CETROTIDE 0.25mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Prevencija prijevremene ovulacije kod pacijentkinja koje su podvrgnute kontrolisanoj stimulaciji ovarijuma, nakon čega slijedi prikupljanje oocita i metode asistirane reprodukcije.

U kliničkim ispitivanjima lijek Cetrotide je korišćen sa humanim menopauznim gonadotropinom (HMG), međutim, ograničeno iskustvo sa rekombinantnim folikulostimulirajućim hormonom (FSH) ukazuje na sličnu efikasnost.

Lijek Cetrotide smije da propiše samo ljekar sa iskustvom u ovoj oblasti.

Doziranje

Prvu primjenu lijeka Cetrotide treba sprovesti pod nadzorom ljekara i u uslovima u kojima je moguće odmah liječiti eventualne alergijske/pseudoalergijske reakcija (uključujuči i životno ugrožavajuće slučajeve anafilaktičke reakcije). Poslije prve injekcije pacijentkinja može sama sebi da daje injekcije, ukoliko je upoznata sa znacima i simptomima reakcije preosjetljivosti, sa posljedicama takve reakcije kao i sa potrebom za hitnom medicinskom intervencijom.

Sadržaj 1 bočice treba davati jednom dnevno u intervalima od 24 h, ili ujutru ili uvječe. Svaka bočica sadrži 0,25 mg cetroreliksa. Međutim, zbog gubitaka tokom rekonstitucije i primjene, može se primijeniti samo 0,21 mg (videti dio 6.6). Poslije prvog davanja lijeka, savjetuje se da pacijentkinja bude 30 minuta pod medicinskim nadzorom kako biste bili sigurni da nema alergijskih ili pseudo-alergijskih reakcija na injekciju lijeka.

Starije osobe

Nema relevantne primjene lijeka Cetrotide kod starije populacije.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Cetrotide kod pedijatrijske populacije.

Način primjene

Cetrotide je namijenjen za supkutanu primjenu, u donjem dijelu abdominalnog zida.

Reakcije na mjestu primjene se mogu umanjiti promjenom mjesta injektovanja, odlaganjem davanja injekcije na isto mjesto i usporenim davanjem injekcije radi postizanja progresivne resorpcije lijeka.

Primjena ujutru:

Tretman lijekom Cetrotide treba započeti petog ili šestog dana stimulacije jajnika (približno 96 do 120 časova poslije početka stimulacije jajnika) zajedno sa urinarnim ili rekombinantnim gonadotropinima i treba da traje tokom cjelokupnog tretmana gonadotropinom uključujući i dan indukcije ovulacije.

Početak davanja lijeka Cetrotide zavisi od reakcije jajnika, tj. od rasta broja i veličine folikula i/ili koncentracije cirkulišućeg estradiola. Početak davanja lijeka Cetrotide se može odložiti u slučaju odsustva rasta folikula, mada se kliničko iskustvo zasniva na započinjanju primjene lijeka Cetrotide 5. ili 6. dana stimulacije.

Primjena uveče:

Tretman lijekom Cetrotide treba započeti petog dana stimulacije jajnika (približno 96 do 108 časova poslije početka stimulacije janika) zajedno sa urinarnim ili rekombinantnim gonadotropinima i treba da traje tokom cjelokupnog tretmana sa gonadotropinom, do večeri koja prethodi danu indukcije ovulacije. Početak davanja lijeka Cetrotide zavisi od reakcije jajnika, npr. od rasta broja i veličine folikula i/ili koncentracije cirkulišućeg estradiola. Početak davanja lijeka Cetrotide se može odložiti u slučaju odsustva rasta folikula, mada se kliničko iskustvo zasniva na započinjanju primjene lijeka Cetrotide 5. ili 6. dana stimulacije.

Za dalje instrukcije u vezi rekonstitucije lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Lijek Cetrotide se ne smije primjenjivati ukoliko je prisutno neko od sljedećih stanja:

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji strukturni analog gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH), ekstrinzičke peptidne hormone ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• U toku trudnoće i laktacije.
• Pacijentkinje sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Alergijska stanja

Prijavljivani su slučajevi alergijskih/pseudoalergijskih reakcija, uključujući i životno ugrožavajuću anafilaksu nakon primjene prve doze lijeka (vidjeti dio 4.8).

Potreban je poseban oprez kod žena sa znacima i simptomima aktivne alergijske reakcije ili kod žena kod kojih postoje podaci o alergijskoj predispoziciji. Liječenje lijekom Cetrotide nije preporučljivo za žene sa teškim alergijskim reakcijama.

Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (SOHS)

Tokom ili nakon stimulacije jajnika može se pojaviti sindrom ovarijalne hiperstimulacije. Ova pojava se mora smatrati intrizičnim rizikom procedure stimulacije jajnika gonadotropinima.

Liječenje sindroma ovarijalne hiperstimulacije treba da bude simptomatsko, na primjer, mirovanje, intravenska primjena elektrolita/koloida i terapija heparinom.

Podržavanje lutealne faze treba da bude usaglašeno sa uobičajenom praksom u medicinskoj ustanovi.

Ponovljena procedura stimulacije jajnika

Dosadašnje iskustvo u primjeni cetroreliksa tokom ponavljanja procedura stimulacije jajnika je ograničeno. Zbog toga se cetroreliks smije primjenjivati u ponovljenim ciklusima samo nakon pažljive procjene odnosa rizika i koristi.

Kongenitalne anomalije

Prevalenca kongenitalnih anomalija poslije primjene asistiranih reproduktivnih tehnologija (ART) sa ili bez primjene antagonista GnRH može biti neznatno veća nego nakon spontanog začeća iako nije poznato da li je to povezano sa faktorima koji su svojstveni za nepolodnost kod parova ili ART procedurama.

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja u kojima je praćeno 316 novorođenčadi žena kod kojih je primjenjivan cetroreliks zbog liječenja neplodnosti ukazuju na to da cetroreliks ne povećava rizik za nastanak kongenitalnih anomalija kod novorođenčadi.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena cetroreliksa nije ispitivana kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre i stoga je neophodan oprez.

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena cetroreliksa nije ispitivana kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega i stoga je neophodan oprez.

Primjena cetroreliksa je kontraindikovana kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).

Nijesu sprovedene formalne studije interakcija ljekova sa cetroreliksom. In vitro istraživanja su pokazala da su malo vjerovatne interakcije sa ljekovima koji se metabolišu pomoću enzima citohromom P450 ili podliježu reakciji glukuronidacije ili se na bilo koji drugi način konjuguju. Međutim, mogućnost interakcija sa gonadotropinima ili ljekovima koji mogu kod osjetljivih osoba da indukuju oslobađanje histamina, ne može biti u potpunosti isključena.

Plodnost

Proučavanja na životinjama su ukazala da cetroreliks pokazuje dozno zavisan uticaj na plodnost, reproduktivnu sposobnost i trudnoću. Nijesu se ispoljili teratogeni efekti kada je lijek primjenjivan tokom osjetljive faze gestacije.

Trudnoća i dojenje

Lijek Cetrotide nije namijenjen za upotrebu tokom trudnoće i dojenja (vidjeti dio 4.3).

Lijek Cetrotide nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjedonosnog profila lijeka

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su lokalne reakcije na mjestu davanja injekcija kao što su eritem, otok i svrab koji su obično prolaznog karaktera i blagog intenziteta. U kliničkim ispitivanjima, ove reakcije se srijeću sa učestalošću od 9.4%, nakon ponovljenih injekcija lijekom Cetrotide 0.25 mg.

Blagi do umjereni sindrom ovarijalne hiperstimulacije (SOHS) (I ili II stepena prema SZO) često je prijavljivan i treba ga smatrati intrinzičnim rizikom procedure stimulacije jajnika (vidjeti dio 4.4.). Nasuprot tome, ozbiljan SOHS javlja se povremeno.

Povremeno su prijavljeni slučajevi reakcija preosjetljivosti, uključujući pseudoalregijske/anafilaktoidne reakcije.

Lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane na osnovu njihove učestalosti pojavljivanja kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000).

Poremećaji imunog sistema

Povremeno: Sistemske alergijske/pseudoalergijske reakcije, uključujući i životno ugrožavajuću anafilaksu.

Poremećaji nervnog sistema

Povremeno: Glavobolja

Gastrointestinalni poremećaji

Povremeno: Mučnina

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Često: Blagi do umjereni sindrom ovarijalne hiperstimulacije (I ili II stepena prema SZO) se može javiti, što je intrinzični rizik procedure stimulacije jajnika (vidjeti dio 4.4).

Povremeno: Težak oblik sindroma ovarijalne hiperstimulacije (SZO stepen III)

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: Lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. eritem, otok i pruritus).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje kod ljudi može kao rezultat imati produženo djelovanje lijeka, ali je malo vjerovatno da bude udruženo sa akutnim toksičnim efektima lijeka.

U proučavanju akutne toksičnosti na pacovima uočeni su nespecifični simptomi toksičnosti poslije intraperitonealne primjene cetroreliksa u dozi koja je više od 200 puta veća nego farmakološka doza data subkutanom primjenom.

Farmakoterapijska grupa: Hormoni hipofize i hipotalamusa i analozi, antagonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona

ATC kod: H01CC02

Mehanizam dejstva

Cetroreliks je antagonista oslobađajućeg hormona luteinizirajuceg hormona (LHRH). LHRH se vezuje za membranske receptore ćelija hipofize. Cetroreliks konkuriše sa endogenim LHRH za ova receptorska mjesta. Usljed ovakvog mehanizma djelovanja, cetroreliks kontroliše sekreciju gonadotropina (LH i FSH).

Cetroreliks dozno-zavisno inhibira sekreciju LH i FSH iz hipofize. Pojava supresije je praktično trenutna i održava se kontinuiranim tretmanom, bez početnog stimulatornog efekta.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kod žena, cetroreliks odlaže LH talas i posljedičnu ovulaciju. Kod žena podvrgnutih stimulaciji jajnika, trajanje dejstva cetroreliksa je dozno zavisno. Injekcije lijeka Cetrotide 0.25 mg po bočici (primjenjena doza 0.21 mg cetroreliksa) ponavljane na svaka 24 sata održavaće efekat cetroreliksa (vidjeti dio 4.2).

Kod životinja kao i kod ljudi, antagonistički hormonski efekat cetroreliksa je u potpunosti bio reverzibilan poslije završetka tretmana.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost cetroreliksa poslije potkožne primjene je oko 85%.

Distribucija

Volumen distribucije (Vd) je 1.1 l x kg-1.

Eliminacija

Ukupni plazma klirens i renalni klirens iznose 1.2 ml x min-1 x kg-1 odnosno 0.1 ml x min-1 x kg-1. Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije nakon intravenske i potkožne primjene je oko 12 h, odnosno 30 h, što ukazuje na efekte procesa resorcije na mjestu primjene injekcije.

Linearnost

Subkutana primjena pojedinačne doze (0,25 mg do 3 mg cetroreliksa), kao i dnevno doziranje preko 14 dana, pokazuju linearnu kinetiku.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti nakon ponovljenog doziranja, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti, nijesu pokazali postojanje posebnog rizika za ljude.

U studijama akutne, subakutne i hronične toksičnosti kod pacova i pasa nije uočena pojava toksičnosti ni na jednom ciljnom organu nakon potkožne primjene cetroreliksa. Nije bilo znakova lokalne iritacije na mjestu primjene lijeka kao ni inkompatibilnosti kod pasa poslije intravenske, intraarterijalne i paravenske injekcije, kada je cetroreliks primjenjivan u dozama znatno višim od onih koje su namijenjene za kliničku primjenu kod ljudi.

Cetroreliks nije pokazao mutageni ili klastogeni potencijal u testovima za detekciju genskih i hromozomskih mutacija.

Prašak: Manitol

Rastvarač: Voda za injekcije

Ovaj lijek ne smije da se miješa sa drugim ljekovima izuzev onim pomenutim u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica: 2 godine.

Nakon rekonstitucije: upotrijebiti odmah.

Čuvati u frižideru (2°C-8°C). Ne zamrzavati ili stavljati u frižider blizu odjeljka za zamrzavanje ili uloška za hlađenje.

Čuvati u originalnom pakovaju radi zaštite od svjetlosti.

Neotvoreni lijek može se čuvati u originalnom pakovanju na sobnoj temperaturi (do 30°C) do tri mjeseca.

Prije injekcije, ovaj lijek mora da bude na sobnoj temperaturi. Treba ga izvaditi iz frižidera približno 30 minuta prije primjene.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.

Prašak:

Unutrašnje pakovanje praška za rastvor za injekciju je staklena bočica (staklo tipa I) nominalne zapremine 2 ml zatvorena čepom od bromobutilne gume i flip-off aluminijskim zatvaračem.

1 bočica sadrži 0,25 mg cetroreliksa.

Rastvarač:

Unutrašnje pakovanje rastvarača za rastvor za injekciju je napunjeni injekcioni špric (staklo tipa I) sa čepom klipa (silikonizovana bromobutilna guma). Na vrhu injekcionog šprica se nalazi zatvarač (polipropilen i stiren butadien guma).

1 napunjeni injekcioni špric sadrži 1 ml vode za injekcije.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi:

1 bočica sa praškom za rastvor za injekciju,

1 napunjeni injekcioni šrpic sa rastvaračem za rastvor za injekciju,

1 injekciona igla (G 20),

1 hipodermalna injekciona igla (G 27),

Uputstvo za lijek.

Prije injekcije, ovaj lijek mora da dostigne sobnu temperaturu. Izvadite ga iz frižidera približno 30 minuta prije primjene.

Cetrotide treba rekonstituisati samo sa datim rastvaračem, koristeći nježne kružne pokrete. Energične pokrete koji proizvode mjehuriće vazduha treba izbjegavati.

Rekonstituisan rastvor je bistar i bez čestica. Rekonstituisan rastvor ne treba koristiti ukoliko nije bistar ili sadrži vidljive čestice.

Izvucite sav sadržaj iz bočice. To obezbjeđuje da pacijentkinja dobije dozu od 0.21 mg cetroreliksa (vidjeti dio 4.2).

Rastvor treba upotrijebiti odmah nakon rekonstitucije.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

• Otvorite iglu sa sivom oznakom. Postavite iglu na špric i skinite poklopac sa igle.
• Držite špric sa sivom iglom usmjerenom naviše i provjerite da li ima mjehurića vazduha.
• Da odstranite mjehuriće vazduha nježno kuckajte sve dok se mjehurići ne nakupe na vrhu – zatim lagano potiskujte klip dok svi vazdušni mjehurići ne budu izbačeni.
• Ne dodirujte sivu iglu i ne dozvolite da igla dotakne bilo koju površinu.

• Odredite mjesto za injekciju na Vašem stomaku. Najbolje je da to bude oko pupka. Da izbjegnete iritaciju kože mijenjajte mjesto injektovanja svakog dana.
• Očistite kožu na mjestu koje ste odabrali za injektovanje sa drugim alkoholnim tupferom – kružnim pokretima.

• Držite špric jednom rukom – kao što biste držali olovku.
• Nježno uštinite kožu drugom rukom oko injekcionog mjesta i držite je čvrsto.
• Polako uvedite iglu u potpunosti pod kožu pod uglom od 45 do 90 stepeni – zatim otpustite stisak kože.

• Povucite klip šprica polako unazad. Ako se pojavi krv, postupite kao što je opisano u tački 5. koja slijedi.
• Ako se krv ne pojavi, polako potiskujte klip kako biste injektovali Vaš lijek.
• Kada je špric ispražnjen, izvucite sivu iglu polako pod istim uglom.
• Drugim alkoholnim tupferom nježno pritisnite mjesto injektovanja.

• Izvucite sivu iglu pod istim uglom.
• Drugim alkoholnim tupferom nježno pritisnite mjesto uboda.
• Ispraznite Vaš lijek u lavabo i postupite prema tački 6. koja slijedi.
• Operite ruke i počnite ponovo sa novom bočicom i napunjenim injekcionim špricem.

• Svaku iglu, bočicu i špric koristite samo jednom.
• Vratite poklopce na igle kako bi bile bezbjedne prilikom uklanjanja.
• Pitajte Vašeg farmaceuta kako da bezbjedno uklonite korišćene igle, bočice i špriceve