COTELLIC 20mg film tableta

Lijek Cotellic je indikovan za primjenu u kombinaciji sa vemurafenibom za liječenje odraslih pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim melanomom sa mutacijom BRAF V600 (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Liječenje lijekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom mora započeti i nadgledati isključivo kvalifikovan ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova za liječenje karcinoma.

Prije početka ovoga liječenja, kod pacijenata se validiranim testom mora potvrditi da je melanomski tumor pozitivan na mutaciju BRAF V600 (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza lijeka Cotellic je 60 mg (3 tablete od 20 mg) jednom dnevno.

Lijek Cotellic se uzima u 28-dnevnim ciklusima. Svaka doza se sastoji od tri tablete od 20 mg (60 mg), a uzima se jednom dnevno tokom 21 uzastopnog dana (od 1. do 21. dana ciklusa liječenja), nakon čega slijedi 7-dnevna pauza (od 22. do 28. dana ciklusa). Svaki sljedeći ciklus liječenja lijekom Cotellic treba započeti nakon što prođe 7-dnevna pauza u liječenju.

Za informacije o doziranju vemurafeniba vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za taj lijek.

Trajanje liječenja

Liječenje lijekom Cotellic treba nastaviti sve dok pacijent više ne bude imao koristi od njega ili dok se ne razvije neprihvatljiva toksičnost (vidjeti Tabelu 1 u nastavku).

Propuštene doze

Ako se doza propusti, može se uzeti do 12 sati prije vremena predviđenog za sljedeću dozu, kako bi se održao režim doziranja jednom dnevno.

Povraćanje

Ako pacijent povrati nakon primjene lijeka Cotellic, ne smije da uzme dodatnu dozu toga dana, već treba da nastavi liječenje sjutradan, prema uobičajenom rasporedu.

Opšte prilagođavanje doze

Odluka o smanjenju doze jednoga ili oba lijeka treba da se zasniva na procjeni propisivača, bezbjednosti ili podnošljivosti kod pojedinog pacijenta. Prilagođavanje doze lijeka Cotellic ne zavisi od prilagođavanja doze vemurafeniba.

Ako se doze propuste zbog toksičnosti, te se doze ne smiju nadoknađivati. Nakon što se doza jednom smanji, naknadno se više ne smije povećavati.

U Tabeli 1 navode se opšte smjernice za prilagođavanje doze lijeka Cotellic.

Tabela 1 Preporučene prilagođene doze lijeka Cotellic

* Intenzitet kliničkih neželjenih dejstava ocijenjen prema verziji 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE, v4.0)

Preporuka za prilagođavanje doze kod krvarenja

Događaji 4. stepena ili cerebralno krvarenje: Liječenje lijekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Liječenje lijekom Cotellic treba trajno obustaviti kod događaja krvarenja koji se pripisuju lijeku Cotellic.

Događaji 3. stepena: Liječenje lijekom Cotellic treba privremeno prekinuti tokom evaluacije događaja kako bi se izbjegao eventualni doprinos tom događaju. Nema podataka o efikasnosti prilagođavanja doze lijeka Cotelllic u slučaju događaja krvarenja. Kada se razmatra ponovno uvođenje liječenja lijekom Cotellic, treba se voditi kliničkom procjenom. Primjena vemurafeniba može da se nastavi kada se prekine liječenje lijekom Cotellic, ukoliko je to klinički indikovano.

Savjeti za prilagođavanje doze kod disfunkcije lijeve komore

Ako se neželjena dejstva na srce pripisuju lijeku Cotellic i ako se ne poboljšaju nakon privremenog prekida primjene lijeka, potrebno je razmotriti trajno obustavljanje liječenja lijekom Cotellic.

Tabela 2 Prilagođavanje preporučene doze lijeka Cotellic kod pacijenata sa smanjenom ejekcionom frakcijom lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) u odnosu na početnu vrijednost

N/P = nije primjenjivo

Ukoliko je klinički indikovano, liječenje vemurafenibom može se nastaviti nakon prilagođavanja doze lijeka Cotellic.

Savjeti za prilagođavanje doze kod rabdomiolize i povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK)

Rabdomioliza ili simptomatsko povišene vrijednosti CPK-a:

Liječenje lijekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Ako se rabdomioliza ili simptomatsko povišene vrijednosti CPK-a ne poboljšaju unutar 4 nedjelje, liječenje lijekom Cotellic treba trajno obustaviti. Ako se težina stanja smanji za najmanje jedan stepen u roku od 4 nedjelje, Cotellic se može ponovno uvesti u dozi smanjenoj za 20 mg, ako je to klinički indikovano. Potrebno je pažljivo nadgledati pacijente. Primjena vemurafeniba može da se nastavi nakon prilagođavanja doze lijeka Cotellic.

Asimptomatsko povišene vrijednosti CPK-a:

4. stepen: Liječenje lijekom Cotellic treba privremeno prekinuti. Ako se povišene vrijednosti CPK-a ne poboljšaju do ≤ 3. stepena u roku od 4 nedjelje od privremenog prekida, liječenje lijekom Cotellic treba trajno obustaviti. Ako se CPK poboljša do ≤ 3. stepena u roku od 4 nedjelje, lijek Cotellic se može ponovno uvesti ako je to klinički indikovano, u dozi smanjenoj za 20 mg i pacijenta treba pažljivo nadgledati. Primjena vemurafeniba može da se nastavi nakon prilagođavanja doze lijeka Cotellic.

≤ 3. stepena: Nakon što se isključi rabdomioliza, nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Cotellic.

Savjeti za prilagođavanje doze lijeka Cotellic kod primjene sa vemurafenibom

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre

U slučaju odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre 1. i 2. stepena, liječenje lijekom Cotellic i vemurafenibom treba nastaviti dozom koja je propisana.

3. stepen: Liječenje lijekom Cotellic treba nastaviti dozom koja je propisana. Doza vemurafeniba može se smanjiti u skladu sa kliničkom indikacijom. Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za vemurafenib.

4. stepen: Liječenje lijekom Cotellic i vemurafenibom treba privremeno prekinuti. Ako se odstupanja u laboratorijskim vrijednostima poboljšaju do ≤ 1. stepena u roku od 4 nedjelje, liječenje lijekom Cotellic treba ponovno započeti dozom umanjenom za 20 mg, a liječenje vemurafenibom klinički odgovarajućom dozom, u skladu sa njegovim Sažetkom karakteristika lijeka.

Liječenje lijekom Cotellic i vemurafenibom se mora trajno obustaviti ako se odstupanja u laboratorijskim vrijednostima ne poboljšaju do ≤ 1. stepena unutar 4 nedjelje, ili ako nakon početnog poboljšanja ponovno dođe do odstupanja 4. stepena.

Fotosenzitivnost

Fotosenzitivnost ≤ 2. stepena (podnošljivu) treba zbrinuti potpornom njegom.

Fotosenzitivnost 2. stepena (nepodnošljiva) ili ≥ 3. stepena: Primjenu lijeka Cotellic i vemurafeniba treba prekinuti dok se fotosenzitivnost ne ublaži do ≤ 1. stepena. Liječenje lijekom Cotellic može da se započne ponovno bez promjene doze. Dozu vemurafeniba treba smanjiti u skladu sa kliničkom indikacijom; za više informacija vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za vemurafenib.

Osip

Osip može da se javi i kod liječenja lijekom Cotellic i kod liječenja vemurafenibom. Primjena lijeka Cotellic i/ili vemurafeniba može privremeno da se prekine i/ili da se njihova doza smanji, u skladu sa kliničkom indikacijom.

Uz to:

Osip ≤ 2. stepena (podnošljiv) treba zbrinuti potpornom njegom. Liječenje lijekom Cotellic može se nastaviti bez prilagođavanja doze.

Akneiformni osip 2. stepena (nepodnošljiv) ili ≥ 3. stepena: Treba se pridržavati opštih preporuka za prilagođavanje doze lijeka Cotellic navedenih u Tabeli 1. Liječenje vemurafenibom može da se nastavi nakon prilagođavanja doze lijeka Cotellic (ukoliko je to klinički indikovano).

Neakneiformni ili makulopapularni osip 2. stepena (nepodnošljiv) ili ≥ 3. stepena: Liječenje lijekom Cotellic može da se nastavi bez prilagođavanja doze, ako je to klinički indikovano. Primjena vemurafeniba može da se privremeno prekine i/ili da se njegova doza smanji; za više informacija vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za vemurafenib.

Produženje QT intervala

Ako se tokom liječenja QTc interval produži na više od 500 ms, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za vemurafenib (dio 4.2) za informacije o prilagođavanju doze vemurafeniba. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Cotellic kada se uzima u kombinaciji sa vemurafenibom.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starosti ≥ 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Budući da postoji minimalna količina podataka o primjeni lijeka Cotellic kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije, dejstvo se ne može isključiti. Lijek Cotellic treba da se primjenjuje oprezno kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se da se prilagođava doza kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre mogu da imaju povećane koncentracije nevezanog kobimetiniba u plazmi u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 5.2). Kod primjene lijeka Cotellic može da dođe do odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre, i zbog toga je potreban oprez kod pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti koji nijesu bijele rase

Bezbjednost i efikasnost lijeka Cotellic kod pacijenata koji nijesu bijele rase nijesu utvrđene.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Cotellic kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Lijek Cotellic je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete treba progutati cijele, sa vodom. Mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Prije primjene lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom, kod pacijenata se validiranim testom mora potvrditi da je tumor pozitivan na mutaciju BRAF V600.

Lijek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata koji su imali progresiju bolesti tokom liječenja BRAF inhibitorom

Ograničeni su podaci o primjeni kombinacije lijeka Cotellic i vemurafeniba kod pacijenata koji su imali progresiju bolesti tokom prethodnog liječenja BRAF inhibitorom. Ti podaci pokazuju da će efikasnost ove kombinacije biti manja kod tih pacijenata (vidjeti dio 5.1). Zbog toga je prije liječenja ovom kombinacijom u toj populaciji pacijenata prethodno liječenih BRAF inhibitorom potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja. Redosljed liječenja nakon progresije tokom terapije BRAF inhibitorom nije utvrđen.

Lijek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata sa moždanim metastazama

Ograničeni podaci ukazuju da je bezbjednost i efikasnost kombinacije lijeka Cotellic i vemurafeniba kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 koji je metastazirao u mozak u skladu sa bezbjednosnim profilom lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom. Kod tih pacijenata nije procijenjena efikasnost kombinacije lijeka Cotellic i vemurafeniba. Intrakranijalno djelovanje lijeka Cotellic nije poznato (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Hemoragija

Mogu se javiti događaji krvarenja, uključujući događaje većeg krvarenja (vidjeti dio 4.8).

Potreban je oprez kod pacijenata sa dodatnim rizičnim faktorima za krvarenje, kao što su moždane metastaze, i/ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji povećavaju rizik od krvarenja (uključujući antitrombocitne ljekove ili antikoagulanse). Za zbrinjavanje krvarenja vidjeti dio 4.2.

Serozna retinopatija

Kod pacijenata liječenih MEK inhibitorima, uključujući lijek Cotellic, primijećena je serozna retinopatija (nakupljanje tečnosti unutar slojeva mrežnjače) (vidjeti dio 4.8). Većina događaja prijavljena je kao horioretinopatija ili odvajanje mrežnjače.

Medijana vremena do prvog nastupa događaja serozne retinopatije iznosila je 1 mjesec (raspon: 0 - 9 mjeseci). Većina događaja primijećenih u kliničkim ispitivanjima se povukla ili poboljšala do asimptomatskog 1. stepena nakon privremenog prekida primjene ili smanjenja doze.

Pacijente je potrebno pregledati pri svakoj posjeti, kako bi se utvrdili mogući simptomi novih ili pogoršanje postojećih poremećaja vida. Ako se utvrde simptomi novih ili pogoršanje postojećih poremećaja vida, preporučuje se oftalmološki pregled. Ako se dijagnostifikuje serozna retinopatija, liječenje lijekom Cotellic treba odložiti dok se vizuelni simptomi ne poboljšaju do ≤ 1. stepena. Serozna retinopatija može se zbrinuti privremenim prekidom primjene, smanjenjem doze ili trajnom obustavom liječenja (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.2).

Disfunkcija lijeve komore

Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic prijavljeno je smanjenje LVEF a u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti dio 4.8). Medijana vremena do prvog nastupa događaja iznosila je 4 mjeseca (raspon: 1 – 13 mjeseci).

LVEF je potrebno procijeniti prije početka liječenja radi utvrđivanja početnih vrijednosti, onda nakon prvog mjeseca liječenja, a zatim najmanje svaka 3 mjeseca ili u skladu sa kliničkom indikacijom do prekida liječenja. Smanjenje LVEF-a od početne vrijednosti može se zbrinuti privremenim prekidom primjene, smanjenjem doze ili trajnom obustavom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Kod svih pacijenata koji nastave liječenje smanjenom dozom lijeka Cotellic, potrebno je odrediti LVEF nakon približno 2 nedjelje, 4 nedjelje, 10 nedjelja i 16 nedjelja, a zatim u skladu sa kliničkom indikacijom.

Pacijenti sa početnim LVEF-om ispod donje granice normale (DGN) koju propisuje ustanova ili ispod 50% nijesu ispitivani u kliničkim ispitivanjima.

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre mogu da nastanu kada se lijek Cotellic primjenjuje u kombinaciji sa vemurafenibom, kao i kod monoterapije vemurafenibom (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za vemurafenib).

Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic sa vemurafenibom primijećena su odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre, naročito povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i alkalne fosfataze (ALP) (vidjeti dio 4.8).

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre treba kontrolisati laboratorijskim analizama funkcije jetre prije početka kombinovanog liječenja i jednom mjesečno tokom liječenja ili češće, u skladu sa kliničkom indikacijom (vidjeti dio 4.2).

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre 3. stepena treba zbrinuti privremenim prekidom liječenja vemurafenibom ili smanjenjem njegove doze. Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre 4. stepena treba zbrinuti privremenim prekidom liječenja, smanjenjem doze ili trajnom obustavom liječenja i lijekom Cotellic i vemurafenibom (vidjeti dio 4.2).

Rabdomioliza i povišene vrijednosti CPK-a:

Kod pacijenata koji primaju lijek Cotellic prijavljena je rabdomioliza (vidjeti dio 4.8).

Ako se rabdomioliza dijagnostikuje, liječenje lijekom Cotellic treba privremeno prekinuti, a vrijednosti CPK-a i druge simptome pratiti do povlačenja. Zavisno od težine rabdomiolize, možda će biti potrebno smanjiti dozu ili trajno obustaviti liječenje (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali lijek Cotellic zajedno sa vemurafenibom javila su se i povišene vrijednosti CPK 3. i 4. stepena, uključujući asimptomatska povišenja iznad početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Medijana vremena do prve pojave povišene vrijednosti CPK-a 3. ili 4. stepena iznosila je 16 dana (raspon: 11 dana do 10 mjeseci); medijana vremena do potpunog povlačenja bila je 16 dana (raspon: 2 dana do 15 mjeseci).

Vrijednosti CPK-a i kreatinina u serumu treba izmjeriti prije započinjanja liječenja, kako bi se utvrdile početne vrijednosti, a zatim pratiti jednom mjesečno tokom liječenja ili u skladu sa kliničkom indikacijom. Ako su vrijednosti CPK u serumu povišene, treba provjeriti postoje li znaci i simptomi rabdmiolize ili drugih uzroka. Zavisno od težine simptoma ili povišenja vrijednosti CPK-a, možda će biti potrebno privremeno prekinuti liječenje, smanjiti dozu ili trajno obustaviti liječenje (vidjeti dio 4.2).

Dijareja

Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic prijavljeni su slučajevi dijareje ≥ 3. stepena i ozbiljne dijareje. Dijareju treba zbrinuti antidijaroicima i potpornim liječenjem. Ako se uprkos potpornom liječenju razvije dijareja ≥ 3. stepena, primjenu lijeka Cotellic i vemurafeniba treba prekinuti sve dok se dijareja ne poboljša do ≤ 1. stepena. Ako se dijareja ≥ 3. stepena ponovno pojavi, potrebno je smanjiti doze lijeka Cotellic i vemurafeniba (vidjeti dio 4.2).

Interakcije između ljekova: Inhibitori CYP3A4

Tokom liječenja lijekom Cotellic treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A. Potreban je oprez ako se istovremeno sa lijekom Cotellic primjenjuje umjeren inhibitor CYP3A4. Ako se istovremena primjena snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A ne može izbjeći, pacijente je potrebno pažljivo nadgledati zbog mogućih neželjenih dejstava i prilagoditi dozu ako je to klinički indikovano (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.2).

Produženje QT intervala

Ako se tokom liječenja QTc interval produži na više od 500 ms, vidjeti djelove 4.2 i 4.4 Sažetka karakteristika lijeka za vemurafenib.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, urođenog nedostatka laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti tj. suštinski je bez natrijuma.

Dejstvo drugih ljekova na kobimetinib

Inhibitori CYP3A

Budući da se kobimetinib metaboliše putem CYP3A, njegov PIK se povećao približno 7 puta kod primjene snažnog inhibitora CYP3A (itrakonazola) kod zdravih ispitanika. Opseg te interakcije mogao bi da bude manji kod pacijenata.

Snažni inhibitori CYP3A (vidjeti dio 4.4)

Tokom liječenja kobimetinibom potrebno je da se izbjegava istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A. Snažni inhibitori CYP3A uključuju, između ostalih, ritonavir, kobicistat, telaprevir, lopinavir, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, posakonazol, nefazodon i sok od grejpfruta. Ako se istovremena primjena snažnog inhibitora CYP3A ne može izbjeći, pacijente je potrebno pažljivo nadzirati zbog mogućih neželjenih dejstava. Ako se inhibitori CYP3A primjenjuju kratkotrajno (7 dana ili manje), treba da se razmotri privremeni prekid liječenja kobimetinibom tokom primjene inhibitora.

Umjereni inhibitori CYP3A (vidjeti dio 4.4)

Potreban je oprez ako se kobimetinib primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A. Umjereni inhibitori CYP3A uključuju, između ostalih, amjodaron, eritromicin, flukonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, delavirdin, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. Kada se kobimetinib primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorom CYP3A, pacijente je potrebno pažljivo nadgledati sa aspekta bezbjednosti.

Blagi inhibitori CYP3A

Kobimetinib se može primjenjivati istovremeno sa blagim inhibitorima CYP3A bez prilagođavanja doze.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena kobimetiniba sa snažnim induktorima CYP3A nije se ocjenjivala u kliničkom ispitivanju, ali vjerovatno bi dovela do smanjene izloženosti kobimetinibu. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu umjerenih i snažnih induktora CYP3A (npr. karbamazepina, rifampicina, fenitoina i kantariona). Treba razmotriti druge ljekove koji ne indukuju ili minimalno indukuju CYP3A. S obzirom na to da će koncentracije kobimetiniba vjerovatno biti značajno smanjene pri istovremenoj primjeni s umjerenim do snažnim induktorima CYP3A, moguće je da će njegova efikasnost kod pacijenata biti smanjena.

Inhibitori P glikoproteina

Kobimetinib je supstrat P glikoproteina (P-gp). Istovremena primjena inhibitora P-gp-a, kao što su ciklosporin i verapamil, može povećati koncentracije kobimetiniba u plazmi.

Dejstva kobimetiniba na druge ljekove

Supstrati CYP3A i CYP2D6

Kliničko ispitivanje interakcija između ljekova kod pacijenata oboljelih od karcinoma pokazalo je da prisustvo kobimetiniba ne mijenja koncentracije midazolama (osjetljiv supstrat CYP3A) ni dekstrometorfana (osjetljiv supstrat CYP2D6) u plazmi.

Supstrati CYP1A2

Budući da je kobimetinib potencijalni induktor CYP1A2 in vitro, može smanjiti izloženost supstratima ovog enzima, npr. teofilinu. Nijesu sprovedena klinička ispitivanja interakcija između ljekova kojim bi se ocijenio klinički značaj tog nalaza.

Supstrati BCRP

In vitro, kobimetinib je umjereni inhibitor proteina koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke na ljekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Nijesu sprovedena klinička ispitivanja interakcija između ljekova kojim bi se ocijenio taj nalaz te se ne može isključiti klinički značajna inhibicija BCRP-a u crijevima.

Ostali ljekovi za liječenje karcinoma

Vemurafenib

Nema dokaza o klinički značajnim interakcijama između kobimetiniba i vemurafeniba kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim melanomom, i zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze.

Dejstva kobimetiniba na sisteme prenosa ljekova

Ispitivanja in vitro su pokazala da kobimetinib nije supstrat hepatičkih transportera preuzimanja supstanci OATP1B1, OATP1B3 i OCT1, ali blago inhibira te transportere. Nije ispitivan klinički značaj tih nalaza.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom liječenja lijekom Cotellic i još najmanje tri mjeseca po završetku liječenja koriste dvije efikasne metode kontracepcije, poput prezervativa ili neke druge mehaničke metode (po mogućnosti sa spermicidom).

Plodnost

Nema podataka o uticaju kobimetiniba na plodnost kod ljudi. Nijesu sprovedena ispitivanja plodnosti na životinjama, ali primijećeni su štetni efekti na reproduktivne organe ženki (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj toga nije poznat.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Cotellic kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su ukazala na embrioletalnost i malformacije velikih krvnih sudova i lobanje ploda (vidjeti dio 5.3). Lijek Cotellic se u trudnoći smije primjenjivati samo kada je to neophodno, nakon pažljive procjene majčinih potreba i rizika za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se kobimetinib izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Cotellic, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Lijek Cotellic malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod nekih pacijenata liječenih kobimetinibom tokom kliničkih ispitivanja prijavljeni su poremećaji vida (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Pacijentima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako primijete poremećaje vida ili bilo koja druga neželjena dejstva koja bi mogla uticati na njihovu sposobnost.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom je procjenjivana kod 247 pacijenta sa uznapredovalim melanomom sa mutacijom BRAF V600 u studiji GO28141. Medijana vremena do pojave prvih neželjenih događaja ≥ 3. stepena iznosila je 0,6 mjeseci u grupi koja je primala lijek Cotellic plus vemurafenib, i 0,8 mjeseci u grupi koja je primala placebo plus vemurafenib.

Bezbjednost lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom procjenjivana je i kod 129 pacijenata sa uznapredovalim melanomom sa mutacijom BRAF V600 u studiji NO25395. Bezbjednosni profil u studiji NO25395 bio je u skladu sa onim primijećenim u studiji GO28141.

U studiji GO28141, najčešća neželjena dejstva (> 20%) primijećena sa većom učestalošću u grupi koja je primala lijek Cotellic plus vemurafenib bila su dijareja, osip, mučnina, pireksija, reakcija fotosenzitivnosti, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi i povraćanje. Najčešća neželjena dejstva (> 20%) primijećena sa većom učestalošću u grupi koja je primala placebo plus vemurafenib bila su artralgija, alopecija i hiperkeratoza. Umor je u obje grupe primijećen sa sličnom učestalošću.

Za kompletan opis svih neželjenih dejstava povezanih sa liječenjem vemurafenibom vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za vemurafenib.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva se zasnivaju na rezultatima iz multicentrične, randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije faze III (GO28141) u kojoj su se ocjenjivale bezbjednost i efikasnost lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u odnosu na monoterapiju vemurafenibom kod prethodno neliječenih pacijenata sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim (stadijum IIIc) ili metastatskim melanomom (stadijum IV), koji su bili pozitivni na mutaciju BRAF V600.

Učestalost neželjenih dejstava određena je na osnovu analize bezbjednosti primjene kod pacijenata liječenih kobimetinibom plus vemurafenibom, uz medijanu trajanja praćenja od 11,2 mjeseci (podaci prikupljeni do 19. septembra 2014.).

Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa melanomom navedena su prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema, učestalosti i stepenu težine. Za određivanje učestalosti ispoljavanja korištene su sljedeće kategorije:

Veoma često ≥ 1/10

Često ≥ 1/100 i < 1/10

Povremeno ≥ 1/1000 i < 1/100

Rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000

Veoma rijetko < 1/10 000.

U Tabeli 3 navode se neželjena dejstva koja se smatraju povezanim sa primjenom lijeka Cotellic. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena u padajućem nizu prema težini, a prijavljena su u skladu sa verzijom 4.0 kriterijuma Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva nacionalnog instituta za karcinom (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, v4.0) za procjenu toksičnosti u studiji GO28141.

Tabela 3 Neželjena dejstva kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u studiji GO28141^

^ Podaci prikupljeni do 19. septembra 2014.

* Vidjeti dio Hemoragija u dijelu "Opis odabranih neželjenih dejstava"

** Vidjeti dio Planocelularni karcinom kože, keratoakantom i hiperkeratoza u dijelu "Opis odabranih neželjenih dejstava"

*** Vidjeti dio Rabdomioliza u dijelu "Opis odabranih neželjenih dejstava"

a Uključuje i događaje horioretinopatije i događaje odvajanja mrežnjače koji upućuju na seroznu retinopatiju (vidjeti dio 4.4)

b Ukupan broj uključuje prijavljene slučajeve reakcija fotosenzitivnosti, sunčanih opekotina, solarnog dermatitisa i aktiničke elastoze

c Neželjena dejstva uočena tokom ispitivanja kobimetiniba kao monoterapije (ML29733; studija u SAD-u). Međutim, ova neželjena dejstva su zabilježena i za kobimetinib u kombinaciji sa vemurafenibom u kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim melanomom

Opis odabranih neželjenih dejstava

Hemoragija

Događaji krvarenja češće su prijavljivani u grupi koja je primala lijek Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo plus vemurafenib (sve vrste i stepeni: 13% u odnosu na 7%). Medijana vremena do prvog pojavljivanja u grupi liječenoj lijekom Cotellic plus vemurafenibom iznosila je 6,1 mjeseci.

Većina događaja bila je 1. ili 2. stepena težine i nije bila ozbiljna. Većina događaja povukla se bez promjene doze lijeka Cotellic. Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su događaji većeg krvarenja (uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno krvarenje). Rizik od krvarenja može biti povećan kod istovremene primjene antitrombocitnih ljekova ili antikoagulansa. Ukoliko nastupi krvarenje, treba ga liječiti u skladu sa kliničkom indikacijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Rabdomioliza

Prijavljena je rabdomioliza u periodu nakon stavljanja lijeka u promet. Znakovi ili simptomi rabdomiolize nalažu odgovarajuću kliničku procjenu i liječenje u skladu sa indikacijom, uz prilagođavanje doze lijeka Cotellic ili obustavu liječenja u skladu sa težinom neželjenih dejstava (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Fotosenzitivnost

Fotosenzitivnost je primijećena sa većom učestalošću u grupi liječenoj lijekom Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo plus vemurafenib (47% u odnosu na 35%). Većina događaja bila je 1. ili 2. stepena težine, dok su se događaji ≥ 3. stepena javili kod 4% pacijenata u grupi koja je primala lijek Cotellic plus vemurafenib, u odnosu na 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo plus vemurafenib.

Nijesu primijećeni nikakvi trendovi s obzirom na vrijeme pojave događaja ≥ 3. stepena. Događaji fotosenzitivnosti ≥ 3. stepena u grupi koja je primala lijek Cotellic plus vemurafenib liječeni su primarnim topikalnim ljekovima u kombinaciji sa privremenim prekidom primjene i kobimetiniba i vemurafeniba (vidjeti dio 4.2).

Nijesu primijećeni znaci fototoksičnosti kada se lijek Cotellic primjenjivao u monoterapiji.

Planocelularni karcinom kože, keratoakantom i hiperkeratoza

Planocelularni karcinom kože prijavljivan je sa manjom učestalošću u grupi liječenoj lijekom Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo plus vemurafenib (svi stepeni: 3% naspram 13%). Keratoakantom je prijavljivan sa manjom učestalošću u grupi liječenoj lijekom Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo plus vemurafenib (svi stepeni: 2% u odnosu na 9%). Hiperkeratoza je prijavljivana sa manjom učestalošću u grupi liječenoj lijekom Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo plus vemurafenib (svi stepeni: 11% u odnosu na 30%).

Serozna retinopatija

Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic prijavljeni su slučajevi serozne retinopatije (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata koji prijave razvoj novog ili pogoršanje postojećih poremećaja vida preporučuje se oftalmološki pregled. Serozna retinopatija može se zbrinuti privremenim prekidom primjene, smanjenjem doze ili trajnom obustavom liječenja (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.2).

Disfunkcija lijeve komore

Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic prijavljeno je smanjenje LVEF u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti dio 4.4). LVEF je potrebno procijeniti prije početka liječenja radi utvrđivanja početnih vrijednosti, potom nakon prvog mjeseca liječenja, a zatim najmanje svaka 3 mjeseca ili u skladu sa kliničkom indikacijom do prekida liječenja. Smanjenje LVEF od početne vrijednosti može se zbrinuti privremenim prekidom primjene, smanjenjem doze ili trajnom obustavom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre

Kod pacijenata liječenih lijekom Cotellic plus vemurafenib primijećena su odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara jetre, naročito vrijednostima ALT, AST i ALP (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijske vrijednosti parametara jetre treba kontrolisati prije početka kombinovanog liječenja i jednom mjesečno tokom liječenja ili češće, ako je to klinički indikovano (vidjeti dio 4.2).

Povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi

U studiji GO28141, asimptomatska povećanja vrijednosti CPK u krvi primijećena su sa većom učestalošću u grupi liječenoj lijekom Cotellic plus vemurafenib nego u onoj koja je primala placebo plus vemurafenib (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Tokom studije je u obje liječene grupe primijećen po jedan događaj rabdomiolize, uz istovremena povećanja vrijednosti CPK u krvi.

Tabela 4 prikazuje učestalost izmjerenih odstupanja u laboratorijskim vrijednostima parametara za procjenu funkcije jetre i povećanih vrijednosti kreatin fosfokinaze za sve stepene i stepene 3. - 4.

Tabela 4  Nalazi testova funkcije jetre i drugih laboratorijskih analiza u studiji faze III GO28141

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti

U studiji faze III lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim melanomom (n = 247), 183 pacijenta (74%) imalo je < 65 godina, 44 pacijenta (18%) imalo je 65 – 74 godine, njih 16 (6%) imalo je 75 – 84 godine, dok su 4 pacijenta (2%) imala 85 godina. Udio pacijenata kod kojih su zabilježeni neželjeni događaji bio je sličan kod pacijenata koji su imali < 65 godina i onih koji su imali 65 godina. Vjerovatnost pojave ozbiljnog neželjenog događaja kao i neželjenih događaja koji su zahtijevali prekid liječenja kobimetinibom bila je veća kod pacijenata koji su imali ≥ 65 godina nego kod onih koji su imali < 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost lijeka Cotellic kod djece i adolescenata nije u potpunosti utvrđena. Bezbjednost lijeka Cotellic procjenjivana je u multicentričnom, otvorenom ispitivanju sa postepenim povećanjem doze sprovedenom kod 55 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 17 godina sa solidnim tumorima. Bezbjednosni profil lijeka Cotellic kod tih pacijenata bio je u skladu sa onim u odrasloj populaciji (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije sprovedeno nijedno farmakokinetičko ispitivanje kod ispitanika sa oštećenjem bubrežne funkcije. Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize, ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Postoji minimalna količina podataka o primjeni lijeka Cotellic kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Lijek Cotellic treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema iskustva sa predoziranjem iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod ljudi. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je prekinuti primjenu kobimetiniba i uvesti potporno liječenje. Nema specifičnog protivotrova za predoziranje kobimetinibom.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EE02

Mehanizam djelovanja

Kobimetinib je reverzibilni, selektivni, alosterni inhibitor za peroralnu primjenu koji blokira signalni put proteinskih kinaza aktiviranih mitogenom (engl. mitogen-activated protein kinase, MAPK) tako što ciljano djeluje na mitogenom aktivirane kinaze (engl. mitogen-activated kinase) MEK 1 i MEK 2 regulisane vanćelijskim signalom, što dovodi do inhibicije fosforilacije kinaza regulisanih vanćelijskim signalom (engl. extracellular signal-regulated kinase) ERK 1 i ERK 2. Dakle, kobimetinib blokira proliferaciju ćelija koju indukuje signalni put MAPK tako što inhibira signalni čvor MEK 1/2.

Pretklinički modeli su pokazali da simultano ciljano djelovanje kombinacije kobimetiniba i vemurafeniba na proteine sa mutacijom BRAF V600 i MEK proteine u ćelijama melanoma inhibira reaktivaciju signalnog puta MAPK putem MEK 1/2, što dovodi do snažnije inhibicije unutarćelijske signalizacije i smanjene proliferacije tumorskih ćelija.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Podaci o bezbjednosti lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom kod pacijenata sa metastazama u centralnom nervnom sistemu su ograničeni, a podaci o efikasnosti nisu dostupni. Nema podataka o primjeni kod pacijenata sa metastatskim melanomom koji ne zahvata kožu.

Studija GO28141 (coBRIM)

GO28141 je multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija faze III u kojoj su se ocjenjivale bezbjednost i efikasnost lijeka Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom u odnosu na vemurafenib sa placebom kod prethodno neliječenih pacijenata sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim (stadijum IIIc) ili metastatskim melanomom (stadijum IV) pozitivnim na mutaciju BRAF V600.

U studiju GO28141 su bili uključeni samo pacijenti sa ECOG funkcionalnim statusom 0 ili 1. Pacijenti sa ECOG funkcionalnim statusom 2 ili više nijesu bili uključeni u studiju.

Nakon potvrde prisutnosti mutacije BRAF V600 uz pomoć testa cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test, 495 prethodno neliječenih pacijenata sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim melanomom randomizovano je u grupe koje su primale:

• placebo jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja i 960 mg vemurafeniba dva puta dnevno od 1. do 28. dana ciklusa, ili
• lijek Cotellic u dozi od 60 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja i 960 mg vemurafeniba dva puta dnevno od 1. do 28. dana ciklusa

Primarna mjera ishoda bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema ocjeni istraživača. Sekundarne mjere ishoda za efikasnost uključivale su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), stepen objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora prema ocjeni istraživača i PFS prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela.

Ključne početne karakteristike uključivale su sljedeće: 58% pacijenata bili su muškarci, medijana uzrasta iznosila je 55 godina (raspon: 23 – 88 godina), 60% pacijenata imalo je metastatski melanom stadija M1c, dok je udio pacijenata sa povišenom vrijednošću laktat dehidrogenaze (LDH) iznosio 46,3% u grupi liječenoj kobimetinibom sa vemurafenibom te 43,0% u grupi koja je primala placebo sa vemurafenibom.

U studiji GO28141 učestvovalo je 89 pacijenata (18,1%) koji su imali 65 – 74 godine, 38 pacijenata (7,7%) koji su imali 75 – 84 godine i 5 pacijenata (1,0%) koji su imali 85 i više godina.

Rezultati za efikasnost sažeto su prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5 - Rezultati za efikasnost iz studije GO28141 (coBRIM)

NO = ne može se ocijeniti

aOcijenio i potvrdio istraživač na osnovu verzije 1.1 Kriterijuma za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)

bStratifikovana analiza prema geografskim regijama i klasifikaciji metastaza (stadijumu bolesti)

cKoristeći Clopper-Pearson-ovu metodu

dKoristeći Hauck-Anderson-ovu metodu

e p-vrijednost za OS (0,0050) prešla je unaprijed utvrđenu granicu (p-vrijednost <0,0499)

f Završni datum prikupljanja podataka za ovu ažuriranu analizu PFS-a i sekundarne mjere ishoda ORR, najbolji ukupan odgovor i trajanje odgovora bio je 16. januar 2015. Medijana trajanja praćenja iznosila je 14,2 mjeseca.

g Završni datum prikupljanja podataka za konačnu analizu OS-a bio je 28. oktobar 2015., a medijana trajanja praćenja iznosila je 18,5 mjeseci.

Primarna analiza ispitivanja GO28141 sprovedena je sa podacima prikupljenim do 9. maja 2014. U grupi pacijenata kojima je bilo dodijeljeno liječenje lijekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom primijećeno je značajno poboljšanje primarne mjere ishoda – PFS-a prema ocjeni istraživača – u poređenju sa grupom koja je primala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom (HR: 0,51 [0,39; 0,68); p vrijednost <0,0001).

Medijana procijenjene vrijednosti PFS-a prema ocjeni istraživača iznosila je 9,9 mjeseci za grupu koja je primala lijek Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom, u odnosu na 6,2 mjeseca za grupu koja je primala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom. Medijana procijenjene vrijednosti PFS-a prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela iznosila je 11,3 mjeseca za grupu liječenu lijekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom, u odnosu na 6,0 mjeseci za grupu koja je primala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom (HR: 0,60 [0,45; 0,79]; p vrijednost = 0,0003). Stopa objektivnog odgovora (ORR) u grupi liječenoj lijekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom iznosila je 67,6%, u odnosu na 44,8% u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom. Razlika u ORR u bila je 22,9% (p vrijednost <0,0001).

Konačna analiza ukupnog preživljavanja u studiji GO28141 sprovedena je sa podacima prikupljenim do 28. avgusta 2015. U grupi pacijenata kojima je bilo dodijeljeno liječenje lijekom Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom primjećeno je značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u poređenju sa grupom koja je primala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom (Slika 1). Procijenjene stope 1-godišnjeg (75 %) i 2-godišnjeg (48 %) ukupnog preživljavanja za grupu koja je primala Cotellic u kombinaciji sa vemurafenibom bile su veće nego za grupu koja je primala placebo u kombinaciji sa vemurafenibom (64 % odnosno 38 %).

Slika 1 KaplanMeier-ove krive konačnog ukupnog preživljavanja – populacija pacijenata predviđenih za liječenje (engl. Intent to treat) (podaci prikupljeni do 28. avgusta 2015.)

Slika 2 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za odnose rizika u analizama konačnog ukupnog preživljavanja po podgrupama – populacija pacijenata predviđenih za liječenje (engl. Intent to treat) (podaci prikupljeni do 28. avgusta 2015.)

Opšti zdravstveni status / kvalitet života vezan uz zdravlje koje su prijavljivali pacijenti određivali su se na osnovu upitnika za procjenu kvaliteta života EORTC – Core 30 (QLQ-C30). Rezultati za sve domene funkcionisanja i većinu simptoma (gubitak apetita, konstipacija, mučnina i povraćanje, dispneja, bol, umor) pokazali su da je srednja vrijednost promjene od početnih vrijednosti bila slična u obje liječene grupe i nijesu pokazali klinički značajnu promjenu (kod svih rezultata razlika je u odnosu na početnu vrijednost bila ≤ 10 bodova).

Studija NO25395 (BRIM7)

Efikasnost lijeka Cotellic ocjenjivana je u studiji faze Ib, NO25395, koja je bila dizajnirana da ocijeni bezbjednost, podnošljivost, farmakokinetiku i efikasnost lijeka Cotellic kao dodatka vemurafenibu u liječenju pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 (koja je potvrđena testom cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test).

U toj je studiji 129 pacijenata liječeno lijekom Cotellic i vemurafenibom: 63 pacijenta prethodno nijesu primala terapiju BRAF inhibitorom, dok je 66 pacijenata doživjelo progresiju bolesti tokom prethodne terapije vemurafenibom. Među 63 pacijenta koji se prethodno nijesu liječili BRAF inhibitorom, njih 20 je prethodno primalo sistemsku terapiju za uznapredovali melanom, koja je u većini slučajeva (80%) bila imunoterapija.

Rezultati u populaciji koja prethodno nije bila liječena BRAF inhibitorom ostvareni u studiji NO25395 u načelu su bili u skladu s onima viđenima u studiji GO28141. Pacijenti koji se prethodno nijesu liječili BRAF inhibitorom (n = 63) ostvarili su stepen objektivnog odgovora od 87%, a 16% njih ostvarilo je potpun odgovor.

Medijana trajanja odgovora iznosila je 14,3 mjeseci. Medijana PFS-a kod pacijenata koji se prethodno nijesu liječili BRAF inhibitorom iznosila je 13,8 mjeseci, uz medijanu praćenja od 20,6 mjeseci.

Među pacijentima koji su doživjeli progresiju bolesti tokom liječenja vemurafenibom (n = 66), stopa objektivnog odgovora iznosila je 15%. Medijana trajanja odgovora iznosila je 6,8 mjeseci. Medijana PFS-a kod pacijenata koji su doživjeli progresiju bolesti tokom liječenja vemurafenibom iznosila je 2,8 mjeseci uz medijanu praćenja od 8,1 mjesec.

Medijana ukupnog preživljavanja kod pacijenata koji se prethodno nijesu liječili BRAF inhibitorom iznosila je 28,5 mjeseci (95% CI: 23,3-34,6). Medijana ukupnog preživljavanja kod pacijenata koji su doživjeli progresiju bolesti za vrijeme terapije BRAF inhibitorom iznosila je 8,4 mjeseca (95% CI: 6,7-11,1).

Pedijatrijska populacija

Sprovedeno je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze I/II sa postepenim povećavanjem doze kod pedijatrijskih pacijenata (< 18 godina, n=55) radi procjene bezbjednosti, efikasnosti i farmakokinetike lijeka Cotellic. U ispitivanje su bili uključeni pedijatrijski pacijenti sa solidnim tumorima i potvrđenom ili mogućom aktivacijom signalnog puta RAS/RAF/MEK/ERK za koje standardna terapija dokazano nije bila efikasna ili da je ne podnose ili za koje ne postoje standardne kurativne opcije liječenja. Pacijenti su primali lijek Cotellic u peroralnoj dozi do 60 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Stopa ukupnog odgovora bila je niska, uz samo 2 djelimična odgovora (3,6%).

Resorpcija

Nakon peroralne primjene doze od 60 mg kod pacijenata oboljelih od karcinoma, kobimetinib je pokazao umjerenu brzinu resorpcije, uz medijanu Tmax od 2,4 sata. Srednja vrijednost Cmax i PIK0-24 u stanju ravnoteže iznosila je 273 ng/ml odnosno 4340 ng.h/ml. Srednja vrijednost odnosa kumulacije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 2,4 puta.

Kobimetinib ima linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od ~3,5 mg do 100 mg.

Apsolutna bioraspoloživost kobimetiniba iznosila je 45,9% (90% CI: 39,7%; 53,1%) kod zdravih ispitanika. Ispitivanje masene ravnoteže sprovedeno kod zdravih ispitanika pokazalo je da se kobimetinib u velikoj mjeri metaboliše i eliminiše fecesom. Udio resorbovanog lijeka iznosio je ~88%, što ukazuje na visok stepen resorpcije i metabolizma prvog prolaza.

Kod zdravih ispitanika se farmakokinetika kobimetiniba primijenjenog nakon obroka (s visokim udjelom masnoća) ne mijenja u odnosu na farmakokinetiku nakon primjene natašte. Budući da hrana ne mijenja farmakokinetiku kobimetiniba, on se može primjenjivati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Vezivanje kobimetiniba za proteine u ljudskoj plazmi in vitro iznosi 94,8%. Nije primijećeno preferencijalno vezivanje za crvene krvne ćelije kod ljudi (odnos krvi i plazme: 0,93).

Volumen distribucije kod zdravih ispitanika koji su primili intravensku dozu od 2 mg iznosio je 1050 l. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, prividni volumen distribucije kod pacijenata oboljelih od karcinoma iznosio je 806 l.

Kobimetinib je supstrat P glikoproteina in vitro. Prenos kroz krvno-moždanu barijeru nije poznat.

Biotransformacija

Čini se da su oksidacija putem CYP3A i glukuronidacija putem UGT2B7 glavni putevi metabolizma kobimetiniba. Kobimetinib je predominantni oblik u plazmi. U plazmi nije pronađen udio oksidiranih metabolita veći od 10% ukupne cirkulišuće radioaktivnosti, kao ni metaboliti specifični za ljude. Lijek u neizmijenjenom obliku izlučen fecesom i urinom činio je 6,6% odnosno 1,6% primijenjene doze, što ukazuje na to da se kobimetinib prvenstveno metaboliše, uz minimalnu eliminaciju putem bubrega. In vitro podaci ukazuju na to da kobimetinib nije inhibitor OAT1, OAT3 ni OCT2.

Eliminacija

Kobimetinib i njegovi metaboliti okarakterisani su u studiji masene ravnoteže kod zdravih ispitanika. U prosjeku se 94% doze izlučilo iz tijela unutar 17 dana. Kobimetinib se opsežno metabolisao i eliminisao fecesom.

Nakon intravenske primjene doze kobimetiniba od 2 mg, srednja vrijednost plazmatskog klirensa iznosila je 10,7 l/h. Srednja vrijednost prividnog klirensa nakon peroralne primjene doze od 60 mg kod pacijenata oboljelih od karcinoma iznosila je 13,8 l/h.

Srednja vrijednost poluvremena eliminacije nakon peroralne primjene kobimetiniba iznosila je 43,6 sati (raspon: 23,1 – 69,6 sati). Dakle, može biti potrebno do 2 nedjelje nakon prekida liječenja da se kobimetinib potpuno izluči iz sistemske cirkulacije.

Posebne grupe pacijenata

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, pol, rasa, etničko porijeklo, početni ECOG status i blago i umjereno oštećenje bubrežne funkcije nijesu uticali na farmakokinetiku kobimetiniba. Početni uzrast i početna tjelesna težina identifikovani su kao statistički značajne kovarijante koje utiču na klirens odnosno volumen distribucije kobimetiniba. Međutim, analiza osjetljivosti ukazuje na to da nijedna od tih kovarijanti nije klinički značajno uticala na izloženost u stanju ravnoteže.

Pol

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je uključivala 210 žena i 277 muškaraca, pol ne utiče na izloženost kobimetinibu.

Starije osobe

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je uključivala 133 pacijenta koji su imali ≥65 godina, starost ne utiče na izloženost kobimetinibu.

Oštećenje funkcije bubrega

Prema pretkliničkim podacima i ispitivanju masene ravnoteže kod ljudi, kobimetinib se prvenstveno metaboliše, uz minimalnu eliminaciju kroz bubrege. Nije sprovedeno formalno farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije.

Populacijska farmakokinetička analiza podataka prikupljenih kod 151 pacijenta s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina [CrCl] od 60 do manje od 90 ml/min), 48 pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl od 30 do manje od 60 ml/min) i 286 pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl od 90 ml/min ili više) pokazala je da CrCl nema značajnog uticaja na izloženost kobimetinibu.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije ne utiče na izloženost kobimetinibu. Postoji minimalna količina podataka o primjeni lijeka Cotellic kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kobimetiniba ocjenjivala se kod 6 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A), 6 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B), 6 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) i 10 zdravih ispitanika. Nivoi sistemske ukupne izloženosti kobimetinibu nakon jedne doze bili su slični kod ispitanika sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika, dok su ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije jetre imali nižu ukupnu izloženost kobimetinibu (geometrijska srednja vrijednost odnosa PIK0- ∞ u odnosu na zdrave ispitanike iznosila je 0,69), što se ne smatra klinički značajnim. Izloženost nevezanom kobimetinibu bila je slična kod ispitanika sa blagim odnosno umjerenim oštećenjem funkcije jetre i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, dok su ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije jetre imali približno dvostruko veću izloženost (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Ustanovljeno je da najveća podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) kod pedijatrijskih pacijenata sa tumorom iznosi 0,8 mg/kg na dan za tablete odnosno 1,0 mg/kg na dan za suspenziju. Geometrijska srednja vrijednost (CV%) izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata kod primjene nominalne MTD od 1,0 mg/kg/dan (u obliku suspenzije) iznosila je: Cmax, ss 142 ng/ml (79,5%) i PIK0-24, ss 1862 ng.h/ml (87,0%), što je približno 50% manje od izloženosti kod odraslih pacijenata pri dozi od 60 mg jednom dnevno.

Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti kobimetiniba. Standardna ispitivanja genotoksičnosti kobimetiniba bila su negativna.

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja uticaja kobimetiniba na plodnost životinja. U studijama toksičnosti primijećene su degenerativne promjene reproduktivnih tkiva, uključujući povećanu apoptozu/nekrozu žutih tijela i sjemenih mjehurića, epitelnih ćelija epididimisa i vagine kod pacova i epitelnih ćelija epididimisa kod pasa. Klinički značaj toga nije poznat.

Kada se primjenjivao skotnim ženkama pacova, kobimetinib je prouzrokovao embrioletalnost te malformacije velikih krvnih sudova i lobanje ploda pri sistemskim izloženostima sličnim onima koje se postižu kod ljudi kod primjene preporučene doze.

Kardiovaskularna bezbjednost kobimetiniba u kombinaciji sa vemurafenibom nije ispitivana in vivo. In vitro je kobimetinib prouzrokovao umjerenu inhibiciju hERG jonskih kanala (IC50= 0,5 µM [266 ng/ml]), pri koncentraciji koja je približno 18 puta veća od maksimuma plazmatskih koncentracija (Cmax) postignutih nakon primjene doze od 60 mg, koja će se nalaziti na tržištu (Cmax nevezanog lijeka = 14 ng/ml [0,03 µM]).

Ispitivanja toksičnosti na pacovima i psima ukazala su na načelno reverzibilne degenerativne promjene u kostnoj srži, gastrointestinalnom sistemu, koži, timusu, nadbubrežnim žlijezdama, jetri, slezini, limfnim čvorovima, bubrezima, srcu, jajnicima i vagini pri plazmatskim nivoima izloženosti nižim od klinički efikasnih nivoa. Toksičnosti koje su ograničavale dozu uključivale su kožne ulceracije, površinske eksudate i akantozu kod pacova, i hroničnu aktivnu upalu i degeneraciju jednjaka povezanu sa različitim stepenima gastroenteropatije kod pasa.

U ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza na juvenilnim pacovima, nivoi sistemske izloženosti kobimetinibu bile su 2 – 11 puta veće 10. dana nakon okota nego 38. dana nakon okota, kada su nivoi izloženosti bili slični onim kod odraslih pacova. Kod juvenilnih pacova je primjena kobimetiniba dovela do promjena sličnih onim primijećenim u pivotalnim ispitivanjima toksičnosti kod odraslih jedinki, uključujući reverzibilne degenerativne promjene u timusu i jetri, smanjenu težinu slezine i tireoidne/paratireoidne žlijezde, povišene vrijednosti fosfora i bilirubina, povećanu masu eritrocita te snižene vrijednosti triglicerida. Smrt je kod juvenilnih pacova nastupila pri dozi (3 mg/kg) koja nije prouzrokovala smrt kod odraslih životinja.

Jezgro tablete

laktoza monohidrat

celuloza, mikrokristalna (E460)

kroskarmeloza natrijum (E468)

magnezijum stearat (E470b)

Film omotač

polivinil alkohol

titan dioksid (E171)

makrogol 3350

talk (E553b)

Nije primjenljivo.

5 godina.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je providni PVC/PVDC blister koji sadrži 21 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 63 film tablete) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Cotellic

Lijek Cotellic je lijek za liječenje raka koji sadrži aktivnu supstancu kobimetinib.

Za šta se lijek Cotellic koristi

Lijek Cotellic se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa jednom vrstom raka kože koji se naziva melanom i koji se proširio u druge djelove tijela ili se ne može hirurški odstraniti.

• Koristi se u kombinaciji sa još jednim lijekom za liječenje raka, koji se zove vemurafenib.
• Smije se koristiti samo kod pacijenata čiji rak ima promjenu (mutaciju) u proteinu pod nazivom "BRAF". Prije početka liječenja ljekar će napraviti test na tu mutaciju. Moguće je da je ta promjena izazvala razvoj melanoma.

Kako lijek Cotellic djeluje

Lijek Cotellic ciljano djeluje na protein koji se zove "MEK", a koji je važan za kontrolu rasta ćelija raka. Kada se lijek Cotellic koristi u kombinaciji sa vemurafenibom (koji ciljano djeluje na izmijenjeni protein "BRAF"), dodatno usporava ili zaustavlja rast raka.

Lijek Cotellic ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na kobimetinib ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Ako nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Cotellic.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Cotellic ako imate:

• Krvarenje

Lijek Cotellic može prouzrokovati teško krvarenje, naročito u mozgu ili stomaku (pogledajte i dio „Teško krvarenje“ u dijelu 4.). Odmah obavijestite svog ljekara ako imate neuobičajeno krvarenje ili bilo koji od sljedećih simptoma: glavobolju, vrtoglavicu, slabost, krv u stolici ili crnu boju stolice i povraćanje krvi.

• Problemi sa očima

Lijek Cotellic može da prouzrokuje probleme sa očima (pogledajte i dio „Problemi sa vidom“ u dijelu 4.). Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite sljedeće simptome: zamagljen vid, iskrivljen vid, djelimičan gubitak vida ili bilo koju drugu promjenu vida koja nastupi tokom liječenja. Ako se tokom liječenja lijekom Cotellic pojave novi ili pogoršaju postojeći problemi sa vidom, ljekar treba da Vam pregleda oči.

• Problemi sa srcem

Lijek Cotellic može da smanji količinu krvi koju srce pumpa (pogledajte i dio „Problemi sa srcem“ u dijelu 4.). Vaš ljekar prije i tokom liječenja lijekom Cotellic treba da napravi pretrage kako bi utvrdio koliko Vam dobro srce pumpa krv. Odmah obavijestite svog ljekara ako osjetite lupanje srca te ubrzane ili nepravilne otkucaje ili ako primijetite vrtoglavicu, ošamućenost, nedostatak vazduha, umor ili oticanje nogu.

• Problemi sa jetrom

Lijek Cotellic može da poveća količinu nekih enzima jetre u krvi tokom liječenja. Vaš će ljekar sprovoditi krvne analize kako bi odredio tu količinu i kontrolisao da li Vam jetra radi pravilno.

• Problemi sa mišićima

Lijek Cotellic može prouzrokovati povećanje vrijednosti kreatin fosfokinaze, enzima koji se uglavnom nalazi u mišićima, srcu i mozgu. To može biti znak oštećenja mišića (rabdomiolize) (pogledajte i dio „Problemi sa mišićima“ u dijelu 4.). Vaš ljekar će sprovoditi analize krvi kako bi to pratio. Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji od ovih simptoma: bolove u mišićima, mišićne grčeve, slabost ili tamnu ili crvenu boju mokraće.

• Dijareja (proliv)

Odmah obavijestite svog ljekara ako dobijete proliv. Težak proliv može da prouzrokuje gubitak tečnosti iz tijela (dehidrataciju). Slijedite uputstva svog ljekara o tome kako spriječiti ili liječiti proliv.

Djeca i adolescenti

Lijek Cotellic se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata. Bezbjednost i efikasnost lijeka Cotellic kod osoba mlađih od 18 godina nijesu ustanovljeni.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli da uzmete bilo koje druge ljekove. Naime, lijek Cotellic može da utiče na način djelovanja nekih drugih ljekova. Isto tako, neki drugi ljekovi mogu da utiču na način djelovanja lijeka Cotellic.

Obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Cotellic ako uzimate:

Uzimanje lijeka Cotellic sa hranom ili pićem

Izbjegavajte da uzimate lijek Cotellic sa sokom od grejpfruta, jer on može da poveća količinu lijeka Cotellic u krvi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

• Ne preporučuje se primjena lijeka Cotellic tokom trudnoće – iako se efekti lijeka Cotellic nijesu ispitivali kod trudnica, on može prouzrokovati trajno oštećenje ili urođene mane kod nerođenog djeteta.
• Ako zatrudnite tokom liječenja lijekom Cotellic ili u roku od 3 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze, odmah o tome obavijestite svog ljekara.
• Nije poznato da li se lijek Cotellic izlučuje u majčino mlijeko. Ako dojite, Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o koristima i rizicima uzimanja lijeka Cotellic.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste dvije efikasne metode kontracepcije, poput prezervativa ili neke druge mehaničke metode (po mogućnosti sa spermicidom) tokom liječenja i još najmanje tri mjeseca po njegovom završetku. Razgovarajte sa svojim ljekarom o najboljoj kontracepciji za Vas.

Uticaj lijeka Cotellic na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Cotellic može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Izbjegavajte upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama ako imate probleme sa vidom ili neke druge probleme koji bi mogli da Vam umanje sposobnost, npr. ako osjećate vrtoglavicu ili umor. Razgovarajte sa svojim ljekarom ako nijeste sigurni.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Cotellic

Lijek Cotellic sadrži laktozu i natrijum.

Ove tablete sadrže laktozu (jednu vrstu šećera). Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke vrste šećera, posavjetujte se sa svojim ljekarom prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijum (23 mg) po tableti tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka uzeti

Preporučena doza je 3 tablete (ukupno 60 mg) jednom dnevno.

•Uzimajte tablete svakog dana tokom perioda od 21 dan (to se naziva „ciklus liječenja“).

•Nakon 21 dana, nemojte da uzimate Cotellic tablete 7 dana. Tokom te 7-dnevne pauze u liječenju lijekom Cotellic nastavite da uzimate vemurafenib prema uputstvu ljekara.

•Započnite sljedeći 21-dnevni ciklus liječenja lijekom Cotellic nakon 7-dnevne pauze.

•Ako se razviju neželjena dejstva, Vaš ljekar će možda da odluči da smanji dozu, privremeno prekine primjenu lijeka ili trajno obustavi liječenje. Uvijek uzmite lijek Cotellic tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut.

Uzimanje lijeka

•Tablete progutajte cijele sa vodom.

•Lijek Cotellic može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Ako povratite

Ako povratite nakon što ste uzeli lijek Cotellic, nemojte da uzimate dodatnu dozu lijeka Cotellic tog dana. Nastavite da uzimate lijek Cotellic sjutradan, prema uobičajenom rasporedu.

Ako ste uzeli više lijeka Cotellic nego što je trebalo

Ako uzmete više lijeka Cotellic nego što ste trebali, odmah se obratite ljekaru. Ponesite pakovanje lijeka i ovo uputstvo sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Cotellic

• Ako je do sljedeće doze preostalo više od 12 sati, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite.
• Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
• Nemojte da uzmete dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Cotellic

Važno je da nastavite da uzimate lijek Cotellic onoliko dugo koliko Vam ga ljekar propisuje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovoga lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Cotellic može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako se ispolje neželjena dejstva, Vaš ljekar će možda odlučiti da smanji dozu, da privremeno prekine primjenu lijeka ili da trajno obustavi liječenje.

Pročitajte i uputstvo za pacijenta za vemurafenib, koji se koristi u kombinaciji sa lijekom Cotellic.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavijestite svog ljekara ako tokom liječenja primijetite bilo koje od neželjenih dejstava navedenih u nastavku, ili ako se ona pogoršaju u toku terapije.

Teško krvarenje (često: može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata)

Lijek Cotellic može prouzrokovati teško krvarenje, naročito u mozgu ili stomaku. Zavisno od mjesta krvarenja, simptomi mogu uključivati:

•glavobolje, vrtoglavicu ili slabost,

•povraćanje krvi,

•bol u stomaku,

• crvenu ili crnu boju stolice.

Problemi sa vidom (očima) (veoma često: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata)

Lijek Cotellic može da prouzrokuje probleme sa očima. Neki od tih problema mogu da budu posljedica "serozne retinopatije" (nakupljanja tečnosti ispod mrežnjače u oku). Simptomi serozne retinopatije uključuju:

•zamagljen vid,

•iskrivljen vid,

•djelimičan gubitak vida,

•sve ostale promjene vida.

Problemi sa srcem (često: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata)

Lijek Cotellic može da smanji količinu krvi koju Vaše srce pumpa. Simptomi mogu uključivati:

•vrtoglavicu,

•ošamućenost,

•nedostatak vazduha,

•umor,

•osjećaj lupanja srca i ubrzane ili nepravilne otkucaje,

•oticanje nogu.

Problemi sa mišićima (povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata)

Lijek Cotellic može prouzrokovati razgradnju mišića (rabdomiolizu); simptomi mogu uključivati:

•bolove u mišićima,

•mišićne grčeve i slabost,

•tamnu ili crvenu boju mokraće.

Proliv (veoma često: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata)

Odmah obavijestite svog ljekara ako dobijete proliv, i slijedite njegova uputstva o tome kako spriječiti ili liječiti proliv.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• pojačana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost,
• kožni osip,
• mučnina,
• groznica,
• drhtavica,
• povišene vrijednosti enzima jetre (vidljive u analizama krvi),
• odstupanja u analizama krvi koja se odnose na kreatinin fosfokinazu, enzim koji se uglavnom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima,
• povraćanje,
• kožni osip sa ravnom obezbojenom površinom ili podignutim kvržicama nalik na akne,
• visok krvni pritisak,
• anemija (niska vrijednost crvenih krvnih ćelija),
• krvarenje,
• neuobičajeno zadebljanje kože,
• oticanje, obično u nogama (periferni edem),
• svrab kože ili suva koža
• ranice ili čirevi u ustima, zapaljenje sluzokože (stomatitis).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• neke vrste raka kože, kao što su rak bazalnih ćelija, planocelularni rak kože i keratoakantom,
• dehidratacija, kada Vaše tijelo nema dovoljno tečnosti,
• snižene vrijednosti fosfata ili natrijuma (vidljive u nalazima krvnih analiza),
• povišena vrijednost šećera (vidljiva u nalazima krvnih analiza),
• povišene vrijednosti pigmenta jetre (koji se zove "bilirubin") u krvi; znakovi uključuju žutu boju kože ili očiju,
• upala pluća koja može prouzrokovati otežano disanje i ugroziti život (zvana "pneumonitis").

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru i kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Cotellic

• Aktivna supstanca je kobimetinib. Jedna film tableta sadrži 20 mg kobimetiniba u obliku kobimetinib hemifumarata.
• Pomoćne supstance su (vidjeti dio 2 “Cotellic sadrži laktozu i natrijum”):

Jezgro tablete: laktoza monohidrat; celuloza, mikrokristalna (E460); kroskarmeloza natrijum (E468) i magnezijum stearat (E470b).

Film omotač: polivinil alkohol, titan dioksid (E171), makrogol 3350 i talk (E553b).

Kako izgleda lijek Cotellic i sadržaj pakovanja

Cotellic film tableta je bijela, okrugla film tableta, prečnika približno 6,6 mm, s utisnutom oznakom "COB" na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje lijeka je providni PVC/PVDC blister koji sadrži 21 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 63 film tablete) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

„Hoffmann–La Roche LTD“ D.S.D. Podgorica,

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F. Hoffmann-La Roche AG,

Grenzacherstrasse 124, CH-4058, Basel, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/513 – 5914 od 03.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine