COLUMVI 2.5mg koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Columvi je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim difuznim B-krupnoćelijskim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije.

Lijek Columvi se smije davati samo pod nadzorom zdravstvenog radnika koji ima iskustva u oblasti dijagnoze i liječenja onkoloških pacijenata i koji ima pristup odgovarajućoj medicinskoj podršci za zbrinjavanje ozbiljnih neželjenih dejstava, kao što je sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) i sindrom neurotoksičnosti povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

Prije infuzije lijeka Columvi u 1. i 2. ciklusu mora biti dostupna najmanje 1 doza tocilizumaba za upotrebu u slučaju CRS-a. Mora se obezbjediti i dostupnost dodatne doze tocilizumaba u roku od 8 sati od upotrebe prethodne doze tocilizumaba (vidjeti dio 4.4).

Predterapija obinutuzumabom

Svi pacijenti u studiji NP30179 primili su jednu dozu obinutuzumaba od 1000 mg kao predterapiju prvog dana 1.ciklusa (7 dana prije početka liječenja lijekom Columvi) radi smanjenja broja cirkulišućih i limfoidnih B-ćelija (vidjeti Tabelu 2, Odložene ili propuštene doze i dio 5.1).

Obinutuzumab je primijenjen intravenskom infuzijom brzinom od 50 mg/h. Brzina infuzije je povećavana u sekvencama od 50 mg/h svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Za potpune informacije o premedikaciji obinutuzumabom, pripremi, primjeni i upravljanju neželjenim dejstvima povezanih sa obinutuzumabom, vidjeti informacije o lijeku za obinutuzumab.

Premedikacija i profilaksa

Profilaksa sindroma otpuštanja citokina

Lijek Columvi treba davati pacijentima koji su dobro hidrirani. Preporučena premedikacija za CRS (vidjeti dio 4.4) je detaljno opisana u Tabeli 1.

Tabela 1 Premedikacija koja se daje pacijentima prije infuzije lijeka Columvi

1 20 mg deksametazona ili 100 mg prednizona/prednizolona ili 80 mg metilprednizolona.

2 Na primjer, 1 000 mg paracetamola.

3 Na primjer, 50 mg difenhidramina.

4 Primijeniti uz dodatnu premedikaciju koja je obavezna za sve pacijente.

Doziranje

Doziranje za lijek Columvi počinje sa postepenim povećavanjem doze (u cilju smanjenja rizika od CRS), što dovodi do preporučene doze od 30 mg.

Raspored postepenog povećanja doze lijeka Columvi

Lijek Columvi se mora davati kao intravenska infuzija prema rasporedu povećanja doze koji dovodi do preporučene doze od 30 mg (kako je prikazano u Tabeli 2), nakon završetka predterapije obinutuzumabom prvog dana prvog ciklusa. Svaki ciklus traje 21 dan.

Tabela 2 Raspored povećanja doze monoterapije lijekom Columvi za pacijente sa relapsnim ili refraktornim DLBCL-om

• Vidjeti dio Predterapija obinutuzumabom opisan iznad.
• Za pacijente kod kojih se javio CRS sa prethodnom dozom lijeka Columvi, trajanje infuzije može biti produženo do 8 sati (vidjeti dio 4.4).
• Prema odluci nadležnog ljekara, ako je pacijent dobro podnio prethodnu infuziju. Ako se kod pacijenta javio CRS sa prethodnom dozom, trajanje infuzije treba održati na 4 sata.

Praćenje pacijenta

• Svi pacijenti moraju biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a tokom infuzije i najmanje 10 sati nakon završetka infuzije prve doze lijeka Columvi (2,5 mg 8. dana 1. ciklusa) (vidjeti dio 4.8).
• Pacijenti koji su imali CRS ≥ 2. stepena tokom prethodne infuzije treba da budu praćeni nakon završetka infuzije (vidjeti Tabelu 3 u dijelu 4.2).

Nakon primjene lijeka Columvi svi pacijenti moraju biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a i sindroma neurotoksičnosti povezanog sa imunološkim efektorskim ćelijama (ICANS).

Svi pacijenti moraju biti upoznati sa rizikom od CRS-a i ICANS-a i njihovim znacima i simptomima i savjetovani da se odmah obrate zdravstvenom radniku ako se u bilo kojem trenutku pojave znakovi i simptomi CRS-a i/ili ICANS-a (vidjeti dio 4.4).

Trajanje terapije

Preporučuje se liječenje lijekom Columvi do maksimalno 12 ciklusa ili do progresije bolesti ili toksičnosti koja se ne može zbrinuti. Svaki ciklus traje 21 dan.

Odložene ili propuštene doze

Tokom postepenog doziranja (nedjeljno doziranje):

• Nakon prethodne terapije obinutuzumabom, ukoliko se doza lijeka Columvi od 2,5 mg odloži više od 1 nedjelje, tada se ponavlja prethodna terapija obinutuzumabom.
• Nakon doze lijeka Columvi od 2,5 mg ili 10 mg, ukoliko postoji interval bez terapije lijekom Columvi od 2 do 6 nedjelja, tada se ponavlja posljednja doza lijeka Columvi koju je pacijent dobro podnio i nastavlja se planirano postepeno povećavanje doze.
• Nakon doze lijeka Columvi od 2,5 mg ili 10 mg, ukoliko postoji interval bez terapije lijekom Columvi više od 6 nedjelja, tada se ponavlja prethodna terapija obinutuzumabom i pojačava se doziranje lijeka Columvi (vidjeti 1. ciklus u tabeli 2).

Poslije 2. ciklusa (doza od 30 mg):

• Ako postoji interval bez terapije lijekom Columvi više od 6 nedjelja između ciklusa, tada se ponavlja prethodna terapija obinutuzumabom i pojačava se doziranje lijeka Columvi (vidjeti 1. ciklus u tabeli 2), a zatim nastavite sa planiranim ciklusom liječenja (doza od 30 mg).

Modifikacije doza

Ne preporučuju se smanjenja doze lijeka Columvi.

Zbrinjavanje sindroma otpuštanja citokina

CRS se utvrđuje na osnovu kliničke slike (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Treba procijeniti da li kod pacijenata postoji neki drugi uzrok povišene tjelesne temperature, hipoksije i hipotenzije, kao što su infekcija ili sepsa. Ukoliko se sumnja na CRS, pacijent treba biti zbrinut prema preporukama za zbrinjavanje CRS-a zasnovanim na klasifikaciji Američkog društva za transplantaciju i celularnu terapiju (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) koje su navedene u Tabeli 3.

Tabela 3 ASTCT CRS klasifikacija i smjernice za zbrinjavanje CRS-a

• Usaglašeni ASTCT kriterijumi za određivanje stepena težine (Lee, 2019).
• Trajanje infuzije može biti produženo do 8 sati, prema odgovarajućem ciklusu (vidjeti Tabelu 2).
• Kortikosteroidi (npr. 10 mg intravenskog deksametazona, 100 mg intravenskog prednizolona, 1-2 mg/kg intravenskog metilprednizolona dnevno ili drugi ekvivalentan lijek).
• Tocilizumab 8 mg/kg intravenski (ne prekoračiti 800 mg), kako je primijenjeno u Studiji NP30179.
• U Studiji NP30179, CRS ≥ 2. Stepena nakon doze lijeka Columvi od 10 mg u 1. ciklusu 15. dana javio se kod 5,2% pacijenata, sa medijanom vremena pojave od 26,2 sata od početka infuzije (opseg: 6,7 do 144,2 sata).
• U Studiji NP30179, CRS ≥ 2. stepena nakon doze lijeka Columvi od 30 mg u 2. ciklusu 1. dana javio se kod jednog pacijenta (0,8%), sa vremenom pojave od 15,0 sati od početka infuzije.

Zbrinjavanje sindroma neurotoksičnosti povezanog sa imunološkim efektorskim ćelijama (ICANS)

Pri prvom znaku ICANS-a, na osnovu vrste i težine, treba razmotriti suportivno liječenje, neurološku procjenu i privremeni prekid primjene lijeka Columvi (vidjeti Tablelu 4). Potrebno je isključiti druge uzroke neuroloških simptoma. Ako se sumnja na ICANS, potrebno ga je liječiti u skladu sa preporukama u Tabeli 4.

Tabela 4 Stepen težine ICANS-a i smjernice za njegovo zbrinjavanje

1 Kriterijumi za određivanje stepena težine ICANS-a usuglašeni od strane Američkog društva za transplantaciju i ćelijsku terapiju (ASTCT) (Lee, 2019.).

2 Liječenje se određuje prema najtežem događaju koji se ne može pripisati nijednom drugom uzroku.

3 Ako se pacijent može probuditi i podvrgnuti procjeni encefalopatije povezane sa imunološkim efektorskim ćelijama (engl. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), treba procijeniti:

orijentaciju (pacijent zna koja je godina i mjesec i u kojem gradu i bolnici se nalazi = 4 boda)

imenovanje (pacijent može imenovati 3 predmeta, npr. pokažite sat, olovku, dugme = 3 boda)

praćenje komandi (npr. „pokažite mi 2 prsta“ ili „zatvorite oči i isplazite jezik“ = 1 bod)

pisanje (sposobnost pacijenta da zapiše standardne rečenice = 1 bod)

pažnju (pacijent može brojiti desetice unazad počevši od 100 = 1 bod).

Ako se pacijent ne može probuditi i podvrgnuti procjeni ICE-a (ICANS 4. stepena) = 0 bodova.

4 Ne može se pripisati nijednom drugom uzroku.

5 Svi navodi o primjeni deksametazona odnose se na deksametazon ili ekvivalent.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom jetre (ukupni bilirubin > gornje granice normale [GGN] i do ≤ 1,5 x GGN ili aspartat aminotransferaza [AST] > GGN). Lijek Columvi nije ispitivan kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze (CrCL 30 do < 90 ml/min). Lijek Columvi nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Columvi kod djece mlađe od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Columvi je namijenjen isključivo za intravensku primjenu.

Prije intravenske primjene lijek Columvi mora biti razblažen od strane zdravstvenog radnika primjenom aseptične tehnike. Daje se kao intravenska infuzija kroz posebnu liniju za infuziju.

Lijek Columvi se ne smije davati kao brza ili bolusna intravenska injekcija.

Za uputstva o razblaživanju lijeka Columvi prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, obinutuzumab ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Za specifične kontraindikacije povezane sa obinutuzumabom, molimo pogledajte informacije o lijeku za obinutuzumab.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost biološkog lijeka, potrebno je jasno zabilježiti naziv lijeka i broj serije primijenjenog lijeka.

CD20-negativna bolest

Postoje ograničeni podaci o pacijentima sa DLBCL negativnim na CD20 koji su liječeni lijekom Columvi i moguće je da pacijenti sa CD20-negativnim DLBCL-om mogu imati manje koristi u poređenju sa pacijentima sa CD20-pozitivnom bolešću. Treba razmotriti potencijalne rizike i koristi liječenja lijekom Columvi kod pacijenata sa CD20-negativnim DLBCL-om.

Sindrom otpuštanja citokina

CRS, uključujući reakcije koje ugrožavaju život, zabilježen je kod pacijenata koji su uzimali lijek Columvi (vidjeti dio 4.8).

Najčešće manifestacije CRS-a su povišena temperatura, tahikardija, hipotenzija, drhtavica i hipoksija. Reakcije na infuziju mogu klinički da se ne razlikuju od manifestacija CRS-a.

Većina slučajeva CRS-a se javila nakon primjene prve doze lijeka Columvi. Prijavljeno je povećanje vrijednosti parametara funkcije jetre (AST i alanin transaminaza [ALT] > 3 x GGN i/ili ukupni bilirubin > 2 x GGN) istovremeno sa CRS-om nakon upotrebe lijeka Columvi (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti u studiji NP30179 su prethodno liječeni obinutuzumabom 7 dana prije započinjanja terapije lijekom Columvi i treba da prime premedikaciju antipireticima, antihistaminicima i glukokortikoidima (vidjeti dio 4.2).

Najmanje 1 doza tocilizumaba za upotrebu u slučaju CRS-a mora biti dostupna prije infuzije lijeka Columvi u 1. i 2. ciklusu. Pristup dodatnoj dozi tocilizumaba u roku od 8 sati od upotrebe prethodne doze tocilizumaba mora biti obezbijeđen.

Pacijenti moraju biti praćeni tokom svih infuzija lijekom Columvi i najmanje 10 sati nakon završetka prve infuzije. Za potpune informacije o praćenju, vidjeti dio 4.2. Pacijente treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako se znakovi ili simptomi CRS-a jave u bilo kom trenutku (vidjeti Karticu sa upozorenjima za pacijenta ispod).

Treba procjeniti postoji li kod pacijenata neki drugi uzrok povišene tjelesne temperature, hipoksije i hipotenzije, kao što su infekcija ili sepsa. CRS treba da se tretira na osnovu kliničke slike pacijenta i prema smjernicama za upravljanje CRS-om koje su date u Tabeli 3 (dio 4.2).

Sindrom neurotoksičnosti povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama

Nakon liječenja lijekom Columvi pojavili su se ozbiljni slučajevi sindroma neurotoksičnosti povezanog sa imunološkim efektorskim ćelijama (ICANS) koji može biti opasan po život ili sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

ICANS se može javiti istovremeno sa CRS-om, nakon povlačenja CRS-a ili u odsustvu CRS-a. Klinički znakovi i simptomi ICANS-a mogu uključivati, između ostalog, konfuziju, smanjen nivo svijesti, dezorijentaciju, napad, afaziju i disgrafiju.

Nakon primjene lijeka Columvi pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma ICANS-a i njihovog brzog liječenja. Pacijente je potrebno savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako se znakovi ili simptomi pojave u bilo kojem trenutku (vidjeti odlomak „Kartica sa upozorenjima za pacijenta“ u nastavku).

Pri prvim znakovima ili simptomima ICANS-a, potrebno je uvesti liječenje u skladu sa smjernicama za ICANS navedenim u Tabeli 4. U skladu sa preporukama, liječenje lijekom Columvi treba odložiti ili trajno prekinuti.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Ljekar koji propisuje lijek mora da informiše pacijenta o riziku od CRS-a i ICANS-a i njihovim znakovima i simptomima. Pacijenti moraju biti upućeni da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko dođe do pojave znakova i simptoma CRS-a i ICANS-a. Pacijenti će dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta i biće im naloženo da tu karticu uvijek nose sa sobom. Ova kartica sadrži opis simptoma CRS-a i ICANS-a koji, ukoliko se jave, treba da navedu pacijenta da odmah potraži medicinsku pomoć.

Interakcija sa supstratima enzima CYP450

Početno oslobađanje citokina povezano sa početkom terapije lijekom Columvi može potisnuti enzime CYP450 i dovesti do fluktuacija koncentracije istovremeno primijenjenih lijekova. Na početku liječenja lijekom Columvi pacijente koji se liječe CYP450 supstratima sa uskim terapijskim indeksom treba pratiti jer fluktuacije u koncentraciji istovremenih ljekova mogu dovesti do toksičnosti, gubitka efekta ili neželjenih događaja (vidjeti dio 4.5).

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne infekcije (kao što su sepsa i pneumonija) javljale su se kod pacijenata koji su primali lijek Columvi (vidjeti dio 4.8).

Lijek Columvi se ne smije davati pacijentima koji imaju aktivnu infekciju. Dodatno obratiti pažnju pri razmatranju upotrebe lijeka Columvi kod pacijenata sa istorijom hroničnih ili učestalih infekcija sa osnovnim stanjima koja su sklona infekcijama ili koji su prethodno primali značajnu imunosupresivnu terapiju. Pacijenti treba da se prate prije i tokom terapije lijekom Columvi zbog mogućeg nastanka bakterijskih, gljivičnih i novih ili reaktiviranih virusnih infekcija i da se liječe na odgovarajući način.

Lijek Columvi treba privremeno prekinuti u prisustvu aktivne infekcije sve dok se infekcija ne izliječi. Pacijente treba uputiti da potraže medicinski savjet ukoliko se jave znaci ili simptomi koji ukazuju na infekciju.

Tokom terapije lijekom Columvi prijavljena je febrilna neutropenija. Pacijenti sa febrilnom neutropenijom treba da se pregledaju zbog infekcije i odmah liječe.

Širenje tumora

Širenje tumora je zabilježeno kod pacijenata koji su liječeni lijekom Columvi (vidjeti dio 4.8). Manifestacije uključuju lokalizovanu bol i otok.

U skladu sa mehanizmom dejstva lijeka Columvi, širenje tumora je vjerovatno posljedica priliva T-ćelija u mjesta tumora nakon primjene lijeka Columvi i može da oponaša napredovanje bolesti. Širenje tumora ne znači neuspjeh terapije niti predstavlja napredovanje tumora.

Specifični faktori rizika za širenje tumora nijesu utvrđeni, međutim, kod pacijenata sa velikom tumorskom masom u neposrednoj blizini disajnih puteva i/ili nekog vitalnog organa postoji povećan rizik od oštećenja funkcije tih struktura i bolova zbog kompresijskog efekta povećanog volumena tumora (eng. mass effect) usljed njegovog širenja. Preporučuje se praćenje i evaluacija širenja tumora na kritičnim anatomskim mjestima kod pacijenata koji se liječe lijekom Columvi i zbrinjavanje prema kliničkim indikacijama. Treba razmotriti primjenu kortikosteroida i analgetika za liječenje širenja tumora.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) je zabilježen kod pacijenata koji su uzimali lijek Columvi (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa velikim tumorskim opterećenjem, brzo proliferativnim tumorima, bubrežnim disfunkcijama ili dehidratacijom imaju veći rizik od pojave sindroma lize tumora.

Pacijenti sa rizikom treba da budu pažljivo praćeni odgovarajućim laboratorijskim i kliničkim testovima za status elektrolita, hidrataciju i bubrežnu funkciju. Prije primjene obinutuzumaba i prije infuzije lijekom Columvi treba razmotriti odgovarajuće profilaktičke mjere sa ljekovima protiv hiperurikemije (npr. alopurinolom ili razburikazom) i adekvatnom hidratacijom.

Zbrinjavanje TLS može uključivati agresivnu hidrataciju, korekciju poremećaja elektrolita, terapiju protiv hiperurikemije i suportivnu njegu.

Imunizacija

Bezbjednost imunizacije živim vakcinama tokom ili nakon terapije lijekom Columvi nije proučena.

Imunizacija živim vakcinama se ne preporučuje tokom uzimanja lijeka Columvi.

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija između ljekova. Ne očekuju se interakcije sa lijekom Columvi putem enzima citohroma P450 (CYP450), drugim metabolizirajućim enzimima ili transporterima.

Početno oslobađanje citokina povezano sa početkom terapije lijekom Columvi može potisnuti enzime CYP450. Najveći rizik od interakcija jednog lijeka sa drugim je tokom perioda od jedne nedjelje nakon svake od prve 2 doze lijeka Columvi (tj. 8. i 15. dana 1. ciklusa) kod pacijenata koji primaju istovremene CYP450 supstrate sa uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin, ciklosporin). Na početku liječenja lijekom Columvi potrebno je pratiti pacijente koji se liječe CYP450 supstratima sa uskim terapijskim.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste djelotvornu kontracepciju dok primaju lijek Columvi, kao i tokom najmanje 2 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Columvi.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Columvi kod trudnica. Nijesu sprovedene studije o reproduktivnoj toksičnosti na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Glofitamab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prelazi placentarnu barijeru. Na osnovu svog mehanizma djelovanja, glofitamab primijenjen kod trudnica vjerovatno će kod ploda uzrokovati deplecije B-ćelija.

Lijek Columvi se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste kontracepciju. Pacijentkinje koje primaju lijek Columvi treba upozoriti na moguća štetna dejstva na fetus. Pacijentkinjama treba preporučiti da se jave ljekaru ukoliko dođe do trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se glofitamab izlučuje u majčino mlijeko. Nijesu sprovedene studije za procjenu uticaja glofitamaba na lučenje mlijeka ili njegovog prisustva u majčinom mlijeku. Zna se da je humano IgG prisutno u ljudskom mlijeku. Potencijalna apsorpcija glofitamaba i mogućnost neželjenih dejstava kod djece koja doje su nepoznate. Ženama treba savjetovati da prekinu dojenje tokom uzimanja lijeka Columvi i 2 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Columvi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o plodnosti kod ljudi. Nijesu sprovedene procjene plodnosti na životinjama kojima bi se ocijenilo dejstvo glofitamaba na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Columvi značajno utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Zbog moguće pojave ICANS-a, pacijenti koji primaju lijek Columvi su izloženi riziku od smanjenog nivoa svijesti (vidjeti dio 4.4). Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama tokom sljedećih 48 sati nakon svake od prve dvije doze tokom faze postupnog povećavanja doze i u slučaju nove pojave bilo kakvih simptoma ICANS-a (konfuzija, dezorijentacija, smanjen nivo svijesti) i/ili CRS (pireksija, tahikardija, hipotenzija, drhtavica, hipoksija) dok se simptomi ne povuku (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva (≥ 20%) su sindrom otpuštanja citokina, neutropenija, anemija, trombocitopenija i osip.

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva prijavljena kod ≥ 2% pacijenata bila su sindrom otpuštanja citokina (22,1%), sepsa (4,1%), COVID-19 (3,4%), širenje tumora (3,4%), pneumonija uzrokovana bolešću COVID-19 (2,8%), febrilna neutropenija (2,1%), neutropenija (2,1%) i pleuralni izliv (2,1%).

Do trajnog prekida primjene lijeka Columvi zbog neželjenog dejstva došlo je kod 5,5% pacijenata. Najčešća neželjena dejstva koja su dovodila do trajnog prekida primjene lijeka Columvi su bila COVID-19 (1,4%) i neutropenija (1.4%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva koja se javljaju kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim DLBCL liječenim samo lijekom Columvi (monoterapija) (n=145) u studiji NP30179 navedena su u tabeli 5. Pacijenti su primili u prosjeku 5 ciklusa liječenja lijekom Columvi (opseg: 1 do 13 ciklusa).

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 5 prikazana su prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema, učestalosti i stepena ozbiljnosti, kako slijedi: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 5 Prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim DLBCL koji su liječeni samo lijekom Columvi (monoterapija)

* Prijavljene su reakcije petog stepena. Pogledajte ozbiljne infekcije u opisu odabranih neželjenih dejstava.

** Nijesu prijavljeni događaji trećeg i četvrtog stepena.

• Uključuje COVID-19, COVID-19 pneumoniju, herpes zoster, grip i očni herpes zoster.
• Uključuje infekciju vaskularnog uređaja, bakterijsku infekciju, infekciju Campylobacter, bakterijsku infekciju žučnih puteva, bakterijsku infekciju urinarnog trakta, infekciju bakterijom Clostridium difficile, infekciju bakterijom roda Escherichia i peritonitis.
• Uključuje infekciju gornjih disajnih puteva, sinuzitis, nazofaringitis, hronični sinuzitis i rinitis.
• Uključuje sepsu i septički šok.
• Uključuje infekciju donjih disajnih puteva i bronhitis.
• Uključuje infekciju urinarnog trakta i infekciju mokraćnih puteva bakterijom roda Eschericia.
• Uključuje ezofagealnu kandidijazu i oralnu kandidijazu.
• Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeničnu infekciju.
• Na osnovu ASTCT kriterijuma za određivanje stepena težine (Lee, 2019).
• ICANS prema Leeju (2019.) i uključujući pospanost, kognitivni poremećaj, stanje konfuzije, delirijum i dezorijentaciju.
• Mijelitis se pojavio istovremeno sa CRS-om.
• Uključuje gastrointestinalno krvarenje, krvarenje u debelom crijevu i krvarenje u želucu.
• Uključuje osip, svrab, makulo-papulozni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, eksfoliativni dermatitis, eritem, palmarni eritem, pruritis i eritematozni osip.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Sindrom otpuštanja citokina

U studiji NP30179, bilo koji stepen CRS-a (prema ASTCT kriterijumima) pojavio se kod 67,6% pacijenata, pri čemu je CRS 1. stepena prijavljen kod 50,3% pacijenata, CRS 2. stepena kod 13,1% pacijenata, CRS 3. stepena kod 2,8% pacijenata i CRS 4. stepena kod 1,4% pacijenata. CRS se pojavio više od jednom kod 32,4% (47/145) pacijenata; Samo 36/47 pacijenata imalo je višestruke događaje CRS 1. stepena. Nije bilo smrtnih slučajeva uzrokovanih CRS-om. CRS se povukao kod svih pacijenata osim jednog. Jedan pacijent je prekinuo terapiju zbog CRS-a.

Kod pacijenata sa CRS-om, najčešće manifestacije CRS-a su bile pireksija (99,0%), tahikardija (25,5%), hipotenzija (23,5%), drhtavica (14,3%) i hipoksija ( 12,2%). Događaji 3 ili višeg stepena povezani sa CRS-om uključivali su hipotenziju (3,1%), hipoksiju (3,1%), pireksiju (2,0%) i tahikardiju (2,0%).

CRS bilo kog stepena se javio kod 54,5% pacijenata nakon prve doze od 2,5 mg lijeka Columvi u 1. ciklusu 8. dana sa medijanom vremena do početka (od početka infuzije) od 12,6 sati (opseg: 5,2 do 50,8 sati) i medijanom trajanja od 31,8 sati (opseg: 0,5 do 316,7 sati); kod 33,3% pacijenata nakon doze od 10 mg u 1. ciklusu 15. dana sa medijanom vremena do početka od 26,8 sati (opseg: 6,7 do 125,0 sati) i medijanom trajanja od 16,5 sati (opseg: 0,3 do 109,2 sati); kod 26,8% pacijenata nakon doze od 30 mg u 2. ciklusu sa medijanom vremena do početka od 28,2 sati (opseg: 15,0 do 44,2 sati) i medijanom trajanja od 18,9 sati (opseg: 1,0 do 180,5 sata). CRS je prijavljen kod 0,9% pacijenata u 3. ciklusu i kod 2% pacijenata nakon 3. ciklusa.

CRS ≥ 2. stepena pojavio se kod 12,4% pacijenata nakon prve doze lijeka Columvi (2,5 mg) sa medijanom vremena do nastupa od 9,7 sati (opseg: 5,2 do 19,1 sati) i medijanom trajanja od 50,4 sati (opseg: 6,5 do 316,7 sati). Nakon doze lijeka Columvi od 10 mg u 1. ciklusu 15. dana, incidenca CRS ≥vrijeme do nastupa od 15,0 sati i trajanje od 44,8 sati. Nije prijavljen nijedan CRS ≥2. stepena nakon 2. ciklusa.

Sedam od 145 pacijenata (4,8%) imalo je povišene vrijednosti parametara funkcije jetre (AST i ALT > 3 x GGN i/ili ukupni bilirubin > 2 x GGN) prijavljene istovremeno sa CRS (n=6) ili sa progresijom bolesti (n=1).

Među 25 pacijenata koji su imali CRS ≥ 2. stepena nakon uzimanja lijeka Columvi, njih 22 (88,0%) je primalo tocilizumab, 15 (60,0%) je primalo kortikosteroide, a 14 (56,0%) je primalo i tocilizumab i kortikosteroide. Deset pacijenata (40,0%) je primilo kiseonik. Svih šest pacijenata (24,0%) sa CRS-om 3. ili 4. stepena su primili jedan vazopresor.

Hospitalizacije usljed CRS-a nakon primjene lijeka Columvi su se desile kod 22,1% pacijenata, a prijavljeno je da je prosječno trajanje hospitalizacije bilo 4 dana (opseg: 2 do 15 dana).

Sindrom neurotoksičnosti povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama

Slučajevi ICANS-a, uključujući 3. ili viši stepen, prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće kliničke manifestacije ICANS-a bile su konfuzija, smanjen nivo svijesti, dezorijentacija, napad, afazija i disgrafija. Na osnovu dostupnih podataka, u većini slučajeva neurološka toksičnost se pojavila istovremeno sa CRS-om.

Opaženo vrijeme do pojave većine slučajeva ICANS-a iznosilo je 1 – 7 dana sa medijanom od 2 dana nakon posljednje doze. Zabilježeno je samo nekoliko događaja koji su se dogodili više od mjesec dana nakon početka primjene lijeka Columvi.

Ozbiljne infekcije

U studiji NP30179, ozbiljne infekcije su prijavljene kod 15,9% pacijenata. Najčešće ozbiljne infekcije prijavljene kod ≥ 2% pacijenata bile su sepsa (4,1%), COVID-19 (3,4%) i pneumonija uzrokovana COVID-19 bolešću (2,8%). Smrtni slučajevi povezani sa infekcijom prijavljeni su kod 4,8% pacijenata (zbog sepse, pneumonije uzrokovane bolešću COVID-19 i bolesti COVID-19). Četiri pacijenta (2,8%) imalo je ozbiljne infekcije istovremeno sa neutropenijom 3. i 4. stepena.

Neutropenija

Neutropenija (uključujući smanjen broj neutrofila) je prijavljena kod 40,0% pacijenata, a teška neutropenija (stepen 3 ili 4) je prijavljena kod 29,0% pacijenata. Medijana vremena do pojave prvog slučaja neutropenije je bila 29 dana (opseg: 1 do 203 dana). Produžena neutropenija (koja traje duže od 30 dana) javila se kod 11,7% pacijenata. Većina pacijenata sa neutropenijom (79,3%) je liječena sa G-CSF. Febrilna neutropenija je prijavljena kod 3,4% pacijenata.

Širenje tumora

Širenje tumora je prijavljeno kod 11,7% pacijenata, uključujući širenje tumora 2. stepena kod 4,8% pacijenata i širenje tumora 3. stepena kod 2,8% pacijenata. Prijavljeno je da se širenje tumora javljalo u limfnim čvorovima glave i vrata sa simptomima bola, kao i u limfnim čvorovima grudnog koša sa simptomima otežanog disanja usled razvoja pleuralnog izliva. Većina slučajeva širenja tumora (16/17) se desila tokom 1. ciklusa, i nije prijavljen nijedan slučaj širenja tumora nakon 2. ciklusa. Medijana vremena do pojave širenja tumora bila je 2 dana (opseg: 1 do 16 dana), a medijana trajanja je bila 3,5 dana (opseg: 1 do 35 dana).

Od 11 pacijenata koji su doživjeli širenje tumora ≥ 2. stepena, 2 (18,2%) pacijenta su primila analgetike, 6 (54,5%) pacijenata su primila kortikosteroide i analgetike uključujući derivate morfina, 1 (9,1%) pacijent je primio kortikosteroide i antiemetike, dok 2 (18,2%) pacijenta nijesu zahtijevala liječenje. Svi slučajevi širenja tumora su se riješili osim kod jednog pacijenta sa širenjem tumora ≥ 2. stepena. Nijedan pacijent nije prekinuo terapiju zbog širenja tumora.

Sindrom lize tumora

TLS je prijavljen kod 2 pacijenta (1,4%) i bio je 3. stepena u oba slučaja. Medijana vremena do pojave TLS-a je bila 2 dana, a medijana trajanja je bila 4 dana (opseg: 3 do 5 dana).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 28,0

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema iskustva sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih dejstava, a treba i uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici: druga monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka,

ATC kod: L01FX28

Mehanizam dejstva

Glofitamab je bispecifično monoklonsko antitijelo koje se vezuje bivalentno za CD20 eksprimiran na površini B-ćelija i monovalentno za CD3 u kompleksu receptora T-ćelijskog receptora eksprimiranom na površini T-ćelija. Glofitamab posredstvom simultanog vezivanja za CD20 na B-ćeliji i CD3 na T-ćeliji omogućava formiranje imunološke sinapse sa naknadnom aktivacijom i proliferacijom T-ćelija, lučenjem citokina i oslobađanjem citolitičkih proteina što dovodi do lize B-ćelija koje ispoljavaju CD20.

Farmakodinamika

U studiji NP30179, kod 84% (84/100) pacijenata je već došlo do deplecije B-ćelija (< 70 ćelija/µl) prije primjene obinutuzumaba. Deplecija B-ćelija se povećala na 100% (94/94) nakon predterapije obinutuzumabom prije započinjanja liječenja lijekom Columvi i tokom liječenja lijekom Columvi je ostala niska.

Tokom prvog ciklusa (postepeno povećavanje doze), primijećeno je prolazno povećanje vrijednosti IL-6 u plazmi 6 sati nakon infuzije lijekom Columvi. Te vrijednosti su bile povišene i 20 sati nakon infuzije, a vratile su se na početni nivo prije sljedeće infuzije.

Elektrofiziologija srca

U studiji NP30179, kod 16/145 pacijenata koji su bili izloženi glofitamabu zabilježena je vrijednost QTc intervala > 450 ms poslije početnog stanja. Jedan od ovih slučajeva je ocijenjen kao klinički značajan od strane istraživača. Nijedan pacijent nije prekinuo tretman zbog produženja QTc intervala.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Relapsni ili refraktorni DLBCL

Otvoreno multicentrično, višekohortno ispitivanje (NP30179) je sprovedeno za procjenu lijeka Columvi kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim B-ćelijskim Non-Hodgkin limfomom. U jednoj kohorti za liječenje DLBCL-a samo jednim lijekom (monoterapija) (n=108), pacijenti sa relapsnim ili refraktornim DLBCL-om morali su da prime najmanje dvije prethodne linije sistemske terapije, uključujući monoklonsko antitijelo na CD20 i lijek iz grupe antraciklina. Pacijenti sa FL3b i Rihterovom transformacijom nijesu bili pogodni za studiju. Od pacijenata se očekivalo da imaju CD20-pozitivan DLBCL, ali ispunjavanje uslova za biomarkere nije bio uslov za uključivanje (vidjeti dio 4.4).

Studija nije uključivala pacijente sa funkcionalnim statusom ≥ 2 prema ECOG, značajnim kardiovaskularnim bolestima (kao što su srčana bolest stepena III ili IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva [New York Heart Association, NYHA], infarkt miokarda u proteklih 6 mjeseci, nestabilne aritmije ili nestabilna angina], ozbiljnim aktivnim plućnim bolestima, oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] < 50 ml/min sa povišenim nivoom kreatinina u serumu), aktivnom autoimunom bolešću koja zahtijeva imunosupresivnu terapiju, aktivnim infekcijama (tj. hronična aktivna infekcija EBV-om, akutni odnosno hronični hepatitis C, hepatitis B, HIV infekcija), progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom, trenutnim limfomom centralnog nervnog sistema (CNS) ili limfomom CNS-a u anamnezi ili bolesti CNS-a, sindromom aktivacije makrofaga/hemofagocitne limfohistocitoze u anamnezi, prethodnom alogenom transplantacijom matičnih ćelija, prethodnom transplantacijom organa ili povišenim vrijednostima hepatičkih transaminaza ≥ 3 × GGN.

Svi pacijenti su primili predterapiju obinutuzumabom 1. dana 1. ciklusa. Pacijenti su primili 2,5 mg lijeka Columvi u 1. ciklusu 8. dana, 10 mg lijeka Columvi u 1. ciklusu 15. dana i 30 mg lijeka Columvi u 2. ciklusu 1. dana prema rasporedu doziranja. Pacijenti su nastavili da primaju 30 mg lijeka Columvi prvog dana od 3. do 12. ciklusa. Trajanje svakog ciklusa bilo je 21 dan. Pacijenti su primili u prosjeku 5 ciklusa lijeka Columvi (opseg: 1 do 13 ciklusa) pri čemu je 34,7% primilo 8 ili više ciklusa, a 25,7% je primilo 12 ciklusa lijeka Columvi.

Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su: srednja starost 66 godina (raspon: 21 do 90 godina) sa 53,7% pacijenata od 65 godina starosti ili više, a 15,7% sa 75 godina ili više; 69,4% muškaraca; 74,1% bijelaca, 5,6% Azijata i 0,9% crnaca ili Afroamerikanaca; 5,6% Hispano ili Latinoamerikanaca; i funkcionalnim statusom prema ECOG od 0 (46,3%) ili 1 (52,8%). Većina pacijenata (71,3%) je imala DLBCL koji nije drugačije naznačen, 7,4% je imalo DLBCL koji je nastao transformacijom folikularnog limfoma, 8,3% je imalo B-ćelijski limfom visokog stepena (engl. high grade B-cell lymphoma, HGBCL) ili drugu histologiju transformisanu iz folikularnog limfoma, 7,4% je imalo HGBCL, a 5,6% je imalo primarni medijastinalni B-ćelijski limfom (engl. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL). Prosječni broj prethodnih linija terapije bio je 3 (opseg: 2 do 7), pri čemu je 39,8% pacijenata primilo 2 prethodne linije liječenja, a njih 60,2% tri ili više prethodnih linija terapije. Svi pacijenti su prethodno primali hemioterapiju (svi pacijenti su primali terapiju alkilirajućim lijekom, a 98,1% pacijenata je primilo terapiju antraciklinom) i svi pacijenti su prethodno primali terapiju monoklonskim antitijelom na CD20; 35,2% pacijenata je prethodno primalo terapiju CAR T-ćelijama, a 16,7% njih autolognu transplantaciju matičnih ćelija. Većina pacijenata (89,8%) je imala refraktornu bolest, 60,2% pacijenata je imalo primarno refraktornu bolest, a 83,3% pacijenata je bilo refraktorno na posljednju prethodnu terapiju.

Primarna mjera ishoda efikasnosti bila je stopa potpunog odgovora (engl. complete response, CR) prema ocjeni nezavisne komisije za kontrolu (engl. independent review committee, IRC) koristeći kriterijume iz Lugana iz 2014. godine. Ukupna medijana praćenja je bila 15 mjeseci (opseg: 0 do 21 mjesec). Sekundarne mjere ishoda efikasnosti uključivale su ukupnu stopu odgovora (engl. overall response rate, ORR), trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), trajanje potpunog odgovora (engl. duration of complete response, DOCR) i vrijeme do prvog potpunog odgovora (engl. time to first complete response, TFCR) kako je procjenio IRC.

Kratak pregled rezultata efikasnosti dat je u tabeli 6.

Tabela 6 Kratak pregled efikasnosti kod pacijenata sa ekspresijom relapsnog / refraktornog DLBCL

CI (engl. confidence interval) =interval pouzdanosti; NE=ne može se procijeniti;

Testiranje hipoteze je sprovedeno na primarnoj mjeri ishoda – stopi potpunog odgovora prema ocjeni nezavisne komisije.

• Trajanje potpunog odgovora se definiše kao period od datuma prvog potpunog odgovora do progresije bolesti ili smrti zbog bilo kog uzroka.
• Cenzurisana zapažanja.
• Stope bez događaja na osnovu Kaplan-Majerovih procjena.
• Trajanje odgovora se definiše kao period od prvog odgovora (potpunog ili djelimičnog) do progresije bolesti ili smrti usljed bilo kog uzroka.

Medijana praćenja za ocjenu trajanja odgovora bila je 12,8 mjeseci (opseg: od 0 do 20 mjeseci).

Imunogenost

Od 418 pacijenata u studiji NP30179, samo dva (0,5%) pacijenta su bila negativna na antitijela na glofitamab na početku i postala su pozitivna nakon liječenja. Zbog ograničenog broja pacijenata sa antitijelima protiv glofitamaba, nije moguće donijeti zaključke o potencijalnom dejstvu imunogenosti na efikasnost ili bezbjednost.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa lijekom Columvi u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za liječenje neoplazmi zrelih B-ćelija (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Uslovno odobrenje

Ovaj lijek je dobio dozvolu u okviru takozvane šeme uslovnog odobrenja. To znači da se čekaju dodatni dokazi o ovom lijeku. Evropska agencija za ljekove pregleda nove informacije o ovom lijeku svake godine i ovaj sažetak karakteristika lijeka biće ažuriran po potrebi.

Nekompartmentalne analize pokazuju da koncentracija glofitamaba u serumu dostiže maksimalni nivo (Cmax) na kraju infuzije, a zatim se bieksponencijalno smanjuje. Farmakokinetika glofitamaba nakon primjene doza unutar ispitivanog opsega (0,005 do 30 mg) linearna je, proporcionalna dozi i nezavisna od vremena.

Resorpcija

Lijek Columvi se daje kao intravenska infuzija. Maksimalna koncentracija glofitamaba (Cmax) je dostignuta na kraju infuzije.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, centralni volumen distribucije bio je 3,33 l, što je blizu ukupnog volumena seruma. Periferalni volumen distribucije iznosio je 2,18 l.

Biotransformacija

Metabolizam glofitamaba nije proučavan. Antitijela se uglavnom iz tijela uklanjaju katabolizmom.

Eliminacija

Podaci o serumskoj koncentraciji glofitamaba tokom vremena su opisani populacionim farmakokinetičkim modelom sa dva odjeljka, kao i klirensom nezavisnim od vremena i klirensom koji se mjenja tokom vremena.

Put klirensa nezavisnog od vremena je procijenjen na 0,602 l/dan, a početni put koji varira u vremenu na 0,396 l/dan, sa eksponencijalnim opadanjem tokom vremena (Kdes ~ 0,445/dan). Procijenjeno je da je poluvrijeme smanjenja klirensa od početne vrijednosti ukupnog klirensa do klirensa nezavisnog od vremena bio 1,56 dana.

Efektivno poluvrijeme eliminacije u linearnoj fazi (tj. nakon što je doprinos klirensa koji se mijenja tokom vremena smanjen na zanemarljivu količinu) iznosi 6,54 dana (95% CI: 3,74, 9,41) na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Posebne populacije

Starije osobe

Nijesu primijećene razlike u izloženosti glofitamabu kod pacijenata starijih od 65 godina i kod pacijenata mlađih od 65 godina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza glofitamaba pokazala je da klirens kreatinina ne utiče na farmakokinetiku glofitamaba. Farmakokinetika glofitamaba kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 do < 90 ml/min) slična je onoj kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Lijek Columvi nije proučavan kod pacijenata sa teškim bubrežnim oštećenjem.

Oštećenje funkcije jetre

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da blago oštećenje jetre ne utiče na farmakokinetiku glofitamaba. Farmakokinetika glofitamaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (ukupni bilirubin

) slična je onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Lijek Columvi nije ispitivan kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Uticaj godina života, pola i tjelesne mase

Nijesu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici glofitamaba na osnovu starosti (21 godina do 90 godina), pola i tjelesne mase (31 kg do 148 kg).

Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se utvrdio kancerogeni i mutageni potencijal glofitamaba.

Plodnost

Nijesu sprovedene procjene efikasnosti glofitimaba na plodnost životinja.

Reproduktivna toksičnost

Nijesu sprovedene studije reproduktivne i razvojne toksičnosti glofitimaba na životinjama. S obzirom na nisku stopu prenošenja antitijela kroz placentu u prvom tromjesečju, mehanizam dejstva glofitamaba (deplecija B-ćelija, aktivacija T-ćelija zavisna od cilja i oslobađanje citokina), dostupne podatke o bezbjednosti glofitamaba i podatke o drugim antitijelima na CD20, rizik od teratogenosti je nizak. Produžena deplecija B-ćelija može dovesti do povećanog rizika od oportunističke infekcije, što može dovesti do gubitka ploda. Prolazni CRS povezan sa primjenom lijeka Columvi takođe može biti štetan za plod (vidjeti dio 4.6).

Sistemska toksičnost

U studiji na cinomolgus majmunima, životinje koje su doživjele ozbiljan CRS nakon jedne intravenske doze glofitamaba (0,1 mg/kg) bez predterapije obinutuzumabom imale su erozije u gastrointestinalnom traktu i infiltrate inflamatornih ćelija u slezini, sinusoidima jetre i sporadično u nekim drugim organima. Ovi infiltrati inflamatornih ćelija vjerovatno su posljedica citokinima indukovanog aktiviranja imunih ćelija. Prethodno liječenje obinutuzumabom rezultirao je slabljenjem oslobađanja citokina izazvanog glofitamabom i povezanih neželjenih dejstava zahvaljujući depleciji B-ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu. Ovo je omogućilo primjenu glofitamaba u dozama koje su barem 10 puta veće (1 mg/kg) kod cinomolgus majmuna, kojom je postignut Cmax do 3,74 puta veći od preporučene Cmax doze od 30 mg kod ljudi.

Svi nalazi sa glofitamabom smatrani su farmakološki posredovanim efektima i reverzibilni su. Studije duže od 4 nedjelje nijesu sprovedene, jer je glofitamab bio visoko imunogen kod cinomolgus majmuna i doveo do smanjenja izloženosti i gubitka farmakološkog efekta.

Kako su svi pacijenti sa relapsnim ili refraktornim DLBCL-om na prethodnom liječenju već bili izloženi terapiji antitijelima na CD20, većina će vjerovatno imati niske nivoe cirkulišućih B-ćelija usljed preostalih efekata prethodne terapije antitijelima na CD20 terapije prije početka tretmana obinutuzumabom. Stoga, životinjski model bez predterapije rituksimabom (ili drugim antitijelima na CD20) možda neće u potpunosti odražavati klinički kontekst.

Lijek Columvi je lijek za liječenje karcinoma koji sadrži aktivnu supstancu pod nazivom glofitamab.

Lijek Columvi se koristi za liječenje odraslih osoba koje imaju rak koji se zove „difuzni B-krupnoćelijski limfom” (engl. diffuse large B cell lymphoma, DLBCL). Koristi se kada se rak:

• vratio (relaps), ili
• nije odgovorio na prethodno liječenje.

Difuzni B-krupnoćelijski limfom je karcinom koji zahvata jedan dio imunološkog sistema (odbrambenog sistema tijela).

• Utiče na vrstu bijelih krvnih ćelija koja se nazivaju „B-ćelije”.
• Kod DLBCL-a, B-ćelije se nekontrolisano razmnožavaju i nakupljaju se u tkivima.

Kako lijek Columvi djeluje

• Aktivna supstanca u lijeku Columvi, glofitamab, je bispecifično monoklonsko antitijelo, vrsta proteina koji se vezuje za dva specifična ciljna mjesta u tijelu. Vezuje se za specifičan protein na površini B-ćelija, uključujući i kancerogene B-ćelije, i još zjedan protein na površini T-ćelija (druga vrsta bijelih krvnih ćelija). To aktivira T-ćelije i dovodi do njihovog umnožavanja, što posljedično rezultira uništavanjem B-ćelija, uključujući i kancerogene ćelije.

Lijek Columvi ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na glofitamab ili bilo koji drugi sastojak tog lijeka (naveden u dijelu 6)
• ako ste alergični na obinutuzumab, koji je još jedan lijek koji se daje prije početka liječenja lijekom Columvi (vidjeti takođe dio 3 'Kako se upotrebljava lijek Columvi'), ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka

Ako nijeste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Columvi.

Upozorenja i mjere opreza

Porazgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primite lijek Columvi ako:

• imate infekciju
• imate dugotrajnu infekciju (hroničnu) ili infekciju koja se stalno vraća (rekurentnu)
• imate ili ste imali bilo kakve probleme sa bubrezima, jetrom ili srcem
• planirate da primite vakcinu u bliskoj budućnosti

Porazgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primite lijek Columvi ukoliko se nešto od sljedećeg odnosi na Vas (ili nijeste sigurni).

Obratite pažnju na ozbiljna neželjena dejstva.

Neželjeni efekti lijeka Columvi mogu biti ozbiljni i opasni po život. Oni se mogu javiti u bilo kom trenutku tokom terapije lijekom Columvi.

Odmah obavijestite svog ljekara ako doživite bilo koji od sljedećih neželjenih efekata tokom primanja lijeka Columvi. Simptomi svakog neželjenog dejstva navedeni su u dijelu 4.

• Sindrom otpuštanja citokina: pretjerano upalno stanje povezano sa ljekovima koji stimulišu T-ćelije, karakteriše se povišenom temperaturom i oštećenjem više organa u tijelu. Veća je vjerovatnoća da će se sindrom otpuštanja citokina pojaviti tokom 1. ciklusa nakon primjene lijeka Columvi (vidjeti dio 3 „Kako se upotrebljava lijek Columvi”). Potrebno je pojačano praćenje. Prije svake infuzije, možda ćete dobiti ljekove koji pomažu u smanjenju mogućih neželjenih dejstava sindroma otpuštanja citokina.
• Sindrom neurotoksičnosti povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) – stanje koje se povezuje sa efektima na nervni sistem. Simptomi uključuju osjećaj rasijanosti, dezorijentaciju, smanjenu pažnju, napade ili poteškoće u pisanju i/ili govoru. Neophodno je pažljivo praćenje.
• Sindrom lize tumora: neki ljudi mogu imati neobično visoke nivoe određenih soli u krvi (kao što su kalijum i mokraćna kiselina) – uzrokovane brzom razgradnjom ćelija karcinoma tokom terapije. Vaš ljekar ili medicinska sestra obaviće analize krvi radi ispitivanja prisustva tog stanja. Prije svake infuzije, trebalo bi da budete dobro hidrirani i možda ćete dobiti ljekove koji mogu pomoći u smanjenju visokog nivoa mokraćne kiseline. Ovo može pomoći u smanjenju mogućih neželjenih dejstava sindroma lize tumora.
• Širenje tumora: reakcija na određene ljekove koji djeluju na imunološki sistem, a koja je slična pogoršanju karcinoma.
• Infekcije: možete dobiti znakove infekcije, koji mogu da variraju u zavisnosti od toga gdje se u tijelu infekcija razvila.

Ako imate ili sumnjate da imate bilo koji od iznad navedenih simptoma, odmah obavijestite svog ljekara.

Vaš ljekar može učiniti sljedeće:

• dati Vam druge ljekove za smanjenje simptoma i sprečavanje komplikacija,
• privremeno prekinuti liječenje ili
• u potpunosti prekinuti liječenje.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek ne treba davati djeci i adolescentima mlađim od 18 godina. Razlog je što lijek Columvi nije proučen u toj starosnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, ili ste nedavno uzeli, ili ćete možda uzeti bilo koje druge ljekove. To uključuje i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta i biljne ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća i kontracepcija

• Ukoliko ste trudni, mislite da ste možda trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju, pitajte svog ljekara za savjet prije nego što primite ovaj lijek.
• Ne smije da Vam se daje lijek Columvi ako ste u drugom stanju. To je zato što postoji mogućnost da lijek Columvi može da naškodi Vašoj nerođenom djetetu.
• Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom uzimanja lijeka Columvi i još 2 mjeseca nakon posljednje doze.
• Ukoliko zatrudnite dok ste na terapiji lijekom Columvi, odmah obavijestite svog ljekara o tome.

Dojenje

Nemojte dojiti dok primate lijek Columvi i najmanje 2 mjeseca nakon posljednje doze. Nije poznato da li ovaj lijek prelazi u majčino mlijeko i može da naškodi Vašem djetetu.

Uticaj lijeka Columvi na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Columvi može uticati na sposobnost upravljanja vozilima, vožnje bicikla, rukovanja alatima ili mašinama.

Nemojte upravljati vozilima, rukovati alatima ili mašinama najmanje 48 sati nakon svake od prve dvije doze lijeka Columvi ili ako razvijete simptome sindroma neurotoksičnosti povezanog sa imunološkim efektorskim ćelijama (kao što su osjećaj rasijanosti, dezorijentacija, smanjena pažnja, napadi ili otežano pisanje i/ili govor) i/ili simptome sindroma otpuštanja citokina (kao što su groznica, ubrzan rad srca, osjećaj vrtoglavice ili nesvjestice, jeza ili otežano disanje). Ako trenutno imate takve simptome, izbjegavajte te aktivnosti i obratite se svom ljekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu. Vidjeti dio 4 za više informacija o neželjenim dejstvima.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Columvi ćete primati pod nadzorom ljekara koji ima iskustvo u liječenju raka u bolnici ili na klinici.

Ljekovi koji se daju prije terapije lijekom Columvi

• Sedam dana prije početka terapije lijekom Columvi, dobićete još jedan lijek, obinutuzumab, radi smanjenja broja B-ćelija u krvi (predterapija).
• 30 do 60 minuta prije nego što primite lijek Columvi, možda ćete primiti i druge ljekove (premedikaciju) za ublažavanje reakcija povezanih sa sindromom otpuštanja citokina. Ovi ljekovi mogu uključivati:
• kortikosteroid kao što je deksametazon
• lijek za snižavanje temperature kao što je paracetamol
• antihistaminik kao što je difenhidramin

Koliku količinu lijeka Columvi ćete primati i koliko često

Možete dobiti do 12 ciklusa terapije lijekom Columvi. Svaki ciklus traje 21 dan. Tokom prva dva ciklusa, Vaš doktor će započeti terapiju lijekom Columvi sa niskom dozom i postepeno je povećavati do pune doze.

Uobičajeni raspored je prikazan u nastavku.

1. ciklus: uključuje predterapiju i 2 niske doze lijeka Columvi tokom 21 dana:

• 1. dan - predterapija sa obinutuzumabom
• 8. dan - početna doza lijeka Columvi od 2,5 mg
• 15. dan - srednja doza lijeka Columvi od 10 mg

Od 2. do 12. ciklusa: primijenjivaće se samo jedna doza tokom 21 dana:

• 1. dan – puna doza lijeka Columvi od 30 mg

Kako se primjenjuje lijek Columvi i prati njegovo dejstvo

Lijek Columvi se daje u venu (putem intravenske infuzije). Vaš ljekar će prilagoditi vrijeme koje je potrebno za infuziju u skladu s tim kako reagujete na terapiju.

• Prvu infuziju primaćete 4 sata. Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti tokom prve infuzije i 10 sati nakon završetka infuzije, kako bi uočio moguće znakove ili simptome sindroma otpuštanja citokina.
• Za sljedeće infuzije, Vaš ljekar može zahtijevati praćenje nakon završetka infuzije. To će biti neophodno ako se javio umjereni ili teški sindrom otpuštanja citokina tokom prethodne doze.
• Ako se nije javio sindrom otpuštanja citokina nakon 3 doze, Vaš ljekar može dati sljedeće infuzije u trajanju od 2 sata.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Columvi

Ukoliko propustite da primite dozu u zakazano vrijeme, odmah zakažite novi termin. Kako bi terapija bila u potpunosti efikasna, veoma je važno da se ne propusti nijedna doza.

Ako prestanete da uzimate lijek Columvi

Razgovarajte sa ljekarom prije nego što prekinete liječenje. Prekid terapije može dovesti do pogoršanja Vašeg stanja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Columvi može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavijestite svog ljekara ako se javi neki od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava – može biti potrebno hitno medicinsko liječenje.

• Sindrom otpuštanja citokina (veoma čest): simptomi mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na, povišenu temperaturu, ubrzane otkucaje srca, osjećaj vrtoglavice ili slabosti, mučninu, glavobolju, osip, zbunjenost, drhtavicu, nedostatak vazduha.
• Sindrom neurotoksičnosti povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama (čest): simptomi mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na, rasijanost, dezorijentaciju, smanjenu pažnju, napade ili otežano pisanje i/ili govor.
• Infekcije (veoma česte): simptomi mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na, povišenu temperaturu, drhtavicu, otežano disanje, peckanje pri mokrenju.
• Širenje tumora (veoma često): simptomi mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na, osjetljive i otečene limfne čvorove, bol u grudima, otežano disanje, bol na mjestu tumora.
• Sindrom lize tumora (čest): simptomi mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na, slabost, otežano disanje, zbunjenost, nepravilan rad srca, grčeve mišića.

Ostala neželjena dejstva

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko primijetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava ili ako se simptomi pogoršaju:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 od 10 pacijenata)

• sniženi nivoi, mjereni testovima krvi:
• neutrofila (vrsta bijelih krvnih ćelija; neutropenija), što može izazvati groznicu ili bilo kakve simptome infekcije
• crvenih krvnih ćelija (anemija), što može izazvati umor, osjećaj neprijatnosti i blijedu kožu
• trombocita (vrsta krvnih ćelija; trombocitopenija), što može izazvati modrice ili krvarenje
• povišena temperatura
• sniženi nivoi fosfata, magnezijuma, kalcijuma ili kalijuma, mjereni testovima krvi
• osip
• zatvor
• dijareja
• osjećaj mučnine
• virusne infekcije, kao što su infekcija pluća, herpes zoster
• glavobolja

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata)

• snižene vrijednosti natrijuma, mjerene testovima krvi, što može izazvati umor, trzanje mišića ili grčeve
• povišene vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina (žuta supstanca u krvi), mjereni testovima krvi, što može izazvati žutu boju kože ili očiju i tamnu mokraću
• bakterijske infekcije, kao što su infekcija urinarnog trakta, infekcija u ili oko želuca
• gljivična infekcija
• infekcije nosa i grla (infekcije gornjih disajnih puteva)
• infekcije pluća kao što su bronhitis ili upala pluća (infekcije donjih respiratornih puteva), što može izazvati groznicu, kašalj i otežano disanje
• sepsa (trovanje krvi), što može izazvati groznicu, drhtavicu i zbunjenost
• sniženi nivoi limfocita (vrsta bijelih krvnih ćelija; limfopenija), mjereni testovima krvi
• povišena temperatura sa sniženim nivoima neutrofila (febrilna neutropenija)
• povraćanje
• krvarenje u želucu ili crijevima (gastrointestinalno krvarenje), koje može izazvati crnu stolicu ili krv u povraćanju
• zbunjenost
• drhtanje
• pospanost

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata)

• oticanje kičmene moždine (mijelitis), koji može izazvati slabost ili utrnulost mišića

Odmah obavijestite svog ljekara ako se pojavi ili pogorša bilo koje od prethodno navedenih neželjenih dejstava.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Za čuvanje ovog lijeka i pravilno odlaganje neiskorišćenog lijeka odgovorni su ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i naljepnici na bočici nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvajte u frižideru (2°C do 8°C).

Ne zamrzavajte.

Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Nemojte da koristite lijek ukoliko deluje da je zamućen, ako je došlo do promjene boje ili ukoliko sadrži vidljive čestice.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Columvi

- Aktivna supstanca je glofitamab.

Columvi, 2,5 mg, koncentrat za rastvor za infuziju:

Jedna bočica sadrži 2,5 miligrama glofitamaba (u 2,5 ml koncentrata) u koncentraciji 1 mg/ml.

Columvi,10 mg, koncentrat za rastvor za infuziju:

Jedna bočica sadrži 10 miligrama glofitamaba (u 10 ml koncentrata) u koncentraciji 1 mg/ml.

- Pomoćne supstance su: L-histidin; L-histidin hidrohlorid monohidrat; L-metionin; saharoza; polisorbat 20 (E432) i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Columvi i sadržaj pakovanja

Columvi koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat) je bezbojan i bistar rastvor u staklenoj bočici.

Columvi, 2,5 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od 6 ml od stakla tipa I (providno borsilikatno staklo) sa zatvaračem od butil gume, koja sadrži 2,5 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Columvi, 10 mg, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od 15 ml od stakla tipa I (providno borsilikatno staklo) sa zatvaračem od butil gume, koja sadrži 10 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Hoffmann-La Roche Ltd. dio stranog društva Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F. Hoffmann-La Roche AG

Wurmisweg

4303 Kaiseraugst

Švajcarska

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Columvi, koncentrat za rastvor za infuziju, 2,5 mg: 2030/24/5452 - 242 od 06.11.2024. godine

Columvi, koncentrat za rastvor za infuziju, 10 mg: 2030/24/5454 - 243 od 06.11.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine

Ovaj lijek je dobio „uslovno odobrenje”. To znači da će se o ovom lijeku pojaviti još dokaza.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Lijek Columvi daje se kao intravenska infuzija kroz posebnu liniju za infuziju. Ne smije se davati kao

brza ili bolusna intravenska injekcija.

Za uputstva o razblaživanju lijeka Columvi prije primjene, vidjeti tekst u nastavku.

Uputstva za razblaživanje

• Lijek Columvi ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za jednokratnu upotrebu.
• Lijek Columvi mora biti razblažen od strane zdravstvenog radnika koristeći aseptičnu tehniku prije intravenske primjene.
• Vizuelno pregledajte bočicu lijeka Columvi na prisustvo čestica ili promjene boje prije primjene. Lijek Columvi je bezbojan, bistar rastvor. Bacite bočicu ako je rastvor mutan, promijenjene boje ili sadrži vidljive čestice.
• Koristeći sterilnu iglu i špric izvucite odgovarajuću zapreminu natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) ili natrijum hlorida 4,5 mg/ml (0,45%), rastvora za injekciju iz kese za infuziju, kako je opisano u tabeli 1, i bacite ga.
• Koristeći sterilnu iglu i špric izvucite potrebnu zapreminu koncentrata lijeka Columvi za predviđenu dozu i razblažite ga u kesi za infuziju (vidjeti tabelu 1). Bacite svu preostalu količinu lijeka koja je ostala u bočici.
• Konačna koncentracija glofitamaba nakon razblaživanja mora biti od 0,1 mg/ml do 0,6 mg/ml.
• Blago prevrnite kesu za infuziju da se rastvor izmiješa kako biste izbjegli prekomjerno pjenušanje. Ne mućkajte.
• Provjerite da li su u kesi za infuziju vidljive čestice i bacite je ako su prisutne.
• Prije početka intravenske infuzije, neophodno je da kesa za infuziju bude na sobnoj temperaturi

(25 °C).

Tabela 1 Razblaživanje lijeka Columvi za infuziju

Samo rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%) za injekciju, treba koristiti za razblaživanje lijeka Columvi, jer drugi rastvarači nijesu testirani.

Kada se razblaživanje lijeka vrši sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%), lijek Columvi je kompatibilan sa kesama za intravensku infuziju od polivinil hlorida (PVC), polietilena (PE), polipropilena (PP) ili poliolefina koji ne sadrže PVC. Kada se razblaživanje vrši sa rastvorom natrijum hlorida 4,5 mg/ml (0,45%) za injekciju, lijek Columvi je kompatibilan sa kesama za intravensku infuziju od PVC-a.

Nijesu primijećene inkompatibilnosti sa infuzionim setovima čije su površine koje dolaze u kontakt sa lijekom izrađene od poliuretana (PUR), PVC-a ili PE-a, kao ni sa ugrađenim membranskim filterima koji su napravljeni od polietersulfona (PES) ili polisulfona. Upotreba ugrađenih (engl. in-line) membranskih filtara nije obvezna.

Razblažen rastvor za intravensku infuziju

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe je dokazana najviše 72 sata na temperaturi od 2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi od 30°C, nakon čega slijedi maksimalno vrijeme infuzije od 8 sati.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na 2 do 8 °C, osim ukoliko se razblaživanje vršilo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.

Odlaganje

Lijek Columvi je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba odložiti, u skladu sa važećim propisima.