COMBIVIR® 300 mg + 150 mg film tableta

Primjena lijeka Combivir® je indikovana u antiretrovirusnoj terapiji za liječenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV) (vidjeti odjeljak 4.2).

Primjena terapije bi trebalo da bude inicirana od strane ljekara sa iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Lijek Combivir® se može primjenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.

U cilju obezbjeđenja primjene cjelokupne doze, idealno bi bilo tabletu(e) progutati bez lomljenja. Za pacijente koji nijesu u stanju da progutaju tablete, tablete se mogu izlomiti i dodati maloj količini polučvrste hrane ili tečnosti, koje je potrebno odmah upotrijebiti (vidjeti odjeljak 5.2).

Odrasle osobe i adolescenti tjelesne mase najmanje 30 kg: preporučena doza lijeka Combivir® je jedna tableta dva puta dnevno.

Djeca tjelesne mase između 21 kg i 30 kg: preporučena doza lijeka Combivir® je jedna polovina tablete primijenjena ujutru i jedna cijela tableta primijenjena uveče.

Djeca tjelesne mase između 14 kg do 21 kg: preporučena doza lijeka Combivir® je jedna polovina tablete primijenjena dva puta dnevno.

Režim doziranja lijeka kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase od 14 kg do 30 kg primarno je zasnovan na farmakokinetičkom modelovanju i podržan je podacima iz kliničkih ispitivanja primjene individualnih komponenti lijeka, lamivudina i zidovudina. Može se javiti povećana farmakokinetička izloženost zidovudinu, stoga je neophodno pažljivo praćenje pojave neželjenih dejstava kod navedenih pacijenata. Ukoliko se kod pacijenata tjelesne mase od 21 kg do 30 kg javi gastrointestinalna intolerancija, može se primijeniti alternativni režim doziranja: jedna polovina tablete primijenjena tri puta dnevno, u cilju pokušaja poboljšanja tolerancije.

Lijek Combivir®ne treba primjenjivati kod djece tjelesne mase manje od 14 kg, s obzirom na to da se doze ne mogu podesiti tako da odgovaraju tjelesnoj mase djeteta. Kod navedenih pacijenata lamivudin i zidovudin treba primijeniti kao zasebne formulacije, u skladu sa propisanim preporučenim dozama navedenih ljekova. Za navedene pacijente, kao i za pacijente koji nijesu u stanju da progutaju tablete, dostupni su oralni rastvori lamivudina i zidovudina.

U situacijama kada je neophodna obustava primjene terapije jednom od dvije aktivne supstance lijeka Combivir® ili kada je neophodno smanjenje doze, aktivne supstance lamivudin i zidovudin su dostupni kao odvojeni preparati, u obliku tableta/kapsula i oralnog rastvora.

Oštećenje bubrega: Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, koncentracije lamivudina i zidovudina su povećane usljed smanjenog klirensa. S obzirom na to da može biti neophodno podešavanje doza navedenih aktivnih supstanci, preporučuje se primjena odvojenih formulacija lamivudina i zidovudina kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina ≤50 ml/min). Trebalo bi da ljekari prouče informacije o propisivanju svakog od navedenih ljekova.

Oštećenje jetre: Ograničeni podaci kod pacijenata sa cirozom jetre ukazuju da se može javiti akumulacija zidovudina kod pacijenata sa oštećenjem jetre zbog smanjene glukuronidacije. Podaci dobijeni kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre pokazuju da hepatička disfunkcija ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina. Međutim, s obzirom na to da može biti neophodno podešavanje doze zidovudina, preporučuje se primjena odvojenih formulacija lamivudina i zidovudina kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Trebalo bi da ljekari prouče informacije o propisivanju svakog od navedenih ljekova.

Podešavanje doze kod pacijenata sa neželjenim reakcijama hematološkog karaktera: Može biti neophodno podešavanje doze zidovudina ukoliko nivo hemoglobina padne ispod 9 g/dl ili 5,59 mmol/l ili ukoliko broj neutrofila padne ispod 1,0 x 109/l (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). S obzirom na to da nije moguće podešavanje doze lijeka Combivir®, potrebna je primjena odvojenih formulacija zidovudina i lamivudina,. Trebalo bi da ljekari prouče informacije o propisivanju svakog od navedenih ljekova.

Doziranje kod starijih osoba: Nijesu dostupni specifični podaci, ali se savjetuje poseban oprez kod navedene starosne grupe, usljed promjena udruženih sa starošću, kao što su smanjenje funkcije bubrega i poremećaji hematoloških parametara.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Primjena zidovudina je kontraindikovana kod pacijenata sa atipično malim brojem neutrofila (<0,75 x 109/l), ili atipično niskim nivoom hemoglobina (<7,5 g/dl ili 4,65 mmol/l). Stoga je primjena lijeka Combivir® kontraindikovana kod navedenih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

U ovom odjeljku su navedena posebna upozorenja i mjere opreza pri primjeni i lamivudina i zidovudina. Nema dodatnih mjera opreza i upozorenja koje se odnose na kombinaciju navedenih aktivnih supstanci u lijeku Combivir®.

Preporučuje se primjena odvojenih formulacija lamivudina i zidovudina u okolnostima kada je neophodno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 4.2). U navedenim slučajevima ljekar bi trebalo da prouči informacije o propisivanju svakog od navedenih ljekova.

Trebalo bi izbjegavati istovremenu upotrebu stavudina sa zidovudinom (vidjeti odjeljak 4.5).

Oportunističke infekcije: Kod pacijenata kod kojih se primjenjuje lijek Combivir® ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija, mogu nastaviti da se javljaju oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga je potrebno da pacijenti ostanu pod stalnim kliničkim nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije.

Prenošenje HIV infekcije: Potrebno je savjetovati pacijente da nije dokazano da trenutno dostupna antiretrovirusna terapija, uključujući i lijek Combivir®, sprečava rizik od prenošenja HIV infekcije drugim osobama seksualnim kontaktom ili kontaminiranom krvlju. Potrebno je nastaviti sa primjenom odgovarajućih mjera opreza.

Neželjene reakcije hematološkog karaktera: Kod pacijenata kod kojih se primjenjuje zidovudin može se očekivati pojava anemije, neutropenije i leukopenije (obično posljedica neutropenije). Navedene reakcije su se češće javljale pri primjeni viših doza zidovudina (1200-1500 mg dnevno) i kod pacijenata sa slabom rezervom kostne srži prije terapije, naročito sa uznapredovalim HIV oboljenjem. Stoga je potrebno pažljivo pratiti hematološke parametre (vidjeti odjeljak 4.3) kod pacijenata kojima se primjenjuje lijek Combivir®. Navedena hematološka dejstva se obično ne uočavaju prije četvrte do šeste nedjelje terapije. Kod pacijenata sa uznapredovalim simptomatskim HIV oboljenjem generalno se preporučuje da se analize krvi obavljaju najmanje na svake dvije nedjelje u toku prva tri mjeseca primjene terapije, a kasnije bar jednom mjesečno.

Neželjene reakcije hematološkog karaktera nijesu česte kod pacijenata sa ranim HIV oboljenjem. Analize krvi se mogu obavljati rjeđe u zavisnosti od cijelokupnog zdravstvenog stanja pacijenta, na primjer na svakih mjesec dana do tri mjeseca. Može biti potrebno dodatno podešavanje doze zidovudina ukoliko se u toku primjene terapije lijekom Combivir® javi teška anemija ili mijelosupresija, ili kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem kostne srži, npr. hemoglobin <9 g/dl (5,59 mmol/l) ili brojem neutrofila <1,0 x 109/l (vidjeti odjeljak 4.2). S obzirom na to da nije moguće podešavanje doze lijeka Combivir®, potrebna je primjena odvojenih formulacija lamivudina i zidovudina. Trebalo bi da ljekari prouče informacije o propisivanju svakog od navedenih ljekova.

Pankreatitis: Kod pacijenata liječenih lamivudinom i zidovudinom rijetko su se javljali slučajevi pankreatitisa. Međutim, nije jasno da li su navedeni slučajevi posljedica primjene antiretrovirusne terapije ili postojećeg HIV oboljenja. Potrebno je odmah prekinuti terapiju lijekom Combivir® ukoliko se jave klinički znaci, simptomi ili poremećaji rezultata laboratorijskih analiza koji ukazuju na pojavu pankreatitisa.

Mitohondrijalna disfunkcija: U eksperimentima u in vitro i in vivo uslovima je pokazano da nukleozidni i nukleotidni analozi izazivaju varijabilan stepen oštećenja mitohondrija. Prijavljena je mitohondrijalna disfunkcija kod HIV-negativne odojčadi izložene nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno. Glavna neželjena dejstva koja su prijavljena jesu hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedeni događaji su često prolaznog karaktera. Prijavljena je pojava pojedinih neuroloških poremećaja kasnog nastanka (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Potrebno je da se nad svakim djetetom izloženim in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, čak i HIV-negativnom djecom, sprovede klinička i laboratorijska kontrola i u slučaju pojave relevantnih znakova ili simptoma potrebno ih je kompletno ispitati zbog moguće mitohondrijalne disfunkcije. Navedena saznanjanemaju uticaja na trenutne nacionalne preporuke o primjeni antiretrovirusne terapije kod žena u drugom stanju kako bi se spriječila vertikalna transmisija HIV infekcije.

Lipodistrofija: Primjena kombinovane antiretrovirusne terapije je bila udružena sa redistribucijom tjelesnih masti (lipodistrofija) kod pacijenata inficiranih HIV virusom. Dugoročne posljedice navedenih događaja trenutno nijesu poznate. Znanje o mehanizmu nastanka je nepotpuno. Pretpostavljena je veza između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze (IP) i lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI). Povišeni rizik od lipodistrofije je udružen sa individualnim faktorima kao što su starije životno doba i sa faktorima u vezi sa lijekom kao što su duže trajanje antiretrovirusne terapije i udruženi metabolički poremećaji. Kliničko ispitivanje bi trebalo da obuhvati procjenu fizičkih znakova redistribucije masti. Potrebno je obratiti pažnju na mjerenje lipida u serumu i nivoa glukoze u krvi, natašte. Poremećaje metabolizma lipida bi trebalo zbrinuti na odgovarajući klinički način (vidjeti odjeljak 4.8).

Sindrom imune reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih virusom HIV sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Navedene reakcije se najčešće uočavaju unutar prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od započinjanja primjene KART. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i Pneumocystis jiroveci pneumonia (ranije poznata kao Pneumocystis carinii pneumonia). Potrebno je izvršiti procjenu svih inflamatornih simptoma i po potrebi primijeniti terapiju. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije.

Oboljenje jetre: Ukoliko se lamivudin istovremeno primjenjuje u terapiji HIV i HBV, dodatne informacije o primjeni lamivudina u terapiji infekcije virusom hepatitisa B su dostupne u sažetku karakteristika lijeka Zeffix®.

Nijesu utvrđene bezbjednost i efikasnost primjene zidovudina kod pacijenata sa značajnim postojećim poremećajima funkcije jetre.

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombinovanom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povišenom riziku od pojave teških i potencijalno fatalnih neželjenih hepatičkih događaja. U slučaju istovremene primjene antivirusne terapije hepatitisa B ili C potrebno je konsultovati odgovarajuće informacije o navedenim ljekovima.

Ukoliko se prekine primjena lijeka Combivir® kod pacijenata koji su istovremeno inficirani hepatitis B virusom, preporučuje se periodični monitoring funkcije jetre i markera replikacije HBV u toku 4 mjeseca, pošto ukidanje lamivudina može dovesti do akutne egzacerbacije hepatitisa.

Kod pacijenata sa postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, javlja se povećana učestalost poremećaja funkcije jetre u toku primjene kombinovane antiretrovirusne terapije i potrebno je pratiti njihovo stanje u skladu sa zahtjevima standardne prakse. Ukoliko kod navedenih pacijenata postoji dokaz o pogoršanju oboljenja jetre, potrebno je razmotriti prekid ili privremeno ukidanje primjene terapije.

Pacijenti istovremeno inficirani virusom hepatitisa C: Ne preporučuje se istovremena primjena ribavirina sa zidovudinom zbog povišenog rizika od anemije (vidjeti odjeljak 4.5).

Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze naročito kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Potrebno je savjetovati pacijente da potraže medicinski savjet ukoliko primijete grčeve i bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.

Lijek Combivir® ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa bilo kojim lijekom koji sadrži lamivudin ili lijekom koji sadrži emtricitabin.

Ne preporučuje se istovremena primjena lamivudina sa kladribinom (vidjeti odjeljak 4.5).

Lijek Combivir® sadrži lamivudin i zidovudin i stoga su sve interakcije identifikovane za navedene supstance pojedinačno, relevantne i za lijek Combivir®. Klinička ispitivanja su pokazala da između lamivudina i zidovudina nema interakcija od kliničkog značaja.

Zidovudin se primarno metaboliše pomoću UGT enzima; izloženost zidovudinu može izmijeniti istovremena primjena induktora ili inhibitora UGT enzima. Lamivudin se izlučuje renalnim putem. Aktivna renalna sekrecija lamivudina urinom je posredovana transporterima organskih katjona (OCT); istovremena primjena lamivudina sa OCT inhibitorima ili nefrotoksičnim ljekovima može povećati izloženost lamivudinu.

Lamivudin i zidovudin se ne metabolišu u značajnoj mjeri putem enzima citohroma P450 (kao što su CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6), ne inhibiraju i ne indukuju navedeni enzimski sistem. Stoga, postoji mali potencijal za interakcije sa inhibitorima antiretrovirusnih proteaza, nenukleozidima i drugim ljekovima koji se metabolišu putem najznačajnijih P450 enzima.

Ispitivanja interakcije su sprovedena isključivo kod odraslih osoba. Listu navedenu u daljem tekstu ne treba smatrati potpunom, međutim ona je reprezentativna za ispitane grupe.

Skraćenice: ↑= povećanje; ↓= sniženje; ↔= nema značajne promjene; PIK= površina ispod krive, koncentracija u odnosu na vrijeme; Cmax= maksimum uočene koncentracije; CL/F= prividan oralni klirens

Prijavljeno je pogoršanje anemije usljed primjene ribavirina u okolnostima kada je zidovudin dio terapijskog režima koji se primjenjuje za liječenje HIV infekcije, iako ostaje da se razjasni tačan mehanizam nastanka. Ne preporučuje se istovremena primjena ribavirina sa zidovudinom zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti odjeljak 4.4).

Potrebno je razmotriti zamjenu zidovudina u kombinovanom režimu ukoliko je on već utvrđen. Ovo je posebno važno kod pacijenata sa anemijom indukovanom zidovudinom u anamnezi.

Rizik od pojave neželjenih reakcija na zidovudin može povećati i istovremena primjena terapije, posebno akutne terapije, potencijalno nefrotoksičnim ljekovima ili mijelosupresivima (npr. sistemskim pentamidinom, dapsonom, pirimetaminom, kotrimoksazolom, amfotericinom, flucitozinom, ganciklovirom, interferonom, vinkristinom, vinblastinom i doksorubicinom). Ukoliko je neophodna istovremena primjena terapije lijekom Combivir® i bilo kog od navedenih ljekova, neophodan je dodatni oprez prilikom praćenja funkcije bubrega i hematoloških parametara i, ukoliko je potrebno, smanjiti dozu jednog ili više ljekova.

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ne ukazuju na znatno povećan rizik od pojave neželjenih reakcija na zidovudin sa kotrimoksazolom (vidjeti navedene informacije o interakcijama koje se odnose na lamivudin i kotrimoksazol), pentamidinom u obliku aerosola, pirimetaminom i aciklovirom u dozama koje se koriste u profilaksi.

Trudnoća

Generalno, prilikom donošenja odluke o primjeni antiretrovirusnog sredstva u terapiji HIV infekcije kod žena u drugom stanju i posljedičnog smanjenja rizika od vertikalne transmisije HIV infekcije kod novorođenčeta, potrebno je uzeti u obzir podatke dobijene na ispitivanjima na životinjama kao i kliničko iskustvo primjene lijeka kod žena u drugom stanju. U ovom slučaju, pokazalo se da se primjena zidovudina kod žena u drugom stanju, uz kasniju primjenu terapije kod novorođene odojčadi, smanjuje stopu maternalno-fetalne transmisije HIV infekcije. Veliki broj podataka dobijenih kod žena u drugom stanju kod kojih je primijenjen lamivudin ili zidovudin ne ukazuju na malformativnu toksičnost (više od 3000 ishoda trudnoća, pri izloženosti lijeku tokom prvog trimestra trudnoće, od kojih je 2000 ishoda trudnoća obuhvatalo izloženost i lamivudinu i zidovudinu). Na osnovu navedenog velikog broja podataka, malo je vjerovatno postojanje malformativnog rizika.

Aktivni sastojci lijeka Combivir® mogu inhibirati ćelijsku DNK replikaciju i pokazana je transplacentarna karcinogenost zidovudina u okviru ispitivnja sprovedenog na životinjama (vidjeti odjeljak 5.3). Klinički značaj navedenih saznanja nije poznat.

Kod pacijentkinja istovremeno inficiranih hepatitisom koje su liječene ljekovima koji sadrže lamivudin, kao što je lijek Combivir® i koje naknadno ostanu u drugom stanju, potrebno je obratiti pažnju na mogućnost ponovne pojave hepatitisa pri prekidu primjene lamivudina.

Mitohondrijalna disfunkcija: pokazano je da nukleozidni i nukleotidni analozi u in vitro i in vivo uslovima uzrokuju različiti stepen mitohondtrijalnog oštećenja. Bilo je izvještaja o mitohondrijalnoj disfunkciji kod HIV-negativne odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidnih analoga (vidjeti odjeljak 4.4).

Dojenje

I lamivudin i zidovudin se ekskretuju u humano mlijeko u sličnim koncentracijama utvrđenim u serumu. Kao opšte pravilo, preporučuje se da majke inficirane HIV virusom ne doje svoju djecu ni pod kojim okolnostima, kako bi se spriječila transmisija HIV infekcije.

Fertilnost

Ispitivanja na mužijacima i ženkama pacova nijesu dokazala štetno dejstvo ni lamivudina ni zidovudina na fertilnost. Nema podataka o njihovom dejstvu na fertilnost žena.

Kod muškaraca nije pokazano da zidovudin utiče na broj spermatozoida, morfologiju ili motilitet.

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva su prijavljena prilikom primjene lamivudina i zidovudina u terapiji HIV oboljenja kao pojedinačnih ljekova ili u kombinaciji. Za mnoge od navedenih događaja nije jasno da li su u vezi sa primjenom lamivudina, zidovudina, široke palete ljekova koji se koriste u terapiji HIV oboljenja ili su posljedica osnovnog patološkog procesa.

S obzirom na to da lijek Combivir® sadrži lamivudin i zidovudin, može se očekivati tip i ozbiljnost neželjenih reakcija udruženih sa primjenom svake od komponenti. Nema dokaza o dodatnoj toksičnosti nakon istovremene primjene navedene dvije komponente lijeka.

Prilikom primjene nukleozidnih analoga prijavljeni su slučajevi laktičke acidoze, ponekad fatalnog ishoda, koja je obično udružena sa ozbiljnom hepatomegalijom i hepatičkom steatozom (vidjeti odjeljak 4.4).

Primjena kombinovane antiretrovirusne terapije je bila udružena sa redistribucijom tjelesnih masti (lipodistrofija) kod pacijenata inficiranih HIV virusom, uključujući gubitak perifernog i facijalnog potkožnog masnog tkiva, povećanje intraabdonimalnih i visceralnih masti, hipertrofiju grudi i dorzovisceralnu akumulaciju masnog tkiva (grba).

Primjena kombinovane antiretrovirusne terapije je bila udružena sa metaboličkim poremećajima kao što su hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, insulinska rezistencija, hiperglikemija i hiperlaktatemija (vidjeti odjeljak 4.4).

Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja primjene kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije (vidjeti odjeljak 4.4). Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije (vidjeti odjeljak 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa generalno poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Nije poznata učestalost pojave osteonekroze (vidjeti odjeljak 4.4).

Lamivudin:

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa primjenom terapije navedene su po tjelesnim sistemima, klasama organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 to < 1/100), rijetka (≥1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti karaktera.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Povremena: neutropenija i anemija (obije povremeno ozbiljnog karaktera), trombocitopenija

Veoma rijetka: čista aplazija eritrocita

Poremećaji nervnog sistema

Česta: glavobolja, nesanica

Veoma rijetka: periferna neuropatija (ili parestezija)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Česta: kašalj, nazalni simptomi

Gastrointestinalni poremećaji

Česta: mučnina, povraćanje, abdominalni bol ili grčevi, dijareja

Rijetka: pankreatitis, povećanje vrijednosti serumske amilaze

Hepatobilijarni poremećaji

Povremena: prolazno povećanje vrijednosti enzima jetre (AST, ALT)

Rijetka: hepatitis

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Česta: osip, alopecija

Rijetka: angioedem

Poremećaji mičićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Česta: artralgija, mišićni poremećaji

Rijetka: rabdomioliza

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Česta: zamor, malaksalost, povišena tjelesna temperatura

Zidovudin:

Izgleda da je profil neželjenih reakcija sličan kod odraslih osoba i kod adolescenata. Neželjene reakcije najozbiljnijeg karaktera obuhvataju anemiju (koja može da zahtijeva transfuziju), neutropeniju i leukopeniju. Navedene neželjene reakcije su se češće javljale kod primjene viših doza (1200-1500 mg/dnevno) i kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem (posebno ukoliko prije primjene terapije postoji slaba rezerva kostne srži), a naročito kod pacijenata sa brojem CD4 ćelija koji je manji od 100/mm3 (vidjeti odjeljak 4.4).

Učestalost pojave neutropenije je takođe bila povećana kod pacijenata koji su na početku primjene terapije zidovudinom imali nizak broj neutrofila, nizak nivo hemoglobina i vitamina B12 u serumu.

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa primjenom terapije navedene su po tjelesnim sistemima, klasama organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 to < 1/100), rijetka (≥1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Česta: anemija, neutropenija i leukopenija

Povremena: trombocitopenija i pancitopenija (sa hipoplazijom kostne srži)

Rijetka: čista aplazija eritrocita

Veoma rijetka: aplastična anemija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Rijetka: laktička acidoza u odsustvu hipoksemije, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Rijetka: anksioznost i depresija

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česta: glavobolja

Česta: vrtoglavica

Rijetka: nesanica, parestezije, pospanost, gubitak mentalne oštrine, konvulzije

Kardiološki poremećaji

Rijetka: kardiomiopatija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni pormećaji

Povremena: dispneja

Rijetka: kašalj

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česta: mučnina

Česta: povraćanje, bol u abdomenu i dijareja

Povremena: flatulencija

Rijetka: pigmentacija oralne mukoze, poremećaji čula ukusa i dispepsija. Pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Česta: povišen nivo enzima jetre i bilirubina u krvi

Rijetka: hepatički poremećaji, kao što je teška hepatomegalija sa steatozom

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Povremena: osip i pruritus

Rijetka: pigmentacija noktiju i kože, urtikarija i znojenje

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Česta: mijalgija

Povremena: miopatija

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Rijetka: učestalo mokrenje

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Rijetka: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Česta: malaksalost

Povremena: groznica, generalizovani bol i astenija

Rijetka: drhtavica, bol u grudima i sindrom sličan gripu

Raspoloživi podaci na osnovu i placebo kontrolisanih i otvorenih studija ukazuju da se učestalost pojave mučnine i drugih često prijavljivanih kliničkih neželjenih dejstava vremenom smanjuje u toku prvih nekoliko nedjelja terapije zidovudinom.

Iskustvo sa predoziranjem lijekom Combivir® je ograničeno. Nakon akutnog predoziranja zidovudinom ili lamivudinom nijesu utvrđeni specifični simptomi ili znaci koji se razlikuju od onih navedenih kao neželjena dejstva. Nije bilo fatalnih ishoda i svi pacijenti su se oporavili.

Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je pratiti stanje pacijenta radi prepoznavanja pokazatelja toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.8) i ukoliko je potrebno, primijeniti standardne suportivne mjere. S obzirom na to da se lamivudin može dijalizovati, u liječenju predoziranja bi se mogla primijeniti kontinuirana hemodijaliza, iako navedeni postupak nije ispitan. Pokazalo se da hemodijaliza i peritonealna dijaliza ispoljavaju ograničeno dejstvo na eliminaciju zidovudina, ali poboljšavaju eliminaciju metabolita glukuronida. Za dodatne informacije potrebno je da ljekari konsultuju posebne informacije o propisivanju lamivudina i zidovudina.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC kod: J05AR01

Lamivudin i zidovudin su nukleozidni analozi koji ispoljavaju aktivnost protiv HIV virusa. Dodatno, lamivudin ispoljava aktivnost protiv virusa hepatitisa B (HBV). Oba navedena lijeka se metabolišu intracelularno do svojih aktivnih oblika, lamivudin 5'-trifosfata (TP) i zidovudin 5'-trifosfata. Glavni mehanizam njihovog dejstva je prekidanje lanca reverzne transkripcije virusa. Lamivudin-TP i zidovudin-TP ispoljavaju selektivno inhibitorno dejstvo na replikaciju HIV-1 i HIV-2 u in vitro uslovima; lamivudin je takođe aktivan protiv kliničkih izolata HIV virusa otpornih na zidovudin. Lamivudin u kombinaciji sa zidovudinom pokazuje sinergističko anti-HIV dejstvo protiv kliničkih izolata u kulturi ćelija.

Rezistencija HIV-1 virusa na lamivudin obuhvata nastanak izmjene aminokiseline M184V blizu aktivnog mjesta reverzne transkriptaze (RT) virusa. Navedena varijabilnost se javlja kako u in vitro uslovima tako i kod pacijenata inficiranih HIV-1 virusom koji su liječeni antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin. Mutanti M184V pokazuju značajno smanjenu osjetljivost na lamivudin i smanjeni potencijal za replikaciju virusa u in vitro uslovima. Studije u in vitro uslovima ukazuju da izolati virusa otporni na zidovudin mogu da postanu osjetljivi na zidovudin ukoliko istovremeno steknu otpornost na lamivudin. Međutim klinički značaj navedenih saznanja ostaje neadekvatno definisan.

Podaci dobijeni u in vitro uslovima ukazuju da bi nastavak primjene lamivudina u antiretrovirusnoj terapiji uprkos nastanku M184V mogla obezbijediti rezidualno antiretrovirusno dejstvo (vjerovatno usljed oslabljene vigilnosti virusa). Nije utvrđen klinički značaj navedenih saznanja. Svakako, dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i onemogućavaju donošenje pouzdanih zaključaka u praksi. U svakom slučaju, uvijek bi trebalo dati prednost započinjanju terapije osjetljivim NRTI nego održavanju terapije lamivudinom. Stoga, održavanje terapije lamivudinom uprkos pojavi mutacije M184V treba razmotriti samo u okolnostima kada drugi aktivni NRTI nijesu dostupni.

U okviru klase antiretrovirusnih nukleozidnih inhibitora, ukrštena rezistencija kao posljedica RT M184V je ograničenog dejstva. Zidovudin i stavudin zadržavaju antiretrovirusno dejstvo protiv HIV-1 virusa rezistentnog na lamivudin. Abakavir zadržava antiretrovirusno dejstvo protiv HIV-1 virusa rezistentnog na lamivudin koji ima samo mutaciju M184V. Mutant M184V RT pokazuje <4 puta smanjenje osjetljivosti na didanozin; nije poznat klinički značaj navedebnih saznanja. Ispitivanje osjetljivosti u in vitro uslovima nije standardizovano i rezultati mogu varirati u zavisnosti od metodoloških činilaca.

Lamivudin pokazuje nisku citotoksičnost prema limfocitima periferne krvi, utvrđenim ćelijskim linijama limfocita i monocita-makrofaga i različitim progenitorskim ćelijama kostne srži u in vitro uslovima. Rezistencija na analoge timidina (zidovudin je jedan od njih) je dobro opisana i omogućena je postepenom akumulacijom do šest specifičnih mutacija reverzne transkriptaze HIV virusa na kodonima 41, 67, 70, 210, 215 i 219. Virusi stiču fenotipsku rezistenciju na analoge timidina kombinacijom mutacija na kodonima 41 i 215 ili akumulacijom najmanje četiri od šest mutacija. Navedene mutacije analoga timidina same po sebi ne dovode do ukrštene rezistencije visokog stepena na bilo koje nukleozide, što omogućava kasniju primjenu nekih od ostalih odobrenih inhibitora reverzne transkriptaze.

Dva modela mutacija koje dovode do rezistencije na više ljekova, prvi, koga karakterišu mutacije na reverznoj transkriptazi HIV virusa na kodonima 62, 75, 77, 116 i 151 i drugi koji obuhvata mutaciju T69S uz insertovanje 6 parova baza na istoj poziciji , imaju za posljedicu fenotipsku rezistenciju na AZT kao i na ostale odobrene NRTI. Oba navedena modela mutacija koja dovode do multinukleozidne rezistencije izrazito ograničavaju buduće terapijske opcije.

Kliničko iskustvo

U okviru kliničkih ispitivanja se pokazalo da lamivudin u kombinaciji sa zidovudinom smanjuje broj virusa HIV-1 i povećava broj CD4 ćelija. Podaci o kliničkim ishodima ukazuju da lamivudin u kombinaciji sa zidovudinom dovodi do znatnog smanjenja rizika od napredovanja bolesti i smrtnosti.

Lamivudin i zidovudin imaju široku primjenu kao komponente kombinovane antiretrovirusne terapije sa drugim antiretrovirusnim ljekovima iste klase (NRTI) ili iz različitih klasa (PI, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).

Pokazalo se da je antiretrovirusna terapija sa više ljekova koja sadrži lamivudin efikasna kod pacijenata kojima prethodno nije primjenjivana antiretrovirusna terapija, kao i kod pacijenata koji imaju viruse koji sadrže mutacije M184V.

Dokazi iz kliničkih ispitivanja pokazuju da terapija lamivudinom i zidovudinom odlaže pojavu izolata rezistentnih na zidovudin kod osoba kojima prethodno nije primjenjivana antiretrovirusna terapija. Kod osoba kojima se primjenjuju lamivudin i zidovudin sa dodatno primijenjenim antiretrovirusnim terapijama ili bez njih i kod kojih je već prisutan mutantni virus M184V takođe dolazi do odlaganja nastanka mutacija koje omogućavaju rezistenciju na zidovudin i stavudin (mutacije analoga timidina – ).

I dalje se ispituje odnos između osjetljivosti HIV virusa na lamivudin i zidovudin u in vitro uslovima i kliničkog odgovora na terapiju koja sadrži lamividun/zidovudin.

Pokazalo se da je lamivudin u dozi od 100 mg jednom dnevno efikasan u liječenju odraslih pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom (za detaljne informacije o kliničkim ispitivanjima vidjeti informacije o propisivanju lijeka Zeffix®). Međutim, pokazalo se da je za terapiju HIV infekcije efikasna isključivo doza lamivudina od 300 mg dnevno (u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima).

Lamivudin nije posebno ispitivan kod pacijenata inficiranih HIV virusom istovremeno inficiranih virusom hepatitisa B.

Resorpcija

Lamivudin i zidovudin se dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta. Biološka raspoloživost oralno primijenjenog lamivudina kod odraslih osoba obično iznosi 80-85% i zidovudina 60-70%.

U studiji bioekvivalencije izvršeno je poređenje primjene lijeka Combivir® sa tabletama lamivudina od 150 mg i zidovudina od 300 mg, koje su primijenjene istovremeno. Takođe je ispitan uticaj hrane na brzinu i obim resorpcije. Pokazalo se da je primjena lijeka Combivir® bioekvivalentna lamivudinu od 150 mg i zidovudinu od 300 mg koji su primijenjeni kao zasebne tablete, prilikom primjene natašte.

Srednja (CV) vrijednost Cmax lamivudina nakon primjene pojedinačne doze lijeka Combivir® zdravim dobrovoljcima iznosila je 1,6 μg/ml (32%) i zidovudina 2,0 μg/ml (40%), sa odgovarajućim vrijednostima koje su iznosile 6,1 μg/ml (20%) i 2,4 μg/ml (29%). Srednja vrijednost tmax lamivudina iznosila je 0,75 (0,50-2,00) sati a zidovudina 0,50 (0,25-2,00) sati. Obim resorpcije lamivudina i zidovudina (∞) i procjene poluvremena eliminacije nakon primjene lijeka Combivir® sa hranom bili su slični u poređenju sa ispitanicima kojima je lijek primijenjen natašte, iako su bile usporene brzine resorpcije (Cmax, tmax). Na osnovu navedenih podataka zaključuje se da se lijek Combivir® može primjenjivati sa hranom ili nezavisno od nje.

Ne očekuje se da će primjena lomljenih tableta sa malom količinom polučvrste hrane ili tečnosti uticati na farmaceutski kvalitet i stoga se ne očekuje da će ugroziti kliničko dejstvo. Navedeni zaključak se zasniva na fiziohemijskim i farmakokinetičkim podacima, pretpostavljajući da pacijent lomi i prenosi 100% tablete, kao i da je odmah upotrebljava.

Distribucija

Ispitivanja intravenske primjene lamivudina i zidovudina pokazala su srednji prividni volumen distribucije od 1,3 i 1,6 l/kg, respektivno. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u opsegu terapijskih doza i ograničeno se vezuje za glavni protein plazme albumin (<36% albumina iz seruma u in vitro uslovima). Vezivanje zidovudina za proteine plazme iznosi od 34% do 38%. Prilikom primjene lijeka Combivir® se ne očekuju interakcije koje obuhvataju promjenu mjesta vezivanja.

Podaci pokazuju da lamivudin i zidovudin prelaze u centralni nervni sistem () i dospijevaju u cerebrospinalnu tečnost (CSF). Srednji količnik koncentracija lamivudina u CSF/serumu 2-4 sata nakon oralne administracije iznosio je oko 0,1 a zidovudina oko 0,5. Nije poznat realni obim prelaska lamivudina u i njegova veza sa kliničkom efikasnošću.

Biotranformacija

Metabolizam lamivudina predstavlja manje značajan put eliminacije. Lamivudin se pretežno eliminiše u neizmijenjenom obliku preko bubrega. Vjerovatnoća za javljanje metaboličke interakcije ljekova sa lamivudinom je mala zbog malog obima hepatičkog metabolizma (5-10%) i slabog vezivanja za proteine plazme.

Glavni metabolit zidovudina u plazmi i urinu je 5'-glukuronid, koji čini približno 50-80% primijenjene doze koja se eliminiše izlučivanjem preko bubrega. Identifikovan je 3'-amino-3'-deoksitimidin () kao metabolit zidovudina nakon intravenske primjene doze.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 5 do 7 sati. Srednji sistemski klirens lamivudina iznosi približno 0,32 l/h/kg, sa pretežnim renalnim klirensom (>70%), preko organskog katjonskog transportnog sistema. Ispitivanja na pacijentima sa renalnim oštećenjem pokazuju da disfunkcija bubrega utiče na eliminaciju lamivudina. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤50 ml/min potrebno je smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Na osnovu ispitivanja intravenski primijenjenog zidovudina srednje terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosilo je 1,1 sat, dok je srednji sistemski klirens iznosio 1,6 l/h/kg. Procjenjuje se da renalni klirens zidovudina iznosi približno 0,34 l/h/kg, ukazujući na glomerularnu filtraciju i aktivnu tubularnu sekreciju preko bubrega. Koncentracije zidovudina su povišene kod pacijenata sa uznapredovalim oštećenjem bubrega.

Farmakokinetika kod djece: Farmakokinetički profil zidovudina kod djece starije od 5-6 mjeseci života sličan je profilu kod odraslih osoba. Zidovudin se dobro resorbuje iz crijeva i u svim dozama ispitivanim kod odraslih osoba i djece, biološka raspoloživost je iznosila 60-74% sa prosječnom vrijednošću od 65%. Nivoi Css (max) su bili 4,45 μM (1,19 μg/ml) nakon primjene doze od 120 mg zidovudina (u rastvoru)/m2 tjelesne površine i 7,7 μM (2,06 μg/ml) nakon doze od 180 mg/m2 tjelesne površine. Primjena doza od 180 mg/m2 četiri puta dnevno kod djece dovodi do slične sistemske izloženosti (24 sata PIK 40,0 h μM ili 10,7 h μg/ml) kao doze od 200 mg 6 puta dnevno kod odraslih osoba (40,7 h μM ili 10,9 h μg/ml).

Kod šestoro djece inficirane HIV virusom, starosti 2 do 13 godina života, ispitivana je farmakokinetika zidovudina u plazmi, primjenom 120 mg/m2 zidovudina tri puta dnevno, a potom 180 mg/m2 dva puta dnevno. Sistemska izloženosti (dnevna PIK i Cmax) u plazmi kod terapijskog režima primjene lijeka dva puta dnevno izgleda da je ekvivalentna sistemskoj izloženosti koja se dobija nakon primjene iste ukupne dnevne doze primijenjene tri puta dnevno [Bergshoeff, 2004].

Generalno farmakokinetika lamivudina kod pedijatrijskih pacijenata je slična farmakokinetici kod odraslih osoba. Međutim, apsolutna biološka raspoloživost (približno 55-65%) je bila smanjena kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina života. Dodatno, vrijednosti sistemskog klirensa su bile više kod mlađih pedijatrijskih pacijenata i smanjivale su se s godinama, dostižući vrijednost kao kod odraslih osoba oko 12. godine života. Zbog navedenih razlika preporučena doza lamivudina kod djece (starosti više od tri mjeseca života i tjelesne mase manje od 30 kg) iznosi 4 mg/kg dva puta dnevno. Primjenom navedene doze će se dostići prosječna PIK0-12 u rasponu od oko 3800 do 5300 ng h/ml. Novija saznanja ukazuju da se raspoloživost kod djece mlađe od 6 godina života može smanjiti za oko 30% u poređenju sa drugim starosnim grupama. Trenutno se očekuju dodatni podaci u vezi sa navedenim pitanjem. Dostupni podaci u ovom trenutku ne ukazuju da je lamivudin manje efikasan u navedenoj starosnoj grupi.

Farmakokinetika u trudnoći: Farmakokinetika lamivudina i zidovudina bila je slična farmakokinetici kod žena koje nijesu u drugom stanju.

Klinički relevantna dejstva lamivudina i zidovudina u kombinaciji su anemija, neutropenija i leukopenija.

Mutagenost i karcinogenost

Ni lamivudin ni zidovudin ne ispoljavaju mutagenost u bakterijskim ispitivanjima, ali kao i ostali nukleozidni analozi, inhibiraju celularnu DNK replikaciju u ispitivanjima na sisarima u in vitro uslovima, kao što je test limfoma kod miševa.

Lamivudin nije pokazao genotoksičnu aktivnost u studijama sprovedenim u uslovima in vivo, u dozama koje su dovele do koncentracija u plazmi koje su do 40-50 puta više od kliničkih nivoa u plazmi. Zidovudin je pokazao klastogeno dejstvo u mikronukleusnom testu oralno primijenjene ponovljene doze kod miševa. Primijećeno je i da limfociti iz krvi pacijenata oboljelih od AIDS-a kojima je primijenjena terapija zidovudinom imaju veći broj prekida hromozoma.

Jedna pilot studija je pokazala da je zidovudin inkorporiran u nuklearnu DNK leukocita odraslih osoba, uključujući žene u drugom stanju kojima se primjenjuje zidovudin kao terapija HIV-1 infekcije ili za prevenciju prenošenja virusa sa majke na dijete. Zidovudin je takođe bio inkorporiran u DNK leukocita iz krvi pupčane vrpce kod beba majki koje su liječene zidovudinom. U studiji transplacentne genotoksičnosti sprovedenoj na majmunima izvršeno je poređenje primjene zidovudina kao monoterapije sa kombinacijom zidovudina i lamivudina uz izloženost koja je odgovarala izloženosti kod ljudi. Studija je pokazala da su fetusi izloženi navedenoj kombinaciji in utero održali viši nivo inkorporacije nukleozidnog analoga u DNK u više organa fetusa i pružila je dokaz o većem skraćivanju telomera nego kod onih izloženih samo zidovudinu. Nije poznat klinički značaj navedenih saznanja.

Nije ispitan karcinogeni potencijal primjene kombinacije lamivudina i zidovudina.

Lamivudin nije pokazao karcinogeni potencijal u studijama dugoročne oralne karcinogenosti kod pacova i miševa.

U studijama oralne karcinogenosti prilikom primjene zidovudina kod pacova i miševa primijećeni su tumori na vaginalnom epitelu, kasnog nastanka. Naknadnom studijom intravaginalne karcinogenosti je potvrđena hipoteza da su vaginalni tumori posljedica dugoročne lokalne izloženosti epitela vagine glodara visokim koncentracijama nemetabolisanog zidovudina u urinu. Nije uočena pojava drugih tumora u vezi sa primjenom zidovudina kod oba pola ispitivanih vrsta.

Dodatno, na miševima su sprovedene dvije studije transplacentne karcinogenosti. U studiji sprovedenoj od strane instituta US National Cancer Institute, zidovudin je primjenjivan kod gravidnih ženki miševa od 12. do 18. dana gestacije u maksimalnim podnošljivim dozama. Godinu dana postnatalno javilo se povećanje učestalosti pojave tumora na plućima, jetri i ženskim reproduktivnim organima kod potomaka izlaganih najvišim dozama (420 mg/kg tjelesne mase).

Zidovudin je primjenjivan na miševima u drugoj studiji u dozama od 40 mg/kg tokom 24 mjeseca, sa početkom prenatalne izloženosti od 10. dana gestacije. Nalazi u vezi sa primjenom terapije su bili ograničeni na tumore vaginalnog epitela kasnog nastanka, kod kojih je primijećena slična učestalost i vrijeme javljanja kao i u standardnoj studiji oralne karcinogenosti. Druga studija, dakle, nije dokazala da zidovudin djeluje kao transplacentni karcinogen.

S obzirom na to da klinički značaj navedenih saznanja nije poznat, navedeni podaci ukazuju da potencijalna klinička korist prevazilazi karcinogeni rizik u humanoj populaciji.

Lamivudin je u studijama reproduktivne toksičnosti pružio dokaz da uzrokuje ranu smrt embriona kod zečeva pri relativno maloj sistemskoj izloženosti, koja je slična onoj koja se postiže kod čovjeka, ali ne i kod pacova, čak i pri veoma velikoj sistemskoj izloženosti. Zidovudin je imao slično dejstvo na obije vrste, ali samo pri veoma velikoj sistemskoj izloženosti. Lamivudin nije bio teratogen u studijama na životinjama. Prilikom primjene zidovudina kod pacova u maternalno toksičnim dozama u toku organogeneze, došlo je do povećanja učestalosti malformacija, ali pri primjeni manjih doza nije bilo dokaza o fetalnim abnormalnostima.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Natrijum skrobglikolat (tip A)

Silicijum dioksid, koloidni,

Magnezijum stearat

Film omotač tablete:

Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171)

Makrogol 400

Polisorbat 80

Nije primjenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Kartonske kutije sa sistemom protiv neovlašćenog otvaranja koje sadrže neprozirne PVC/alu blistere. Pakovanje sadrži 60 film tableta.

Nema posebnih zahtjeva u vezi sa uklanjanjem.

Svaki neupotrijebljeni lijek ili otpadni material bi trebalo ukloniti u skladu sa zahtjevima važećih propisa.

Lijek Combivir® se primjenjuje u terapiji HIV (virus humane imunodeficijencije) infekcije kod odraslih osoba i djece.

Lijek Combivir® sadrži dvije aktivne supstance koje se primjenjuju u liječenju HIV infekcije: lamivudin i zidovudin. Navedene aktivne supstance pripadaju grupi antiretrovirusnih ljekova koji se nazivaju nukeozidni analozi inhibitora reverzne transkiptaze (NRTI).

Lijek Combivir® ne dovodi do potpunog izlječenja od HIV infekcije; smanjuje količinu virusa u organizmu i održava je na niskom nivou. Takođe povećava broj CD4 ćelija u Vašoj krvi. CD4 ćelije predstavljaju tip bijelih krvnih ćelija koje su važne u odbrani Vašeg organizma od infekcija.

Neće sve osobe odgovoriti na isti način na primjenu terapije lijekom Combivir®. Vaš ljekar će pratiti efikasnost primijenjene terapije.

Lijek Combivir® ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični na lamivudin ili zidovudin ili na bilo koji sastojak lijeka Combivir® (navedeni u odjeljku 6).
• ukoliko imate veoma nizak broj crvenih krvih ćelija (anemija) ili veoma nizak broj bijelih krvih ćelija (neutropenija)

Provjerite sa Vašim ljekarom ukoliko smatrate da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Kada uzimate lijek Combivir®, posebno vodite računa:

Pojedine osobe koje upotrebljavaju lijek Combivir® ili drugu kombinovanu terapiju HIV infekcije se nalaze pod povišenim rizikom od pojave ozbiljnih neželjenih dejstava. Potrebno je da imate u vidu dodatne rizike:

• ukoliko ste ikada imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis B ili C (ukoliko imate infekciju hepatitisom B, ne prekidajte sa primjenom lijeka Combivir® bez savjeta Vašeg ljekara, jer može doći do ponovnog javljanja hepatitisa)
• ukoliko imate oboljenje bubrega
• ukoliko imate izrazito povećanu tjelesnu masu (posebno ukoliko ste žena)
• ukoliko ste dijabetičar i koristite insulin.

Porazgovarajte sa Vašim ljekarom ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas. Vaš ljekar će odlučiti da li je primjena aktivnih supstanci odgovarajuća u Vašem slučaju. Mogu Vam biti potrebni dodatni pregledi, uključujući analize krvi, dok primjenjujete Vaš lijek. Vidjeti odjeljak 4 za više informacija.

Pratite pojavu važnih simptoma

Kod pojedinih osoba koje upotrebljavaju ljekove za liječenje HIV infekcije dolazi do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Potrebno je da budete obaviješteni o važnim znacima i simptomima, čiju pojavu je potrebno da pratite tokom upotrebe lijeka Combivir®.

Pročitajte informacije u odjeljku “Ostala moguća neželjena dejstva kombinovane terapije HIV infekcije” u odjeljku 4 uputstva.

Zaštitite druge ljude

HIV infekcija se prenosi seksualnim kontaktom sa osobom koja ima infekciju ili prenosom putem inficirane krvi (na primjer, korišćenjem zajedničke injekcione igle). Primjena lijeka Combivir® neće spriječiti da prenesete HIV infekciju na druge ljude. U cilju zaštite drugih ljudi od infekcije HIV-om:

• Koristite kondom tokom oralnog ili penetrativnog seksualnog kontakta
• Ne rizikujte prenos putem krvi – na primjer, ne koristite zajedničke igle.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko upotrebljavate druge ljekove, ili ukoliko ste ih nedavno koristili, uključujući biljne ljekove ili druge ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Sjetite se da obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko počnete sa primjenom novog lijeka tokom primjene lijeka Combivir®.

Navedene ljekove ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa lijekom Combivir®:

• druge medicinske proizvode koji sadrže lamivudin, koji se primjenjuju u terapiji HIV infekcije ili infekcije hepatitisom B
• emtricitabin, za liječenje HIV infekcije
• stavudin ili zalcitabin, za liječenje HIV infekcije
• ribavirin ili injekcije ganciklovira za liječenje virusnih infekcija
• visoke doze kotrimoksazola, antibiotika
• kladribin, koji se primjenjuje u liječenju leukemije vlasastih ćelija

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko ste liječeni nekim od navedenih ljekova.

Pri primjeni pojedinih ljekova može doći do pojave neželjenih dejstava sa većom vjerovatnoćom ili može doći do ozbiljnijih neželjenih dejstava.

Navedeno uključuje:

• natrijum valproat, za liječenje epilepsije
• interferon, za liječenje virusnih infekcija
• pirimetamin, za liječenje malarije i ostalih parazitarnih infekcija
• dapson, za sprečavanje nastanka upale pluća i liječenje infekcija kože
• flukonazol ili flucitozin, za liječenje gljivičnih infekcija, kao što je kandida
• pentamidin ili atovakvon za liječenje parazitarnih infekcija kao što je PCP
• amfotericin ili kotrimoksazol, za liječenje gljivičnih i bakterijskih infekcija
• probenecid, za liječenje gihta i sličnih stanja, uz primjenu pojedinih antibiotika kako bi se pojačalo dejstvo
• metadon, kao zamjena za heroin
• vinkristin, vinblastin ili diksorubicin, za liječenje karcinoma.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko upotrebljavate navedeni lijek.

Pojedini ljekovi stupaju u interakciju sa lijekom Combivir®

Navedeno uključuje:

• klaritromicin, antibiotik

Ukoliko koristite klaritromicin, upotrijebite dozu lijeka najmanje 2 sata prije ili nakon što primijenite lijek Combivir®

• fenitoin, za liječenje epilepsije.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko koristite fenitoin. Može biti potrebno da Vaš ljekar prati Vaše zdravstveno stanje tokom upotrebe lijeka Combivir®.

Uzimanje lijeka Combivir® sa hranom ili pićima

Lijek Combivir® se može primjenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.

Primjena lijeka Combivir® u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Ukoliko ste u drugom stanju, ukoliko ostanete u drugom stanju ili ukoliko planirate trudnoću posavjetujte se sa Vašim ljekarom o rizicima i koristima primjene lijeka Combivir® za Vas i Vaše dijete.

Lijek Combivir® i slični ljekovi mogu prouzrokovati pojavu neželjenih dejstava kod nerođene djece. Ukoliko ste upotrebljavali lijek Combivir® u toku trudnoće, mogu biti potrebne dodatne kontrole (uključujući analize krvi) kako bi se pratio normalan razvoj Vašeg djeteta.

Kod djece čije su majke u toku trudnoće upotrebljavale NRTI (ljekove slične lijeku Combivir®) postoji manji rizik od infekcije HIV virusom. Navedena korist je veća od rizika za pojavu neželjenih dejstava.

Dojenje

Žene inficirane HIV virusom ne smiju da doje, zato što se HIV infekcija može prenijeti na bebu putem majčinog mlijeka.

Ukoliko dojite ili razmišljate o dojenju:

Odmah se posavjetujte sa ljekarom.

Uticaj lijeka Combivir® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Combivir® može prouzrokovati vrtoglavicu i pojavu drugih neželjenih dejstava zbog kojih možete biti manje oprezni.

Nemojte voziti ili rukovati mašinama, osim ukoliko se ne osjećate dobro.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Combivir®

Nije primjenljivo.

Lijek Combivir® uvijek primjenjujte isključivo u skladu sa savjetom Vašeg ljekara ili farmaceuta. Provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom ukoliko nijeste sigurni.

Progutajte tablete lijeka Combivir® u cjelini, sa malo vode. Lijek Combivir® se može primijeniti uz hranu ili nezavisno od nje.

Ukoliko nijeste u mogućnosti da progutate tablete u cjelini, možete ih izlomiti i pomiješati sa malom količinom hrane ili vode i odmah upotrijebiti cjelokupnu dozu.

Ostanite u stalnom kontaktu sa Vašim ljekarom

Lijek Combivir® pomaže u ostvarivanju kontrole nad Vašim zdravstvenim stanjem. Potrebno je da nastavite sa svakodnevnom primjenom, u cilju sprečavanja pogoršanja Vaše bolesti. Moguće je da će i dalje dolaziti do razvoja drugih infekcija i oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

Ostanite u kontaktu sa Vašim ljekarom i ne prekidajte sa primjenom lijeka Combivir® bez odgovarajućeg savjeta Vašeg ljekara.

Koliko lijeka da upotrijebite?

Odrasle osobe i adolescenti tjelesne mase 30 kg ili više

Uobičajena doza lijeka Combivir® kod odraslih osoba je jedna tableta dva puta dnevno.

Tablete primjenjujte u pravilnim vremenskim intervalima, ostavljajući približno 12 sati između svake primjene tablete.

Primjena kod djece

Djeca tjelesne mase između 21 i 30 kg

Uobičajena početna doza lijeka Combivir® je polovina (1/2) tablete primijenjena ujutru i cijela tableta primijenjena uveče.

Djeca tjelesne mase između 14 i 21 kg

Uobičajena početna doza lijeka Combivir® je polovina (1/2) tablete primijenjena ujutru i polovina (1/2) tablete primijenjena uveče.

Kod djece tjelesne mase ispod 14 kg lamivudin i zidovudin (sastojci lijeka Combivir®) bi trebalo da budu primijenjeni odvojeno.

Ako ste uzeli više lijeka Combivir® nego što je trebalo

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko slučajno uzmete suviše lijeka Combivir® ili kontaktirajte urgentnu službu najbliže bolnice za dalji savjet.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Combivir®

Ukoliko zaboravite da primijenite dozu lijeka, primijenite je čim se sjetite. Potom nastavite sa prethodno utvrđenom primjenom terapije. Ne primjenjujte dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu lijeka.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Combivir®

Nije primjenljivo.

Kao pri primjeni svih ljekova, primjena ovog lijeka može uzrokovati pojavu neželjenih dejstava, ali se ona neće javiti kod svih osoba.

Prilikom liječenja HIV infekcije može biti teško odrediti da li je simptom neželjeno dejstvo primjene lijeka Combivir® ili drugih ljekova koje primjenjujete ili posljedica same HIV infekcije. Zato je veoma važno da obavijestite Vašeg ljekara o svim promjenama Vašeg zdravlja.

Kao i neželjena dejstva nakon primjene lijeka Combivir® navedenih u daljem tekstu, tokom primjene kombinovane terapije HIV infekcije može doći do razvoja drugih stanja.

Važno je da pročitate dalje informacije u ovom odjeljku pod “Druga moguće neželjena dejstva primjene kombinovane terapije HIV infekcije”.

Veoma česta neželjena dejstva

Mogu se javiti kod više od 1 od 10 osoba:

• glavobolja
• mučnina (nauzeja)

Česta neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 od 10 osoba:

• povraćanje
• proliv
• bolovi u stomaku
• gubitak apetita
• vrtoglavica
• malaksalost, gubitak energije
• groznica (povišena temperatura)
• opšti osjećaj slabosti ili slabost
• otežano zaspivanje (nesanica)
• mišićni bolovi ili neugodnost
• bolovi u zglobovima
• kašalj
• iritacija ili curenje iz nosa
• kožni osip
• gubitak kose (alopecija).

Česta neželjena dejstva koja se mogu javiti u rezultatima analiza krvi:

• nizak broj crvenih krvnih ćelija (anemija) ili smanjeni broj bijelih krvnih ćelija (neutropenija ili leukopenija)
• povećanje nivoa enzima jetre
• povećan nivo bilirubina u krvi (supstance koju stvara jetra) koja može dovesti do žute prebojenosti kože.

Povremena neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 od 100 osoba:

• nestanak daha
• vjetrovi (flatulencija)
• svrab
• mišićna slabost

Povremena neželjena dejstva koja se mogu javiti u rezultatima analiza krvi:

• smanjenje broja ćelija koje učestvuju u procesu zgrušavanja krvi (trombocitopenija) ili ukupnog broja ćelija (pancitopenija)

Rijetka neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 od 1000 osoba:

• alergijske reakcije ozbiljnog karaktera koje uzrokuju otok lica, jezika ili vrata, i koje mogu uzrokovati otežano gutanje ili disanje
• poremećaji funkcije jetre, kao što su žutica, uvećana ili masna jetra, upala (hepatitis)
• laktatna acidoza (vidjeti naredni odjeljak “Ostala moguća neželjena dejstva primjene kombinovane terapije HIV infekcije”)
• upala tkiva pankreasa (pankreatitis)
• bol u grudima; oboljenje srčanog mišića (kardiomiopatija)
• napadi (konvulzije)
• osjećaj depresivnosti ili anksioznosti, nemogućnost koncentrisanja, sanjivost
• poremećaj varenja, poremećaji osjećaja ukusa
• promjene prebojenosti noktiju, kože ili sluzokože usta
• osjećaj sličan gripu – drhtavica i znojenje
• osjećaj peckanja po koži
• osjećaj slabosti u ekstremitetima
• regresija mišićnog tkiva
• ukočenost
• češće mokrenje
• uvećanje grudi kod muškaraca.

Rijetka neželjena dejstva koja se mogu javiti u rezultatima analiza krvi::

• povišenje nivoa enzima koji se naziva amilaza
• nemogućnost kostne srži da stvara nove crvene krvne ćelije (čista aplazija eritrocita)

Veoma rijetka neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 od 10000 osoba

Veoma rijetka neželjena dejstva koja se mogu javiti u rezultatima analiza krvi::

• nemogućnost kostne srži da stvara nove crvene ili bijele krvne ćelije (aplastična anemija)

Ukoliko primijetite pojavu neželjenih dejstava

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili uznemiravajuće ili ukoliko primijetite pojavu neželjenog dejstva koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Ostala moguća neželjena dejstva primjene kombinovane terapije HIV infekcije

Primjena kombinovane terapije kao što je lijek Combivir® može uzrokovati razvoj drugih stanja tokom primjene terapije HIV infekcije.

Stare infekcije se mogu ponovo aktivirati

Osobe sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) imaju oslabljen imuni sistem i sa većom vjerovatnoćom može doći do razvoja ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija). Kada navedene osobe započnu sa primjenom terapije, mogu primijetiti da su se stare, prikrivene infekcije ponovo aktivirale, uzrokujući pojavu znakova i simptoma zapaljenja. Navedeni simptomi su vjerovatno uzrokovani ojačanjem imunog sistema organizma, tako da tijelo počinje da se bori protiv navedenih infekcija.

Dodatno oportunističkim infekcijama, nakon započinjanja primjene ljekova za liječenje HIV infekcije takođe se mogu javiti autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imuni sistem napada zdravo tkivo organizma). Autoimuni poremećaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije. Ukoliko primijetite bilo koje simptome infekcije ili druge simptome kao što su mišićna slabost, slabost koja započinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu, lupanje srca, drhtanje ruku ili hiperaktivnost, molimo Vas da odmah obavijestite Vašeg ljekara kako biste dobili neophodnu terapiju.

Ukoliko Vam se jave simptomi infekcije tokom primjene lijeka Combivir®:

Odmah obavijestite Vašeg ljekara. Ne primjenjujte druge ljekove za liječenje infekcije bez odgovarajućeg savjeta Vašeg ljekara.

Oblik Vašeg tijela se može izmijeniti

Osobe koje primjenjuju kombinovanu terapiju HIV infekcije mogu primijetiti da se mijenja oblik njihovog tijela, zbog izmjena u raspodjeli masti:

• masti se mogu izgubiti iz nogu, ruku ili lica.
• dodatne masne naslage se mogu koncentrisati oko struka (abdomen) ili na grudima ili unutrašnjim organima.
• masne naslage (ponekad nazivane bafalo torzo) se mogu javiti na zadnjoj strani vrata.

Još uvijek nije poznato što uzrokuje navedene izmjene ili da li one imaju dugoročna dejstva na Vaše zdravlje. Ukoliko primijetite izmjene u izgledu Vašeg tijela:

Obavijestite Vašeg ljekara.

Laktička acidoza je rijetko, ali ozbiljno neželjeno dejstvo

Kod pojedinih osoba koje upotrebljavaju lijek Combivir® ili druge ljekove slične njemu (NRTI), dolazi do razvoja stanja koje se naziva laktička acidoza, istovremeno sa uvećanjem jetre.

Laktička acidoza je uzrokovana nakupljanjem mliječne kiseline u organizmu. Ona je rijetka, ukoliko se javi, obično se razvija nakon nekoliko mjeseci primjene terapije. Može ugroziti život, uzrokujući prestanak rada unutrašnjih organa.

Laktička acidoza će se sa većom vjerovatnoćom javiti kod osoba koje imaju oboljenje jetre ili kod gojaznih osoba (sa izrazito prekomjernom tjelesnom masom), posebno kod žena.

Znaci laktičke acidoze uključuju:

• duboko, ubrzano, otežano disanje
• pospanost
• utrnulost ili slabost ekstremiteta
• mučninu, povraćanje
• stomačni bol.

Tokom primjene terapije, Vaš ljekar će pratiti pojavu znakova laktičke acidoze. Ukoliko Vam se javi neki od navedenih simptoma ili ukoliko Vas zabrinjavaju drugi simptomi:

Posjetite Vašeg ljekara što je prije moguće.

Možete imati problem sa kostima

Kod pojedinih osoba koje primjenjuju kombinovanu terapiju HIV infekcije, dolazi do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. U navedenom stanju, djelovi koštanog tkiva odumiru zbog smanjenog ishranjivanja kosti krvlju. Navedeno stanje će se javiti sa većom vjerovatnoćom:

• u slučaju primjene kombinovane terapije tokom dužeg vremenskog perioda
• u slučaju istovremene primjene antiinflamatornih ljekova, koji se nazivaju kortikosteroidi
• u slučaju konzumiranja alkohola
• u slučaju veoma oslabljenog imunog sistema
• u slučaju izrazito povišene tjelesne mase.

Znaci osteonekroze uključuju:

• ukočenost zglobova
• grčeve i bolove (posebno u kuku, koljenu ili ramenu)
• otežano kretanje.

Ukoliko primijetite neki od navedenih simptoma:

Obavijestite Vašeg ljekara.

Ostala dejstva koja se mogu ispoljiti u rezultatima analiza krvi

Primjena kombinovane terapije HIV infekcije takođe može uzrokovati:

• povećanje nivoa mliječne kiseline u krvi, što u rijetkim okolnostima može voditi do laktičke acidoze
• povećanje nivoa šećera i masti (triglicerida i holesterola) u krvi
• rezistenciju na insulin (tako da, ukoliko ste dijabetičar, može biti potrebno da promijenite dozu insulina, u cilju ostvarivanja kontrole nad nivoom šećera u krvi).

Rok upotrebe

2 godine

Lijek Combivir® ne koristiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju lijeka.

Čuvanje

Lijek Combivir® čuvati van vidokruga i domašaja djece.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Ne uklanjajte ljekove putem otpadnih voda ili otpada iz domaćinstva. Posavjetujte se sa Vašim farmaceutom kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Navedene mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Što sadrži lijek Combivir®?

Aktivne supstance lijeka su lamivudin i zidovudin. Ostali sastojci lijeka su

jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; natrijum skrobglikolat (tip A), bez glutena; magnezijum stearat, silicijum.dioksid, koloidni.

film omotač tablete: hipromeloza; titan dioksid; makrogol 400 i polisorbat 80

Kako izgleda lijek Combivir® i sadržaj pakovanja

Lijek Combivir®, film tablete su dostupne u kutijama sa sistemom protiv neovlašćenog otvaranja, sa blisterima koji sadrže 60 film tableta. Film tablete bijele, do skoro bijele boje, oblika kapsule, sa podionom crtom i utisnutom oznakom „GXFC3ˮ sa obije strane tablete.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva, Podgorica

Bulevar Džordža Vašingtona 19,

81000 Podgorica,

Crna Gora

Proizvođač:

1. GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.

Ul.Grunwaldzka 189, , Poljska

2. Glaxo Wellcome Operations

Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika Britanija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2013.godine

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Combivir®, film tableta, 300 mg + 150 mg, 60 film tableta: 2030/13/454 – 4830 od 21.11.2013.