COLISTIN NORMA 1000000i.j. prašak za rastvor za infuziju

Intravenska primjena lijeka Colistin Norma indikovana je kod odraslih i djece, uključujući novorođenčad, za terapiju ozbiljnih infekcija uzrokovanih Gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim terapijskim mogućnostima (vidjeti dio 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za racionalno korišćenje antibakterijskih ljekova.

Prilikom određivanja doze i trajanja terapije, potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije, kao i klinički

odgovor. Potrebno je pridržavati se zvaničnih terapijskih smjernica.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat natrijuma (CMS).

Na kraju ovog dijela nalazi se i tabela za konverziju doze CMS-a izražene u i.j. u mg CMS-a, kao i u

mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA).

Doziranje

Preporuke za doziranje zasnivaju se na ograničenim populacijsko-farmakokinetičkim podacima prikupljenim kod kritično oboljelih pacijenata (vidjeti dio 4.4):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja: 9 miliona i.j./dan podijeljeno na 2-3 pojedinačne doze.

Kod kritično oboljelih pacijenata potrebno je primijeniti udarnu dozu od 9 miliona i.j.

Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa dobrom funkcijom bubrega mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja do 12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primjenom takvih doza je vrlo ograničeno i bezbjednost nije ustanovljena.

Udarna doza se odnosi na pacijente sa normalnom i smanjenom funkcijom bubrega, uključujući pacijente koji primaju supstitucionu terapiju bubrežne insuficijencije.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, neophodno je prilagoditi dozu, ali dostupni farmakokinetički podaci za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega su vrlo ograničeni.

Sljedeće prilagođene doze su preporučene kao smjernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50ml/min:

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

Klirens kreatinina (ml/min)	Dnevna doza
<50-30	5,5-7,5 M i.j.
<30-10	4,5-5,5 M i.j.
<10	3,5 M i.j.

M i.j.= milion i.j.

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Izgleda da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja su vrlo ograničeni, prikupljeni od malog broja pacijenata na terapiji metodama zamjene funkcije bubrega. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sljedeći režimi.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se sprovodi hemodijaliza, primijeniti nakon sesije hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Preporučuje se doziranje tri puta dnevno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nema podataka o primjeni kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Savjetuje se oprez kada se kolistimetat natrijum primjenjuje kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod djece, vrlo su ograničeni. Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na tjelesnoj masi bez masnog tkiva.

Djeca tjelesne mase ≤ 40kg

Doza od 75000-150000 i.j./kg/dan podijeljena na 3 doze.

Kod djece tjelesne mase veće od 40 kg potrebno je razmotriti primjenu preporuka za doziranje kod odraslih.

Kod djece sa cističnom fibrozom prijavljena je primjena doza od >150000 i.j./kg/dan.

Nema podataka o primjeni i visini udarne doze kod kritično bolesne djece.

Nijesu uspostavljene preporuke za doziranje kod djece sa oštećenjem funkcije bubrega.

Intratekalna i intraventrikularna primjena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sljedeće doze:

Intraventrikularni put: 125000 i.j./dan

Intratekalno primijenjene doze ne smiju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primjenu. Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primjene kod djece.

Način primjene

Lijek Colistin Norma se primjenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Pacijenti sa ugrađenim venskim implantabilnim sistemom, mogu podnijeti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10 ml, koja se primjenjuje minimalno 5 minuta (vidjeti dio 6.6).

Kolistimetat natrijum podliježe hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primjenom aseptične tehnike (vidjeti dio 6.6).

Tabela za konverziju doze:

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat natrijuma (CMS) mora propisivati i primjenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na pakovanju lijeka navodi se broj i.j. po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske greške. U SAD-u i drugim djelovima svijeta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sljedeća tabela za konverziju služi samo informativno, pa se navedene vrijednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzije CMS-a

Jačina	≈ masa CMS-a (mg)*
i.j.	≈ mg CBA
12500	0,4	1
150000	5	12
1000000	34	80
4500000	150	360
9000000	300	720

* Nominala jačina aktivne supstance = 12 500 i.j./mg

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, kolistin ili na polimiksin B.

Kada god je to moguće, potrebno je razmotriti primjenu intravenskog kolistimetat natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lijekom, uzimajući u obzir preostalu osjetljivost patogena koji se liječi. Budući da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primijenjen kolistimetat natrijum, naročito ukoliko se primjenjuje kao monoterapija, istovremenu primjenu sa drugim antibakterijskim lijekom potrebno je razmotriti u cilju sprječavanja razvoja rezistencije.

Klinički podaci o efikasnosti i bezbjednosti intravenski primijenjenog kolistimetat-natrijuma su ograničeni. Preporučene doze u svim subpopulacijama se takođe baziraju na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim podacima). Naročito su ograničeni podaci o bezbjednosti primjene visokih doza (>6 miliona i.j./dan) i primjene udarne doze, kao i kod posebnih populacija (pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i pedijatrijska populacija). Kolistimetat natrijum bi trebalo primjenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nijesu efikasni ili odgovarajući.

Potrebno je praćenje funkcije bubrega na početku terapije i redovno za vrijeme trajanja terapije kod svih pacijenata. Dozu kolistimetat natrijuma je potrebno prilagoditi u skladu sa klirensom kreatinina (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji primaju druge potencijalno nefrotoksične ljekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (vidjeti dio 4.5 i 4.8). U nekim ispitivanjima je prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana sa kumulativnom dozom i trajanjem terapije. Korist dugotrajne terapije je potrebno procijeniti u odnosu na potencijalno povećan rizik od renalne toksičnosti.

Nekoliko slučajeva pseudo-Bartter-ovog sindroma zabilježeno je kod djece i odraslih pri intravenskoj upotrebi kolistimetat natrijuma. U sumnjivim slučajevima treba započeti praćenje nivoa elektrolita u serumu i primijeniti odgovarajuće liječenje. Međutim, normalizacija poremećaja elektrolita možda neće biti postignuta bez obustavljanja primjene kolistimetat natrijuma.

Savjetuje se oprez kada se kolistimetat natrijum primjenjuje kod odojčadi mlađe od 1 godine jer u tom uzrastu funkcija bubrega još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat uticaj nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetat natrijuma u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti terapija kolistimetat natrijumom i sprovesti odgovarajuće mjere.

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistina u serumu, koje bi mogle biti povezane sa predoziranjem ili izostankom smanjenja doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dovode do neurotoksičnih efekata kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica, nerazgovjetan govor, vazomotorna nestabilnost, poremećaj vida, konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (vidjeti dio 4.9).

Poznato je da kolistin smanjuje presinaptičko oslobađanje acetilholina na neuromišićnoj sinapsi, zbog čega se kod pacijenata sa miastenijom gravis mora primjenjivati uz najveći oprez i samo ako je to neophodno.

Nakon intramuskularne primjene kolistimetat natrijuma prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje funkcije bubrega povećava mogućnost pojave apneje i neuromuskularne blokade nakon primjene kolistimetat natrijuma.

Kolistimetat natrijum se mora primjenjivati uz poseban oprez kod pacijenata sa porfirijom.

Kod gotovo svih antibakterijskih ljekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani sa primjenom antibiotika, pa se mogu javiti i kod primjene kolistimetat natrijuma. Njihova ozbiljnost se može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primjene kolistina pojavi dijareja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je razmotriti prekid terapije i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smiju se primjenjivati ljekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Intravenski primijenjen kolistimetat natrijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj mjeri. Intratekalna ili intraventrikularna primjena kolistimetat natrijuma u terapiji meningitisa nije sistematski istražena u kliničkim ispitivanjima i podržavaju je samo prikazi slučajeva. Podaci koji podržavaju doziranje su vrlo ograničeni. Najčešće primijećena neželjena reakcija tokom primjene kolistimetat natrijuma je aseptični meningitis (videti dio 4.8).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, pa se może reći da je praktično bez natrijuma.

Potreban je poseban oprez kada se intravenski kolistimetat natrijum primjenjuje istovremeno sa potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim ljekovima.

Potreban je oprez kod istovremene primjene sa drugim formulacijama kolistimetat natrijuma jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nijesu rađena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetat natrijuma u aktivnu supstancu kolistin nije okarakterisan. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, takođe je nepoznat. Kolistimetat natrijum ili kolistin u in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima nijesu indukovali aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).

Kada se lijek Colistin Norma primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu ljekove, ili ljekovima koji su poznati supstrati za bubrežne transportere, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije između tih ljekova.

Zbog dejstva kolistina na oslobađanje acetilholina, nedepolarizujući mišićni relaksansi se kod pacijenata koji primaju kolistimetat natrijum moraju primjenjivati uz oprez, jer bi njihovi efekti mogli biti produženi (vidjeti dio 4.4).

Kod istovremene primjene kolistimetat natrijuma sa makrolidima kao što su azitromicin i klaritromicin, ili sa fluorohinolonima, kao što su norfloksacin i ciprofloksacin, potreban je oprez kod pacijenata sa miastenijom gravis (vidjeti dio 4.4).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu kolistimetat natrijuma sa drugim ljekovima koji imaju neurotoksični i/ili nefrotoksični potencijal. Ovo uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin. Rizik od nefrotoksičnosti može biti povećan kod istovremene primjene sa cefalosporinima.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni kolistimetat natrijuma kod trudnica. Studije primjene pojedinačne doze kod trudnica pokazuju da kolistimetat natrijum prolazi placentu i može postojati rizik od toksičnosti po fetus ako se trudnicama ponovi doziranje. Studije na životinjama su nedovoljne u pogledu dejstva kolistimetat natrijuma na reprodukciju i razvoj (vidjeti dio 5.3.). Kolistimetat natrijum treba primjenjivati u trudnoći samo ako korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Kolistimetat natrijum se izlučuje u majčino mlijeko. Kolistimetat natrijum treba primjenjivati kod dojilja samo kada za to postoji jasna potreba.

Tokom terapije lijekom Colistin Norma mogu se javiti simptomi neurotoksičnosti lijeka kao što su vrtoglavica, konfuzija i poremećaj vida. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ukoliko se ovi simptomi pojave.

Sistemska primjena

Vjerovatnoća pojave neželjenih dejstava može biti povezana sa godinama starosti pacijenta, njegovom funkcijom bubrega i opštim stanjem.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom neurološki događaji su prijavljeni kod 27% pacijenata. Oni su generalno blagi i povlače se tokom ili ubrzo nakon prestanka terapije.

Neurotoksičnost može biti povezana sa predoziranjem, neodgovarajućim smanjivanjemdoze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, i istovremenom primjenom drugih ljekova koji vrše neuromuskularnu blokadu ili koji ispoljavaju slično neurološko dejstvo. Smanjenje doze može ublažiti simptome neurotoksičnosti. Neurotoksični efekti mogu uključivati apneju, prolazni senzorni poremećaj (kao što su parestezija lica i nesvjestica) i rijetko vazomotornu nestabilnost, nerazgovjetan govor, poremećaj vida, konfuziju ili psihozu.

Prijavljena su neželjena dejstva na funkciju bubrega, koja se obično javljaju nakon primjene viših doza nego što je preporučeno kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili nesmanjivanjem doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, ili istovremenom primjenom drugih ljekova koji ispoljavaju nefrotoksično dejstvo. Ovi efekti obično nestaju nakon prekida terapije.

Prijavljeni su slučajevi pojave pseudo-Bartter-ovog sindroma nakon intravenske primjene kolistimetat natrijuma, sa nepoznatom učestalošću (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su liječeni u okviru preporučenih doznih granica, nefrotoksičnost se rijetko javlja (manje od 1% pacijenata). Kod ozbiljnih hospitalizovanih pacijenata bez cistične fibroze, znaci nefrotoksičnosti su se ispoljili kod približno 20% pacijenata.

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje uključuju raš kože i groznicu. Ukoliko se one jave treba prekinuti terapiju ovim lijekom.

Može se pojaviti i lokalna iritacija na mjestu primjene lijeka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može dovesti do slabosti mišića, apneje i mogućeg respiratornog zastoja. Predoziranje takođe može uzrokovati akutnu bubreženu insuficijenciju koja se karakteriše smanjenim izlučivanjem urina i povećanjem serumskih koncentracija azota iz uree i kreatinina.

Ne postoji specifični antidot, predoziranje se tretira suportivnom terapijom. Može se probati sa mjerama koje povećavaju stepen eliminacije kolistina kao što su npr. diureza manitolom, produžena hemodijaliza ili peritonealna dijaliza, ali njihova efikasnost nije poznata.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu; polimiksini

ATC kod: J01XB01

Mehanizam dejstva

Kolistin je ciklični polipeptidni antibiotik koji pripada grupi polimiksina. Polimiksinski anibiotici djeluju tako što oštećuju ćelijske membrane, a rezultati tog fiziološkog efekta su smrtonosni za bakteriju. Polimiksini su selektivni za aerobne Gram-negativne bakterije koje imaju hidrofobnu spoljašnju membranu.

Rezistencija

Rezistencija bakterija se karakteriše modifikacijom fosfatne grupe na lipopolisaharidu koji se supstituiše sa etanolaminom ili aminoarabinozom. Prirodno rezistentne Gram-negativne bakterije kao što su Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia pokazuju kompletnu supstituciju njihovog lipidnog fosfata sa etanolaminom ili aminoarabinozom.

Može se očekivati unakrsna rezistencija između kolistina (polimiksin E) i polimiksina B. S obzirom na to da je mehanizam dejstva polimiksina drugačiji od ostalih antibiotika, rezistencija na kolistin i polimiksin gore navedenim mehanizmom se ne očekuje kao rezultat rezistencije na druge klase antibiotika.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Prijavljeno je da je baktericidni učinak polimiksina na osjetljive bakterije zavisan od koncentracije. Smatra se da je fPIK/MIK u korelaciji s kliničkom efikasnošću.

Granične vrijednosti prema EUCAST-u

EUCAST granične vrijednosti	Osjetljiv (S)	Rezistentan (R)a
Acinetobacter	S≤2	R>2
Enterobacteriaceae	S≤2	R>2 mg/l
Pseudomonas spp.	S≤4	R>4 mg/l

a Granične vrijednosti se odnose na dozu od 2-3 M i.j. x 3. Može biti potrebna udarna doza (9 M i.j.).

Osjetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i varirati tokom vremena za izabranu vrstu, te su poželjne lokalne informacije o rezistenciji, naročito kada je u pitanju liječenje teških infekcija. Po potrebi, može se zatražiti mišljenje stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je efikasnost primjene agensa kod nekih tipova infekcija pod znakom pitanja.

Uobičajeno osjetljive vrste

Acinetobacter baumannii

Vrste kod kojih stečena rezistencija može da predstavlja problem

Stenotrophomonas maltophilia

Inherentno rezistentni organizmi

Burkholderia cepacia i slične vrste

Resorpcija

Informacije o farmakokinetici kolistimetat-natrijuma i kolistina su ograničene. Postoje naznake da se farmakokinetika kod kritičnih pacijenata razlikuje od one kod pacijenata sa manje teškim fiziološkim poremećajima, kao i one kod zdravih dobrovoljaca. Sljedeći podaci se zasnivaju na ispitivanjima u kojima su se koncentracije kolistimetat-natrijuma/kolistina u plazmi određivale HPLC metodom.

Nakon infuzije kolistimetat-natrijuma, neaktivan oblik se pretvara u aktivan kolistin. Pokazalo se da se maksimalne koncentracije kolistina u plazmi mogu dostići i do 7 sati kasnije nakon primjene kolistimetat-natrijuma kod kritičnih pacijenata.

Kod zdravih osoba nema značajne resorpcije iz gastrointestinalnog trakta.

Distribucija

Volumen distribucije kolistina kod zdravih dobrovoljaca je nizak i približno odgovara ekstracelularnoj tečnosti (ECF). Volumen distribucije značajno je povećan kod kritičnih pacijenata. Vezivanje za proteine je umjereno, a smanjuje se pri višim koncentracijama. Ako nema upale moždanih ovojnica, penetracija u cerebrospinalnu tečnost (CSF) je minimalna, ali se u slučaju upale moždanih ovojnica povećava.

Kolistimetat-natrijum i kolistin pokazuju linearnu farmakokinetiku u klinički relevantnom rasponu doza.

Eliminacija

Procjenjuje se da se kod zdravih ispitanika približno 30% kolistimetat-natrijuma konvertuje u kolistin; njegov klirens zavisi od klirensa kreatinina, a kako se funkcija bubrega smanjuje, veći deo kolistimetat-natrijuma se konvertuje u kolistin. Kod pacijenata sa vrlo slabom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), obim konverzije može dostići čak 60 do 70%. Kolistimetat-natrijum se pretežno eliminiše putem bubrega glomerularnom filtracijom. Kod zdravih ispitanika se izlučuje 60% do 70% kolistimetat-natrijuma u neizmijenjenom obliku urinom tokom 24 sata.

Eliminacija aktivnog kolistina nije u potpunosti okarakterisana. Kolistin prolazi opsežnu reapsorpciju u bubrežnim tubulima, pa se može ukloniti nebubrežnim procesima ili metabolizmom bubrega, pri čemu je moguća kumulacija u bubrezima. Klirens kolistina smanjen je u slučaju oštećenja funkcije bubrega, što može biti posljedica povećane konverzije kolistimetat-natrijuma.

Prijavljeno je da poluvrijeme eliminacije kolistina kod zdravih ispitanika iznosi približno 3 sata, a kod pacijenata sa cističnom fibrozom približno 4 sata, uz ukupan klirens od približno 3 l/sat. Prijavljeno je i da se kod kritičnih pacijenata poluvrijeme eliminacije produžava na približno 9-18 sati.

Podaci o potencijalnoj genotoksičnosti su ograničeni, a podaci o karcinogenosti kolistimetat natrijuma nedostaju. Pokazalo se da kolistimetat natrijum indukuje hromozomske aberacije kod ljudskih limfocita, in vitro. Ovo dejstvo može biti povezano sa smanjenjem mitotičkog indeksa, što je takođe primijećeno.

Studije reproduktivne toksičnosti nad pacovima i miševima ne ukazuju na teratogene osobine. Međutim, kolistimetat natrijum koji je davan kunićima intramuskularno tokom organogeneze u dozi od 4,15 i 9,3 mg/kg rezultirao je talipes varus-om kod 2,6 odnosno 2,9% fetusa. Ove doze iznose 0,5 i 1,2 puta maksimalne dnevne doze kod ljudi. Uz to, povećana resorpcija se javila na 9,3 mg/kg.

Nema drugih pretkliničkih bezbjednosnih podataka od značaja koji bi bili dodatak bezbjednosnim podacima dobijenim od pacijenata koji su bili izloženi kolistimetat natrijumu i koji već nijesu uključeni u druge djelove ovog sažetka karakteristika lijeka.

Lijek ne sadrži pomoćne supstance.

Treba izbjegavati miješanje rastvora kolistimetat natrijuma sa drugim infuzijama/injekcijama.

3 godine.

Rekonstruisani rastvor:

Hidroliza kolistimetata se značajno povećava kada se rekonstituiše i razblaži ispod kritične koncentracije micela, oko 80000 i.j. po ml. Rastvor ispod ove koncentracije treba odmah iskoristiti.

Za rastvore za bolus injekciju, potvrđena je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora u originalnoj bočici, koncentracije ≥80000 i.j./ml, 24 sata na temperaturi od 2°C do 8 °C.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primijeniti odmah nakon pripreme za upotrebu, osim ako način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Rastvore za infuziju, koji su razrijeđeni više od originalne zapremine i/ili sa koncentracijom

< 80000 i.j./ml, treba odmah iskoristiti.

Za rastvore za intratekalnu i intraventrikularnu primjenu treba odmah koristiti rekonstituisan lijek.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I) zapremine 10 ml zatvorena sivim gumenim čepom (20mm) od silikonizovane hlorbutil gume preko koga se nalazi aluminijumski prsten sa crvenim poklopcem od polipropilena (flip-off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.

Priprema rastvora za bolus injekciju:

Sadržaj bočice rekonstituisati sa najviše 10 ml vode za injekcije ili 0,9% natrijuma hlorida.

Priprema rastvora za infuziju:

Sadržaj rekonstituisane bočice se može razblažiti, obično sa 50 ml 0.9% natrijuma hlorida.

Kada se koristi intratekalno i intraventrikularno, primijenjeni volumen ne treba da prelazi 1 ml (rekonstituisana koncentracija 125000 i.j./ml).

Izgled rekonstituisanog rastvora: bistar rastvor.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Colistin Norma sadrži aktivnu supstancu kolistin.

Lijek Colistin Norma je antibiotik. Pripada grupi antibiotika koji se zovu polimiksini.

Lijek Colistin Norma je namijenjen za upotrebu kod odraslih i djece, uključujući novorođenčad, za liječenje ozbiljnih infekcija uzrokovanih gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima liječenja.

Lijek Colistin Norma ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na kolistimetat natrijum, kolistin, ili na druge polimiksine.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primijenite lijek Colistin Norma ukoliko:

• imate ili ste imali probleme sa bubrezima,
• bolujete od mijastenije gravis,
• bolujete od porfirije,
• bolujete od astme.

Ako u bilo kom trenutku osjetite grčeve u mišićima, umor ili pojačano izlučivanje urina, odmah o tome obavijestite Vašeg ljekara jer to mogu biti znaci povezani sa stanjem poznatim kao pseudo-Bartterov sindrom.

Djeca i adolescenti

Potreban je poseban oprez kod primjene lijeka Colistin Norma kod prijevremeno rođenih beba i novorođenčadi, jer im bubrezi nijesu potpuno razvijeni.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, možda nećete moći da uzimate lijek Colistin Norma. Ponekad se mora prekinuti uzimanje drugih ljekova (samo izvjesno vrijeme) ili ćete možda dobijati nižu dozu lijeka Colistin Norma, ili će ljekari pratiti Vaše stanje dok budete uzimali lijek Colistin Norma. U nekim slučajevima, koncentracija lijeka Colistin Norma u Vašoj krvi će morati biti mjerena s vremena na vrijeme, da bi Vaš ljekar bio siguran da dobijate pravu dozu.

• Ukoliko uzimate druge antibiotike koji se zovu aminoglikozidi (koji uključuju gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin) i cefalosporine koji mogu uticati na bubrežnu funkciju. Uzimanje lijeka Colistin Norma istovremeno sa ovim ljekovima može povećati rizik od pojave oštećenja bubrega (vidjeti dio 4).
• Ukoliko uzimate druge antibiotike koji se zovu aminoglikozidi (koji uključuju gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin) koji mogu uticati na nervni sistem. Uzimanje ovih ljekova istovremeno sa lijekom Colistin Norma može povećati rizik od pojave neželjenih dejstava u ušima i drugim djelovima nervnog sistema (vidjeti dio 4).
• Ukoliko uzimate ljekove koji se zovu mišićni relaksansi, koji se često koriste tokom opšte anestezije. Lijek Colistin Norma može da poveća dejstvo ovih ljekova. Ukoliko ćete imati operaciju pod opštom anestezijom, treba da obavijestite Vašeg anesteziologa da primate lijek Colistin Norma.

Ukoliko bolujete od mijastenije gravis, a uz to uzimate druge antibiotike koji se zovu makrolidi (kao što

su azitromicin, klaritromicin ili eritromicin) ili antibiotike koji se zovu fluorohinoloni (kao što su ofloksacin, norfloksacin i ciprofloksacin), uzimanje lijeka Colistin Norma dodatno povećava rizik od pojave mišićne slabosti i otežanog disanja.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Nije poznato da li lijek Colistin Norma uzrokuje neželjena dejstva kod ploda, ali kao i svi drugi ljekovi, daje se trudnicama samo ako je to zaista neophodno.

Dojenje

Male količine ovog lijeka se izlučuju u majčino mlijeko. Ukoliko ne možete da prekinete dojenje dok uzimate lijek Colistin Norma, morate pažljivo pratiti Vašu bebu na bilo koji znak bolesti ili da kažete Vašem ljekaru ukoliko primijetite da nešto nije u redu.

Uticaj lijeka Colistin Norma na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Colistin Norma može imati neželjena dejstva kao što su vrtoglavica, konfuzija ili problemi sa vidom. Ukoliko se ona pojave, ne treba da upravljate vozilima ili da rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Colistin Norma

Lijek Colistin Norma sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, pa se može reći da je praktično bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uobičajena dnevna doza kod odraslih iznosi 9 miliona internacionalnih jedinica (i.j.), podijeljenih u dvije ili tri doze.

Ako ste jako bolesni, dobićete veću dozu od 9 miliona internacionalnih jedinica (i.j.), jednom na početku terapije.

U nekim slučajevima ljekar može odlučiti da primijeni veću dnevnu dozu, do najviše 12 miliona internacinalnih jedinica (i.j.).

Primjena kod djece i adolescenata

Uobičajena dnevna doza kod djece tjelesne mase do 40 kg iznosi 75000 do 150000 i.j. po kilogramu tjelesne mase, podijeljeno u 3 doze.

Više doze se ponekad primjenjuju kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

Djeca i odrasli koji imaju probleme sa bubrezima, uključujući one na dijalizi, obično primaju niže doze. Vaš ljekar će nadgledati Vašu funkciju bubrega tokom liječenja lijekom Colistin Norma.

Način primjene

U zavisnosti od razloga zbog kojeg primate lijek (vidjeti dio 1), lijek Colistin Norma možete dobiti u vidu brze injekcije (kroz posebnu vrstu cjevčice u veni, do 2 miliona i.j. u 10 ml, tokom 5 minuta) ili spore injekcije (infuzije, tokom 30 do 60 minuta). Lijek Colistin Norma se nekada može primijeniti i intratekalno (u kičmu) ili intraventrikularno (u mozak).

Trajanje liječenja

Vaš ljekar će odlučiti o dužini trajanja Vašeg liječenja u zavisnosti od težine infekcije. Prilikom liječenja bakterijskih infekcija važno je ispoštovati trajanje liječenja da bi se spriječilo pogoršanje postojeće infekcije.

Ako ste uzeli više lijeka Colistin Norma nego što je trebalo

Lijek Colistin Norma će Vam dati ljekar ili medicinska sestra u bolnici i malo je vjerovatno da ćete dobiti neodgovarajuću dozu lijeka.. Ukoliko je slučajno primijenjena prevelika količina lijeka Colistin Norma, neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i uključivati probleme sa bubrezima, slabost mišića, otežano disanje (čak i prestanak disanja).

Ukoliko Vam ljekar ili medicinska sestra daju lijek u bolnici i mislite da ste propustili dozu ili da Vam je data prevelika doza lijeka Colistin Norma, obratite se Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri

Ako prestanete da uzimate lijek Colistin Norma

Nemojte prekidati terapiju ranije osim ako Vam to kaže ljekar. Vaš ljekar će odlučiti o dužini trajanja terapije. Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru.

Kao i svi ljekovi i lijek Colistin Norma može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije

Moguća je pojava alergijskih reakcija nakon primjene lijeka Colistin Norma. Ozbiljne alergijske reakcije se mogu javiti čak i nakon prve uzete doze lijeka i mogu uključivati veoma brzu pojavu osipa, oticanja lica, jezika i vrata, nemogućnost disanja usljed sužavanja vazdušnih puteva i gubitak svijesti.

Ukoliko se kod Vas jave znaci alergijske reakcije, odmah potražite hitnu medicinsku pomoć.

Manje ozbiljne alergijske reakcije uključuju osip na koži koji se javlja u kasnijem toku liječenja.

Neželjena dejstva koja utiču na nervni sistem se najčešće javljaju kada je doza lijeka Colistin Norma previsoka, kod ljudi koji imaju probleme sa bubrezima ili kod onih pacijenata koji istovremeno uzimaju miorelaksanse ili druge ljekove sa sličnim dejstvom na nerve.

Najozbiljnije neželjeno dejstvo koje utiče na nervni sistem, a povezano je sa primjenom lijeka Colistin Norma, je nemogućnost disanja usljed paralize grudnih mišića. Ukoliko se kod Vas jave teškoće pri disanju odmah potražite hitnu medicinsku pomoć.

Ostala moguća neželjena dejstva uključuju trnjenje ili mravinjanje (naročito na licu), vrtoglavicu i gubitak ravnoteže, nagle promjene krvnog pritiska ili krvotoka (uključujući bljedilo ili nalete crvenila), nerazgovjetan govor, probleme sa vidom, konfuziju ili mentalne probleme (uključujući gubitak osećaja realnosti). Moguće su i reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što je iritacija.

Takođe se mogu javiti problemi sa bubrezima. Oni se najčešće javljaju kod pacijenata koji već imaju bolesne bubrege ili kojima je lijek Colistin Norma primjenjivan istovremeno sa drugim ljekovima koji imaju neželjena dejstva vezana za bubrege ili kojima je davana previsoka doza. Ovi problemi nestaju ukoliko se obustavi davanje lijeka ili doza lijeka Colistin Norma smanji.

Nakon intravenske primjene, mogu se javiti sljedeći simptomi koji mogu biti povezani sa stanjem poznatim kao pseduo-Bartterov sindrom:

• grčevi u mišićima
• umor
• pojačano izlučivanje urina.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i bočici. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Rekonstruisani rastvor:

Hidroliza kolistimetata se značajno povećava kada se rekonstituiše i razblaži ispod kritične koncentracije micela, oko 80000 i.j. po ml. Rastvor ispod ove koncentracije treba odmah iskoristiti.

Za rastvore za bolus injekciju, potvrđena je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora u originalnoj bočici, koncentracije ≥80000 i.j./ml, 24 sata na temperaturi od 2°C do 8 °C.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primijeniti odmah nakon pripreme za upotrebu, osim ako način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Rastvore za infuziju, koji su razrijeđeni više od originalne zapremine i/ili sa koncentracijom

<80000 i.j./ml, treba odmah iskoristiti.

Za rastvore za intratekalnu i intraventrikularnu primjenu treba odmah koristiti rekonstituisan lijek.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Colistin Norma

• Aktivna supstanca je kolistimetat natrijum. Jedna bočica sadrži 1000000 i.j. kolistimetat natrijuma
• Lijek ne sadrži pomoćne supstance.

Kako izgleda lijek Colistin Norma i sadržaj pakovanja

Lijek Colistin Norma je prašak za rastvor za infuziju u bočici.

Bijeli do skoro bijeli prašak.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I) zapremine 10 ml zatvorena sivim gumenim čepom (20mm) od silikonizovane hlorbutil gume preko koga se nalazi aluminijumski prsten sa crvenim poklopcem od polipropilena (flip-off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.

Rekonstituisani rastvor je bistar rastvor.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Famar Anonymous Industrial Single Member Company of Pharmaceuticals and Cosmetics

Agiou Dimitriou Street 63, Alimos 17456, Grčka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/1947 – 2565

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

29.04.2025. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo zdravstvenim radnicima:

Terapijske indikacije

Intravenska primjena lijeka Colistin Norma indikovana je kod odraslih i djece, uključujući novorođenčad, za terapiju ozbiljnih infekcija uzrokovanih Gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim terapijskim mogućnostima (vidjeti Doziranje i način primjene, Posebna upozorenja i mjere opreza, Neželjena dejstva).

Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za racionalno korišćenje antibakterijskih ljekova.

Doziranje i način primjene

Prilikom određivanja doze i trajanja terapije, potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije, kao i klinički

odgovor. Potrebno je pridržavati se zvaničnih terapijskih smjernica.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat natrijuma (CMS).

Na kraju ovoga dijela nalazi se i tabela za konverziju doze CMS-a izražene u i.j. u mg CMS-a, kao i u

mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA).

Doziranje

Preporuke za doziranje zasnivaju se na ograničenim populacijsko-farmakokinetičkim podacima prikupljenim kod kritično oboljelih pacijenata (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza).

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja: 9 miliona i.j./dan podijeljeno na 2-3 pojedinačne doze.

Kod kritično oboljelih pacijenata potrebno je primijeniti udarnu dozu od 9 miliona i.j.

Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa dobrom funkcijom bubrega mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja do 12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primjenom takvih doza je vrlo ograničeno i bezbjednost nije ustanovljena.

Udarna doza se odnosi na pacijente sa normalnom i smanjenom funkcijom bubrega, uključujući pacijente koji primaju supstitucionu terapiju bubrežne insuficijencije.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, neophodno je prilagoditi dozu, ali dostupni farmakokinetički podaci za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega su vrlo ograničeni.

Sljedeće prilagođene doze su preporučene kao smjernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50ml/min: Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

Klirens kreatinina (ml/min)	Dnevna doza
<50-30	5,5-7,5 M i.j.
<30-10	4,5-5,5 M i.j.
<10	3,5 M i.j.

M i.j.= milion i.j.

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Izgleda da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja su vrlo ograničeni, prikupljeni od malog broja pacijenata na terapiji metodama zamjene funkcije bubrega. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sljedeći režimi.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se provodi hemodijaliza, primijeniti nakon sesije hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Preporučuje se doziranje tri puta dnevno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nema podataka o primjeni kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Savjetuje se oprez kada se kolistimetat natrijum primjenjuje kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod djece, vrlo su ograničeni. Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na tjelesnoj masi bez masnog tkiva.

Djeca tjelesne mase ≤ 40kg

Doza od 75000-150000 i.j./kg/dan podijeljena na 3 doze.

Kod djece tjelesne mase veće od 40 kg potrebno je razmotriti primjenu preporuka za doziranje kod odraslih.

Kod djece sa cističnom fibrozom prijavljena je primjena doza od >150000 i.j./kg/dan.

Nema podataka o primjeni i visini udarne doze kod kritično bolesne djece.

Nisu uspostavljene preporuke za doziranje kod djece sa oštećenjem funkcije bubrega.

Intratekalna i intraventrikularna primjena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sljedeće doze:

Intraventrikularni put: 125000 i.j./dan

Intratekalno primijenjene doze ne smiju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primjenu. Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primjene kod djece.

Način primjene

Lijek Colistin Norma se primjenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Pacijenti sa ugrađenim venskim implantabilnim sistemom, mogu podnijeti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10 ml, koja se primjenjuje minimalno 5 minuta (vidjeti dio Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)). Kolistimetat natrijum podliježe hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primjenom aseptične tehnike (vidjeti dio Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)).

Tabela za konverziju doze:

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat natrijuma (CMS) mora propisivati i primjenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na pakovanju lijeka navodi se broj i.j. po bočici. Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske greške. U SAD-u i drugim djelovima svijeta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sljedeća tabela za konverziju služi samo informativno, pa se navedene vrijednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzije CMS-a

Jačina	≈ masa CMS-a (mg)*
i.j.	≈ mg CBA
12500	0,4	1
150000	5	12
1000000	34	80
4500000	150	360
9000000	300	720

* Nominala jačina aktivne supstance = 12 500 i.j./mg

Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, kolistin ili na polimiksin B.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Kada god je to moguće, potrebno je razmotriti primjenu intravenskog kolistimetat natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lijekom, uzimajući u obzir preostalu osjetljivost patogena koji se liječi. Budući da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primijenjen kolistimetat natrijum, naročito ukoliko se primenjuje kao monoterapija, istovremenu primjenu sa drugim antibakterijskim lijekom potrebno je razmotriti u cilju sprječavanja razvoja rezistencije.

Klinički podaci o efikasnosti i bezbjednosti intravenski primijenjenog kolistimetat natrijuma su ograničeni. Preporučene doze u svim subpopulacijama se takođe baziraju na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim podacima). Naročito su ograničeni podaci o bezbjednosti primjene visokih doza (>6 miliona i.j./dan) i primjene udarne doze, kao i kod posebnih populacija (pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i pedijatrijska populacija). Kolistimetat natrijum bi trebalo primjenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nijesu efikasni ili odgovarajući.

Potrebno je praćenje funkcije bubrega na početku terapije i redovno za vrijeme trajanja terapije kod svih pacijenata. Dozu kolistimetat natrijuma je potrebno prilagoditi u skladu sa klirensom kreatinina (vidjeti dio Doziranje i način primjene). Kod pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji primaju druge potencijalno nefrotoksične ljekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (vidjeti dio Interakcije sa drugim ljekovima i Neželjena dejstva). U nekim ispitivanjima je prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana sa kumulativnom dozom i trajanjem terapije. Korist dugotrajne terapije je potrebno procijeniti u odnosu na potencijalno povećan rizik od renalne toksičnosti.

Nekoliko slučajeva pseudo-Bartterovog sindroma zabilježeno je kod djece i odraslih pri intravenskoj upotrebi kolistimetat natrijuma. U sumnjivim slučajevima treba započeti praćenje nivoa elektrolita u serumu i primijeniti odgovarajuće liječenje. Međutim, normalizacija poremećaja elektrolita možda neće biti postignuta bez obustavljanja primjene kolistimetat natrijuma.

Savjetuje se oprez kada se kolistimetat natrijum primjenjuje kod odojčadi mlađe od 1 godine jer u tom uzrastu funkcija bubrega još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat uticaj nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetat natrijuma u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti terapija kolistimetat natrijumom i sprovesti odgovarajuće mjere.

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistina u serumu, koje bi mogle biti povezane sa predoziranjem ili izostankom smanjenja doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dovode do neurotoksičnih efekata kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica, nerazgovjetan govor, vazomotorna nestabilnost, poremećaj vida, konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (vidjeti dio Predoziranje).

Poznato je da kolistin smanjuje presinaptičko oslobađanje acetil-holina na neuromišićnoj sinapsi, zbog čega se kod pacijenata sa miastenijom gravis mora primjenjivati uz najveći oprez i samo ako je to neophodno.

Nakon intramuskularne primjene kolistimetat natrijuma prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje funkcije bubrega povećava mogućnost pojave apneje i neuromuskularne blokade nakon primjene kolistimetat natrijuma.

Kolistimetat natrijum se mora primjenjivati uz poseban oprez kod pacijenata sa porfirijom.

Kod gotovo svih antibakterijskih ljekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani sa primjenom antibiotika pa se mogu javiti i kod primjene kolistina. Njihova ozbiljnost se može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primjene kolistina pojavi dijareja (vidjeti dio Neželjena dejstva). Potrebno je razmotriti prekid terapije i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smiju se primjenjivati ljekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Intravenski primijenjen kolistimetat natrijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj mjeri. Intratekalna ili intraventrikularna primjena kolistimetat natrijuma u terapiji meningitisa nije sistematski istražena u kliničkim ispitivanjima i podržavaju je samo prikazi slučajeva. Podaci koji podržavaju doziranje su vrlo ograničeni. Najčešće primijećena neželjena reakcija tokom primjene kolistina je aseptični meningitis (videti dio Neželjena dejstva).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, pa se może reći da je praktično bez natrijuma.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Potreban je poseban oprez kada se intravenski kolistimetat natrijum primjenjuje istovremeno sa potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim ljekovima.

Potreban je oprez kod istovremene primjene sa drugim formulacijama kolistimetat natrijuma jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nijesu rađena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetat natrijuma u aktivnu supstancu kolistin nije okarakterisan. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, takođe je nepoznat. Kolistimetat natrijum ili kolistin u in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima nisu indukovali aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).

Kada se lijek Colistin Norma primenjuje istovremeno sa drugim ljekovima za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu ljekove ili ljekovima koji su poznati supstrati za bubrežne transportere, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije između tih ljekova.

Zbog dejstva kolistina na oslobađanje acetilholina, nedepolarizujući mišićni relaksansi se kod pacijenata koji primaju kolistimetat natrijum moraju primjenjivati uz oprez jer bi njihovi efekti mogli biti produženi (vidjeti dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Kod istovremene primjene kolistimetat natrijuma sa makrolidima kao što su azitromicin i klaritromicin ili sa fluorohinolonima, kao što su norfloksacin i ciprofloksacin, potreban je oprez kod pacijenata sa miastenijom gravis (vidjeti dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu kolistimetat natrijuma sa drugim ljekovima koji imaju neurotoksični i/ili nefrotoksični potencijal. Ovo uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin. Rizik od nefrotoksičnosti može biti povećan kod istovremene primjene sa cefalosporinima.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni kolistimetat natrijuma kod trudnica. Studije primjene pojedinačne doze kod trudnica pokazuju da kolistimetat natrijum prolazi placentu i može postojati rizik od toksičnosti po fetus ako se trudnicama ponovi doziranje. Studije na životinjama su nedovoljne u pogledu dejstva kolistimetat natrijuma na reprodukciju i razvoj (vidjeti dio 5.3.). Kolistin treba primjenjivati u trudnoći samo ako korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Kolistimetat natrijum se izlučuje u majčino mlijeko. Kolistimetat natrijum treba primjenjivati kod dojilja samo kada za to postoji jasna potreba.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije lijekom Colistin Norma mogu se javiti simptomi neurotoksičnosti lijeka kao što su vrtoglavica, konfuzija i poremećaj vida. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ukoliko se ovi simptomi pojave.

Neželjena dejstva

Sistemska primjena

Vjerovatnoća pojave neželjenih dejstava može biti povezana sa godinama starosti pacijenta, njegovom funkcijom bubrega i opštim stanjem.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom neurološki događaji su prijavljeni kod 27% pacijenata. Oni su generalno blagi i povlače se tokom ili ubrzo nakon prestanka terapije.

Neurotoksičnost može biti povezana sa predoziranjem, neodgovarajućim smanjivanjem doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, i istovremenom primjenom drugih lijekova koji vrše neuromuskularnu blokadu ili koji ispoljavaju slično neurološko dejstvo. Smanjenje doze može ublažiti simptome neurotoksičnosti. Neurotoksični efekti mogu uključivati apneju, prolazni senzorni poremećaj (kao što su parestezija lica i nesvjestica) i rijetko vazomotornu nestabilnost, nerazgovjetan govor, poremećaj vida, konfuziju ili psihozu.

Prijavljena su neželjena dejstva na funkciju bubrega, koja se obično javljaju nakon primjene viših doza nego što je preporučeno kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili nesmanjivanjem doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili istovremenom primjenom drugih ljekova koji ispoljavaju nefrotoksično dejstvo. Ovi efekti obično nestaju nakon prekida terapije.

Prijavljeni su slučajevi pojave pseudo-Bartterovog sindroma nakon intravenske primjene kolistimetat natrijuma, sa nepoznatom učestalošću (vidjeti dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su liječeni u okviru preporučenih doznih granica, nefrotoksičnost se rijetko javlja (manje od 1% pacijenata). Kod ozbiljnih hospitalizovanih pacijenata bez cistične fibroze, znaci nefrotoksičnosti su se ispoljili kod približno 20% pacijenata.

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje uključuju raš kože i groznicu. Ukoliko se one jave treba prekinuti terapiju ovim lijekom.

Može se pojaviti i lokalna iritacija na mjestu primjene lijeka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje

Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može dovesti do slabosti mišića, apneje i mogućeg respiratornog zastoja. Predoziranje takođe može uzrokovati akutnu bubreženu insuficijenciju koja se karakteriše smanjenim izlučivanjem urina i povećanjem serumskih koncentracija azota iz uree i kreatinina.

Ne postoji specifični antidot, predoziranje se tretira suportivnom terapijom. Može se probati sa mjerama koje povećavaju stepen eliminacije kolistina kao što su npr. diureza manitolom, produžena hemodijaliza ili peritonealna dijaliza, ali njihova efikasnost nije poznata.

Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Lijek ne sadrži pomoćne supstance.

Inkompatibilnosti

Treba izbjegavati miješanje rastvora kolistimetat natrijuma sa drugim infuzijama/injekcijama.

Rok upotrebe

3 godine.

Rekonstruisani rastvor:

Hidroliza kolistimetata se značajno povećava kada se rekonstituiše i razblaži ispod kritične koncentracije micela, oko 80000 i.j. po ml. Rastvor ispod ove koncentracije treba odmah iskoristiti.

Za rastvore za bolus injekciju, potvrđena je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora u originalnoj bočici, koncentracije ≥80000 i.j./ml, 24 sata na temperaturi od 2°C do 8 °C.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primijeniti odmah nakon pripreme za upotrebu, osim ako način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Rastvore za infuziju, koji su razrijeđeni više od originalne zapremine i/ili sa koncentracijom

<80000 i.j./ml, treba odmah iskoristiti.

Za rastvore za intratekalnu i intraventrikularnu primjenu treba odmah koristiti rekonstituisan lijek.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije vidjeti dio Rok upotrebe.

Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla (tip I) zapremine 10 ml zatvorena sivim gumenim čepom

(20mm) od silikonizovane hlorbutil gume preko koga se nalazi aluminijumski prsten sa crvenim poklopcem od polipropilena (flip-off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Priprema rastvora za bolus injekciju:

Sadržaj bočice rekonstituisati sa najviše 10 ml vode za injekcije ili 0,9% natrijuma hlorida.

Priprema rastvora za infuziju:

Sadržaj rekonstituisane bočice se može razblažiti, obično sa 50 ml 0.9% natrijuma hlorida.

Kada se koristi intratekalno i intraventrikularno, primenjeni volumen ne treba da prelazi 1 ml (rekonstituisana koncentracija 125000 i.j./ml).

Izgled rekonstituisanog rastvora: bistar rastvor.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.