijala.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježenog izavukonazonijum sulfata kod zdravih ispitanika, utvrđena je srednja vrijednost od 46,1% radioaktivne doze u fecesu i 45,5% u urinu.

Izlučivanje nepromijenjenog izavukonazola putem bubrega bilo je manje od 1% primijenjene doze.

Neaktivni produkt razgradnje se primarno eliminiše putem metabolizma i zatim izlučivanjem metabolita putem bubrega.

Linearnost/nelinearnost

Ispitivanja kod zdravih ispitanika pokazala su da je farmakokinetika izavukonazola proporcionalna dozi do 600 mg na dan.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Pedijatrijski pacijenti

Pedijatrijski režimi doziranja su potvrđeni korišćenjem populacijskog farmakokinetičkog (popPK) modela razvijenog korišćenjem podataka iz tri kliničke studije (N = 97); ovo je uključivalo dvije kliničke studije (N = 73) sprovedene na pedijatrijskim pacijentima starosti od 1 do < 18 godina, od kojih je 31 primilo izavukonazol za liječenje invazivne aspergiloze ili mukormikoze.

Predviđena izloženost izavukonazolu za pedijatrijske pacijente u stanju dinamičke ravnoteže na osnovu različitih starosnih grupa, tjelesne mase, načina primjene i doze prikazana je u tabeli 7.

Tabela 7 AUC (h•mg/l) vrijednosti izavukonazola u stanju dinamičke ravnoteže prema starosnoj grupi, tjelesnoj masi, načinu primjene i dozi

Predviđene izloženosti za pedijatrijske pacijente, bez obzira na način primjene i starosnu grupu, bile su uporedive sa izloženostima u stanju dinamičke ravnoteže (AUCss) iz kliničke studije sprovedene na odraslim pacijentima sa infekcijama uzrokovanim vrstama Aspergillus i drugim filamentoznim gljivicama (srednja vrijednost AUCss = 101,2 h•mg/l, sa standardnom devijacijom (SD) = 55,9, vidjeti tabelu 7).

Predviđene izloženosti prema pedijatrijskom režimu doziranja bile su niže od izloženosti odraslih koji su primali višestruke dnevne supraterapijske doze od 600 mg izavukonazola (tabela 5), gdje je bila veća pojava neželjenih događaja (vidjeti dio 4.9).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu zabilježene klinički značajne promjene ukupnog Cmax i AUC izavukonazola kod odraslih ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Od 403 pacijenta koji su primali izavukonazol u ispitivanjima faze III, kod njih 79 (20%) procijenjena stopa glomerularne filtracije (GFR) bila je niža od 60 ml/min/1,73 m2. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente sa završnim stadijumom bolesti bubrega. Izavukonazol se ne odstranjuje lako dijalizom (vidjeti dio 4.2).

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nakon jednokratne doze od 100 mg izavukonazola primijenjene kod 32 odrasla pacijenta sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A) i 32 pacijenta sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B) (16 intravenski i 16 oralno u svakoj Child-Pugh klasi), srednja vrijednost sistemske izloženosti (AUC) procijenjena metodom najmanjih kvadrata povećala se 64% u grupi Child-Pugh klase A i 84% u grupi ChildPugh klase B u odnosu na 32 zdrava pacijenta sa normalnom funkcijom jetre, usklađeno prema uzrastu i tjelesnoj masi. Srednje koncentracije u plazmi (Cmax) bile su 2% niže u grupi Child-Pugh klase A i 30% niže u grupi Child-Pugh klase B. Procjenom populacijske farmakokinetike izavukonazola kod zdravih ispitanika i pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre utvrđeno je da populacija sa blagim oštećenjem jetre ima 40%, a ona sa umjerenim oštećenjem 48% niže vrijednosti klirensa izavukonazola u poređenju sa zdravim osobama.

Nije potrebno prilagođavati dozu kod odraslih pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre.

Izavukonazol nije ispitivan kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (ChildPugh klasa C). Primjena kod ovih pacijenata se ne preporučuje, osim ako postoji potencijalna korist koja bi nadmašila rizike (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Kod pacova i zečeva, sistemska izloženost izavukonazolu niža od terapijskog nivoa bila je povezana sa povećanom incidencijom anomalija skeleta (prekomjerna rudimentarna rebra) kod mladunaca, što je povezano sa dozom lijeka. Kod mladunaca pacova je uočeno i povećanje incidencije spajanja zigomatičnog luka, što je povezano sa dozom lijeka (vidjeti dio 4.6).

Primjena izavukonazonijum sulfata kod pacova u dozi od 90 mg/kg/dan (približno 1 put više od sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi održavanja za čovjeka od 200 mg izavukonazola) tokom graviditeta i perioda odvikavanja od sisanja pokazala je povećanu perinatalnu smrtnost mladunčadi. In utero izloženost aktivnom obliku izavukonazola nije imala nikakav efekat na plodnost ili normalan razvoj preživjelih mladunaca.

Intravenska primjena 14C-obilježenog izavukonazonijum sulfata kod ženki pacova koje su dojile pokazala je prisustvo radioaktivnog markera u mlijeku.

Izavukonazol nije uticao na plodnost mužjaka niti ženki pacova liječenih oralnim dozama do najviše 90 mg/kg/dan (približno 1 put više od sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi održavanja za čovjeka od 200 mg izavukonazola).

Izavukonazol nema nikakav vidljiv mutageni niti genotoksični potencijal. Izavukonazol je bio negativan kod testiranja povratnih mutacija na bakteriji, a takođe je bio blago klastogen pri citotoksičnim koncentracijama kod testiranja aberacije hromozoma L5178Y tk+/- kod limfoma kod miševa i nije ukazivao ni na kakva biološki ili statistički značajna povećanja učestalosti mikrojezgara u in vivo mikronukleus testu kod pacova.

Izavukonazol je pokazao karcinogeni potencijal u 2-godišnjim ispitivanjima karcinogenosti kod glodara. Tumori jetre i štitne žlijezde su vjerovatno uzrokovani mehanizmom specifičnim za glodare koji nije značajan za ljude. Na koži mužjaka pacova opaženi su fibromi i fibrosarkomi. Nije poznat mehanizam koji uzrokuje pojavu ovog dejstva. Adenomi i karcinomi endometrijuma materice opaženi su kod ženki pacova, pa su vjerovatno posljedica hormonalnog poremećaja. Ne postoji granica bezbjednosti za navedena dejstva. Ne može se isključiti značaj tumora kože i materice za ljude.

Izavukonazol je inhibirao hERG kalijumov kanal i kalcijumov kanal L-tipa sa IC50 od 5,82 µM, odnosno 6,57 µM (34, odnosno 38 puta veća Cmax nevezane frakcije za proteine kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi za čovjeka (engl. maximum recommended human dose, MRHD). In vivo ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na majmunima tokom 39 nedjelja nisu pokazala produženje QTcF-a kod doza do 40 mg/kg/dan (približno 1 put više od sistemske izloženosti pri kliničkoj dozi održavanja za čovjeka od 200 mg izavukonazola).

Studije na mladim životinjama

Kada se izavukonazonijum sulfat davao mladim pacovima, pokazao je sličan toksikološki profil kao kod odraslih životinja. Kod mladih pacova, toksičnost povezana s liječenjem koja se smatra specifičnom za glodare uočena je u jetri i štitnoj žlijezdi. Ove promjene se ne smatraju klinički relevantnim. Na osnovu nivoa bez uočenih štetnih efekata kod mladih pacova, bezbjednosne granice za izavukonazonijum sulfat bile su približno 0,2 do 0,5 puta veće od sistemske izloženosti u kliničkoj dozi održavanja za pedijatrijske pacijente, slično onima uočenim kod odraslih pacova.

Procjena rizika po životnu sredinu (ERA)

Procjena rizika za životnu sredinu pokazala je da lijek izavukonazol može da predstavlja rizik po vodenu sredinu.

Manitol (E421)

Sumporna kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)

Usljed odsustva ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima navedenim u dijelu 6.6.

4 godine

Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi nakon rekonstitucije i razrjeđivanja je dokazana za 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili 6 sati na sobnoj temperaturi.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika i u normalnim okolnostima ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako su rekonstitucija i razrjeđivanje sprovedeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C).

Za detalje o uslovima čuvanja lijeka nakon rekonstitucije i razrjeđivanja vidjeti dio 6.3.

Jedna staklena bočica tipa I od 10 ml sa gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem sa plastičnom kapicom.

Rekonstitucija

Jedna bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju treba da se rekonstituiše dodavanjem 5 ml vode za injekcije u bočicu. Bočica treba da se protrese kako bi se prašak u potpunosti rastvorio. Rekonstituisani koncentrat sadrži 40 mg izavukonazola po ml. Rekonstituisani rastvor treba da se vizuelno pregleda na prisustvo čestica i promjenu boje. Rekonstituisani koncentrat treba da je bistar i bez vidljivih čestica. Prije primjene mora da se dodatno razrijedi.

Razrjeđivanje

Odrasli i pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom od 37 kg:

Nakon rekonstitucije, cijeli sadržaj rekonstituisanog koncentrata treba da se izvadi iz bočice i doda u kesu za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju ili 5% (50 mg/ml) rastvora dekstroze. Rastvor za infuziju sadrži približno 0,8 mg izavukonazola po ml.

Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ispod 37 kg:

Konačna koncentracija rastvora za infuziju treba da bude u rasponu od 0,4 do 0,8 mg izavukonazola po ml. Treba izbjegavati veće koncentracije jer mogu izazvati lokalnu iritaciju na mjestu infuzije.

Da bi se dobila konačna koncentracija, odgovarajući volumen rekonstituisanog koncentrata na osnovu pedijatrijskih preporuka za doziranje (vidjeti dio 4.2) treba ukloniti iz bočice i dodati u kesu za infuziju koja sadrži odgovarajuću količinu razblaživača.

Odgovarajući volumen kese za infuziju izračunava se na sljedeći način:

[Potrebna doza (mg)/konačna koncentracija (mg/ml)] – Volumen koncentrata (ml)

Koncentrat se može razrijediti ili sa 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida za injekcije ili 50 mg/ml (5%) rastvora dekstroze.

Primjena

Nakon što se rekonstituisani koncentrat dalje razrijedi, razrijeđeni rastvor može da sadrži sitne bijele do prozirne čestice izavukonazola koje se ne talože (već se uklanjaju preko ugrađenog filtera). Razrijeđeni rastvor treba da se lagano miješa ili da se kesa lagano okreće kako bi se stvaranje čestica svelo na najmanju moguću mjeru. Treba izbjegavati nepotrebne vibracije ili snažno trešenje rastvora. Rastvor za infuziju mora da se primijeni pomoću kompleta za infuziju sa ugrađenim filterom (veličina pora 0,2 μm do 1,2 μm) od polietersulfona (PES). Infuzione pumpe se mogu koristiti i moraju se postaviti prije kompleta za infuziju. Bez obzira na veličinu pakovanja rastvora za infuziju koji se koristi, cijeli volumen pakovanja treba primijeniti kako bi se osigurala primjena kompletne doze.

Izavukonazol ne smije da se daje kao infuzija u istoj liniji ili cjevčici istovremeno sa drugim intravenskim ljekovima.

Uslovi čuvanja lijeka nakon rekonstitucije i razrjeđivanja navedeni su u dijelu 6.3.

Ako je moguće, intravensku primjenu izavukonazola treba završiti u roku od 6 sati nakon rekonstitucije i razrjeđivanja na sobnoj temperaturi. Ako to nije moguće, rastvor za infuziju nakon razrjeđivanja treba odmah odložiti u frižider i primjenu infuzije završiti u roku od 24 sata. Dodatne informacije o uslovima čuvanja lijeka nakon rekonstitucije i razrjeđivanja navedene su u dijelu 6.3.

Postojeću intravensku liniju treba ispirati 0,9% (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida za injekciju ili 5% (50 mg/ml) rastvorom dekstroze.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu upotrebu. Djelimično iskorišćene bočice odložite u otpad.

Ovaj lijek može da predstavlja rizik po životnu sredinu (vidjeti dio 5.3).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Cresemba

Lijek Cresemba je lijek protiv gljivica koji sadrži aktivnu supstancu izavukonazol.

Kako lijek Cresemba djeluje

Izavukonazol djeluje tako što ubija gljivice koje uzrokuju infekciju ili suzbija njihov rast.

Čemu je namijenjen lijek Cresemba

Lijek Cresemba se koristi kod pacijenata starosti od 1 godine i starijih za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija:

• invazivne aspergiloze uzrokovane gljivicama iz grupe Aspergillus;
• mukormikoze uzrokovane gljivicama koje pripadaju grupi Mucorales kod pacijenata kod kojih se ne može primjenjivati liječenje amfotericinom B.

Lijek Cresemba ne smijete koristiti:

-ako ste alergični na izavukonazol ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),

-ako imate problema sa otkucajima srca, poznatim kao „nasljedni sindrom kratkog QT intervala“,

-ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• ketokonazol, koji se koristi za liječenje gljivičnih infekcija,
• visoke doze ritonavira (više od 200 mg na svakih 12 sati), koji se koristi za liječenje HIV-a,
• rifampicin, rifabutin, koji se koriste za liječenje tuberkuloze,
• karbamazepin, koji se koristi za liječenje epilepsije,
• barbiturate poput fenobarbitala, koji se koriste za liječenje epilepsije i poremećaja spavanja,
• fenitoin, koji se koristi za liječenje epilepsije,
• kantarion, biljni lijek za depresiju,
• efavirenz, etravirin, koji se koriste za liječenje HIV-a,
• nafcilin, koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Cresemba:

• ako ste ranije imali alergijsku reakciju na druge „azolne“ ljekove protiv gljivica, poput ketokonazola, flukonazola, itrakonazola, vorikonazola ili posakonazola,
• ako bolujete od teške bolesti jetre. Vaš ljekar treba da Vas prati zbog mogućih neželjenih dejstava.

Pazite na neželjena dejstva

Prekinite primjenu lijeka Cresemba i odmah se obratite ljekaru ako primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• iznenadno piskanje, otežano disanje, oticanje lica, usana, usta ili jezika, jak svrab, znojenje, vrtoglavica ili nesvjestica, ubrzan rad srca ili lupanje u grudnom košu – to mogu biti znaci teške alergijske reakcije (anafilaksa).

Problemi kod primanja lijeka Cresemba infuzijom u venu (kapanje)

Odmah se obratite ljekaru ako primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• nizak krvni pritisak, teškoće pri disanju, mučninu, vrtoglavicu, glavobolju, mravinjanje – ljekar može da odluči da prekine infuziju.

Promjene u funkciji jetre

Lijek Cresemba može ponekad da utiče na funkciju jetre. Ljekar može da Vam zatraži da obavite analize krvi dok uzimate ovaj lijek.

Problemi sa kožom

Odmah se obratite ljekaru ako na koži, u ustima, očima ili na polnim organima primijetite stvaranje velike količine plikova.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati lijek Cresemba djeci mlađoj od 1 godine jer nema informacija o primjeni kod te starosne grupe.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove. Neki ljekovi mogu uticati na način na koji lijek Cresemba djeluje ili bi lijek Cresemba mogao da utiče na način njihovog djelovanja ako se uzimaju istovremeno.

Prije svega nemojte da uzimate ovaj lijek i obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

• ketokonazol, koji se koristi za liječenje gljivičnih infekcija,
• visoke doze ritonavira (više od 200 mg na svakih 12 sati), koji se koristi za liječenje HIV-a,
• rifampicin, rifabutin, koji se koriste za liječenje tuberkuloze,
• karbamazepin, koji se koristi za liječenje epilepsije,
• barbiturate poput fenobarbitala, koji se koriste za liječenje epilepsije i poremećaja spavanja,
• fenitoin, koji se koristi za liječenje epilepsije,
• kantarion, biljni lijek za depresiju,
• efavirenz, etravirin, koji se koriste za liječenje HIV-a,
• nafcilin, koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija.

Sem ako Vam ljekar kaže drugačije, nemojte da uzimate ovaj lijek i obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

• rufinamid ili druge ljekove koji skraćuju QT interval na zapisu aktivnosti srca (EKG),
• aprepitant, koji se koristi za sprječavanje mučnine i povraćanja pri liječenju raka,
• prednizon, koji se koristi za liječenje reumatoidnog artritisa,
• pioglitazon, koji se koristi za liječenje dijabetesa.

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate neki od sljedećih ljekova, jer će možda biti potrebno da se prilagodi doza ili sprovodi praćenje kako bi se provjerilo da lijek još uvijek ima željeno dejstvo:

• ciklosporin, takrolimus i sirolimus, koji se primjenjuju za sprječavanje odbacivanja transplantata,
• ciklofosfamid, koji se koristi za liječenje raka,
• digoksin, koji se koristi za liječenje insuficijencije (slabosti) srca ili neujednačenih otkucaja srca,
• kolhicin, koji se koristi kod napada gihta,
• dabigatran eteksilat, koji se koristi za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka nakon hirurške zamjene kuka ili koljena,
• klaritromicin, koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija,
• sakvinavir, fosamprenavir, indinavir, nevirapin, kombinacija lopinavir/ritonavir, koji se koriste za liječenje HIV-a,
• alfentanil, fentanil, koji se koriste protiv jakih bolova,
• vinkristin, vinblastin, koji se koriste za liječenje raka,
• mikofenolat mofetil (MMF), koji se koristi kod pacijenata kojima je obavljena transplantacija,
• midazolam, koji se koristi za liječenje teških oblika nesanice i stresa,
• bupropion, koji se koristi za liječenje depresije,
• metformin, koji se koristi za liječenje dijabetesa,
• daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron i topotekan, koji se koriste za liječenje različitih vrsta raka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što počnete da koristite ovaj lijek.

Nemojte da uzimate lijek Cresemba ako ste trudni, osim ako Vam ljekar savjetuje drugačije. To je zato što nije poznato da li lijek može da utiče na nerođeno dijete ili da mu naškodi.

Nemojte da dojite ako uzimate lijek Cresemba.

Uticaj lijeka Cresemba na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Cresemba može izazvati zbunjenost, umor ili pospanost. Takođe može da izazove nesvjesticu. Zato budite veoma pažljivi kada vozite ili rukujete mašinama.

Lijek Cresemba će Vam davati ljekar ili medicinska sestra.

Preporučena doza je sljedeća.

Ovu dozu ćete primati sve dok Vam ljekar ne kaže drugačije. Terapija lijekom Cresemba može trajati i duže od 6 mjeseci ako Vaš ljekar smatra da je to potrebno.

Lijek iz bočice će Vam dati Vaš ljekar ili medicinska sestra kao infuziju u venu (kapanje).

Ako ste uzeli više lijeka Cresemba nego što je trebalo

Ako mislite da ste primili previše lijeka Cresemba, odmah razgovarajte sa ljekarom ili medicinskom sestrom. Možda ćete imati više neželjenih dejstava, kao što su:

• glavobolja, osjećaj vrtoglavice, nemir ili pospanost,
• mravinjanje, smanjenje osjećaja dodira ili osjećaja u ustima,
• problemi sa sviješću o stvarima, valunzi (talasi vrućine), tjeskoba, bolovi u zglobovima,
• promjena osjećaja ukusa, suvoća usta, proliv, povraćanje,
• osjećaj lupanja srca, ubrzani puls, povećana osjetljivost na svjetlost.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Cresemba

Budući da ćete lijek dobijati pod strogim nadzorom ljekara, malo je vjerovatno da ćete propustiti dozu. Ipak, ako mislite da ste propustili dozu, recite to svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Ako prestanete da uzimate lijek Cresemba

Terapija lijekom Cresemba nastaviće se onoliko dugo koliko Vam odredi ljekar. To je potrebno kako bi se osiguralo da se gljivična infekcija potpuno povuče.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Cresemba može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prekinite primjenu lijeka Cresemba i odmah se obratite ljekaru ako primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• teška alergijska reakcija (anafilaksa) kao što je iznenadno piskanje, problemi s disanjem, oticanje lica, usana, usta ili jezika, jak svrab, znojenje, vrtoglavica ili nesvjestica, ubrzan rad srca ili lupanje u grudnom košu.

Odmah se obratite ljekaru ako primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• jako stvaranje plikova po koži, u ustima, očima ili na polnom organu.

Druga neželjena dejstva

Odmah se obratite ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ako primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Često (neželjeno dejstvo koje se može se javiti kod 1 na 10 osoba koje uzimaju lijek):

• nizak nivo kalijuma u krvi,
• smanjeni apetit,
• konfuzija (delirijum),
• glavobolja,
• pospanost,
• upala vena zbog koje može doći do stvaranja ugrušaka,
• nedostatak vazduha ili naglo i jako otežano disanje,
• mučnina, povraćanje, proliv, bolovi u stomaku,
• promjene krvnih analiza funkcije jetre,
• osip, svrab,
• slabost bubrega (simptomi mogu uključivati oticanje nogu),
• bolovi u grudima, osjećaj umora ili pospanosti,
• problemi na mjestu primanja injekcije.

Povremeno (neželjeno dejstvo koje se može se javiti kod 1 na 100 osoba koje uzimaju lijek):

• smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca – može se povećati rizik od infekcije i groznice,
• smanjenje broja krvnih ćelija koje se nazivaju „krvne pločice, trombociti“ – može se povećati rizik od krvarenja i nastanka modrica,
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca – može izazvati osjećaj slabosti ili nedostatak vazduha i bljedilo,
• jako smanjenje broja krvnih ćelija – može izazvati osjećaj slabosti, modrice ili veću podložnost infekcijama,
• osip, oticanje usana, usta, jezika ili grla uz otežano disanje (preosjetljivost),
• nizak nivo šećera u krvi,
• nizak nivo magnezijuma u krvi,
• nizak nivo proteina u krvi koji se naziva „albumin“,
• nedovoljno dobijanje hranjivih materija iz hrane (neuhranjenost),
• depresija, problemi sa spavanjem,
• napadi, nesvjestica ili osjećaj nesvjestice, vrtoglavica,
• osjećaj mravinjanja, golicanja ili bockanja po koži (parestezija),
• poremećaj mentalnog stanja (encefalopatija),
• poremećaj čula ukusa (disguezija),
• osjećaj vrtoglavice,
• problemi sa otkucajima srca – mogu da budu ubrzani, neujednačeni ili dodatni – vidljivo na zapisu aktivnosti srca (elektrokardiogram ili EKG),
• poremećaji cirkulacije,
• nizak krvni pritisak,
• šištanje, ubrzano disanje, iskašljavanje krvi ili ispljuvka koji sadrži krv, krvarenje iz nosa,
• smetnje pri varenju,
• zatvor,
• osjećaj nadutosti (nadimanje stomaka),
• povećana jetra,
• upala jetre,
• problemi sa kožom, crvena ili ljubičasta tačkasta krvarenja na koži (petehije), upala kože (dermatitis), opadanje kose,
• bol u leđima,
• oticanje ekstremiteta,
• osjećaj slabosti, jakog umora i pospanosti i opšta slabost (malaksalost).

Nuspojave sa nepoznatom učestalošću:

-anafilaksa (teška alergijska reakcija).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva takođe možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i naljepnici. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C).

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Cresemba

• Aktivna supstanca je izavukonazol. Jedna bočica sadrži 372,6 mg izavukonazonijum sulfata što odgovara 200 mg izavukonazola.
• Pomoćne supstance su manitol (E421) i sumporna kiselina.

Kako izgleda lijek Cresemba i sadržaj pakovanja

Lijek Cresemba 200 mg se dostavlja u staklenoj bočici za jednokratnu upotrebu, kao prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Almac Pharma Services (Ireland) Limited

Finnabair Industrial Estate

Dundalk, Co. Louth

A91 P9KD

Irska

Almac Pharma Services Limited

Seagoe Industrial Estate

Portadown

Craigavon

BT63 5UA

Ujedinjeno Kraljevstvo (Sjeverna Irska)

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole za stavljanje lijeka u promet

Cresemba, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 200mg, bočica, 1x200mg: 2030/22/319 – 5966 od 18.02.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2025. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo zdravstvenim radnicima:

Lijek Cresemba, 200 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora da se rekonstituiše i razrijedi prije primjene infuzije.

Rekonstitucija

Jedna bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju treba da se rekonstituiše dodavanjem 5 ml vode za injekcije u bočicu. Rekonstituisani koncentrat sadrži 40 mg izavukonazola po ml. Bočica treba da se protrese kako bi se prašak u potpunosti rastvorio. Rekonstituisani rastvor treba da se vizuelno pregleda na prisustvo čestica i promjenu boje. Rekonstituisani koncentrat treba da je bistar i bez vidljivih čestica. Prije primjene mora da se dodatno razrijedi.

Razrjeđivanje

Odrasli i pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom od 37 kg:

Nakon rekonstitucije, cijeli sadržaj rekonstituisanog koncentrata treba da se izvadi iz bočice i doda u kesu za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju ili 5% (50 mg/ml) rastvora dekstroze. Rastvor za infuziju sadrži približno 0,8 mg izavukonazola po ml.

Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ispod 37 kg:

Konačna koncentracija rastvora za infuziju treba da bude u rasponu od 0,4 do 0,8 mg izavukonazola po ml. Treba izbjegavati veće koncentracije jer mogu izazvati lokalnu iritaciju na mjestu infuzije.

Da bi se dobila konačna koncentracija, odgovarajući volumen rekonstituisanog koncentrata na osnovu pedijatrijskih preporuka za doziranje (vidjeti dio 3) treba ukloniti iz bočice i dodati u kesu za infuziju koja sadrži odgovarajuću količinu razblaživača. Odgovarajući volumen kese za infuziju izračunava se na sljedeći način:

[Potrebna doza (mg)/konačna koncentracija (mg/ml)] – Volumen koncentrata (ml)

Koncentrat se može razrijediti ili sa 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida za injekcije ili 50 mg/ml (5%) rastvora dekstroze.

Primjena

Nakon što se rekonstituisani koncentrat dalje razrijedi, razrijeđeni rastvor može da sadrži sitne bijele do prozirne čestice izavukonazola koje se ne talože (već se uklanjaju preko ugrađenog filtera). Razrijeđeni rastvor treba da se lagano miješa ili da se kesa lagano okreće kako bi se stvaranje čestica svelo na najmanju moguću mjeru. Treba izbjegavati nepotrebne vibracije ili snažno trešenje rastvora. Rastvor za infuziju mora da se primijeni pomoću kompleta za infuziju sa ugrađenim filterom (veličina pora 0,2 μm do 1,2 μm) od polietersulfona (PES). Infuzione pumpe se mogu koristiti i moraju se postaviti prije kompleta za infuziju. Bez obzira na veličinu pakovanja rastvora za infuziju koji se koristi, cijeli volumen pakovanja treba primijeniti kako bi se osigurala primjena kompletne doze.

Izavukonazol ne smije da se daje kao infuzija u istoj liniji ili cjevčici istovremeno sa drugim intravenskim ljekovima.

Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi nakon rekonstitucije i razrjeđivanja je dokazana za 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili 6 sati na sobnoj temperaturi.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika i u normalnim okolnostima ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako su rekonstitucija i razrjeđivanje sprovedeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ako je moguće, intravensku primjenu izavukonazola treba završiti u roku od 6 sati nakon rekonstitucije i razrjeđivanja na sobnoj temperaturi. Ako to nije moguće, rastvor za infuziju nakon razrjeđivanja treba odmah odložiti u frižider i primjenu infuzije završiti u roku od 24 sata.

Postojeću intravensku liniju treba ispirati 0,9% (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida za injekciju ili 5% (50 mg/ml) rastvorom dekstroze.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu upotrebu. Djelimično iskorišćene bočice odložite u otpad.