CORAXAN® 7.5mg film tableta

Liječenje koronarne arterijske bolesti

Simptomatska terapija hronične stabilne angine pektoris kod odraslih pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija i normalnim sinusnim ritmom. Ivabradin je indikovan:

• kod odraslih pacijenata koji ne podnose beta-blokatore ili je njihova primjena kontraindikovana
• ili u kombinaciji sa beta-blokatorima kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani optimalnom dozom beta-blokatora i sa srčanom frekvencijom > 60 otkucaja u minuti.

Terapija hronične srčane insuficijencije

Ivabradin je indikovan u terapiji hronične srčane insuficijencije stepena II do IV NYHA klasifikacije sa sistolnom disfunkcijom, kod pacijenata u sinusnim ritmu sa srčanom frekvencijom ≥ 75 otkucaja u minuti u kombinaciji sa standardnom terapijom uključujući terapiju sa beta-blokatorom ili kada je primjena beta-blokatora kontraindikovana ili se ne podnosi (vidjeti odjeljak 5.1).

Doziranje

Za različite doze, na raspolaganju su filmom obložene tablete koje sadrže 5 mg i 7,5 mg ivabradina.

Liječenje koronarne arterijske bolesti

Uobičajena preporučena početna doza ivabradina je 5 mg dva puta dnevno. Nakon tri do četiri nedjelje liječenja, u zavisnosti od terapijskog odgovora, doza se može povećati na 7,5 mg dva puta dnevno.

Ukoliko se, tokom terapije, nastavi usporavati srčana frekvencija ispod 50 otkucaja u minuti, ili se kod pacijenata jave simptomi koji su povezani sa bradikardijom, kao što su vrtoglavica, zamor ili hipotenzija, doza se mora titrirati na nižu, uključujući mogućnost primjene doze od 2,5 mg dva puta dnevno (polovina tablete od 5 mg dva puta dnevno). Terapija se mora prekinuti ukoliko je srčana frekvencija sporija od 50 otkucaja u minutu ili simptomi bradikardije perzistiraju (vidjeti odjeljak 4.4).

Terapija hronične srčane insuficijencije

Terapija se može započeti samo kod pacijenata sa stabilnom srčanom insuficijencijom. Preporučuje se da ljekar koji sprovodi terapiju bude iskusan u liječenju hronične srčane insuficijencije.

Uobičajena preporučena početna doza ivabradina je 5 mg dva puta na dan. Poslije dvije nedjelje terapije, doza se može povećati na 7,5 mg dva puta na dan ukoliko je srčana frekvencija u mirovanju stalno iznad 60 otkucaja u minuti ili smanjiti na 2,5 mg dva puta na dan (jedna polovina tablete od 5 mg dva puta na dan) ukoliko je srčana frekvencija u mirovanju stalno ispod 50 otkucaja u minuti ili u slučaju pojave simptoma povezanih sa bradikardijom kao što su vrtoglavica, umor ili hipotenzija. Ukoliko je srčana frekvencija između 50 i 60 otkucaja u minuti, potrebno je održati dozu od 5 mg dva puta na dan.

Ako se tokom terapije nastavi usporavati srčana frekvencija ispod 50 otkucaja u minuti u mirovanju i održava na tom nivou ili pacijent osjeti simptome povezane sa bradikardijom, doza se mora titrirati na sljedeću nižu dozu kod pacijenata koji uzimaju 7,5 mg ili 5 mg dva puta na dan. Ukoliko je srčana frekvencija stalno iznad 60 otkucaja u minuti u mirovanju, doza se može titrirati na sljedeću višu dozu kod pacijenata koji uzimaju 2,5 mg ili 5 mg dva puta na dan.

Terapija se mora obustaviti ako je srčana frekvencija sporija od 50 otkucaja u minuti ili simptomi bradikardije perzistiraju (vidjeti odjeljak 4.4).

Posebne grupe pacijenata

Starije osobe

Kod pacijenata od 75 godina ili starijih, mora se razmotriti mogućnost davanja niže početne doze (2,5 mg dva puta dnevno, odnosno pola tablete od 5 mg dva puta dnevno) prije povišenja doze, ukoliko je potrebno.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Ukoliko je klirens kreatinina iznad 15 ml/min, nije potrebno podešavanje doze za pacijente koji pate od bubrežne insuficijencije (vidjeti odjeljak 5.2).

Nema podataka o primjeni kod pacijenta sa klirensom kreatinina ispod 15 ml/min, pa se kod ovih pacijenata ivabradin treba primjenjivati uz mjere opreza.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod lakših oštećenja jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Treba biti oprezan pri propisivanju lijeka kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre. Ivabradin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, zbog nedostatka podataka o njegovom dejstvu na ovu populaciju, u kojoj se očekuje veliko povećanje sistemske izloženosti lijeku (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbjednost ivabradina nije utvrđena kod djece starosti do 18 godina. Nema raspoloživih podataka.

Način primjene

Tablete se moraju uzimati peroralno dva puta dnevno, odnosno ujutru i uveče u toku obroka (vidjeti odjeljak 5.2).

- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji od ekscipijenasa navedenih u odjeljku 6.1

- Srčana frekvencija u mirovanju prije liječenja sporija od 60 otkucaja u minuti

- Kardiogeni šok

- Akutni infarkt miokarda

- Teška hipotenzija (< 90/50 mmHg)

- Teška insuficijencija jetre

- Sindrom bolesnog sinusnog čvora

- Sino-atrijalni blok

- Nestabilna ili akutna srčana insuficijencija- pacijenti sa pejsmejkerom (srčana frekvencija isključivo je uslovljena pejsmejkerom)

- Nestabilna angina

- AV blok trećeg stepena

- Kombinacija sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici (klaritromicin, eritromicin per os, josamicin, telitromicin), inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2)

- Trudnoća, dojenje i žene u reproduktivnom dobu, koje ne koriste kontraceptivna sredstva (vidjeti odjeljak 4.6).

Posebna upozorenja

Srčane aritmije

Ivabradin nije efikasan u liječenju ili prevenciji srčanih aritmija i vjerovatno gubi efikasnost kada dođe do tahiaritmije (npr. ventrikularne ili supraventrikularne tahikardije). Ivabradin se stoga ne preporučuje pacijentima koji pate od atrijalne fibrilacije ili drugih aritmija koje su povezane sa funkcijom SA čvora.

Preporuka je da se pacijenti koji koriste ivabradin redovno klinički prate zbog mogućnosti nastanka atrijalne fibrilacije (sinusne ili paroksizmalne), što uključuje i kontrolu EKG-a ako za to postoje indikacije (npr. u slučaju anginoznog napada, palpitacija ili nepravilne frekvencije). Rizik od nastanka atrijalne fibrilacije može biti veći kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom liječenih ivabradinom. Atrijalna fibrilacija je češća kod pacijenata koji istovremeno uzimaju amjodaron ili potentne antiaritmike klase I.

Pacijente sa hroničnom srčanom insuficijencijom sa defektima intraventrikularnog sprovođenja (blok lijeve grane ili blok desne grane) i ventrikularnom desinhronizacijom bi trebalo pažljivo pratiti.

Upotreba kod pacijenata sa AV blokom drugog stepena

Ivabradin se ne preporučuje pacijentima koji pate od AV bloka drugog stepena.

Upotreba kod pacijenata sa niskom srčanom frekvencijom

Ivabradin se ne smije primijeniti kod pacijenata čija je srčana frekvencija u mirovanju, prije početka liječenja, sporija od 60 otkucaja u minuti (vidjeti odjeljak 4.3).

Ukoliko se, tokom terapije, srčana frekvencija u mirovanju neprestalno uspori na manje od 50 otkucaja u minuti, ili ako se javlje simptomi bradikardije, kao što su vrtoglavica, zamor ili hipotenzija, doza se mora smanjiti ili se liječenje mora obustaviti ukoliko frekvencija u mirovanju ostane ispod 50 otkucaja u minuti ili simptomi bradikardije perzistiraju (vidjeti odjeljak 4.2).

Kombinacija sa blokatorima kalcijumskih kanala

Ne preporučuje se istovremena upotreba ivabradina sa blokatorima kalcijumskih kanala koji usporavaju rad srca, kao što su verapamil ili diltiazem (vidjeti odjeljak 4.5). Do sada sigurnost kombinovanja ivabradina sa nitratima i blokatorima kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina, kao što je amlopidin, nije dovedena u pitanje. Dodatna efikasnost ivabradina u kombinaciji sa dihidropiridinskim blokatorima kalcijumskih kanala nije ustanovljena (vidjeti odjeljak 5.1).

Hronična srčana insuficijencija

Srčana insuficijencija mora biti stabilna prije nego što se razmotri uvođenje ivabradina u terapiju. Ivabradin bi trebalo koristiti sa oprezom kod pacijenata koji pate od srčane insuficijencije IV stepena prema NYHA klasifikaciji, zbog ograničenog broja podataka koji se odnose na ovu grupu pacijenata.

Moždani udar

Ne postoje podaci o ovoj situaciji pa se ne preporučuje upotreba ivabradina neposredno nakon šloga.

Čulo vida

Ivabradin utiče na funkciju rožnjače (vidjeti odjeljak 5.1). Do danas, ne postoji dokaz o toksičnom djelovanju ivabradina na rožnjaču, ali efekat dugotrajnog liječenja ivabradinom (duže od godinu dana) na funkciju rožnjače trenutno nije poznat. Treba razmotriti prekid liječenja ako dođe do bilo kakvog neočekivanog pogoršanja vida. Treba biti oprezan pri davanju ivabradina pacijentima koji pate od retinitis pigmentoza.

Mjere opreza pri upotrebi

Hipotenzivni pacijenti

Zbog malo podataka o pacijentima sa blagom do umjerenom hipotenzijom, u ovim slučajevima ivabradin treba primjenjivati uz mjere opreza. Ivabradin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom hipotenzijom (krvni pritisak <90/50 mmHg) (vidjeti odjeljak 4.3).

Atrijalna fibrilacija – srčane aritmije

Ne postoje dokazi o riziku od (izražene) bradikardije kod pacijenata koji uzimaju ivabradin pri povratku na sinusni ritam, kada se započne farmakološka kardioverzija. Ipak, zbog nedostatka detaljnih podataka, DC-kardioverziju koja nije hitna treba uraditi 24 časa nakon uzimanja posljednje doze ivabradina.

Primjena kod pacijenata sa kongenitalnim QT sindromom / kod pacijenata koji uzimaju ljekove za produženje QT intervala

Treba izbjegavati upotrebu ivabradina kod pacijenata koji pate od kongenitalnog QT sindroma ili kod onih koji uzimaju ljekove koji produžavaju QT interval (vidjeti odjeljak 4.5). Ako se ispostavi da je kombinovanje ova dva lijeka neophodno, potreban je pažljivi klinički nadzor.

Redukcija frekvence rada srca, kakvu uzrokuje ivabradin, može pojačati efekat produženja QT intervala, što može izazvati teške aritmije, naročito Torsade de pointes.

Hipertenzivni pacijenati kod kojih je neophodno modifikovati terapiju za regulaciju krvnog pritiska

U SHIFT studiji je više pacijenata koji su primali ivabradin (7,1%) nego onih koji su primali placebo (6,1%) iskusilo epizode povećanja krvnog pritiska. Ove epizode su se najčešće dešavale ubrzo poslije modifikacije terapije za regulaciju krvnog pritiska, bile su prolaznog karaktera i nijesu uticale na terapijski efekat ivabradina. Kada se modifikuje terapija za regulaciju krvnog pritiska kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom koji uzimaju ivabradin, neophodno je praćenje krvnog pritiska u odgovarajućim intervalima (vidjeti odjeljak 4.8).

Ekscipijensi

S obzirom da tablete sadrže laktozu, pacijenti koji imaju nasljednu intoleranciju na galaktozu, nedostatak Lapp laktaze ili malapsorpciju glukoze-galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Farmakodinamičke interakcije

Istovremena primjena koja se ne preporučuje

Ljekovi koji produžavaju QT interval

- Kardiovaskularni ljekovi koji produžavaju QT interval (hinidin, dizopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amjodaron).

- Nekardiovaskularni ljekovi koji produžavaju QT interval (pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokvin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, eritromicin i.v.).

Trebalo bi izbjegavati istovremenu primjenu kardiovaskularnih i nekardiovaskularnih ljekova koji produžavaju QT interval sa ivabradinom jer produženje QT intervala može usporiti rad srca. Ako se ispostavi da je kombinovanje sa ovim ljekovima neophodno, potrebno je sprovesti pažljiv kardiološki nadzor (vidjeti odjeljak 4.4).

Istovremena primjena uz mjere opreza

Diuretici koji smanjuju koncentraciju kalijuma u krvi (tiazidni diuretici i diuretici Henleove petlje):

hipokalijemija može povećati rizik od pojave aritmija. Kako ivabradin može uzrokovati bradikardiju, rezultat kombinacije hipokalijemije i bradikardije može biti uzrok za pojavu ozbiljnih aritmija, naročito kod pacijenata sa sindromom produženog QT intervala, bilo da je urođen ili uzrokovan ljekovima.

Farmakokinetičke interakcije

Citohrom P450 3A4 (CYP3A4)

Samo CYP3A4 metaboliše ivabradin, a ivabradin je veoma slab inhibitor ovog citohroma. Pokazano je da ivabradin ne utiče na metabolizam i koncentracije u plazmi drugih CYP3A4 supstrata (blagih, umjerenih i snažnih inhibitora). CYP3A4 inhibitori i induktori skloni su interakciji sa ivabradinom i mogu uticati na njegov metabolizam i farmakokinetku u klinički značajnoj mjeri. Studije o uticaju jednog lijeka na drugi utvrdile su da CYP3A4 inhibitori povećavaju koncentraciju ivabradina u plazmi, dok je induktori smanjuju. Povećana koncentracija ivabradina u plazmi može biti u vezi sa rizikom od teške bradikardije (vidjeti odjeljak 4.4).

Kontraindikacije za istovremenu primjenu

Kontraindikovana je istovremena upotreba snažnih CYP3A4 inhibitora kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici (klaritromicin, eritromicin per os, josamicin, telitromicin), inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (vidjeti odjeljak 4.3). Snažni CYP3A4 inhibitori ketokonazol (200 mg jednom dnevno) i josamicin (1 g dva puta dnevno) povećali su srednju koncentraciju ivabradina u plazmi 7 do 8 puta.

Istovremena primjena se ne preporučuje

Inhibitori CYP3A4 srednje jačine: specifične studije interakcija sprovedene na zdravim dobrovoljcima i pacijentima pokazale su da kombinovanje ivabradina sa ljekovima za smanjenje srčane frekvencije kao što su diltiazem ili verapamil izaziva povećanje izloženosti ivabradinu (povećanje PIK 2 do 3 puta) i dodatno usporavanje rada srca za 5 otkucaja u minuti. Ne preporučuje se paralelna upotreba ivabradina sa ovim ljekovima (vidjeti odjeljak 4.4).

Istovremena primjena uz mjere opreza

- Umjereni inhibitori CYP3A4: paralelna upotreba ivabradina sa drugim umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. flukonazol) može se uzeti u obzir pri početnoj dozi od 2,5mg dva puta dnevno ako je srčana frekvencija veća od 60 otkucaja u minuti u mirovanju, uz kontrolu pulsa.

- Sok od grejpfruta: nakon istovremene primjene sa sokom od grejpfruta, koncentracija ivabradina se dvostruko povećala, unos soka od grejpfruta tokom liječenja ivabradinom treba ograničiti.

- Induktori CYP3A4: induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, barbiturati, fenitoin, Hypericum perforatum (kantarion)) mogu smanjiti koncentraciju i aktivnost ivabradina. Istovremena primjena ljekova koji indukuju CYP3A4 može zahtijevati prilagođavanje doze ivabradina. Pokazano je da kombinovanje 10 mg ivabradina dva puta dnevno sa kantarionom upola smanjuje PIK. Treba smanjiti unos kantariona tokom liječenja ivabradinom.

Istovremena primjena drugih supstanci

Studije interakcija određenih ljekova nijesu pokazale klinički značajan efekat sljedećih ljekova na farmakokinetiku i farmakodinamiku ivabradina: inhibitori protonske pumpe (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori HMG koenzim A reduktaze (simvastatin), dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala (amlodipin, lacidipin), digoksin i varfarin. Takođe, nije bilo klinički značajnog efekta ivabradina na farmakokinetiku simvastatina, amlodipina, lacidipina, na farmakokinetiku i farmakodinamiku digoksina, varfarina, niti na farmakodinamiku aspirina.

U kliničkom ispitivanju faze III, sljedeći ljekovi su rutinski kombinovani sa ivabradinom, bez dokaza o bezbjednosnim problemima: inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, antagonisti angiotenzina II, beta blokatori diuretici, antagonisti aldosterona nitrati kratkog i dugog dejstva, inhibitori HMG koenzim A reduktaze, fibrati, inhibitori protonske pumpe, oralni antidijabetici, aspirin i drugi antiagregatni ljekovi.

Pedijatrijaska populacija

Studije interakcija sa drugim ljekovima su rađene samo kod odraslih pacijenata.

Žene u reproduktivnom dobu

Žene u reproduktivnom dobu bi tokom terapije trebalo da koriste kontraceptivna sredstva (vidjeti odjeljak 4.3).

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o korišćenju ivabradina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale embriotoksične i teratogene efekte (vidite odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Stoga je upotreba ivabradina u trudnoći kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).

Dojenje

Studije na životinjama su pokazale da se ivabradin izlučuje u mlijeko. Stoga je ivabradin je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).

Žene kojima je potrebna terapija ivabradinom bi trebalo da prestanu da doje i izaberu drugi način hranjenja djeteta.

Fertilitet

U ispitivanjima na pacovima nije primijećen uticaj na fertilitet mužijaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).

Radi utvrđivanja mogućeg uticaja ivabradina na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom, sprovedena je specifična studija na zdravim dobrovoljcima, prilikom koje nijesu zapažene nikakve promjene sposobnosti upravljanja vozilom.

Međutim, u postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi smanjenja sposobnosti za vožnju usljed pojave simptoma vezanih za vid. Ivabradin može prouzrokovati pojavu privremenih svjetlosnih fenomena, uglavnom svetlucanja pred očima (vidjeti odjeljak 4.8). Treba uzeti u obzir mogućnost pojavljivanja takvih fenomena pri upravljanju vozilom ili rukovanju mašinama u situacijama u kojima može doći do nagle promjene intenziteta svjetlosti, naročito pri noćnoj vožnji.

Ivabradin nema uticaja na sposobnost upravljanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ivabradin je proučavan u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila skoro 14.000 učesnika.

Najčešća neželjena dejstva ivabradina, svjetlosni fenomeni (svjetlucanje pred očima) i bradikardija su dozno zavisni i povezani su sa farmakološkim efektima ovog lijeka.

Tabelarni pregled neželjenih dejstava

Tokom kliničkih ispitivanja, primijećena su sljedeća neželjena dejstva koja su rangirana prema učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1.000, <1/100); rijetka (≥1/10.000, <1/1.000); veoma rijetka (<1/10.000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka).

* Učestalost je izračunata na osnovu kliničkih studija koje su se odnosile na prethodno spontano prijavljena neželjena dejstva

Opis određenih neželjenih dejstava

Svjetlosni fenomeni (svjetlucanje pred očima), prijavljeni od strane 14,5% pacijenata, opisani su kao prolazna pojačana svjetlost u ograničenoj oblasti vidnog polja. Obično ih pokreće iznenadna promjena u intenzitetu svjetlosti. Svjetlosni fenomeni mogu biti opisani i kao oreol, dekompozicija slike (efekti nalik stroboskopu ili kaleidoskopu), obojena jaka svijetla ili višestruka slika (retinalna perzistencija). Svjetlucanje pred očima se najčešće dešava tokom prva dva mjeseca liječenja, nakon čega se može ponovno javljati. Prijavljeni slučajevi svjetlucanja pred očima najčešće su bili blagog do umjerenog intenziteta. Svi prijavljeni slučajevi su se povukli tokom ili nakon liječenja, od čega se veći dio (77,5%) povukao tokom liječenja. Manje od 1% pacijenata je promijenilo svoje dnevne aktivnosti ili prekinulo liječenje zbog njihove pojave.

Bradikardija je prijavljena od strane 3,3% pacijenata, naročito tokom prva dva do tri mjeseca od početka liječenja. 0,5% pacijenata doživjelo je tešku bradikardiju sa frekvencom od 40 otkucaja u minuti ili manjom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

www.calims.me

[email protected]

putem IS zdravstvene zaštite

Simptomi

Predoziranje može dovesti do teške i produžene bradikardije (vidjeti odjeljak 4.8).

Zbrinjavanje

Tešku bradikardiju treba liječiti simptomatski u specijalizovanom okruženju. U slučaju bradikardije sa lošom hemodinamskom tolerancijom, dolazi u obzir simptomatsko liječenje koje uključuje primjenu intravenoznih beta-stimulatora kao što je izoprenalin. U slučaju potrebe, može se uvesti privremeni pejsmejker.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na srce, ostali ljekovi u terapiji bolesti srca

ATC kod: C01EB17

Mehanizam dejstva

Ivabradin je lijek za usporavanje rada srca koji djeluje selektivnom i specifičnom inhibicijom If struje u sprovodnom sistemu srčanog ritma, koji reguliše spontanu dijastolnu depolarizaciju u sinusnom čvoru i reguliše rad srca. Efekti na srce odnose se specifično za sinusni čvor i nemaju efekta na intraatrijalno, atrioventrikularno ili intraventrikularno vrijeme provođenja, kao ni na kontraktilnost miokarda ili ventrikularnu repolarizaciju.

Takođepostoji mogućnost interakcije ivabradina sa Ih strujom retine koja je veoma slična srčanoj If. Ona učestvuje u temporalnoj rezoluciji sistema vida, smanjujući odgovor retine na jake svjetlosne stimuluse. Pri okolnostima koje uzrokuju poremećaje (npr. pri brzim promjenama intenziteta svjetlosti), djelimična inhibicija Ih struje ivabradinom uzrokuje svjetlosne fenomene koje pacijenti mogu doživjeti s vremena na vrijeme. Pacijenti te svjetlosne fenomene (svjetlucanje pred očima) opisuju kao privremenu pojačanu svjetlost u ograničenom dijelu vidnog polja (vidjeti odjeljak 4.8).

Farmakodinamski efekti

Glavno farmakodinamsko svojstvo ivabradina kod ljudi je dozno zavisno usporavanje rada srca. Analiza usporavanja srčane frekvencije dozama do 20 mg dva puta dnevno, ukazuje na postojanje trenda prema plato efektu , što se slaže sa smanjenim rizikom od teške bradikardije sa manje od 40 otkucaja u minuti (vidjeti odjeljak 4.8).

Pri uobičajenim preporučenim dozama, srčana frekvencija u mirovanju i tokom fizičkog napora usporava se za oko 10 otkucaja u minuti. Ovo dovodi do redukcije radnog opterećenja srca i potrošnje kiseonika u srčanom mišiću. Ivabradin ne utiče na intrakardijalnu sprovodljivost, sposobnost kontrakcije (nema negativan inotropni efekat) niti na ventrikularnu repolarizaciju:

- u kliničkim elektrofiziološkim studijama, ivabradin nije imao nikakvog efekta na atrioventrikularno ili intraventrikularno vrijeme provođenja, niti na korigovane QT intervale;

- kod pacijenata sa disfunkcijom lijeve komore (ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) između 30 i 45%), ivabradin nije imao nikakvog štetnog uticaja na LVEF.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Antianginozno i anti-ishemijsko djelovanje odnosno efikasnost lijeka CORAXAN ispitivana je u pet dvostruko-slijepih randomizovanih kliničkih studija (tri u odnosu na placebo, a po jedna u odnosu na atenolol i amlodipin). U ove studije bilo je uključeno ukupno 4.111 pacijenta sa hroničnom stabilnom anginom pektoris, a od toga je 2.617 primalo ivabradin.

Na parametrima testiranja se pokazalo da je doza od 5 mg ivabradina dva puta dnevno efikasna nakon 3 do 4 nedjelje liječenja. Efikasnost je potvrđena i kod doze od 7,5 mg dva puta dnevno. U studiji sa kontrolnom grupom koja je primala atenolol ustanovljena je dodatna korist pri primanju doze od 5 mg ivabradina dva puta dnevno: ukupno trajanje fizičkog opterećenja u donjoj tački je povećano za oko 1 minut nakon jednomjesečnog liječenja dozom od 5 mg dva puta dnevno, a dalje se poboljšalo za skoro 25 sekundi nakon dodatnog tromjesečnog liječenja dozom koja je radi istraživanja povećana na 7,5 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji, potvrđen je antianginozni i antiishemični efekat ivabradina kod pacijenata od 65 godina i starijih. Efikasnost doza od 5 i 7,5 mg dva puta dnevno bila je dosljedna u svim studijama parametara testa opterećenja (ukupno trajanje napora, vrijeme do pojave ograničavajuće angine, vrijeme do pojave napada angine i vrijeme do depresije ST segmenta za 1 mm) i dovedena je u vezu sa smanjenjem učestalosti napada angine za oko 70%. Režim doziranja ivabradina dva puta dnevno dala je uniformnu efikasnost tokom 24 sata.

U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj na 889 pacijenata, dodavanjem ivabradina na atenolol, primjenjivan u dozi 50 mg 1 dnevno, dobijena je dodatna efikasnost po pitanju svih parametara testa tolerancije opterećenja (ETT- excercise tolerance test) u momentu kada je koncentracija lijeka u plazmi bila minimalna (12 sati nakon primjene ivabradina).

U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj na 725 pacijenata, pokazano je da se dodavanjem ivabradina na amlodipin ne postiže dodatna efikasnost kada se mjerenje izvrši u momentu kada je koncentracija lijeka u plazmi minimalna (12 sati nakon primjene ivabradina), dok je dodatna efikasnost detektovana u momentu kada je koncentracija lijeka u plazmi maksimalna (3-4 sata nakon uzimanja ivabradina).

U istraživanjima efikasnosti, efikasnost ivabradina se u potpunosti održala tokom tromjesečnog ili četvoromjesečnog liječenja. Nije bilo dokaza o postojanju farmakološke tolerancije (gubitka efikasnosti) koja bi se razvila tokom terapije, niti povratnog fenomena nakon naglog prekida liječenja. Antianginozni i anti-ishemijski efekti ivabradina povezani su sa dozno zavisnim usporavanjem rada srca, kao i sa značajnim smanjenjem srčane frekvence i proizvoda srčane frekvence i pritiska (puls puta sistolni krvni pritisak) pri mirovanju, kao i pri naporu. Efekti na krvni pritisak i periferni vaskularni otpor bili su mali i nijesu klinički važni.

Ustaljeno usporavanje rada srca ja pokazano kod pacijenata koji su liječeni ivabradinom najmanje godinu dana (n=713). Nije primijećen nikakav uticaj na metabolizam glukoze ni lipida.

Antianginozna i antiishemijska efikasnost ivabradina očuvana je kod pacijenata koji boluju od dijabetesa (n=457) uz sličan bezbjednosni profil u poređenju sa ukupnom populacijom.

Veliko ispitivanje, BEAUTIFUL, sprovedeno je na 10.917 pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija i disfunkcijom lijeve komore (LVEF<40%), koji su primali uobičajenu terapiju i od kojih je 86,9% pacijenata primalo beta-blokatore. Osnovni parametar efikasnosti u studiji bio je kardiovaskularni mortalitet,

hospitalizacija usljed akutnog infarkta miokarda ili hospitalizacija usljed pojave ili pogoršanja srčane insuficijencije. U studiji je pokazano da nema razlike u primarnim ishodom, između grupe koja je uzimala ivabradin i placebo grupe (relativni rizik: ivabradin:placebo 1.00, p=0.945).

Post-hoc analiza podgrupe pacijenta sa simptomatskom anginom pektoris (n=1.507, pri randomizaciji), nije pokazala prisustvo bezbjednosnih signala u pogledu smrtnih ishoda izazvanih kardiovaskularnim događajima, hospitalizacija usljed akutnog infarkta miokarda ili hospitalizacija zbog srčane insuficiijencije (ivabradin 12,0% vs placebo 15,5%, p=0,05).

SHIFT studija je velika multicentrična, internacionalna, randomizovana dvostruko slijepa placebo kontrolisana studija ishoda, sprovedena na 6.505 odraslih pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom (tokom ≥ 4 nedjelje), NYHA klase II do IV sa redukovanom ejekcionom frakcijom lijeve komore (LVEF ≤ 35%) i sa frekvencom srčanog rada u mirovanju ≥ 70 otkucaja u minutu.

Pacijenti su primali standardnu terapiju uključujući beta blokatore (89%), ACE inhibitore i /ili antagoniste angiotenzina II (91%), diuretike (83%) i antagoniste aldosterona (60%). U grupi pacijenata koji su primali ivabradin, 67% pacijenata su uzimali 7,5 mg dva puta na dan. Srednje vrijeme praćenja je bilo 22,9 mjeseci. Terapija ivabradinom je dovedena u vezu sa prosječnim smanjenjem srčane frekvencije od 15 otkucaja u minutu sa početnih 80 otkucaja u minuti. Razlika u srčanoj frekvenciji između grupe koja je primala ivabradin i grupe koja je primala placebo bila je 10,8 otkucaja u minuti 28. dana, 9,1 otkucaja u minuti 12. mjeseca i 8,3 otkucaja u minuti 24. mjeseca praćenja.

Studija je pokazala klinički i statistički značajno smanjenje relativnog rizika od 18% za primarni kompozitni ishod: kardiovaskularna smrtnost i hospotalizacija zbog pogoršanja srčane insuficijencije (odnos rizika: 0,82, 95% CI [0,75;0,90] - p<0,0001), uočljivo nakon 3 mjeseca od početka terapije. Smanjenje apsolutnog rizika iznosilo je 4,2%. Rezultati vezani za primarni ishod uglavnom su posljedica ishoda srčane insuficijencije, ishoda hospitalizacija usljed pogoršanja srčane insuficijiencije (smanjenje apsolutnog rizika za 4,7%) i smrti zbog srčane insuficijencije (smanjenje apsolutnog rizika za 1,1%).

Efekat liječenja na složeni primarni ishod, njegove komponente i sekundarne ishode:

Redukcija primarnog ishoda je primijećena nezavisno od pola, NYHA klase, ishemijske ili neishemijske etiologije srčane insuficijencije i dijabetesa ili hipertenzije u anamnezi.

U podgrupi pacijenata sa srčanom frekvencom ≥ 75 otkucaja u minuti (n=4.150), zabilježeno je izraženije smanjenje primarnog kompozitnog ishoda od 24% (odnos rizika: 0,76, interval povjerenja 95% [0,68;0,85] – p < 0,0001) i za ostale sekundarne ishode, uključujući smrt izazvanu različitim uzorcima (odnos rizika: 0,83, interval povjerenja 95% [0,72; 0,96] – p=0,0109) i smrt od kardiovaskularnih uzroka (odnos rizika: 0,83, interval povjerenja 95% [0,71;0,97] – p=0,0166).U ovoj podgrupi pacijenata, bezbjednosni profil ivabradina je u skladu sa onim u opštoj populaciji.

Primijećen je značajan efekat na primarni kompozitni ishod u cijeloj grupi pacijenata koji primaju terapiju beta blokatorima (odnos rizika: 0,85, interval povjerenja 95% [0,76;0,94]). U podgrupi pacijenata sa srčanom frekvencom ≥ 75 otkucaja u minuti i na preporučenoj dozi beta blokatora, nije zabilježena statistički značajana korist za primarni kompozitni ishod (odnos rizika. 0,97; interval povjerenja 95% [0,74;1,28]) i na druge sekundarne ishode, uključujući hospitalizaciju usljed pogoršanja srčane insuficijencije (odnos rizika: 0,79, interval povjerenja 95% [0,56;1,10]) ili smrt usljed srčane insuficijencije (odnos rizika: 0,69, interval povjerenja 95% [0,31;1,56]).

Zabilježeno je značajno poboljšanje NYHA klase kod posljednje zabilježene vrijednosti, 887 (28%) pacijenata liječenih ivabradinom postiglo je poboljšanje u odnosu na 776 (24%) pacijenata koji su uzimali placebo (p=0,001).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je oslobodila nosioca dozvole za stavljanje lijeka u promet u Evropskoj uniji obaveze da podnese rezultate studija efikasnosti ivabradina u liječenju angine pektoris kod svih grupa pedijatrijskih pacijenata.

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja ivabradina u liječenju hronične srčane insuficijencije kod jedne ili više grupa pedijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Pod fiziološkim uslovima, ivabradin se brzo oslobađa iz tableta i veoma lako se rastvara u vodi (>10 mg/ml). Ivabradin je S-enantiomer bez biokonverzije pokazane in vivo. Utvrđeno je da je N-demetilovani derivat ivabradina glavni aktivni metabolit kod ljudi.

Apsorpcija i bioraspoloživost

Ivabradin se brzo i gotovo u potpunosti resorbuje nakon oralnog uzimanja, dok uzet na prazan stomak, najvišu vrijednost koncentracije u plazmi dostiže za oko 1 čas. Apsolutna bioraspoloživost film tablete je oko 40% zbog efekta prvog prolaska u crijevu i jetru.

Hrana odlaže resorpciju za oko 1 čas, i povećava nivoe u plazmi za oko 20 do 30%. Preporučuje se uzimanje film tableta u toku obroka, da bi se smanjile intraindividualne varijacije u koncentracijama u plazmi (vidite odjeljak 4.2).

Distribucija

Približno 70% ivabradina je vezano za proteine plazme i volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosi skoro 100 l kod pacijenata. Maksimalna koncentracija u plazmi nakon dugotrajne primjene preporučene doze od 5 mg dva puta dnevno iznosi 22 ng/ml (CV=29%). Prosječna koncentracija u plazmi iznosi 10 ng/ml (CV=38%) u stanju ravnoteže.

Biotransformacija

Ivabradin se u velikoj mjeri metaboliše u jetri i crijevu oksidacijom samo putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4). Glavni aktivni metabolit N-demetilovani derivati (S 18982) čija je koncentracija oko 40% od koncentracije polazne aktivne supstance. Metabolizam ovog aktivnog metabolita takođe uključuje CYP3A4. Ivabradin ima nizak afinitet za CYP3A4, ne pokazuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju CYP3A4 i stoga je malo vjerovatno da će modifikovati metabolizam supstrata CYP3A4 ili njihovu koncentraciju u plazmi. Obrnuto, jaki inhibitori i induktori mogu u velikoj mjeri negativno uticati na koncentraciju ivabradina u plazmi (vidjeti odjeljak 4.5).

Eliminacija

Poluvrijeme aliminacije ivabradina iz plazme je 2 sata (70-75% PIK) a efektivno poluvrijeme eliminacije je 11 sati. Ukupni klirens iznosi oko 400 ml/min, a bubrežni klirens oko 70 ml/min. Izlučivanje metabolita se vrši u približno istoj mjeri putem stolice i urina. Oko 4% oralno uzete doze se preko urina izlučuje nepromijenjeno.

Linearnost/nelinearnost

Kinetika ivabradina je linearna za oralnu dozu u rasponu 0,5 – 24 mg.

Posebne grupe pacijenata

- Starije osobe: nijesu primijećene nikakve farmakokinetičke razlike (PIK i Cmax) između starijih pacijenata (> 65 godina), odnosno veoma starih pacijenata (> 75) i ukupne populacije (vidjeti odjeljak 4.2).

- Bubrežna insuficijencija: uticaj bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetiku ivabradina je minimalan, zbog malog udjela bubrežnog klirensa (oko 20%) u ukupnoj eliminaciji ivabradina i njegovog glavnog metabolita S 18982 (vidite odjeljak 4.2).

- Insuficijencija jetre: kod pacijenata koji pate od blagog oštećenja jetre (Child Pugh skor do 7) PIK nevezanog ivabradina i njegovog glavnog metabolita bio je za oko 20 % viši nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Nema dovoljno podataka za donošenje zaključaka o primjeni lijeka kod pacijenata sa srednje teškim oštećenjem jetre. Nema podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3).

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)

Analiza odnosa PK/PD pokazala je da se rad srca usporava gotovo linearno pri povećavanju koncentracija ivabradina i S 18982 u plazmi za doze od 15 do 20 mg dva puta dnevno. Pri većim dozama, usporavanje rada srca više nije proporcionalno koncentraciji ivabradina u plazmi i teži da dostigne plato. Visoka izloženost ivabradinu do koje može doći kada se ivabradin daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 može dovesti do izrazitog upsoravanja rada srca, iako je ovaj rizik znatno manji sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 4.5).

Pretklinički podaci na osnovu studija bezbjednosti, toksičnosti ponovljnih doza, genotoksičnosti i karcinogenosti pokazuju da nema štetnog dejstva na ljude. Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su da ivabradin nema uticaja na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki pacova. Kada su skotne životinje bile izložene količinama ivabradina bliskim terapeutskim dozama tokom organogeneze, pojavila se viša incidenca srčanih mana kod fetusa pacova, kao i mali broj fetusa sa ektrodaktilijom kod kunića.

Kod pasa koji su dobijali ivabradin godinu dana (doze od 2, 7 ili 24 mg/kg dnevno), primijećene su reverzibilne promjene funkcije retine, ali one nijesu bile povezane sa bilo kakvim oštećenjima struktura čula vida. Ovi podaci su u skladu sa farmakološkim efektom ivabradina u vezi sa njegovom interakcijom sa hiperpolarizacijom-aktivisanih Ih struja u rožnjači, koje su veoma slične srčanoj If struji u AV čvoru.

Druge studije dugotrajnog uzimanja lijeka i kancerogenosti nijesu pokazale klinički značajne promjene.

Procjena rizika za okolinu

Procjena rizika na okolinu je urađena u skladu sa smjernicama u Evropskoj Uniji.

Ishod ovih procjena pokazuje da ivabradin nema uticaja na okolinu i da ivabradin ne predstavlja opasnost za okolinu.

Jezgro

laktoza, monohidrat

magnezijum stearat (E 470 B)

skrob, kukuruzni

maltodekstrin

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E 551)

Film obloga

hipromeloza (E 464)

titan dioksid (E171)

makrogol 6000

glicerol (E 422)

magnezijum stearat (E 470 B)

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije poznata.

3 godine

Čuvati van domašaja djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Aluminijum/PVC blister. Kutija sa 56 tableta (4 blistera sa po 14 film tableta).

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

CORAXAN (ivabradin) je lijek za srce koji se koristi za liječenje:

• stabilne angine pektoris koja dovodi do bola u grudima. Primjenjuje se kod odraslih pacijenata koji loše podnose ili ne smiju uzimati ljekove za srce koji se zovu beta-blokatori. CORAXAN se, takođe, primjenjuje u kombinaciji sa beta-blokatorom kod odraslih pacijenata kod kojih simptomi angine pektoris nijesu u potpunosti kontrolisani beta-blokatorom i kod kojih je frekvenca srčanog rada dovoljno visoka, odnosno veća od 60 otkucaja u minuti.
• hronične srčane insuficijencije kod odraslih pacijenata čija je frekvenca srčanog rada suviše visoka (jednaka ili veća od 75 otkucaja u minuti). Koristi se u kombinaciji sa standardnom terapijom, u koju spada terapija beta-blokatorima ili kada su beta-blokatori kontraindikovani ili se loše podnose.

O stabilnoj angini pektoris (najčešće „angina“):

Stabilna angina je srčano oboljenje do koga dolazi kada srce ne dobija dovoljno kiseonika. Obično se javlja između 40 i 50 godina starosti. Najčešći simptom angine je bol ili nelagodnost u grudima. Veća je vjerovatnoća da će do angine doći kada srce kuca brže, u situacijama kao što su vježbanje, snažne emocije, izloženost hladnoći ili nakon jela. Kod ljudi koji boluju od angine, ovo ubrzanje rada srca može izazvati bol u grudima.

O hroničnoj srčanoj insuficijenciji:

Hronična srčana insuficijencija je bolest srca do koje dolazi kada Vaše srce ne može da pumpa dovoljno krvi u ostatak tijela. Najčešći simptomi srčane insuficijencije su nedostatak daha, zamor, umor i oticanje zglobova.

Kako CORAXAN djeluje?

CORAXAN najvećim dijelom djeluje tako što usporava rad srca za nekoliko otkucaja po minuti. Tako se smanjuje potreba srca za kiseonikom, naročito u situacijama u kojima postoji veća vjerovatnoća da će doći do napada angine. Na taj način CORAXAN pomaže da se kontroliše i smanji broj napada angine.

Štaviše, kako povišena frekvenca rada srca nepovoljno utiče na rad srca i prognozu kod pacijenata koji boluju od hronične srčane insuficijencije, samo dejstvo ivabradina koji smanjuje frekvencu rada srca poboljšava rad srca i prognozu kod ovih pacijenata.

Lijek CORAXAN ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na ivabradin ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6);
• ako Vam je frekvenca rada srca u mirovanju prije početka liječenja suviše mala (manja od 60 otkucaja u minuti);
• ako bolujete od kardiogenog šoka (stanje srca koje se liječi u bolnici);
• ako bolujete od poremećaja srčanog ritma;
• ako imate infarkt (srčani udar);
• ako bolujete od veoma niskog krvnog pritiska;
• ako bolujete od nestabilne angine (težak oblik angine pri kojem se bol u grudima javlja veoma često i bez obzira da li se naprežete ili ne);
• ako Vam se srčana slabost nedavno pogoršala;
• ako imate pejsmejker;
• ako patite od ozbiljnih problema sa jetrom;
• ako već uzimate ljekove za liječenje gljivičnih infekcija (kao što su ketokonazol, itrakonazol), makrolidne antibiotike (kao što su josamicin, klaritromicin, telitromicin ili eritromicin koji se uzima oralno), ljekove za liječenje HIV infekcija (kao što su nelfinavir, ritonavir) ili nefazodon (lijek kojim se liječi depresija) (vidite odjeljak „Primjena drugih ljekova“);
• ako ste žena koja može da ostane u drugom stanju, a ne koristite pouzdana kontraceptivna sredstva;
• ako ste trudni ili pokušavate da zatrudnite;
• ako dojite.

Kada uzimate lijek CORAXAN, posebno vodite računa:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete da uzimate lijek CORAXAN.

• ako bolujete od poremećaja srčanog ritma (kao što su nepravilan rad srca, lupanje srca, pojačani bol u grudima), atrijalne fibrilacije (vrsta nepravilnog rada srca) ili poremećaja elektrokardiograma (EKG) koji se naziva „sindrom produženog QT intervala“,
• ako imate simptome kao što su zamor, nesvjestica i nedostatak daha (to može značiti da Vam srce radi suviše sporo),
• ako ste skoro imali šlog (moždani udar),
• ako bolujete od blago ili srednje niskog krvnog pritiska,
• ako bolujete od nekontrolisanog krvnog pritiska, pogotovo nakon promjene Vaše terapije protiv visokog krvnog pritiska,
• ako bolujete od teške hronične srčane slabosti, ili srčane slabosti u kombinaciji sa poremećajem EKG-a koji se naziva „blokada sprovodne grane“,
• ako bolujete od hronične bolesti rožnjače,
• ako patite od srednje teških problema sa jetrom,
• ako patite od teških problema sa bubrezima.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što počnete da uzimate CORAXAN ili dok ga budete uzimali.

Djeca i adolescenti

CORAXAN nije namijenjen za upotrebu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, do nedavno ste uzimali ili ćete možda uzeti bilo koji drugi lijek.

Pošto može biti potrebno prilagođavanje doze lijeka CORAXAN ili nadgledanje Vašeg stanja, obavezno recite ljekaru ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• diltiazem, verapamil (za visok krvni pritisak ili anginu pektoris),
• flukonazol (lijek protiv gljivica),
• rifampicin (antibiotik),
• barbiturate (za probleme sa spavanjem ili epilepsiju),
• fenitoin (za epilepsiju),
• Hypericum perforatum ili kantarion (biljni preparat za depresiju),
• ljekove koji produžavaju QT interval, bilo za liječnje poremećaja srčanog ritma ili za druga stanja, kao što su:
• hinidin, dizopiramid, ibutilid, sotalol, amjodaron (za liječenje poremećaja srčanog ritma),
• bepridil (za liječenje angine pektoris),
• određeni tipovi ljekova za anksioznost, šizofreniju ili druge psihoze (kao što su pimozid, ziprasidon, sertindol),
• ljekovi protiv malarije (kao što su meflokvin ili halofantrin),
• intravenski eritromicin (antibiotik),
• pentamidin (antiparazitsko sredstvo),
• cisaprid (protiv gastro-ezofagealnog refluksa).

- neke vrste diuretika koje mogu uzrokovati smanjenje nivoa kalijuma u krvi, kao što su furosemid, hidrohlortiazid, indapamid (koji se koristi za liječenje edema i povišenog krvnog pritiska).

Uzimanje lijeka CORAXAN sa hranom ili pićima

Ograničite konzumiranje soka od grejpfruta tokom terapije lijekom CORAXAN.

Primjena lijeka CORAXAN u periodu trudnoće i dojenja

Ne uzimajte CORAXAN ako ste trudni ili planirate trudnoću (vidite odjeljak „Lijek CORAXAN ne smijete koristiti“).

Ako ste trudni, a uzimali ste CORAXAN, razgovarajte sa svojim ljekarom.

Ne uzimajte lijek Coraxan ako možete da zatrudnite osim ako ne koristite pouzdana kontraceptivna sredstva (vidite odjeljak „Lijek CORAXAN ne smijete koristiti“).

Ne uzimajte CORAXAN ako dojite (vidite odjeljak „Lijek CORAXAN ne smijete koristiti“). Razgovarajte sa svojim ljekarom ako dojite ili namjeravate da dojite s obzirom da bi dojenje trebalo obustaviti ako uzimate lijek Coraxan.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate da imate bebu, tražite savjet od svog ljekara ili farmaceuta prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka CORAXAN na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

CORAXAN može izazvati privremeno svjetlucanje pred očima (vidite odjeljak „Moguća neželjena dejstva”). Ako Vam se ovo dogodi, budite oprezni dok upravljate vozilom ili rukujete mašinama u prilikama kada može doći do naglih promjena intenziteta svjetlosti, naročito kada vozite noću.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka CORAXAN

CORAXAN sadrži laktozu. Ako Vam je ljekar rekao da ste osjetljivi na neke šećere, kontaktirajte ga prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Uvek uzimajte lijek onako kako Vam je ljekar perporučio. Ukoliko nijeste sigurni, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Uobičajena preporučena početna doza je 1 tableta lijeka CORAXAN od 5 mg dva puta dnevno, što se u slučaju potrebe može povećati do 1 tablete lijeka CORAXAN od 7,5 mg dva puta dnevno. Vaš ljekar će odlučiti koja je odgovarajuća doza za Vas. Uobičajeno doziranje je jedna tableta ujutru i jedna tableta uveče. U nekim slučajevima (npr. ako ste starija osoba), ljekar Vam može propisati pola doze, tj. pola tablete lijeka CORAXAN od 5 mg (što odgovara dozi od 2,5 mg ivabradina) ujutru i pola tablete lijeka CORAXAN od 5 mg uveče.

CORAXAN treba uzimati tokom obroka.

Ako ste uzeli više lijeka CORAXAN nego što je trebalo

Velika doza lijeka CORAXAN može dovesti do toga da ostanete bez daha ili da se osjećate umorno pošto Vam srce previše usporava. Ako se ovo dogodi, odmah kontaktirajte svog ljekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek CORAXAN

Ako zaboravite da uzmete dozu lijeka CORAXAN, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nikada ne uzimajte dvostruku dozu da biste nadoknadili onu koju ste propustili.

Kalendar odštampan na blisteru u kome su tablete trebalo bi da Vam pomogne da se sjetite kada ste poslednji put uzeli tabletu lijeka CORAXAN.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek CORAXAN

Pošto se liječenje angine najčešće sprovodi tokom cijelog života, razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što prestanete da uzimate ovaj lijek.

Ako imate bilo kakvih daljih pitanja o upotrebi ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi, CORAXAN može izazvati neželjena dejstva, ali se ona ne javljaju kod svih koji ga uzimaju.

Neželjena dejstva su svrstana u sljedeće kategorije, u zavisnosti od toga koliko se često javljaju:

• Veoma čestaJavljaju se kod više od 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek
• ČestaJavljaju se kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek
• PovremenaJavljaju se kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek
• RijetkaJavljaju se kod najviše 1 od 1.000 pacijenata koji uzimaju lijek
• Veoma rijetkaJavljaju se kod najviše 1 od 10.000 pacijenata koji uzimaju lijek
• NepoznataUčestalost ne može da se procijeni na osnovu postojećih podataka

Najčešća neželjena dejstva su dozno-zavisna i u vezi sa mehanizmom dejstva lijeka.

Veoma česta:

Svjetlosni vizuelni fenomen (kratki trenuci pojačane svjetlosti, najčešče prouzrokovani naglim promjenama u intenzitetu svijetla). Takođe, može biti opisan kao oreol, obojeno blješteće svijetlo, dekompozicija slike ili vešestruke slike. Najčešće se pojavljuju u prva dva mjeseca terapije poslije čega se mogu ponavljati i nestati tokom ili nakon terapije.

Česta:

Promjena rada srca (simptom je usporavanje rada srca). Naročito se javlja u prvih 2-3 mjeseca terapije.

Neželjena dejstva koja su, takođe, prijavljivana:

Česta:

Lupanje srca, nekontrolisani krvni pritisak, glavobolja, nesvjestica i zamagljen vid.

Povremena:

Lupanje srca, ekstrasistole, mučnina, zatvor, proliv, abdominalni bol, vrtoglavica, otežano disanje (dispneja), grčevi mišića i promjene u laboratorijskim parametrima (visoki nivoi mokraćne kiseline u krvi, povećan broj eozinofila (vrsta bijelih krvnih zrnaca) i povišen nivo kreatinina u krvi (proizvod razgradnje mišića)), osip, angioedem (oticanje lica, jezika ili grla, poteškoće prilikom disanja ili gutanja), nizak krvni pritisak, padanje u nesvijest, osjećaj umora, osjećaj slabosti, abnormalni EKG, dvostruke slike, poremećaji vida.

Rijetka:

Koprivnjača, svrab, crvenilo kože, opšte loše stanje organizma.

Veoma rijetka:

Iregularni otkucaji srca.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

3 godine.

Ne koristiti lijek CORAXAN nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru.

Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan tog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati lijek van vidokruga i domašaja djece!

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati putem otpadnih voda ili kućnog otpada. Pitajte svog farmaceuta kako da bacite ljekove koji Vam više ne trebaju. Ove mjere će pomoći zaštiti životne okoline.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek CORAXAN

Aktivna supstanca je ivabradin (u obliku hidrohlorida).

CORAXAN 5mg: jedna film tableta sadrži 5mg ivabradina (što odgovara 5,39mg ivabradin hidrohlorida).

CORAXAN 7,5mg: jedna film tableta sadrži 7,5mg ivabradina (što odgovara 8,085mg ivabradin hidrohlorida).

Pomoćne supstance su: Jezgro: laktoza monohidrat; magnezijum stearat (E470 B); skrob, kukuruzni; maltodekstrin; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551).

Film obloga: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 6 000; glicerol (E422); magnezijum stearat (E470 B); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek CORAXAN i sadržaj pakovanja

CORAXAN 5mg su ovalne film tablete boje lososa sa podionim crtama utisnutim na bočnim stranama i utisnutim oznakama “5” na jednoj strani i logom kompanije na drugoj strani.

CORAXAN 7,5mg su trouglaste film tablete boje lososa sa utisnutim oznakama “7.5” na jednoj strani i logom kompanije na drugoj strani.

Pakovanje sa 56 tableta (4 Al/PVC blistera sa po 14 film tableta), u kartonskoj kutiji.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76

Podgorica

Proizvođači:

Les Laboratoires Servier Industrie

905, route de Saran

Gidy, Francuska

Servier Ireland Industries Ltd

Co.Wicklow, Gorey Road, Arklow,Irska

Laboratorios Servier S.L.

Avda. de los Madroños, 33

28043 Madrid, Španija

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Annopol 6B,

Varšava, Poljska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2014. godine

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

CORAXAN®, film tableta, 5mg blister, 4x14 film tableta: 2030/14/358 – 1616 od 19.09.2014. godine

CORAXAN®, film tableta, 7,5mg blister, 4x14 film tableta: 2030/14/359 – 1617 od 19.09.2014. godine