CERDELGA® 84mg kapsula, tvrda

Lek Cerdelga je indikovanza dugotrajnu terapiju odraslih pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 (engl. Gaucher disease type 1, skraćeno GDI) koji su spori metabolizeri (SM), intermedijerni metabolizeri (IM) ili ekstenzivni metabolizeri (EM) CYP2D6.

Potrebno je da terapiju lekom Cerdelga započne i nadgleda lekar sa odgovarajućim iskustvom u lečenju Gošeove bolesti.

Doziranje

Preporučena doza je 84 mg eliglustata dva puta dnevno kod intermedijernih metabolizera (IM) i ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6. Preporučena doza je 84 mg eliglustata jednom dnevno kod sporih metabolizera (SM) CYP2D6.

Propuštena doza

Ako se doza propusti, propisanu dozu treba uzeti u za to predviđeno vreme prema rasporedu; sledeću dozu ne treba udvostručiti.

Posebne populacije

Ultrabrzi metabolizeri (UBM) i neodređeni metabolizeri CYP2D6

Eliglustat se ne sme primenjivati kod pacijenata koji su ultrabrzi metabolizeri (UBM) ili neodređeni metabolizeri CYP2D6 (videti odeljak4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), eliglustat je kontraindikovan (videti odeljke4.3 i 5.2).

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B), eliglustat se ne preporučuje (videti odeljke4.4 i 5.2).

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A), ne zahteva seprilagođavanje doziranja i preporučena doza je 84 mg eliglustata dva puta dnevno.

Kod intermedijernih metabolizera (IM) CYP2D6 ili sporih metabolizera (SM) sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre, eliglustat se ne preporučuje (videti odeljke4.4 i 5.2).

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre koji uzimaju jak ili umeren inhibitor CYP2D6, lek Cerdelga je kontraindikovan (videti odeljke4.3 i 5.2).

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim oštećenjem funkcije jetre koji uzimaju slab CYP2D6 inhibitor ili jak, umeren ili slab CYP3A inhibitor, dozu od 84 mg eliglustata jednom dnevno treba razmotriti (videti odeljke4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, ne zahteva seprilagođavanje doziranja i preporučena doza je 84 mg eliglustata dva puta dnevno (videti odeljke4.4 i 5.2).

Kod EM CYP2D6 sa krajnjim stadijumom bolesti bubrega (KSBB), eliglustatse ne preporučuje (videti odeljke4.4 i 5.2).

Kod intermedijernih metabolizera (IM) CYP2D6 ili slabih metabolizera (SM) sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili KSBB, eliglustat se ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Starijipacijenti

Iskustvo u lečenju starijih osoba eliglustatom je ograničeno. Podaciukazuju da nije neophodno prilagođavanje doziranja (videti odeljke5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Cerdelga kod dece i adolescenata uzrasta do18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Cerdelga je namenjen za oralnu primenu. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom i ne smeju se drobiti, rastvarati, niti otvarati.

Kapsule se mogu uzimati sa hranom ili bez nje. Porebno je izbegavati konzumiranje grejpfruta ili soka od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti koji su intermedijerni metabolizeri (IM) ili ekstenzivni metabolizeri (EM) CYP2D6 i uzimaju jak ili umeren inhibitor CYP2D6 istovremeno sa jakim ili umerenim inhibitorom CYP3A, kao i pacijenti koji su spori metabolizeri (SM) CYP2D6 i uzimaju jak inhibitor CYP3A. Primena leka Cerdelga pod tim okolnostima uzrokuje značajno povećanjekoncentracija eliglustata u plazmi (videti odeljke4.4 i 4.5).

Zbog značajnog povećanja koncentracije eliglustata u plazmi, lek Cerdelga je kontraindikovan

kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa teškim oštećenjem funkcije jetre i kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre koji uzimaju jak ili umereno jakinhibitor CYP2D6 (videti odeljke4.2 i 5.2).

Početak terapije: genotipizacija CYP2D6

Pre početka terapijelekom Cerdelga pacijentima jepotrebno uraditi genotipizaciju za CYP2D6 kako bi se odredio status metabolizera CYP2D6 (videti odeljak4.2, „Posebne populacije”).

Interakcije izmedu lekova

Lek Cerdelga je kontraindikovan kod pacijenata koji su intermedijerni metabolizeri (IM) ili ekstenzivni metabolizeri (EM) CYP2D6, a uzimaju jak ili umereninhibitor CYP2D6 istovremeno sa jakim ili umerenim inhibitorom CYP3A, i kod pacijenata koji su spori metabolizeri (SM) CYP2D6, a uzimaju jak inhibitor CYP3A(videte odeljak 4.3).

Za primenu eliglustata sa jednim jakim ili umerenim inhibitorom CYP2D6 ili CYP3A, videti odeljak4.5.

Primena eliglustata sa jakim induktorima CYP3A značajno smanjuje izloženost eliglustatu, što može smanjiti terapijski efekat eliglustata, pa se iz tog razloga ne preporučuje njihova istovremena primena (videti odeljak 4.5).

Pacijentisa već postojećimkardiološkim poremećajima

Primena eliglustata kod pacijenata sa već postojećim kardiološkim poremećajima nije razmatrana tokom kliničkih ispitivanja. S obzirom na to da se predviđa da će eliglustat kod značajno povećanih koncentracija u plazmi uzrokovati blago produženje EKG intervala, treba izbegavati primenu eliglustata kod pacijenata sa kardiološkim oboljenjima (kongestivna srčana insuficijencija, nedavni akutni infarkt miokarda, bradikardija, srčani blok, ventrikularna aritmija), sindromom dugog QT intervala i u kombinaciji sa antiaritmicima klase IA (npr. kinidin) i klase III (npr. amjodaron, sotalol).

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Dostupni su ograničeni podaci za ekstenzivne metabolizere(EM) CYP2D6 sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Primena eliglustata kod ovih pacijenata se ne preporučuje(videti odeljke4.2 i 5.2).

Dostupni su ograničeni podaciili nema dostupnih podataka za intermedijerne metabolizere (IM) CYP2D6 ili slabe metabolizere (SM) CYP2D6sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije jetre. Ne preporučuje se primena eliglustata kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena primena eliglustata sa inhibitorima CYP2D6 ili CYP3A4 kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagimoštećenjem funkcije jetre može dovesti do daljeg povećanja koncentracije eliglustata u plazmi, a jačina dejstva zavisi od toga koji je enzim inhibiran i potentnosti inhibitora.

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6sa blagim oštećenjem funkcije jetre koji uzimaju slab inhibitor CYP2D6 ili jak, umeren ili slab inhibitor CYP3A, primenu doze od 84 mg eliglustata jednom dnevno treba razmotriti (videti odeljke4.2 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Dostupni su ograničeni podaci ili nema dostupnih podataka za ekstenzivne metabolizere (EM)CYP2D6, intermedijerne metabolizere (IM)CYP2D6 ilislabe metabolizere (SM)CYP2D6 sa krajnjim stadijumom bolesti bubrega (KSBB) i intermedijerne metabolizere (IM) CYP2D6 ili slabe metabolizere (SM) CYP2D6 sa blagim, umerenimili teškim oštećenjem funkcije bubrega; Primena eliglustata kod ovih pacijenata se ne preporučuje (videti odeljke4.2 i 5.2).

Praćenje kliničkog odgovora

Neki pacijenti koji ranije nisu bili na terapijipokazali su nakon 9 meseci terapije(videti odeljak5.1) smanjenje volumena slezine za manje od 20% (rezultati ispod optimalnih vrednosti). Za ove pacijente je

potrebno razmotriti praćenje daljeg poboljšanja ili primenu druge alternativne terapije.

Za pacijente sa stabilnim oboljenjem koji su prebačeni sa enzimske supstitucione terapije na eliglustat potrebno je sprovoditi praćenje progresije bolesti (npr. nakon 6 meseci uz redovno praćenje nakon toga), za sve aspekte bolesti, da bi se mogla oceniti stabilnost oboljenja. Kod pojedinih pacijenata kod kojih je terapijski odgovor ispod optimalnih vrednosti potrebno je razmotriti ponovno uvođenje enzimske supstitucione terapije ili primenu druge alternativne terapije.

Lek Cerdelga sadrži laktozu, monohidrat.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

Eliglustat se primarno metaboliše pomoću CYP2D6 i u manjoj meri pomoću CYP3A4. Istovremena primena supstanci koje utiču na aktivnost CYP2D6 ili CYP3A4 može promeniti koncentracije eliglustata u plazmi. Eliglustat je in vitro inhibitor P-gp i CYP2D6; istovremena primena eliglustata i supstanci supstrata P-gp ili CYP2D6 može povećati koncentraciju tih supstanci u plazmi.

Spisaksupstanci u odeljku 4.5 nije konačan i savetuje selekaru kojipropisuje lek da pogleda Sažetak karakteristika leka za sve ostale propisane lekove zbog mogućih interakcija tih lekova sa eliglustatom.

Supstance koje mogu povećati izloženost eliglustatu

Lek Cerdelga je kontraindikovan kod pacijenata koji su intermedijerni metabolizeri (IM) ili ekstenzivni metabolizeri (EM) CYP2D6, a uzimaju jak ili umereninhibitor CYP2D6 istovremeno sa jakim ili umerenim inhibitorom CYP3A i kod pacijenata koji su spori metabolizeri (SM) CYP2D6, a uzimaju jak inhibitor CYP3A (videti odeljak4.3). Primena leka Cerdelga u ovimuslovima rezultira značajnim povećanjem koncentracije eliglustata u plazmi.

Inhibitori CYP2D6

Kod intermedijernih (IM) i ekstenzivnih metabolizera (EM)

Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i, istovremena primena ponovljenih doza paroksetina, jakog inhibitora CYP2D6, u dozi od 30 mg jednom dnevno, rezultirala je povećanjem Cmax i PIK0-12 eliglustata od 7,3 odnosno 8,9 puta. Kada se kod IM-a i EM-a istovremeno primenjuje jak inhibitor CYP2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, kinidin, bupropion) potrebno je razmotriti primenu doze od 84 mg eliglustata jednom dnevno.

Predviđa se da bi istovremena primena umerenih inhibitora CYP2D6 (npr. duloksetin, terbinafin, moklobemid, mirabegron, cinakalcet, dronedaron) povećala izloženost eliglustatu približno do 4 puta pri dozi od 84 mg eliglustata dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i. Kod primene sa umerenim inhibitorima CYP2D6 potreban je oprez kod IM-a i EM-a.

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre:videti odeljke4.2, 4.3 i 4.4.

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) sa teškim oštećenjem funkcije jetre: videti odeljke4.2 i 4.3.

Inhibitori CYP3A

Kod intermedijernih (IM) i ekstenzivnih metabolizera (EM)

Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i, istovremena primena ponovljenih doza ketokonazola od 400 mg jednom dnevno, jakog inhibitora CYP3A, rezultirala je povećanjemCmax i PIK0-12 eliglustata od 3,8 odnosno 4,3 puta; slični efektiočekuju se i za ostale jake inhibitore CYP3A (npr. klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, kobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, konivaptan, boceprevir). Kod

primene sa jakim inhibitorima CYP3A potreban je oprez kod IM-a i EM-a.

Pri dozi eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i, predviđa se da bi istovremena primena umerenih inhibitora CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) povećala izloženost eliglustatu približno do 3 puta. Kod primene sa umerenim inhibitorima CYP3A potreban je oprez kod IM-a i EM-a.

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) sa blagim oštećenjem funkcije jetre:videti odeljke4.2 i 4.4.

Kod ekstenzivnih metabolizera (EM) sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre:videti odeljke4.2 i 4.3.

Kod sporih metabolizera (SM):

Pri dozi eliglustata od 84 mg jednom dnevno kod SM-a, predviđa se da biistovremena primena jakih inhibitora CYP3A (npr. ketokonazol, klaritomicin, itrakonazol, kobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, konivaptan, boceprevir) povećala Cmax i PIK0-24 eliglustata 4,3 i 6,2 puta. Primena jakih inhibitora CYP3A kontraindikovana je kod SM-a.

Pri dozi eliglustata od 84 mg jednom dnevno kod SM-a, predviđa se da bi istovremena primena umerenih inhibitora CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) povećala Cmax i PIK0-24 eliglustata 2,4 odnosno 3,0 puta. Ne preporučuje se primena umerenih inhibitora CYP3A sa eliglustatom kod SM-a.

Oprez je potreban sa slabim inhibitorima CYP3A (npr. amlodipin, cilostazol, fluvoksamin, kanadski ljutić, izoniazid, ranitidin, ranolazin) kod SM-a.

Inhibitori CYP2D6 priistovremenoj primeni sa inhibitorima CYP3A

Kod intermedijernih (IM) i ekstenzivnih metabolizera (EM):

Pri dozi eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i, predviđa se da biistovremena primena jakih ili umerenih inhibitora CYP2D6 i jakih ili umerenihinhibitora CYP3A povećala Cmax i PIK0-12 do 17 odnosno 25 puta. Istovremena primena jakih ili umerenih inhibitora CYP2D6 sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A kontraindikovana je kod IM-a i EM-a.

Proizvodi od grejpfruta sadrže jednu ili više supstanci koje inhibiraju CYP3A i mogu povećatikoncentracije eliglustata u plazmi. Treba izbegavati konzumiranje grejpfruta ili soka od grejpfruta.

Supstance koje mogu smanjiti izloženost eliglustatu Jaki induktori CYP3A

Nakon ponovljenih doza eliglustata od 127 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji nisu SM-i, istovremena primena ponovljenih doza rifampicina od 600 mg jednom dnevno (jak induktor CYP3A kao i efluksni transporter P-gp) rezultirala je smanjenjem izloženosti eliglustatu od približno 85%. Nakon ponovljenih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno kod SM-a, istovremena primena ponovljenih doza rifampicina od 600 mg jednom dnevno rezultirala je smanjenjem izloženosti eliglustatu od priblizno 95%. Primena jakog induktora CYP3A (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin i kantarion) sa eliglustatom se ne preporučuje kod IM-a, EM-a i SM-a.

Supstance kojima eliglustat može povećati izloženost Supstrati P-gp

Nakon jedne doze digoksina od 0,25 mg, supstrata P-gp-a, istovremena primena doze eliglustata od 127 mg dva puta dnevno rezultirala je povećanjem Cmax i PIKlast digoksina od 1,7 odnosno 1,5 puta. Mogu biti potrebne manje doze supstanci koje su supstrati P-gp (npr. digoksin, kolhicin, dabigatran, fenitoin, pravastatin).

Supstrati CYP2D6

Nakon jedne doze metoprolola od 50 mg, supstrata CYP2D6, istovremena primena ponovljene doze eliglustata od 127 mg dva puta dnevno rezultirala je povećanjem Cmax i PIK metroprolola od 1,5 odnosno 2,1 puta. Mogu biti potrebne manjedoze lekova koji su supstrati CYP2D6. Tu spadaju određeni antidepresivi

(triciklični antidepresivi, npr. nortriptilin, amitriptilin, imipramin i dezipramin), fenotiazini, dekstrometorfan i atomoksetin.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka ili su dostupni podaci o primeni eliglustata kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno ili indirektno štetno dejstvo u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka Cerdelga tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se eliglustat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se eliglustat izlučuje u mlekoženki(videti odeljak5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekinedojenje ili da se prekineterapija lekom Cerdelga mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Dejstvona testise i reverzibilna inhibicija spermatogeneze primećenisu kod pacova (videti odeljak5.3). Nije poznat značaj ovih podataka za ljude.

Lek Cerdelga nema ili ima zanemarljivuticajna sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupni profil neželjenih dejstava leka Cerdelga zasnovan je na 1400 pacijent-godina izloženosti terapijii objedinjenim rezultatima perioda primarne analize i perioda produžetka dva pivotalna ispitivanja faze 3 (ENGAGE i ENCORE), jednog 8-godišnjeg, dugoročnog ispitivanja faze 2 (ispitivanje 304) i jednog potpornog ispitivanja faze 3b (EDGE). U ova četiri ispitivanja, ukupno 393 pacijenta uzrasta od 16 do 75 godina su primala eliglustat sa medijanom trajanja od 3,5 godine (do 9,3 godina).

Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo na lek Cerdelga je dispepsija, kod približno 6% pacijenata uključenih u klinička ispitivanja.

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su klasifikovaneprema MedDRA klasifikacijisistema organa iučestalosti ([veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do<1/10); povremeno(≥1/1000 do<1/100); retko (≥1/10000 do<1/1000); veoma retko (<1/10000)]). Neželjene reakcije prijavljene u dugoročnom kliničkom ispitvanju kod najmanje 4% pacijenata prikazane su u Tabeli 1. Unutar svake grupe učestalosti prikazane su neželjene reakcije u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

MedDRA klasifikacijia sistema organa

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni

poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Često

glavobolja*, vrtoglavica*, disgeuzija

palpitacije

iritacija grla

dispepsija, bol u gornjem delu abdomena*,

dijareja*, mučnina, konstipacija, bol u

abdomenu*, gastroezofagealna refluksna bolest, distenzija abdomena*, gastritis,

disfagija, povraćanje*, suva usta, flatulencija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva

Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene

suva koža, urtikarija*

artralgija, bol u ekstremitetima, bol u

leđima*

zamor

* Incidenca neželjene reakcije bila je ista ili veća sa placebomnego sa lekom Cerdelga u pivotalnojplacebo kontrolisanoj studiji.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Najveća koncentracija eliglustata u plazmi uočena do danas pojavila se u Fazi 1 ispitivanja povećanja jednokratne doze kod zdravih ispitanika, kod jednog ispitanika koji je uzimao dozu koja je približno 21 puta veća od preporučene doze za pacijente sa GD1. U vreme najveće koncentracije u plazmi (59 puta više od normalnih terapijskih stanja), ispitanik je imao vrtoglavicu koju karakterišu poremećaj ravnoteže, hipotenzija, bradikardija, mučnina i povraćanje.

U slučaju akutnog predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti i primenitisimptomatsku terapiju i suportivnu negu.

Farmakoterapijska grupa: Ostaliproizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; različi proizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma

ATC šifra: A16AX10

Mehanizam dejstva

Eliglustat je potentan i specifičan inhibitor glukozilceramid sintaze i deluje kao terapija redukcijom supstrata (engl. substrate reduction therapy,SRT) kod GD1. SRT ima za cilj da smanji brzinu sinteze glavnog supstrata glukozilceramida (GL-1) kako bi se uskladila sa njegovom smanjenom brzinom razgradnje kod pacijenta sa GD1, i time sprečava nakupljanje glukozilceramida i ublažava kliničke manifestacije.

Farmakodinamsko dejstvo

U kliničkim ispitivanjima kodprethodno nelečenihpacijenata sa GD1, koncentracijeGL-1 u plazmi bilesu povećanekod većine ovih pacijenata i smanjilesu se nakon terapije lekom Cerdelga. Osimtoga, u kliničkom

ispitivanju kodpacijenata sa GD1 stabilizovanim na enzimskoj supstitucionoj terapiji (engl. enzyme replacement therapy, ERT) (tj. koji su već postigli terapijske ciljeve na ERT-u pre početka terapijelekom Cerdelga), koncentracijeGL-1 u plazmi bilesu normalne kod većine pacijenata i smanjilesu se nakon terapije lekom Cerdelga.

Klinička efikasnost i bezbednost

Preporučeni režimi doziranja (videti odeljak 4.2) zasnivaju se na modeliranju bilo PK/PD podataka iz režima titracije doza primenjenih u kliničkim studijama za IM-e i EM-e, ili fiziološki zasnovanimPK podacima za SM-e.

Pivotalna studija leka Cerdelga kodprethodno nelečenih pacijenata sa GD1 -studija 02507 (ENGAGE)

Studija 02507 bila je randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, multicentrična klinička studija kod40 pacijenata sa GD1. U grupi 3, koja je bila na terapiji lekom Cerdelga (15%), pacijenata primaloje početnu dozu od 42 mg eliglustata dva puta dnevno tokom 9-mesečnog perioda primarne analize, a 17 (85%) pacijenata primalo je dozu koja se povećavala do 84 mg dva puta dnevno na osnovu najmanje koncentracije u plazmi.

Tabela 2: Promena od početka do 9. meseca (period primarne analize) kod prethodno nelečenih pacijenata sa GD1 koji su u ispitivanju 02507 bili na terapijilekom Cerdelga

Placebo*C(ne=r2d0el)gaa P(Llaecke Cboe)r d[9el5g%a -CI] p-vrednostb

Procenat promene u volumenu slezine MN (%) (primarni parametar praćenja)

Apsolutna promena vrednosti hemoglobina (g/dl) (sekundarni parametar praćenja)

Procenat promene u volumenu jetre MN (%) (sekundarni parametar praćenja)

Procenat promene broja trombocita (%) (sekundarni parametar praćenja)

2,26 -27,77

-0,54 0,69

1,44 -5,20

-9,06 32,00

-30,0

[-36,8; -23,2]

1,22

[0,57; 1,88]

-6,64

[-11,37; -1,91]

41,06

[23,95; 58,17]

<0,0001

0,0006

0,0072

<0,0001

MN = multiplikovane normalne vrednosti (engl.Multiples of Normal), CI = interval pouzdanosti (engl.confidence interval)

a Na početku ispitivanja, srednji volumeni slezine bili su 12,5 MN u grupi sa placebom a 13,9 MN u grupi sa lekom Cerdelga, a srednji volumeni jetre bili su 1,4 MN za obe grupe. Srednji nivoi hemoglobina bili su 12,8 i 12,1 g/dL, dok je broj trombocita bio 78,5 odnosno 75,1 x 109/L.

b Procene i p-vrednosti zasnovanesuna modelu ANCOVA

*Svi pacijenti su prevedeni na terapiju lekom Cerdelga nakon 9. meseci

Tokom otvorenog perioda dugoročneterapijelekom Cerdelga (faza produžetka ispitivanja), svi pacijenti sa potpunim podacima koji su nastavili da primaju lek Cerdelga pokazali su dalja poboljšanja tokom faze produžetka ispitivanja. Rezultati (promena od početnih vrednosti) nakon 18 meseci, 30 meseci i 4,5 godina izloženosti leku Cerdelga za sledeće parametre praćenja su: apsolutna promena vrednosti hemoglobina (g/dL) iznosila je 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93) [n=35] i 1,4 (1,31) [n=12]; srednja vrednost povećanja broja trombocita (mm3) iznosila je 58,5% (40,57%) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35] i 86,8% (54,20%) [n=12]; srednja vrednost smanjenja volumena slezine (MN) iznosila je 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] i 65,6% (7,43%) [n=13] isrednja vrednost smanjenja volumena jetre(MN) iznosila je 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32] i 23,4% (10,59%) [n=13].

Dugoročni klinički ishodi kod prethodno nelečenih pacijenata sa GD1 -studija 304

Studija 304 bilo je otvoreno, jednostruko, multicentrično ispitivanje sa lekom Cerdelga, kod26 pacijenata.

Devetnaest pacijenata završilo je 4 godine lečenja. Petnaest (79%) od ovih pacijenata primalo je dozu koja se povećavala do 84 mg eliglustata dva puta dnevno; 4 (21%) pacijenta nastavilo je da prima 42 mg dva puta dnevno.

Osamnaest pacijenata završilo je 8 godina lečenja. Jedan pacijent (6%) je primio dalje povećanje doze do 127 mg dva puta dnevno. Četrnaest (78%) pacijenata je nastavilo sa primenom84 mg leka Cerdelga dva puta dnevno. Tri (17%) pacijenta nastavilo je da prima 42 mg dva puta dnevno. Šesnaest pacijenata imalo je procenu parametra efikasnostiu 8. godini.

Lek Cerdelga je pokazala kontinuirano poboljšanje u volumenu organa i hematološkim parametrima tokom osmogodišnjeg perioda lečenja (videti Tabelu 3).

Tabela 3: Promena od početka do 8. godine u studiji 304

N

Volumen slezine (MN) 15

Vrednost hemoglobina (g/dL) 16 Volumen jetre (MN) 15

Broj trombocita (x109/L) 16

Početna vrednost (srednja vrednost)

17,34

11,33 1,60

67,53

Promena odpočetne vrednosti(srednja vrednost)

-67,9%

2,08 -31,0%

109,8%

Standardna devijacija

17,11

1,75 13,51

114,73

MN = multiplikovane normalne vrednosti

Pivotalna studija leka Cerdelga kod pacijenata sa GD1 koji su prešli s ERT-a -studija 02607 (ENCORE)

Studija 02607 je bila randomizovana, otvorena, multicentrična klinička studija neinferiornosti sa aktivnom kontrolom kod 159 pacijenata prethodno stabilizovanih ERT-om. U grupi koja je bila na terapijilekom Cerdelga, 34 (32%) pacijenta primalo je dozu koja se povećavala do 84 mg eliglustata dva puta dnevno, a 51 (48%) pacijent dozu koja se povećavala do 127 mg dva puta dnevno tokom 12-mesečnog razdoblja primarne analize, a 21 (20%) pacijent je nastavio da prima 42 mg dva puta dnevno.

Na osnovu ukupnih podataka o svim dozama testiranim u ovoj studiji, lek Cerdelga je zadovoljio kriterijume neinferiornosti postavljene u ovoj studiji u odnosu na lek Cerezyme (imigluceraza) u održavanju stabilnosti pacijenta. Nakon 12 meseci terapije, procenat pacijenata koji su postigli primarni kompozitni parametar praćenja (koji se sastoji od sve četiri komponente navedene u Tabeli 4) iznosio je 84,8% [95% interval pouzdanosti 76,2% - 91,3%] za grupu koja je bila na terapiji lekom Cerdelga u poređenju sa 93,6% [95% interval pouzdanosti 82,5% - 98,7 %] za grupu koja je bila na terapijilekom Cerezyme. Od pacijenata koji nisu zadovoljili kriterijume stabilnosti za pojedine komponente, 12 od 15 pacijenata kojisu bilina terapiji lekom Cerdelga i 3 od 3 pacijenta kojisu bilina terapiji lekom Cerezyme ostalo je unutar terapijskih ciljeva za GD1.

Nije bilo klinički značajnih razlika izmedu grupa za bilo koji od četiri pojedinačna parametra bolesti (videti Tabelu 4).

Tabela 4: Promene od početne vrednosti do 12-og meseca (periodprimarne analize) kod pacijenata sa GD1 koji su prešli na lek Cerdelga u studiji 02607

Volumen slezine

Procenat pacijenata sa stabilnim volumenom slezine*a Procenat promene u volumenu slezine MN (%)*

Vrednost hemoglobina

Lek Cerezyme (N=47) ** Srednja vrednost [95% CI]

100%

-3,01 [-6,41; 0,40]

Lek Cerdelga (N=99) Srednja vrednost [95% CI]

95,8%

-6,17[-9,54; -2,79]

Procenat pacijenata sa stabilnim vrednostima hemoglobina8 Apsolutna promena vrednosti hemoglobina (g/dL)

Volumen jetre

Procenat pacijenata sa stabilnim volumenom jetrea Procenat promene u volumenu jetre MN (%)

Broj trombocita

Procenat pacijenata sa stabilnim brojemtrombocitaa

Procenat promene broja trombocita(%)

100%

0,038 [-0,16; 0,23]

93,6%

3,57 [0,57; 6,58]

100%

2,93 [-0,56; 6,42]

94,9%

-0,21 [-0,35; -0,07]

96,0%

1,78 [-0,15; 3,71]

92,9%

3,79 [0,01; 7,57]

MN = multiplikovane normalne vrednosti, CI = interval pouzdanosti * Isključuje pacijente sa potpunom splenektomijom.

**Svi pacijenti su prešli na terapiju lekom Cerdelga nakon 52 nedelje

a Kriterijumi stabilnosti zasnovanina promenama između početne vrednosti i vrednosti u 12. mesecu: smanjenje vrednostihemoglobina ≤ 1,5 g/dL, smanjenje broja trombocita ≤ 25%, povećanje volumena jetre ≤20% i povećanje volumena slezine ≤25%.

Broj svih pacijenata (N) = Populacija lečena prema planu ispitivanja

Tokom otvorenog perioda dugoročnog lečenja lekom Cerdelga (faza produžetka ispitivanja) procenat pacijenata sa potpunim podacima koji su postigli kompozitni parameter praćenja stabilnosti održan je na 84,6% (n=136) nakon 2 godine; 84,4% (n=109) nakon 3 godine i 91,1% (n=45) nakon 4 godine. Većina prekida terapijeu fazi produžetka dogodila se zbog prelaska na komercijalni lek u 3. godini i nadalje. Pojedinačni parametri bolesti: volumen slezine, volumen jetre, vrednost hemoglobina i broj trombocita ostali su stabilni tokom 4 godine (videti Tabelu 5).

Tabela 5: Promene od 12-og meseca (period primarne analize) do 48-og meseca kod pacijenata sa GD1 u periodudugoročnog lečenja lekom Cerdelga u studiji 02607

Pacijenti na početku godine (N)

Pacijenti na kraju godine (N)

Pacijenti sa dostupnim podacima (N)

Volumen slezine

Pacijenti sa stabilnim volumenom slezine (%)*

2. godina

Lek Cerezyme /lek Cerdelgaa Srednja vrednost [95% CI]

51

46

39

31/33 (93,9) [0,798, 0,993]

Lek Cerdelgab

Srednja vrednost [95% CI])

101

98

97

69/72 (95,8) [0,883, 0,991]

3. godina

Lek Cerezyme /lek Cerdelgaa Srednja vrednost [95% CI]

46

42

16

12/12 (100,0) [0,735, 1,000]

Lek Cerdelgab

Srednja vrednost [95% CI]

98

96

93

65/68 (95,6) [0,876, 0,991]

Resorpcija

Medijana vremena za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je 1,5 do 6 satinakon doziranja sa malomoralnom bioraspoloživošću (<5%) zbog značajnog metabolizma prvog prolaza. Eliglustat je supstrat efluksnog transportera P-gp-a. Hrana nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku eliglustata. Nakon ponovljenog doziranja eliglustata od 84 mg dva puta dnevnokod pacijenata koji nisu SM-i i jednom dnevno kod SM-a, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je za 4 dana, sa odnosom nakupljanja od 3 puta ili manje.

Distribucija

Eliglustat se umereno vezujeza proteine ljudske plazme (76% do 83%) i uglavnom se distribuira u plazmi. Nakon intravenske primene, volumen distribucije bio je 816 L, što ukazujena široku distribuciju u tkiva kod ljudi. Pretkliničke studije su pokazaleširoku distribuciju eliglustata u tkiva, uključujući koštanu srž.

Biotransformacija

Eliglustat se u velikoj meri metaboliše uz visoki klirens, uglavnom putem CYP2D6, a u manjoj meri putem CYP3A4. Primarni metabolički putevi eliglustata uključuju sekvencijalnu oksidaciju oktanoilne grupe nakon čega sledi oksidacija 2,3-dihidro-1,4-benzodioksanske grupe ili kombinacija ta dva puta što rezultira višestrukim oksidativnim metabolitima.

Eliminacija.

Nakon oralne primene, većina primenjene doze se izlučuje putem urina (41,8%) i fecesa (51,4%), uglavnom u obliku metabolita. Nakon intravenske primene, ukupni telesni klirens eliglustata bio je 86 L/h. Nakon ponovljenih oralnih doza eliglustata od 84 mg dva puta dnevno poluvreme eliminacije eliglustata približno je 4-7 sati kod pacijenata koji nisu SM-i i 9 sati kod SM-a.

Karakteristike u posebnim grupama Fenotip CYP2D6

Populaciona farmakokinetička analiza pokazuje da je predviđen fenotip CYP2D6 zasnovan na genotipu najvažniji faktor koji utiče na farmakokinetičku varijabilnost. Osobe sa predviđenim fenotipom slabog metabolizera CYP2D6 (približno 5 do 10% populacije) pokazuju veće koncentracije eliglustata od intermedijernih ili ekstenzivnih metabolizera CYP2D6.

Pol, telesna masa, uzrasti rasa

Na osnovu populacionefarmakokinetičke analize, pol, telesna masa, uzrast i rasa imali su ograničen ili nikakav uticaj na farmakokinetiku eliglustata.

Oštećenje funkcije jetre:

Efekti blagog i umerenog oštećenja funkcije jetre kod primene pojedinačnih doza procenjivani su u studiji faze1. Nakon primene pojedinačnih doza od 84 mg eliglustata Cmax i PIK su bili 1,2- i 1,2- puta veći kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 2,8- i 5,2-puta većikod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa umerenim oštećenjem jetre u poređenju sa zdravim ekstenzivnimmetabolizerima (EM) CYP2D6.

Nakon ponovljenih doza od 84 mg leka Cerdelga, dva puta dnevno, predviđeno je da će Cmax i PIK0-12 biti 2,4- i 2,9- puta veći kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 6,4-i8,9- puta veći kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ekstenzivnim metabolizerima (EM) CYP2D6.

Nakon ponovljenih doza od 84 mg leka Cerdelga, jednomdnevno, predviđeno je da će Cmax i PIK0-12 biti 3,1-i 3,2- puta veći kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa umerenim oštećenjem jetre u poređenju sa zdravim ekstenzivnim metabolizerima (EM) CYP2D6 koji primaju lek Cerdelga 84 mg dva puta dnevno (videtiodeljke4.2 i 4.4).

Farmakokinetička izloženost u stanju ravnoteže se ne možepredvideti kod intermedijernih metabolizera (IM) CYP2D6 i sporih metabolizera (SM) CYP2D6sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre zbog ograničenih podataka ili zbog toga što nema podataka o pojedinačnimdozama. Efekat teškog oštećenja funkcije jetre nije ispitan kod osoba sa bilo kojim fenotipom CYP2D6 (videtiodeljke4.2, 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega:

Efekti ozbiljnog oštećenja funkcije bubrega kod primene pojedinačnih doza procenjivani su u studiji faze 1. Nakon primene pojedinačnihdoza od 84 mg eliglustata Cmax i PIK su bili slični kod ekstenzivnih metabolizera (EM) CYP2D6 sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa zdravim ekstenzivnim metabolizerima (EM) CYP2D6.

Dostupni su ograničeni podaci ili nema dostupnih podataka kod pacijenata sa KSBBi kod intermedijernih metabolizera (IM) CYP2D6 ili sporih metabolizera (SM) CYP2D6 sa teškim oštećenjem funkcijebubrega (videti odeljke4.2 i 4.4).

Glavni ciljni organi za eliglustat u toksikološkim ispitivanjima su gastrointestinalnitrakt, limfni organi, jetra samo kod pacova i reproduktivni sistem samo kod mužjaka pacova. Efekti eliglustata u toksikološkim studijama bili su reverzibilni i nisu ukazali na odloženu ili ponavljajuću toksičnost. Sigurnosne granice za hronične studije na pacovima i psima bile su u rasponu od 8 do 15 puta za ukupnu izloženost leku u plazmi i 1 do 2 puta za izloženost nevezanom leku (slobodnoj frakciji) u plazmi.

Eliglustat nije imao efekte na CNS, ni na funkciju respiratornog sistema. U pretkliničkim studijama uočeni su kardiološki efekti zavisni od koncentracije: inhibicija srčanih jonskih kanala kod ljudi, uključujući kalijumov, natrijumov i kalcijumov u koncentracijama ≥ 7 puta od predviđenog Cmax kod ljudi; efekti posredovani natrijumovim jonskim kanalom u ex-vivo elektrofiziološkoj studiji Purkinjeovih vlakana pasa (2 puta više od predviđene Cmax nevezane frakcije u plazmi kod ljudi); i produženje QRS i PR intervala u ispitivanjima telemetrije kod pasa i srčane provodljivosti kod anesteziranih pasa, sa efektima vidljivim u

koncentracijama 14 puta većimod predviđenog Cmax ukupnog leka u plazmi kod ljudi ili 2 puta većimod predviđene Cmax nevezane frakcije u plazmi kod ljudi.

Eliglustat nije bio mutagen u standardnoj bateriji testova genotoksičnosti i nije pokazivao kancerogeni potencijal u standardnim celoživotnim bio-testovima na miševima i pacovima. Izloženosti u ispitivanjima kancerogenosti bile su približno 4 puta veće kod miševa, odnosno 3 puta veće kod pacova od srednje predviđene izloženosti ukupnom eliglustatu u plazmi kod ljudi ili manje od 1 puta za izloženost nevezanoj frakciji u plazmi.

Kod odraslih mužjaka pacova nisu primećeni efekti na parametre sperme prisistemski netoksičnim dozama. Primećena je reverzibilna inhibicija spermatogeneze kod pacova kod izloženosti 10 puta veće od predviđene izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-e, sistemski toksične doze. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima, epitelna degeneracija semenih kanala i segmentna hipoplazija testisa uočena je kod 10 puta veće izloženosti od predviđene izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-e.

Placentalni prenos eliglustata i njegovih metabolita zabeležen je kod pacova. U periodu 2 i 24 sata nakon doziranja, 0,034% odnosno 0,013% obeležene doze otkriveno je u fetalnom tkivu.

Kod pacova pri toksičnim dozama za gravidnu ženku, fetusi su pokazali veću incidenciju dilatiranih cerebralnih ventrikula, abnormalnog broja rebara ililumbalnih pršljenova, dok su mnoge kosti pokazale slabo okoštavanje. Embriofetalni razvoj pacova i kunića nije bio pogođen do klinički značajne izloženosti (na osnovu PIK).

Ispitivanje laktacije kod pacova pokazalo je da se 0,23% obeležene doze prenelo na mladunčad tokom 24 sata nakon doziranja, upućujući na izlučivanje eliglustata i/ili sa njim povezanih supstanci u mleko.

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; hipromeloza;

gliceril behenat/glicerol dibehenat.

Obloga kapsula: Telo kapsule: želatin;

kalijum-aluminijum-silikat (E555); titan-dioksid (E171);

Kapa kapsule: želatin;

kalijum-aluminijum-silikat (E555); titan-dioksid (E171);

gvožđe-oksid, žuti (E172); indigotin FD&C Blue 2 (E132).

Mastilo za obeležavanje: šelak;

gvožđe-oksid, crni (E172); propilenglikol;

amonijum-hidroksid, koncentrovani.

Nije primenjivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PETG/COC.PETG/PCTFE-aluminijumski blister koji sadrži 14 kapsula, tvrdih.

Intermedijerno pakovanje je složiv kartonski omot, oblika novčanika u kome se nalazi 1 blister sa 14 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi4 intermedijerena pakovanja (ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

3. Kako se uzima lek Cerdelga

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukolikoniste sigurniproverite sa Vašimlekaromili farmaceutom.

Ako ste intermedijarni metabolizer ili ekstenzivni metabolizer:

Progutajte jednu celu kapsulu od 84 mg dva puta dnevno sa vodom. Može se uzimati sa hranom ili bez nje. Uzmite jednu kapsulu ujutru i jednu kapsulu uveče.

Ako ste spori metabolizer:

Progutajte jednu celu kapsulu od 84 mg jednom dnevno sa vodom. Može se uzimati sa hranom ili bez nje. Uzmite jednu kapsulu svaki dan u isto vreme.

Nemojte otvarati, drobiti, rastvaratiili žvakati kapsulu pre gutanja. Ako ne možete progutati celu kapsulu, obavestite o tome svog lekara.

Nastavite da uzimatelek Cerdelga svaki dan onoliko dugo koliko Vam to Vaš lekar propiše.

Kako izvuci blister iz kartonskog omota

Dok istovremeno pritiskate palcem i prstom na jednom kraju kartonskog omota (1), na drugom kraju lagano izvucite blister iz kartonskog omota (2).

Ako ste uzeliviše lekaCerdelga nego što treba

Ako uzmete više kapsula nego što Vam je rečeno, odmah se obratitesvom lekaru. Možete osetitivrtoglavicu praćenu gubitkom ravnoteže, usporen rad srca, mučninu, povraćanje i ošamućenost.

Ako ste zaboravilida uzmete lekCerdelga

Uzmite sledeću kapsulu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lekCerdelga

Nemojte prestati da uzimate lek Cerdelga bez razgovora sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeniovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

5. Kako čuvati lek Cerdelga

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Cerdelga posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju, kartonskom omotu i blisteru, nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.