CABOMETYX 20mg film tableta

Karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC)

Lijek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija:

-kao prva linija liječenja odraslih pacijenata sa srednjim ili lošim rizikom (vidjeti dio 5.1)

-kod odraslih osoba, nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) (vidjeti dio 5.1).

Lijek Cabometyx je u kombinaciji s nivolumabom indikovan za prvu liniju liječenja uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija kod odraslih (vidjeti dio 5.1).

Hepatocelularni karcinom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC)

Lijek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za liječenje hepatocelularnog karcinoma (HCC) kod odraslih koji su prethodno liječeni sorafenibom.

Diferencirani karcinom štitaste žlijezde (engl. differentiated thyroid carcinoma, DTC)

Lijek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za liječenje kod odraslih sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim diferenciranim karcinomom štitaste žlijezde (DTC), refraktornim ili koji ne ispunjava uslove za liječenje radioaktivnim jodom (RAI), koji je napredovao tokom ili poslije prethodne sistemske terapije.

Terapiju lijekom Cabometyx treba da započne ljekar sa iskustvom u primjeni antikancerskih ljekova.

Doziranje

Cabometyx tablete i kabozantinib kapsule nisu biološki ekvivalentne i ne smiju da se međusobno zamjenjuju (vidjeti dio 5.2).

Lijek Cabometyx kao monoterapija

U terapiji RCC, HCC i DTC, preporučena doza lijeka Cabometyx je 60 mg jednom dnevno.

Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist po pacijenta ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Lijek Cabometyx u kombinaciji s nivolumabom kao prva linija liječenja uznapredovalog RCC-a

Preporučena doza lijeka Cabometyx je 40 mg jednom dnevno u kombinaciji s nivolumabom koji se daje intravenski u dozi od 240 mg na svake 2 nedjelje ili 480 mg na svake 4 nedjelje. Liječenje treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Nivolumab treba nastaviti do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca kod pacijenata bez progresije bolesti (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za doziranje nivolumaba).

Prilagođavanje terapije

U slučaju sumnje na pojavu neželjenih reakcija na lijek može se zahtjevati privremeni prekid terapije i/ili smanjenje doze (vidjeti Tabelu 1). Kada je potrebno smanjenje doze u monoterapiji, preporučuje se smanjenje na 40 mg dnevno, a zatim na 20 mg dnevno.

Kada se lijek Cabometyx daje u kombinaciji s nivolumabom, preporučuje se smanjenje doze na 20 mg lijeka Cabometix jednom dnevno, a potom na 20 mg svaki drugi dan (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab radi preporučenog prilagođavanja terapije nivolumabom).

Prekid terapije preporučuje se u slučaju zbrinjavanja toksičnosti 3. stepena ili višeg stepena prema kriterijumima CTCAE ili u slučaju nepodnošljive toksičnosti 2. stepena. Smanjenje doze se preporučuje u slučaju neželjenih reakcija koje, ako potraju, mogu postati ozbiljne ili nepodnošljive.

Ukoliko propusti da uzme dozu, pacijent ne smije da uzme propuštenu dozu ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati.

Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje doza lijeka Cabometyx u slučaju neželjenih reakcija

Napomena: Stepeni toksičnosti određeni su u skladu sa Kriterijumima standardne terminologije za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za karcinom, verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, v4.0)

Istovremena primjena drugih ljekova

Istovremenu primjenu ljekova koji su jaki inhibitori CYP3A4 treba sprovoditi uz oprez, a hroničnu istovremenu primjenu ljekova koji su jaki induktori CYP3A4 treba izbjegavati (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Treba razmotriti istovremenu upotrebu alternativnog lijeka koji nema ili ima minimalan potencijal za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod primjene kabozantiniba kod starijih osoba (≥ 65 godina).

Rasa

Prilagođavanje doze prema rasnoj pripadnosti nije potrebno (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kabozantinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Primjena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega pošto bezbjednost i efikasnost primjene kod ove populacije nisu utvrđene.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje doze nije potrebno. S obzirom da su dostupni samo ograničeni podaci za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), preporuke za doziranje se ne mogu dati. Stoga se kod ovih pacijenata preporučuje pažljivo praćenje cjelokupne bezbjednosti (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Primjena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije (Child Pugh C) jetre jer ne postoji kliničko iskustvo kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije srca

Postoje ograničeni podaci o pacijentima sa oštećenjem funkcije srca. Nije moguće dati posebne preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kabozantiniba kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina još uvijek nijesu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju.

Način primjene

Lijek Cabometyx je namijenjen za oralnu primjenu. Tablete treba progutati cijele i ne drobiti ih. Pacijente treba posavjetovati da ništa ne jedu najmanje 2 sata prije i jedan sat poslije uzimanja lijeka Cabometyx.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

S obzirom na to da većina neželjenih reakcija nastupa u ranoj fazi liječenja, ljekar mora pažljivo da prati pacijenta tokom prvih osam nedjelja terapije kako bi odredio da li je potrebno prilagođavanje doze. Neželjene reakcije koje se uglavnom javljaju rano uključuju hipokalcemiju, hipokalemiju, trombocitopeniju, hipertenziju, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES), proteinuriju i gastrointestinalne (GI) događaje (bol u abdomenu, upala sluzokože, konstipacija, proliv, povraćanje).

U slučaju sumnje na neželjene reakcije, može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu ili smanjiti dozu kabozantiniba (vidjeti dio 4.2):

Kod liječenja karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), doza je zbog neželjenih događaja bila smanjena kod 59,8%, a doziranje prekinuto kod 70% pacijenata koji su primali kabozantinib u pivotalnoj kliničkoj studiji (METEOR). Bila su potrebna dva smanjenja doze kod 19,3% pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 55 dana, a do prvog prekida doziranja 38 dana.

Kod liječenja prethodno netretiranog karcinoma bubrežnih ćelija, doza je bila smanjena kod 46%, a doziranje prekinuto kod 73% pacijenata koji su primali kabozantinib u kliničkoj studiji (CABOSUN).

Kada se kabozantinib daje u kombinaciji s nivolumabom kao prva linija liječenja kod uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija, doza je zbog neželjenih događaja bila smanjena kod 54,1%, a doziranje prekinuto kod 73,4% pacijenata koji su primali kabozantinib u kliničkoj studiji (CA2099ER). Bila su potrebna dva smanjenja doze kod 9,4% pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 106 dana, a do prvog prekida doziranja 68 dana.

Kod liječenja hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne sistemske terapije, doza je bila smanjena kod 62 %, a doziranje prekinuto kod 84% pacijenata liječenih kabozantinibom u kliničkoj studiji (CELESTIAL). Dva smanjenja doze bila su potrebna kod 33% pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 38 dana, a do prvog prekida doziranja 28 dana. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Kod liječenja diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde, doza je bila smanjena kod 67 %, a doziranje prekinuto kod 71 % pacijenata liječenih kabozantinibom u kliničkoj studiji (COSMIC-311). Dva smanjenja doze bila su potrebna kod 33 % pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 57 dana, a do prvog prekida doziranja 38,5 dana.

Hepatotoksičnost

Kod pacijenata liječenih kabozantinibom često su bile primijećene abnormalnosti testova funkcije jetre (povećanja alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina). Preporučuje se sprovođenje testova funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) prije uvođenja terapije kabozantinibom i pažljivo praćenje tokom terapije. Kod pacijenata sa pogoršanjem testova funkcije jetre za koje se smatra da je povezano sa terapijom kabozantinibom (odnosno, ako nema jasnog drugog razloga), potrebno je pratiti savjete za prilagođavanje doze navedene u Tabeli 1 (vidjeti dio 4.2).

Kada se kabozantinib daje u kombinaciji s nivolumabom, zabilježene su veće učestalosti povišenja ALT i AST stepena 3 i 4 u odnosu na monoterapiju kabozantinibom kod pacijenata sa uznapredovalim RCC (vidjeti dio 4.8). Enzime jetre treba pratiti prije početka i periodično tokom liječenja. Treba se pridržavati terapijskih smjernica za oba lijeka (vidjeti dio 4.2 i Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab).

Prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma nestajanja žučnih kanala. Svi slučajevi su se pojavili kod pacijenata koji su primali inhibitore imunoloških kontrolnih tačaka, bilo prije ili istovremeno sa liječenjem kabozantinibom.

Kabozantinib se uglavnom eliminiše kroz jetru. Preporučuje se pažljivo praćenje ukupne bezbjednosti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti i djelove 4.2 i 5.2). Kod relativno većeg udjela pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) došlo je do razvoja hepatičke encefalopatije uz terapiju kabozantinibom. Upotreba kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.2).

Hepatička encefalopatija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička encefalopatija prijavljena je češće u grupi koja je primala kabozantinib nego u grupi koja je primala placebo. Kabozantinib je povezan sa dijarejom, povraćanjem, smanjenim apetitom i abnormalnostima elektrolita. Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom kod kojih je oštećena funkcija jetre, navedeni efekti koji nisu povezani sa jetrom mogu biti precipitirajući faktori za razvoj hepatičke encefalopatije. Pacijente treba pratiti radi znakova i simptoma hepatičke encefalopatije.

Perforacije i fistule

Prilikom primjene kabozantiniba primijećene su ozbiljne, u nekim slučajevima i smrtonosne, GI perforacije i fistule. Kod pacijenata koji imaju inflamatornu bolest crijeva (npr. Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, peritonitis, divertikulitis ili apendicitis), infiltraciju GI trakta tumorom ili komplikacije poslije operacije GI trakta (naročito komplikacije koje su povezane sa usporenim ili nepotpunim zarastanjem) treba napraviti pažljivu procjenu prije početka terapije kabozantinibom, a nakon toga pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma perforacija i fistula, uključujući i apscese i sepsu. Perzistentna ili ponavljajuća dijareja za vrijeme terapije može biti faktor rizika za razvoj analne fistule. Kod pacijenata kod kojih se pojavi GI perforacija ili fistula koja ne može odgovarajuće da se zbrine, treba obustaviti primjenu kabozantiniba.

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, mučnina/povraćanje, smanjeni apetit i stomatitis/bol u ustima bili su neki od najčešće prijavljenih gastrointestinalnih neželjenih događaja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je primijeniti hitno medicinsko liječenje, uključujući i suportivnu njegu antiemeticima, antidijaroicima ili antacidima, kako bi se spriječili dehidracija, disbalans elektrolita i gubitak tjelesne mase. Potrebno je razmotriti privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze ili trajni prekid doziranja kabozantiniba u slučaju perzistentnih ili rekurentnih značajnih gastrointestinalnih neželjenih reakcija (vidjeti Tabelu 1).

Tromboembolijski događaji

Prilikom primjene kabozantiniba primijećeni su događaji venske tromboembolije, uključujući i plućnu emboliju, kao i arterijske tromboembolije, ponekad fatalni. Kabozantinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju povećan rizik od ovakvih događaja ili ih imaju u anamnezi. U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL) prijavljena je tromboza portne vene, kao i jedan fatalni događaj u grupi pacijenata koji su liječeni kabozantinibom. Pokazalo se da su pacijenti sa invazijom portne vene u anamnezi bili u većem riziku od razvoja tromboze portne vene. Kod pacijenata koji razviju akutni infarkt miokarda ili bilo koju drugu klinički značajnu tromboembolijsku komplikaciju, treba obustaviti primjenu kabozantiniba.

Hemoragija

Prilikom primjene kabozantiniba primijećena su teška krvarenja, koja su ponekad bila fatalna. Kod pacijenata koji u anamnezi imaju teška krvarenja potrebno je napraviti pažljivu procjenu prije početka terapije kabozantinibom. Kabozantinib se ne smije davati pacijenatima sa teškim krvarenjem ili sa rizikom od teškog krvarenja.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), smrtonosni hemorhagijski događaji prijavljeni su u većoj incidenci u grupi koja je primala kabozantinib nego u grupi koja je primala placebo. Predisponirajući faktori rizika od teške hemoragije kod populacije sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom mogu uključivati invaziju tumora u velike krvne sudove i prisustvo ciroze jetre što dovodi do varikoziteta jednjaka, portne hipertenzije i trombocitopenije. Iz studije CELESTIAL bili su isključeni pacijenti koji su istovremeno liječeni antikoagulansima ili antitrombocitnim ljekovima. Ispitanici sa neliječenim ili nepotpuno izliječenim varikozitetima sa krvarenjem ili visokim rizikom od krvarenja takođe su bili isključeni iz studije.

Studija kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom kao prve linije liječenja kod uznapredovalog RCC-a (CA2099ER) isključila je pacijente sa antikoagulansima u terapijskim dozama.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa ili bez hipertenzije može da podstakne stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene kabozantiniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Trombocitopenija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL) i u studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311), prijavljene su trombocitopenija i smanjeni broj trombocita. Potrebno je pratiti nivoe trombocita za vrijeme terapije kabozantinibom i prilagoditi dozu u skladu sa težinom trombocitopenije (vidjeti Tabelu 1).

Komplikacije sa ranama

Prilikom primjene kabozantiniba primijećene su komplikacije sa ranama. Ako je moguće, terapiju kabozantinibom treba prekinuti najmanje 28 dana prije zakazane operacije, uključujući i stomatološke operacije ili invazivne stomatološke procedure. Odluku o nastavku terapije kabozantinibom nakon operacije treba donijeti na osnovu kliničke procjene o adekvatnom zarastanju rane. Primjenu kabozantiniba treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se jave komplikacije sa zarastanjem rana koje zahtijevaju medicinsku intervenciju.

Hipertenzija

Prilikom primjene kabozantiniba primijećena je hipertenzija, uključujući hipertenzivnu krizu. Prije uvođenja kabozantiniba krvni pritisak treba dobro kontrolisati. Ubrzo nakon uvođenja kabozantiniba, krvni pritisak treba pratiti redovno i po potrebi liječiti odgovarajućom antihipertenzivnom terapijom. U slučaju perzistentne hipertenzije prisutne bez obzira na primjenu antihipertenziva, liječenje kabozantinibom treba prekinuti sve dok se ne uspostavi kontrola krvnog pritiska, nakon čega se može nastaviti sa primjenom kabozantiniba u smanjenoj dozi. Ako je hipertenzija teška i perzistentna bez obzira na primjenu antihipertenzivne terapije i smanjenja doze kabozantiniba, primjenu kabozantiniba treba obustaviti. Ako se javi hipertenzivna kriza, primjenu kabozantiniba treba obustaviti.

Osteonekroza

Prilikom primjene kabozantiniba zabilježeni su slučajevi osteonekroze vilice (engl. osteonecrosis of the jaw, ONJ). Prije početka primjene kabozantiniba i periodično tokom terapije kabozantinibom treba obaviti oralni pregled. Pacijente treba savjetovati o održavanju oralne higijene. Ako je moguće, liječenje kabozantinibom treba prekinuti najmanje 28 dana prije zakazane stomatološke operacije ili invazivne stomatološke procedure. Potreban je oprez kod pacijenata koji primaju ljekove povezane sa osteonekrozom vilice, poput bisfosfonata. Primjena kabozantiniba mora da se prekine kod pacijenata kod kojih se pojavi osteonekroza vilice.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Prilikom primjene kabozantiniba primijećen je sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES). U teškim slučajevima PPES, treba razmotriti prekid terapije kabozantinibom. Kada se PPES povuče do 1. stepena, primjenu kabozantiniba treba nastaviti sa smanjenom dozom.

Proteinurija

Prilikom primjene kabozantiniba primijećena je proteinurija. Za vrijeme terapije kabozantinibom treba redovno kontrolisati proteine u urinu. Kod pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom, primjenu kabozantiniba treba obustaviti.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Prilikom primjene kabozantiniba primijećen je sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Mogućnost postojanja ovog sindroma treba razmotriti kod svakog pacijenta kod kog je prisutno više simptoma, uključujući i epileptične napade, glavobolju, poremećaje vida, konfuziju ili promjenu mentalne funkcije. Kod pacijenata sa PRES treba obustaviti terapiju kabozantinibom.

Produženje QT intervala

Kabozantinib treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili kod pacijenata sa relevantnim prethodno postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Kada se primjenjuje kabozantinib, treba razmotriti povremeno praćenje EKG-a i elektrolita tokom liječenja (kalcijum, kalijum i magnezijum u serumu).

Disfunkcija tireoidee

Početno laboratorijsko mjerenje funkcije tireoidee preporučuje se kod svih pacijenata. Pacijente sa već postojećom hipotireozom ili hipertireozom treba liječiti prema uobičajenoj medicinskoj praksi prije početka liječenja kabozantinibom. Tokom liječenja kabozantinibom sve pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma poremećaja funkcije tireoidee. Tokom liječenja kabozantinibom potrebno je periodično provjeravati funkciju tireoidee. Pacijenti koji razviju disfunkciju tireoidee treba da se liječe prema standardnoj medicinskoj praksi.

Abnormalnosti biohemijskih laboratorijskih testova

Kabozantinib je povezan sa povećanom incidencom abnormalnosti elektrolita (uključujući i hipokalemiju, hiperkalemiju, hipomagnezijemiju, hipokalcemiju, hiponatrijemiju). Pri primjeni kabozantiniba kod pacijenata sa karcinomom štitaste žlijezde, primijećena je veća učestalost i/ili veći stepen težine hipokalcijemije (uključujući stepen 3 i 4), u poređenju sa pacijenatima koji boluju od nekog drugog karcinoma. Preporučuje se praćenje biohemijskih parametara tokom terapije kabozantinibom i, po potrebi, uvođenje odgovarajuće supstitucione terapije u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Slučajevi hepatičke encefalopatije kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom mogu se pripisati razvoju poremećaja elektrolita. Potrebno je razmotriti privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze ili trajni prekid doziranja kabozantiniba u slučaju perzistentnih ili rekurentnih značajnih abnormalnosti (vidjeti Tabelu 1).

Induktori i inhibitori CYP3A4

Kabozantinib je supstrat CYP3A4. Istovremena primjena kabozantiniba sa jakim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom dovela je do povećanja izloženosti plazme kabozantinibu. Potreban je oprez prilikom primjene kabozantiniba sa ljekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4. Istovremena primjena kabozantiniba sa jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja izloženosti plazme kabozantinibu. Stoga, treba izbjegavati hroničnu primjenu ljekova koji su jaki induktori CYP3A4 sa kabozantinibom (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Supstrati P-glikoproteina

U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smjera na MDCK-MDR1 ćelijama, kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC50 = 7,0 μM) ali ne i supstrat transportne aktivnosti P-glikoproteina (P-gp). Stoga, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se primjenjuju istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u vezi sa uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) tokom primjene kabozantiniba (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori MRP2

Primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi. Stoga, istovremenoj primjeni inhibitora MRP2 (npr. ciklosporina, efavirenza, emtricitabina) treba pristupiti sa oprezom (vidjeti dio 4.5).

Ekscipijensi

Laktoza

Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. zanemarljive količine, te se može smatrati da je bez natrijuma.

Efekat drugih ljekova na kabozantinib

Inhibitori i induktori CYP3A4

Primjena jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola (400 mg dnevno tokom 27 dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je smanjenje klirensa kabozantiniba (za 29%) i povećanje izloženosti plazme kabozantinibu (PIK) nakon primjene jedne doze za 38%. Stoga, istovremenoj primjeni jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ritonavira, itrakonazola, eritromicina, klaritromicina, soka od grejpfruta) sa kabozantinibom treba pristupiti uz oprez.

Primjena jakog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno tokom 31 dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je povećanje klirensa kabozantiniba (za 4,3 puta) i smanjenje izloženosti plazme kabozantinibu (PIK) za 77%. Stoga, istovremenu hroničnu primjenu jakih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala ili biljnih preparata koji sadrže kantarion [Hypericum perforatum]) sa kabozantinibom treba izbjegavati.

Ljekovi koji mijenjaju pH želuca

Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe (IPP) esomeprazola (40 mg dnevno tokom 6 dana) sa jednokratnom dozom od 100 mg kabozantiniba kod zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan efekat na izloženost plazme kabozantinibu (PIK). Nije potrebno prilagođavanje doze kada se ljekovi koji mijenjaju pH želuca (tj. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi) primjenjuju istovremeno sa kabozantinibom.

Inhibitori MRP2

In vitro podaci pokazuju da je kabozantinib supstrat MRP2. Stoga, primjena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi.

Sekvestranti žučne kiseline

Sekvestranti žučne kiseline, kao što su holestiramin i holestagel, mogu imati interakciju sa kabozantinibom i uticati na apsorpciju (ili reapsorpciju) i dovesti do mogućeg smanjenja izloženosti (vidjeti dio 5.2). Klinički značaj ovih mogućih interakcija nije poznat.

Efekat kabozantiniba na druge ljekove

Efekat kabozantiniba na farmakokinetiku kontracepcijskih steroida nije ispitan. Budući da nije sigurno da se kontracepcijski efekat neće promijeniti, preporučuje se primjena dodatnih metoda kontracepcije, kao što su mehanička sredstva kontracepcije.

Uticaj kabozantiniba na farmakokinetiku varfarina nije ispitivan. Moguća je interakcija sa varfarinom. U slučaju takve kombinacije, treba pratiti vrijednosti INR (engl. international normalised ratio).

Supstrati P-glikoproteina

U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smjera na MDCK-MDR1 ćelijama, kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC50 = 7,0 mikroM), ali ne i supstrat transportne aktivnosti P-gp. Stoga, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se primjenjuju istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u vezi sa uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) tokom primjene kabozantiniba.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju kabozantinib. Partnerke muškaraca koji primaju kabozantinib takođe moraju da izbjegavaju trudnoću. Muški i ženski pacijenti i njihovi partneri moraju da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije i najmanje 4 mjeseca nakon završetka terapije. Budući da postoji mogućnost da oralni kontraceptivi ne predstavljaju „efikasnu metodu kontracepcije“, treba ih koristiti uz primjenu dodatne metode, kao što su mehanička sredstva kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Plodnost

Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Na osnovu pretkliničkih podataka o bezbjednosti primjene, plodnost kod muškaraca i žena može biti ugrožena terapijom kabozantinibom (vidjeti dio 5.3). Muškarce i žene treba savjetovati da potraže savjet i razmisle o očuvanju plodnosti prije započinjanja terapije.

Trudnoća

Nisu sprovedene studije primjene kabozantiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala embriofetalne i teratogene efekte (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Kabozantinib se ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtjeva liječenje kabozantinibom.

Dojenje

Nije poznato da li se kabozantinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Zbog potencijalne opasnosti za odojče, majke treba da obustave dojenje tokom terapije kabozantinibom i najmanje 4 mjeseca poslije završetka terapije.

Kabozantinib ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije kao što su umor i slabost se povezuju sa kabozantinibom. Zbog toga, pacijente treba savjetovati da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Kabozantinib kao monoterapija

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lijek kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija (incidenca ≥1%) bile su pneumonija, bol u abdomenu, dijareja, mučnina, hipertenzija, embolija, hiponatrijemija, plućna embolija, povraćanje, dehidracija, umor, astenija, smanjen apetit, tromboza dubokih vena, vrtoglavica, hipomagnezijemija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES).

Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod najmanje 25% pacijenata) kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija uključivale su dijareju, umor, mučninu, smanjeni apetit, PPES, hipertenziju, smanjenje tjelesne težine, povraćanje, disgeuziju, konstipaciju i povišene vrijednosti AST. Hipertenzija je bila češće primijećena kod populacije prethodno neliječenih pacijenata sa RCC (67%) nego kod pacijenata sa RCC koji su prethodno liječeni terapijom usmjerenom na VEGF (37%).

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lijek kod populacije pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (incidenca ≥1%) su hepatička encefalopatija, astenija, umor, PPES, dijareja, hiponatrijemija, povraćanje, bol u abdomenu i trombocitopenija.

Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod najmanje 25% pacijenata) kod populacije pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom uključivale su dijareju, smanjen apetit, PPES, umor, mučninu, hipertenziju i povraćanje.

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lijek kod populacije pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlijezde (incidenca ≥1 %) su dijareja, pleuralna efuzija, pneumonija, plućna embolija, hipertenzija, anemija, duboka venska tromboza, hipokalcijemija, osteonekroza vilice, bol, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, povraćanje i oštećenje funkcije bubrega.

Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod najmanje 25% pacijenata) kod populacije pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlijezde uključivale su dijareju, PPES, hipertenziju, umor, smanjeni apetit, mučninu, povećanje alanin aminotransferaze, povećanje aspartat aminotransferaze i hipokalcijemiju.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u skupu podataka za pacijente liječene monoterapijom kabozantiniba u RCC-u, HCC-u i DTC-u (n=1128) ili prijavljene nakon stavljanja kabozantiniba u promet, navedene su u Tabeli 2. Ove neželjene reakcije navode se prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Učestalost se zasniva na svim stepenima i definiše se kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10); povremena (≥1/1000 i <1/100), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su date prema opadajućoj težini.

Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama ili nakon stavljanja lijeka u promet kod pacijenata liječenih kabozantinibom u monoterapiji

* Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija za dodatni opis

a Uključujući polineuropatiju; periferna neuropatija je uglavnom senzorna

b Uključujući epistaksu kao najčešće prijavljenu neželjenu reakciju

c Sve venske tromboze, uključujući duboke venske tromboze

d Na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija

e Otežano zarastanje rana i komplikacija na mjestu reza i dehiscencija rane

Kabozantinib u kombinaciji s nivolumabom kao prva linija liječenja uznapredovalog RCC-a

Sažetak bezbjednosnog profila

Kada se kabozantinib daje u kombinaciji sa nivolumabom, prije početka liječenja vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab. Za dodatne informacije o sigurnosnom profilu monoterapije nivolumabom, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab.

U skupu podataka za kabozantinib primjenjivanog u dozi od 40 mg jednom dnevno u kombinaciji sa nivolumabom od 240 mg svake dvije nedjelje u terapiji RCC-a (n = 320), uz minimalno praćenje od 16 mjeseci, najčešće ozbiljne neželjene reakcije (incidenca ≥1%) su dijareja, pneumonitis, plućna embolija, upala pluća, hiponatrijemija, pireksija, insuficijencija nadbubrežne žlijezde, povraćanje, dehidracija.

Najčešće neželjene reakcije (≥25%) bile su dijareja, umor, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, stomatitis, mišićno-koštani bol, hipertenzija, osip, hipotireoza, smanjenje apetita, mučnina, bolovi u abdomenu. Većina neželjenih reakcija bila je blaga do umjerena (1. ili 2. stepena).

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije identifikovane u kliničkom ispitivanju kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom navedene su u Tabeli 3, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Učestalost je zasnovana na svim stepenima i definiše se kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjene reakcije kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom

Učestalost neželjenih reakcija prikazanih u Tabeli 3 ne mora se u potpunosti pripisati samo kabozantinibu, već im može doprinijeti osnovna bolest ili nivolumab koji se primjenjuje u kombinaciji.

a Tromboza je složeni pojam koji uključuje trombozu portalne vene, trombozu plućne vene, plućnu trombozu, trombozu aorte, arterijsku trombozu, duboku vensku trombozu, trombozu karlične vene, trombozu šuplje vene, vensku trombozu, trombozu vene ekstremiteta

b Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom

c Uz prethodnu ili istovremenu izloženost inhibitorima imunoloških kontrolnih tačaka

d Osip je složeni pojam koji uključuje dermatitis, akneiformni dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni osip, eritematozni osip, folikularni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip i izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom

e Mišićno-koštani bol je složeni pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudi, nelagodu u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima, bol u kičmi

f Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udio pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrijednosti, sa izuzetkom smanjenja tjelesne mase, povišenih vrijednosti holesterola u krvi i povišenih vrijednosti triglicerida u krvi

Opis odabranih neželjenih reakcija

Podaci o sljedećim neželjenim reakcijama baziraju se na podacima pacijenata koji su primali lijek Cabometyx od 60 mg oralno jednom dnevno kao monoterapiju u pivotalnim studijama karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF i prethodno neliječenih pacijenata sa RCC i kod hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne sistemske terapije i kod pacijenata sa diferenciranim karcinoma štitaste žlijezde, refraktornim ili nepodobnim za radioaktivni jod (RAI), kod kojih je došlo do progresije tokom ili poslije prethodne sistemske terapije ili pacijenata koji su primali lijek Cabometyx od 40 mg oralno jednom dnevno u kombinaciji sa nivolumabom u prvoj liniji liječenja uznapredovalog RCC (dio 5.1).

Gastrointestinalna (GI) perforacija (vidjeti dio 4.4)

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF (METEOR), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 0,9% (3/331) pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Događaji su bili 2. ili 3. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 10,0 nedjelja.

U studiji prethodno neliječenog RCC (CABOSUN), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 2,6% (2/78) pacijenata na terapiji kabozantinibom. Događaji su bili 4. i 5. stepena.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 0,9% pacijenata na terapiji kabozantinibom (4/467). Svi događaji bili su 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 5,9 nedjelja.

U studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311), gastrointestinalne perforacije 4. stepena prijavljene su kod 0,6 % pacijenata na terapiji kabozantinibom i pojavile su se nakon 14 nedjelja od početka terapije.

U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji liječenja uznapredovalog RCC-a (CA2099ER), učestalost GI perforacija bila je 1,3% (4/320) liječenih pacijenata. Jedan događaj je bio 3. stepena, dva su bila 4. stepena i jedan događaj 5. stepena (smrtni ishod).

U kliničkom programu primjene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih perforacija.

Hepatička encefalopatija (vidjeti dio 4.4)

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička encefalopatija (hepatička encefalopatija, encefalopatija, hiperamonemična encefalopatija) prijavljena je kod 5,6% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (26/467); događaji od 3. do 4. stepena kod 2,8% i jedan (0,2%) događaj 5. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 5,9 nedjelja.

U studijama karcinoma bubrežnih ćelija (METEOR, CABOSUN i CA2099ER) i u studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311) nisu prijavljeni slučajevi hepatičke encefalopatije.

Dijareja (vidjeti dio 4.4)

U studiji karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF (METEOR), dijareja je prijavljena kod 74% pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija koji su primali terapiju kabozantinibom (245/331); događaji od 3. do 4. stepena kod 11%. Medijana vremena do pojave iznosila je 4,9 nedjelja.

U studiji prethodno neliječenog karcinoma bubrežnih ćelija (CABOSUN), dijareja je prijavljena kod 73% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (57/78); događaji od 3. do 4. stepena kod 10%.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), dijareja je prijavljena kod 54% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (251/467); događaji od 3. do 4. stepena kod 9,9%. Medijana vremena do pojave svih događaja iznosila je 4,1 nedjelja. Dijareja je dovela do prilagođavanja doze kod 84/467 (18%), privremenog prekida doziranja kod 69/467 (15%) i potpunog prekida doziranja kod 5/467 (1%) ispitanika.

U studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311), dijareja je prijavljena kod 62% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (105/170); događaji od 3. do 4. stepena kod 7,6%. Dijareja je dovela do smanjenja doze kod 24/170 (14%) i potpunog prekida doziranja kod 36/170 (21%) ispitanika.

U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji liječenja uznapredovalog RCC-a (CA2099ER), učestalost dijareje zabilježena je kod 64,7% (207/320) liječenih pacijenata; događaji 3. i 4. stepena kod 8,4% (27/320). Srednje vrijeme do početka svih događaja bilo je 12,9 nedjelja. Do odlaganja ili smanjenja doze došlo je kod 26,3% (84/320), a do prekida liječenja kod 2,2% (7/320) pacijenata sa dijarejom.

Fistule (vidjeti dio 4.4)

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF (METEOR), fistule su prijavljene kod 1,2% (4/331) pacijenata na terapiji kabozantinibom i uključivale su analne fistule kod 0,6% (2/331) pacijenata na terapiji kabozantinibom. Jedan događaj bio je 3. stepena, ostali su bili 2. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 30,3 nedjelje.

U studiji prethodno neliječenog RCC (CABOSUN) nije bilo prijavljenih slučajeva fistula.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), fistule su prijavljene kod 1,5% (7/467) pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom. Medijana vremena do pojave iznosila je 14 nedjelja.

U studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311) fistule (dvije analne i jedna faringealna fistula) su prijavljene kod 1,8% (3/170) pacijenata na terapiji kabozantinibom.

U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji liječenja uznapredovalog RCC-a (CA2099ER), učestalost fistula zabilježena je kod 0,9% (3/320) liječenih pacijenata i nivo ozbiljnosti je 1. stepena.

U kliničkom programu primjene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih fistula.

Hemoragija (vidjeti dio 4.4)

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmjerene na VEGF (METEOR), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 2,1% (7/331) kod pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Medijana vremena do pojave iznosila je 20,9 nedjelja.

U studiji prethodno neliječenog RCC (CABOSUN), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) kod pacijenata sa RCC liječenih kabozantinibom iznosila je 5,1% (4/78).

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 7,3% kod pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (34/467). Medijana vremena do pojave iznosila je 9,1 nedjelju.

U kombinaciji sa nivolumabom kao prvoj liniji liječenja uznapredovalog RCC-a (CA2099ER), incidenca krvarenja ≥ 3. stepena zabilježena je kod 1,9% (6/320) liječenih pacijenata.

U studiji diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde (COSMIC-311) incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) zabilježena je kod 2,4% (4/170) liječenih pacijenata. Medijana vremena do pojave iznosila je 80,5 dana.

U kliničkom programu primjene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih krvarenja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (vidjeti dio 4.4)

U studijama METEOR, CABOSUN, CA2099ER ili CELESTIAL nije bio prijavljen slučaj PRES, ali je pojava PRES bila prijavljena kod jednog pacijenta u DTC studiji (COSMIC-311) i rijetko prijavljena u drugim kliničkim ispitivanjima (kod 2/4872 ispitanika; 0,04%).

Porast jetrenih enzima kod pacijenata sa RCC-om liječenih kombinacijom kabozantiniba i nivolumaba

U kliničkoj studiji prethodno neliječenih pacijenata sa RCC-om koji su primali kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom, zapažena je veća incidenca 3. i 4. stepena porasta ALT-a (10,1%) i porasta AST-a (8,2%) 3. i 4. stepena u odnosu na monoterapiju kabozantinibom kod pacijenata sa uznapredovalim RCC-om (ALT se povećao za 3,6%, a AST se povećao za 3,3% u studiji METEOR). Medijana vremena do početka pojave porasta ALT-a ili AST-a >2. stepena iznosila je 10,1 nedjelju (raspon: 2 do 106,6 nedjelja; n = 85). Kod pacijenata sa povišenim ALT ili AST ≥ 2. stepena, povećanje se povuklo na 0-1. stepen kod 91% pacijenata, sa medijanom vremena do tog poboljšanja od 2,29 nedjelja (raspon: 0,4 do 108,1 nedjelju).

Među 45 pacijenata sa povišenim ALT-a ili AST-a ≥ 2. stepena koji su ponovno liječeni ili kabozantinibom (n = 10) ili nivolumabom (n = 10) ili njihovom kombinacijom (n = 25), ponovno je došlo do porasta ALT-a ili AST-a ≥2 stepena kod 4 pacijenta koji su primali kabozantinib, kod 3 pacijenta koji su primali nivolumab i kod 8 pacijenata koji su primali kabozantinib i nivolumab u kombinaciji.

Hipotireoza

U ispitivanju kod RCC-a, nakon prethodne VEGF-ciljane terapije (METEOR), incidenca hipotireoze bila je 21% (68/331).

U ispitivanju prethodno neliječenog RCC-a (CABOSUN), incidenca hipotireoze bila je 23% (18/78) kod pacijenata sa RCC-om liječenih kabozantinibom.

U ispitivanju HCC-a (CELESTIAL) incidenca hipotireoze bila je 8,1% (38/467) pacijenata liječenih kabozantinibom, a događaji 3. stepena u 0,4% (2/467).

U ispitivanju DTC-a (COSMIC-311) incidenca hipotireoze bila je 2,4% (4/170), svi slučajevi 1. i 2. stepena, ni jedan nije zahtijevao prilagođavanje terapije.

U kombinaciji sa nivolumabom, u prvoj liniji liječenja uznapredovalog RCC-a (CA2099ER) incidenca hipotireoze bila je 35,6% (114/320).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dio 5.1)

U studiji ADVL1211, ograničena ispitivanja postupnog povećavanja (eskalacije) doze kabozantiniba kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata sa rekurentnim ili refraktornim čvrstim tumorima uključujući i CNS tumore, sljedeći događaji: povećan nivo aspartat aminotransferaze (AST) (veoma često, 76,9%), povećan nivo alanin aminotransferaze (ALT) (veoma često, 71,8%), smanjen broj limfocita (veoma često, 48,7%), smanjen broj neutrofila (veoma često, 35,9%) i povećan nivo lipaze (veoma često, 33,3%) su primijećeni sa većom učestalošću kod svih ispitanika u svim doznim grupama uključenim u bezbjednosnu populaciju (N=39), u poređenju sa odraslima. Povećane stope za ove Preferirane pojmove (engl. Preferred Terms, PTs) odnose se na bilo koji stepen, kao i na stepen 3/4 ovih neželjenih dejstava. Prijavljeni neželjeni događaji su kvalitativno u skladu sa priznatim bezbjednosnim profilom za kabozantinib u odrasloj populaciji. Međutim, mali broj ispitanika onemogućava konačnu procjenu trendova i učestalosti i dalje poređenje sa priznatim bezbjednosnim profilom kabozantiniba.

U studiji ADVL1622 ispitivanja primjene kabozantiniba kod djece i mladih odraslih osoba sa sljedećim stratumima solidnih tumora: Ewing-ov sarkom, rabdomiosarkom, nerabdomiosarkomski sarkomi mekog tkiva (engl. non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas, NRTSS), osteosarkom, Wilms-ov tumor i drugi rijetki solidni tumori (nestatistička kohorta), bezbjednosni profil kod djece i mladih odraslih osoba liječenih kabozantinibom u svim stratumima bio je uporediv sa onim uočenim kod odraslih liječenih kabozantinibom.

Kod djece sa otvorenim pločama rasta pri liječenju kabozantinibom primijećeno je njihovo proširenje.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Ne postoji posebna terapija za predoziranje kabozantinibom, a mogući simptomi predoziranja nisu utvrđeni.

U slučaju sumnje na predoziranje, treba prekinuti primjenu kabozantiniba i primijeniti suportivne mjere. Metaboličke kliničke laboratorijske parametre treba pratiti bar jednom nedjeljno ili kako se smatra klinički potrebnim za procjenu bilo kojih mogućih promjena. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba liječiti simptomatski.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX07

Mehanizam dejstva

Kabozantinib je mali molekul koji inhibira višestruke receptore tirozin kinaze (RTK) povezane sa rastom tumora i angiogenezom, patološkom pregradnjom kostiju, rezistencijom na lijek i metastatskom progresijom karcinoma. Ispitivano je inhibitorno dejstvo kabozantiniba na razne kinaze i utvrđeno je da je kabozantinib inhibitor receptora MET (receptor faktora rasta hepatocita) i VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta). Pored toga, kabozantinib inhibira druge tirozin kinaze, uključujući i receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptor faktora rasta matičnih ćelija (KIT), TRKB, Fms-sličnu tirozin kinazu 3 (FLT3) i TIE-2.

Farmakodinamski efekti

Kabozantinib je pokazao dozno zavisnu inhibiciju rasta tumora, regresiju tumora i/ili je inhibirao metastaze u širokom spektru pretkliničkih modela tumora.

Elektrofiziologija srca

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, kod pacijenata sa medularnim karcinomom tireoidne žlijezde uočeno je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QT intervala korigovanog prema Fridericia metodi (QTcF) od 10 do 15 msec 29. dana (ali ne i prvog dana) nakon početka liječenja kabozantinibom (pri dozi od 140 mg jednom dnevno). Ovaj efekat nije bio povezan sa promjenom morfologije talasa ili promjenama ritma rada srca. Nijedan od ispitanika koji su primali kabozantinib u ovoj studiji nije imao potvrđen QTcF >500 msec, kao ni bilo koji od ispitanika koji su primali kabozantinib u studijama RCC ili HCC (pri dozi od 60 mg).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Karcinom bubrežnih ćelija

Randomizovana studija kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF)(METEOR)

Bezbjednost i efikasnost lijeka Cabometyx u liječenju karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) procijenjene su u randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 3 (METEOR). Pacijenti (N=658) sa uznapredovalim svijetloćelijskim RCC koji su prethodno primili najmanje jedan inhibitor receptora tirozin kinaze VEGF receptora (VEGFR TKI) bili su randomizovani (1:1) kako bi primali kabozantinib (N=330) ili everolimus (N=328). Pacijenti su prethodno mogli da prime i druge terapije, uključujući i citokine i antitijela na VEGF, receptor programirane smrti 1 (PD-1) ili njegove ligande. Bilo je dozvoljeno uključenje pacijenata sa liječenim metastazama na mozgu. Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) bilo je procijenjeno od strane zaslijepljene Komisije za nezavisni radiološki pregled (engl. Independent Radiology Committee, IRC), a primarna analiza sprovedena je među prvih 375 randomizovanih ispitanika. Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Procjene tumora sprovođene su na svakih 8 nedjelja tokom prvih 12 mjeseci, a poslije toga na svakih 12 nedjelja.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti u grupama koje su primale kabozantinib i everolimus bili su slični. Većina pacijenata bili su muškarci (75%), sa medijanom starosti od 62 godine. Sedamdeset jedan procenat (71%) pacijenata prethodno je primilo samo jedan VEGFR TKI; 41% pacijenata primilo je sunitinib kao jedini prethodni VEGFR TKI. Prema Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) kriterijumima za prognostičke kategorije rizika, 46% pacijenata spadalo je u kategoriju povoljnog rizika (0 faktora rizika), 42% srednjeg (1 faktor rizika) i 13% lošeg rizika (2 ili 3 faktora rizika). Pedeset i četiri procenta (54%) pacijenata imalo je 3 ili više organa zahvaćenih metastatskom bolešću, uključujući i pluća (63%), limfne čvorove (62%), jetru (29%) i kosti (22%). Medijana trajanja terapije iznosila je 7,6 mjeseci (raspon 0,3 – 20,5) za pacijente koji su primali kabozantinib i 4,4 mjeseca (raspon 0,21 – 18,9) za pacijente koji su primali everolimus.

Pokazalo se statistički značajno poboljšanje PFS za lijek Cabometyx u poređenju sa everolimusom (Slika 1 i Tabela 4). Planirana interim analiza OS sprovedena je u vrijeme sprovođenja analize PFS i nije dostigla granicu statističkog značaja (202 događaja, HR=0,68 [0,51; 0,90]; p=0,006). U sljedećoj neplaniranoj interim analizi OS, pokazalo se statistički značajno poboljšanje kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala kabozantinib u poređenju sa grupom koja je primala lijek everolimus (320 događaja, medijana od 21,4 mjeseca naspram 16,5 mjeseci; HR=0,66 [0,53; 0,83]; p=0,0003; Slika 2). Uporedivi rezultati za OS utvrđeni su u analizi praćenja (deskriptivnoj) na 430 događaja.

Eksplorativne analize PFS i OS kod populacije koja treba da primi terapiju (engl. intent-to-treat, ITT) takođe su pokazale dosljedne rezultate u prilog kabozantinibu u poređenju sa everolimusom u različitim podgrupama prema starosti (<65 naspram ≥65), polu, MSKCC grupama rizika (povoljnog, srednjeg, lošeg rizika), ECOG statusu (0 naspram 1), vremenu od dijagnoze do randomizacije (<1 godine naspram ≥1 godine), MET statusu tumora (visok naspram nizak naspram nepoznat), metastazama na kostima (odsustvo naspram prisustvo), visceralnim metastazama (odsustvo naspram prisustvo), visceralnim i metastazama na kostima (odsustvo naspram prisustvo), broju prethodnih VEGFR-TKI (1 naspram ≥2), trajanju primjene prvog VEGFR-TKI (≤6 mjeseci naspram >6 mjeseci).

Rezultati stope objektivnog odgovora prikazani su u Tabeli 5.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled (prvih 375 randomizovanih ispitanika) (METEOR)

Tabela 4: Sažeti prikaz rezultata PFS kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled (METEOR)

1 stratifikovani log-rank test

ITT (engl. intet to treat)

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) (METEOR)

Tabela 5: Sažeti prikaz rezultata ORR kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled i procjeni ispitivača

1 hi-kvadrat test

Randomizovana studija kod pacijenata sa prethodno neliječenim karcinomom bubrežnih ćelija (CABOSUN)

Bezbjednost i efikasnost lijeka Cabometyx za terapiju prethodno neliječenog karcinoma bubrežnih ćelija procijenjene su u randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji (CABOSUN). Pacijenti (N=157) sa prethodno neliječenim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim svijetloćelijskim RCC bili su randomizovani (1:1) kako bi primali kabozantinib (N=79) ili sunitinib (N=78). Pacijenti su morali da imaju bolest srednjeg ili lošeg rizika prema kategorijama grupa rizika definisanih od strane Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o metastatskom karcinomu bubrežnih ćelija (engl. International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC). Pacijenti su stratifikovani prema IMDC grupama rizika i prisustva metastaza kostiju (da/ne). Kod približno 75% pacijenata bila je sprovedena nefrektomija prije početka terapije.

Kod bolesti srednjeg rizika bili su ispunjeni jedan ili dva sljedeća faktora rizika, dok je kod bolesti lošeg rizika bilo ispunjeno tri ili više faktora: vrijeme od dijagnoze RCC do sistemskog liječenja <1 godine, Hgb < donje granice normale (engl. lower limit of normal, LLN), korigovani kalcijum > gornje granice normale (engl. upper limit of normal, ULN), KPS (Karnofsky skala) < 80%, broj neutrofila > ULN i broj trombocita > ULN.

Primarni ishod bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su stopa objektivnog odgovora (ORR) i ukupno preživljavanje (OS). Procjene tumora sprovođene su na svakih 12 nedjelja.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti u grupama koje su primale kabozantinib i sunitinib bili su slični. Pacijenti su većinom bili muškarci (78%) sa medijanom starosti od 62 godine. Prema IMDC grupama rizika, 81% pacijenata pripadalo je grupi sa srednjim (1-2 faktora rizika), a 19% grupi sa lošim rizikom (≥3 faktora rizika). Kod većine pacijenata (87%) ECOG status bio je 0 ili 1; 13% pacijenata imalo je ECOG status 2. Trideset i šest procenata (36%) pacijenata imalo je metastaze na kostima.

Prema retrospektivnoj procjeni zaslijepljene Komisije za nezavisni radiološki pregled (IRC) pokazalo se statistički značajno poboljšanje PFS uz kabozantinib u odnosu na sunitinib (Slika 3 i Tabela 6). Rezultati analize za PFS koju je sproveo ispitivač bili su u skladu sa rezultatima analize IRC.

Povoljan efekat kabozantiniba u poređenju sa sunitinibom pokazao se i kod pacijenata sa pozitivnim i kod pacijenata sa negativnim MET-statusom, s tim da je veća aktivnost primijećena kod pacijenata sa pozitivnim MET-statusom nego kod onih sa negativnim MET-statusom (HR=0,32 (0,16; 0,63) naspram 0,67 (0,37; 1,23)).

Terapija kabozantinibom bila je povezana sa trendom dužeg preživljavanja u poređenju sa sunitinibom (Tabela 6). Ispitivanje nije imalo snagu za analizu ukupnog preživljavanja (OS), a podaci još nisu bili spremni za analizu.

Rezultati za stopu objektivnog odgovora (ORR) sažeto su prikazani u Tabeli 6.

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti kod prethodno neliječenih ispitanika sa RCC prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled

Tabela 6: Rezultati efikasnosti kod prethodno neliječenih ispitanika sa RCC (ITT populacija, studija CABOSUN)

a u skladu sa EU cenzurom

b Faktori stratifikacije prema IxRS (engl. Interactive Voice/Web Response System - interaktivni sistem govornog/mrežnog odgovora) obuhvataju IMDC kategorije rizika (srednji rizik, loš rizik i metastaze na kostima (da, ne))

c Procijenjeno na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnog rizika prilagođenog za faktore stratifikacije prema IxRS. Koeficijent rizika <1 ukazuje na preživljavanje bez progresije bolesti u korist kabozantiniba

Randomizovano ispitivanje faze 3 kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na sunitinib (CA2099ER)

Bezbjednost i efikasnost kabozantiniba u dnevnoj dozi od 40 mg oralno u kombinaciji sa nivolumabom od 240 mg intravenski svake 2 nedjelje za prvu liniju liječenja uznapredovalog/metastatskog RCC-a procjenjivani su u fazi 3, randomizovanom, otvorenom studijom (CA2099ER). Ispitivanje je obuhvatilo pacijente (18 godina i starije) sa uznapredovalim ili metastatskim svijetloćelijskim RCC-om, funkcionalnim statusom prema Karnofskom (KPS) > 70 %, a uključene su i mjerljive bolesti prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1 bez obzira na njihov PD-L1 status ili IMDC rizičnu grupu. Ispitivanje je isključilo pacijente sa autoimunom bolešću ili drugim medicinskim stanjima koja zahtijevaju sistemsku imunosupresiju, pacijente koji su prethodno liječeni anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4 antitijelom, pacijente sa slabo kontrolisanom hipertenzijom uprkos antihipertenzivnoj terapiji, pacijente sa aktivnim metastazama u mozgu i nekontrolisanom insuficijencijom nadbubrežne žlijezde. Pacijenti su bili stratifikovani prema IMDC prognostičkom rezultatu, PD-L1 ekspresiji tumora i regiji.

Ukupno 651 pacijent je randomizovan da prima oralno 40 mg kabozantiniba jednom dnevno u kombinaciji sa 240 mg nivolumaba (n = 323) intravenozno svake 2 nedjelje ili sunitinib (n = 328) 50 mg dnevno, oralno tokom 4 nedjelje, nakon čega slijedi 2 nedjelje odmora. Liječenje se nastavljalo do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti uz primjenu nivoalumaba do 24 mjeseca. Liječenje izvan početne progresije prema RECIST-u verzija 1.1, procijenjeno od strane istraživača, bilo je dozvoljeno ako je pacijent imao kliničku korist i ako je podnosio ispitivani lijek, kako je utvrdio istraživač. Prva procjena tumora nakon početka je izvršena nakon 12 nedjelja (± 7 dana) nakon randomizacije. Naknadne procjene tumora sprovođene su na svakih 6 nedjelja (± 7 dana) do 60. nedjelje, zatim svakih 12 nedjelja (± 14 dana) do radiografske progresije, potvrđeno slijepim nezavisnim centralnim pregledom (engl. Blinded Independent Central review, BICR). Primarna mjera ishoda efikasnosti bila je PFS kako je utvrđeno BICR -om. Dodatne mjere efikasnosti uključivale su OS i ORR kao ključne sekundarne krajnje tačke.

Početne karakteristike su uglavnom bile uravnotežene između dvije grupe. Medijana starosti je bila 61 godina (raspon: 28-90) sa 38,4% ≥ 65 godina i 9,5% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bili su muškarci (73,9%) i bijelci (81,9%). Osam procenata pacijenata bili su Azijci, 23,2% i 76,5% pacijenata imali su bazni KPS od 70 do 80%, odnosno 90 do 100%. Distribucija pacijenata prema kategorijama rizika IMDC -a bila je 22,6% povoljna, 57,6% srednja i 19,7% siromašna. Za tumorsku ekspresiju PD-L1, 72,5% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 <1% ili neodređenu, a 24,9% pacijenata je imalo ekspresiju PD-L1 ≥ 1%. 11,5% pacijenata imalo je tumore sa sarkomatoidnim osobinama. Medijana trajanja liječenja iznosila je 14,26 mjeseci (raspon: 0,2 - 27,3 mjeseca) kod pacijenata liječenih kabozantinibom u kombinaciji sa nivolumabom i 9,23 mjeseca (raspon: 0,8 - 27,6 mjeseci) kod pacijenata liječenih sunitinibom.

Studija je pokazala statistički značajnu korist u PFS, OS i ORR za pacijente randomizovane za primjenu kabozantiniba u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa sunitinibom.

Rezultati efikasnosti primarne analize (minimalno praćenje 10,6 mjeseci; medijana praćenja 18,1 mjesec) prikazani su u Tabeli 7.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti (CA2099ER)

aStratifikovani Cox-ov model proporcionalnih opasnosti. Odnos opasnosti je nivolumab i kabozantinib u odnosu na sunitinib.

bDvostrane p-vrijednosti iz stratifikovanog redovnog test log-rank.

cLog-rank test stratifikovan prema prognostičkom rezutatu za rizik prema IMDC kriterijumima (0, 1-2, 3-6), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (1% naspram <1% ili neodređeno) i regionu (SAD/Kanada/zapadna Evropa/Sjeverna Evropa, ostatak svijeta) kako je unijeto u IRT (engl. Interactive Response Technology).

dZasnovano na procjeni prema Kaplan-Meier-u.

eGranica za statističku značajnost p-vrijednost <0,0111.

fCI zasnovan na Clopper-ovoj i Pearson-ovoj metodi.

gRazlika u stopi objektivnog odgovora (nivolumab + kabozantinib - sunitinib) prilagođena za stratume prema DerSimonian-u i Laird-u

hDvostrane p-vrijednosti iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog (CMH) testa.

N.E. = ne može se procijeniti (engl. non- estimable)

Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuru za novo liječenje protiv kancera (Tabela 7). Rezultati za PFS sa i bez cenzure za novo liječenje protiv kancera bili su dosljedni.

Korist u pogledu PFS-a primijećena je kod grupe liječenih kabozantinibom u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na grupu liječenu sunitinibom, bez obzira na tumorsku ekspresiju PD L1. Medijana PFS-a kod tumorske ekspresije PD L1 ≥ 1% iznosila je 13,08 mjeseci za kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom i 4,67 mjeseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Kod tumorske ekspresije PD L1 < 1% medijana PFS-a iznosila je 19,84 mjeseca za kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom i 9,26 mjeseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

Korist u pogledu PFS-a primijećena je kod grupe liječenih kabozantinibom u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na sunitinib, bez obzira na kategoriju rizika (IMDC). Medijana PFS-a u grupi sa povoljnim rizikom nije dostignuta za kabozantinib u kombinaciji s nivolumabom i 12,81 mjesec je iznosila u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Medijana PFS-a u grupi srednjeg rizika iznosila je 17,71 mjesec za kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom i 8,38 mjeseci u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,54; 95 % CI: 0,41; 0,73). Medijana PFS-a u grupi visokog rizika iznosila je 12,29 mjeseci za kabozantinib u kombinaciji sa nivolumabom i 4,21 mjesec je iznosila u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,36; 95 % CI: 0,23; 0,58).

Ažurirane PFS i OS analize izvršene su kada su svi pacijenti imali minimalno praćenje od 16 mjeseci i medijana praćenja od 23,5 mjeseci (vidjeti slike 4 i 5). Odnos opasnosti od PFS -a bio je 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Odnos rizika za OS bio je 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). Ažurirani podaci o efikasnosti (PFS i OS) u podgrupama za IMDC kategorije rizika i nivoe izraženosti PD-L1 potvrdili su originalne rezultate. Ažuriranom analizom postiže se medijana PFS -a za povoljnu rizičnu grupu.

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a (CA2099ER)

Preživljavanje bez progresije bolesti prema BICR-u (mjeseci)

Nivolumab + kabozantinib (događaji: 175/323), medijana i 95,0 % CI: 16,95 (12,58; 19,38)

Sunitinib (događaji: 206/328), medijana i 950 % CI: 8,31 (6,93; 9,69)

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva OS-a (CA2099ER)

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Nivolumab + kabozantinib (događaji: 86/323), medijana i 95 % CI: NE

Sunitinib (događaji: 116/328), medijana i 95 % CI:29,47 (28,35; NE)

Hepatocelularni karcinom

Kontrolisano ispitivanje kod pacijenata koji su primali sorafenib (CELESTIAL)

Bezbjednost i efikasnost lijeka Cabometyx procijenjene su u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze 3 (CELESTIAL). Pacijenti (N=707) sa hepatocelularnim karcinomom koji ne odgovaraju na kurativno liječenje i koji su prethodno liječeni sorafenibom zbog uznapredovale bolesti randomizovani su (2:1) za primanje kabozantiniba (N=470) ili placeba (N=237). Pacijenti su mogli da prime jednu drugu prethodnu sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest uz sorafenib. Randomizacija je stratifikovana prema etiologiji bolesti (HBV [s HCV-om ili bez], HCV [bez HBV-a] ili drugo), geografskim područjem (Azija, drugi regioni) i prisustvu ekstrahepatalnog širenja bolesti i/ili makrovaskularnih invazija (Da, Ne).

Primarni parametar praćenja ishoda efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje (OS). Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stopa objektivnog odgovora (ORR), koje procjenjuje ispitivač prema kriterijumu RECIST 1.1. Procjene tumora sprovođene su na svakih osam nedjelja. Ispitanici su nastavili sa terapijom u okviru slijepe studije nakon radiološke progresije bolesti dok su imali kliničke koristi ili do potrebe za naknadnom sistemskom terapijom protiv karcinoma ili lokalnom terapijom protiv karcinoma usmjerenom na jetru. Prelaz sa placeba na kabozantinib nije bio dozvoljen za vrijeme zaslijepljene faze liječenja.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti bile su slične između grupe koja je primala kabozantinib i grupe koja je primala placebo i prikazane su u nastavku za svih 707 randomizovanih pacijenata:

Većina pacijenata (82%) bili su muškarci: medijana starosti bio je 64 godine. Većina pacijenata (56%) bili su bijelci, a 34% pacijenata Azijci. ECOG funkcionalni status 0 imalo je 53% pacijenata, a 47% imalo je ECOG funkcionalni status 1. Gotovo svi pacijenti (99 %) imali su Child Pugh A, a 1 % Child Pugh B.

Etiologija za HCC uključivala je 38% virus hepatitisa B (HBV), 21% virus hepatitisa C (HCV), 40% drugo (ni HBV niti HCV). Makroskopsku vaskularnu invaziju i/ili širenje ekstrahepatičnog tumora imalo je 78%. Nivo alfa-fetoproteina (AFP) ≥400 μg/L imalo je 41%. Lokoregionalnom transarterijskom embolizacijom ili hemoinfuzijskim procedurama liječeno je 44%. Radioterapiju prije liječenja kabozantinibom imalo je 37%. Medijana trajanja liječenja sorafenibom iznosila je 5,32 mjeseca. Sedamdeset dva procenta (72%) pacijenata prethodno je primilo jedan, a 28% njih dva režima sistemske terapije zbog uznapredovale bolesti. Statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja dokazano je za kabozantinib u poređenju sa placebom (Tabela 8 i slika 6).

Nalazi za PFS i ORR sažeto su navedeni u Tabeli 8.

Tabela br. 8: Rezultati efikasnosti za HCC (populacija pacijenata koja treba da primi terapiju, CELESTIAL)

1 dvostrani, stratifikovani log-rank test sa etiologijom bolesti (HBV [sa ili bez HCV-a], HCV [bez HBV-a] ili drugo), geografskim regionom (Azija, drugi regioni) i prisustvom ekstrahepatalnog širenja bolesti i/ili makrovaskularnih invazija (Da, Ne) kao faktori stratifikacije (prema IVRS podacima)2 procijenjeno pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda 3 kako je procijenio ispitivač prema kriterijumu RECIST 1.14 stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel-ov (CMH) test

Slika 6: Kaplan-Meier-ova kriva OS-a (CELESTIAL)

17608553060065Mjeseci00Mjeseci14001752364105CabometyxPlacebo00CabometyxPlacebo-8743951421765Vjerovatnoća preživljavanja00Vjerovatnoća preživljavanja-4419603237230Broj pod rizikom:CabometyxPlacebo00Broj pod rizikom:CabometyxPlacebo

Slika 7: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (CELESTIAL)

-419103139557Broj pod rizikom:CabometyxPlacebo00Broj pod rizikom:CabometyxPlacebo4150995481965CabometyxPlacebo00CabometyxPlacebo20199353030855Mjeseci00Mjeseci-6800851440815Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti00Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Incidenca sistemske terapije protiv karcinoma isključujući zračenja i lokalne sistemske, neprotokolarne terapije protiv karcinoma usmjerene na jetru (NPACT) iznosila je 26% u grupi koja je primala kabozantinib i 33% u grupi koja je primala placebo. Ispitanici koji su primali te terapije morali su da prekinu liječenje. Eksplorativna analiza ukupnog preživljavanja cenzurisana za upotrebu NPACT-a podržala je primarnu analizu: HR, prilagođen za faktore stratifikacije (prema IxRS), iznosio je 0,66 (95% CI: 0,52; 0,84; p-vrijednost = 0,0005 za stratifikovani log-rank). Kaplan-Meier-ove procjene za medijanu trajanja ukupnog preživljavanja iznosile su 11,1 mjesec u grupi koja je primala kabozantinib u poređenju sa 6,9 mjeseci u grupi koja je primala placebo, procijenjena razlika od 4,2 mjeseca u medijanama.

Kvalitet života (engl. quality of life, QoL) koji nije specifičan za bolest procijenjen je pomoću instrumenta za mjerenje EuroQoL EQ-5D-5L. Negativan efekat kabozantiniba u odnosu na placebo na rezultat indeksa korisnosti EQ-5D primijećen je tokom prvih nekoliko nedjelja terapije. Nakon tog perioda dostupni su samo ograničeni podaci o kvalitetu života.

Diferencirani karcinom štitaste žlijezde

Placebo-kontrolisana studija kod odraslih pacijenata koji su prethodno primali sistemsku terapiju i koji su refraktorni ili ne ispunjavaju uslove za liječenje radioaktivnim jodom (COSMIC-311)

Bezbjednost i efikasnost lijeka Cabometyx je procijenjena u COSMIC-311, randomizovanom (2:1), dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju kod odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću sa diferenciranim karcinomom štitaste žlijezde koji je napredovao nakon dvije prethodne terapije ciljane na VEGFR (uključujući, ali ne ograničavajući se na, lenvatinib ili sorafenib) i bili su refraktorni ili nisu ispunjavali uslove za liječenje radioaktivnim jodom. Pacijenti sa mjerljivom bolešću i dokumentovanom radiografskom progresijom prema RECIST 1.1 prema istraživaču, tokom ili nakon liječenja TKI ciljanim na VEGFR, randomizovani su (N=258) da primaju kabozantinib 60 mg oralno jednom dnevno (N=170) ili placebo (N= 88).

Randomizacija je stratifikovana na osnovu prethodnog prijema lenvatiniba (da naspram ne) i starosti (≤ 65 godina naspram > 65 godina). Pacijentima koji zadovoljavaju uslove randomiziranim na placebo dozvoljeno je da pređu na kabozantinib nakon potvrde progresivne bolesti od strane slijepe nezavisne komisije za radiološki pregled (engl. blinded independent radiology review committee, BIRC). Ispitanici su nastavili sa terapijom u okviru slijepe studije sve dok su imali kliničku korist ili dok nije došlo do neprihvatljive toksičnosti. Primarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) u ITT populaciji i stopa objektivnog odgovora (ORR) kod prvih 100 randomiziranih pacijenata, kako je procijenio BIRC prema RECIST 1.1. Procjene tumora su vršene svakih 8 nedjelja nakon randomizacije tokom prvih 12 mjeseci studije, zatim svakih 12 nedjelja nakon toga. Ukupno preživljavanje (OS) je bio dodatni parametar praćenja ishoda.

Primarna analiza PFS-a je obuhvatila 187 randomiziranih pacijenata, 125 na kabozantinib i 62 na placebo. Početne demografske i karakteristike bolesti su generalno bile uravnotežene za obe grupe liječenja. Medijalna starost je bila 66 godina (raspon od 32 do 85 godina), 51% je bilo ≥ 65 godina, 13% je bilo ≥ 75 godina. Većina pacijenata su bili bijelci (70%), 18% pacijenata su bili Azijati i 55% su bile žene. Histološki, 55% je imalo potvrđenu dijagnozu papilarnog karcinoma štitaste žlijezde, 48% je imalo folikularni karcinom štitaste žlijezde, uključujući 17% pacijenata sa karcinomom štitaste žlijezde Hurthle-ovih ćelija. Metastaze su bile prisutne kod 95% pacijenata: pluća u 68%, limfni čvorovi u 67%, kosti u 29%, pleura u 18% i jetra u 15%. Pet pacijenata nije primalo prethodni RAI zbog neispunjavanja uslova, 63% je prethodno primalo lenvatinib, 60% prethodno je primalo sorafenib, a 23% je primalo i sorafenib i lenvatinib. Početni ECOG funkcionalni status bio je 0 (48%) ili 1 (52%).

Srednje trajanje liječenja bilo je 4,4 mjeseca u grupi koja je primala kabozantinib i 2,3 mjeseca u grupi koja je primala placebo.

Rezultati primarne analize (sa graničnim datumom od 19. avgusta 2020. i medijanom praćenja od 6,2 mjeseca za PFS) i ažurirane analize (sa graničnim datumom od 8. februara 2021. i medijanom praćenja od 10,1 mjeseca za PFS) su predstavljeni u Tabeli 9. Ispitivanje nije pokazalo statistički značajno poboljšanje ORR za pacijente randomizirane na kabozantinib (n=67) u poređenju sa placebom (n=33): 15% naspram 0%. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS (medijana praćenja 6,2 mjeseca) za pacijente randomizirane na kabozantinib (n=125) u poređenju sa placebom (n=62).

Urađena je ažurirana analiza PFS i OS (medijana praćenja 10,1 mjesec) uključujući 258 randomiziranih pacijenata, 170 na kabozantinib i 88 na placebo.

Analiza ukupnog preživljavanja imala je ometajuće faktore jer su subjekti koji su primali placebo sa potvrđenom progresijom bolesti imali mogućnost da pređu na kabozantinib.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz studije COSMIC-311

* Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuru za novo liječenje protiv karcinoma. Rezultati za PFS sa i bez cenzure za novo liječenje protiv karcinoma bili su dosljedni.

CI, interval pouzdanosti; N.E. = ne može se procijeniti (engl. non- estimable)

1 Krajnji datum primarne analize je 19. avgust 2020.

2 Krajnji datum sekundarne analize je 08. februar 2021.

3 Procijenjeno korišćenjem modela Cox-ovog proporcionalnog rizika.4 Log-rank test stratificiran primanjem prethodnog liječenja lenvatinibom (da naspram ne) i starosti (≤ 65 godina naspram > 65 godina) kao faktorima stratifikacije (prema IXRS podacima).

5 Na osnovu prvih 100 pacijenata uključenih u studiju sa medijanom praćenja od 8,9 mjeseci, n=67 u cabometyx grupi i n=33 u placebo grupi. Poboljšanje ORR-a nije bilo statistički značajno.

Slika 8: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti u ispitivanju COSMIC-311 (ažurirana analiza [krajnji datum: 08. februar 2021.], N=258)

16456662665450Mjeseci00Mjeseci-1225552791130Broj pod rizikom:Cabometyx Placebo00Broj pod rizikom:Cabometyx Placebo-9652001333500Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije00Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije4071620280035CabometyxPlacebo00CabometyxPlacebo

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata nekih ispitivanja lijeka Cabometyx u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za terapiju solidnih malignih tumora (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

ADVL 1211

Studiju faze 1 (ADVL1211) kabozantiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima sprovela je Dječija onkološka grupa (engl. Children Oncology Group, COG). Pacijenti koji zadovoljavaju uslove za ispitivanje su imali ≥2 godine i ≤18 godina. Ova studija je uključivala pacijente sa 3 nivoa doze: 30 mg/m2, 40 mg/m2 i 55 mg/m2, jednom dnevno po kontinuiranom rasporedu doziranja (nedjeljno doziranje prema površini tijela i zaokruženo na najbližih 20 mg). Kabozantinib je doziran na osnovu površine tijela (engl. Body surface area, BSA) prema nomogramu doziranja.

Cilj je bio da se definišu limiti toksičnosti koji ograničavaju dozu (enlg. dose limiting toxicities, DLT), da se odredi preporučena doza faze 2 (engl. recommended phase 2 dose, RP2D), da se dobiju preliminarni podaci o farmakokinetici kod djece i da se istraži efikasnost kod solidnih tumora. Bio je uključen 41 pacijent, od kojih je 36 bilo moguće u potpunosti procijeniti. Pacijenti su imali različite solidne tumore: MTC (n=5), osteosarkom (n=2), EVS (n=4), rabdomiosarkom (RMS) (n=2), drugi sarkom mekih tkiva (STS) (n=4 ), Wilms-ov tumor (WT) (n=2), hepatoblastom (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), tumori centralnog nervnog sistema (CNS) (n=9) i drugi ( n=6).

Od 36 ispitanika u populaciji koja se može procijeniti, četiri ispitanika (11,1%) su imala najbolji ukupan odgovor na PR, a osam ispitanika (22,2%) je imalo SD (u trajanju od najmanje 6 ciklusa). Od 12 ispitanika sa PR ili SD većim ili jednakim 6 ciklusa, 10 ispitanika je bilo u grupama koje su primale kabozantinib od 40 mg/m2 ili 55 mg/m2 (sedam i tri, redom).

Na osnovu centralnog pregleda, djelimični odgovori su primijećeni kod 2/5 pacijenata sa MTC, jednog pacijenta sa Wilms-ovim tumorom i jednog pacijenta sa sarkomom svijetlih ćelija.

ADVL 1622

Studija ADVL1622 je procijenjivala aktivnost kabozantiniba u odabranim pedijatrijskim solidnim tumorima. Ovo multicentrično, otvoreno dvostepeno ispitivanje faze 2 uključivalo je sljedeće stratume solidnog tumora: stratume ne-osteosarkoma (uključujući Ewing-ov sarkom, rabdomiosarkom (RMS), nerabdomiosarkomske sarkome mekog tkiva (NRTS) i Wilms-ov tumor), stratum osteoresarkoma i stratume rijetkih solidnih tumora (uključujući medularni karcinom štitaste žlijezde (MTC), karcinom bubrežnih ćelija (RCC), hepatocelularni karcinom (HCC), hepatoblastom, adrenokortikalni karcinom i druge solidne tumore). Kabozantinib je primijenjivan oralno jednom dnevno prema kontinuiranom rasporedu doziranja od 28-dnevnih ciklusa u dozi od 40 mg/m2/dan (kumulativna nedjeljna doza od 280 mg/m2 korišćenjem doznog nomograma). Ispitanici su bili ≥2 i ≤30 godina starosti u vrijeme ulaska u studiju za sve stratume osim gornje starosne granice od ≤18 godina za MTC, RCC i HCC.

Za stratume ne-osteosarkoma i rijetkih tumora primarna mjera ishoda je bila stopa objektivnog odgovora (ORR). Za stratum osteosarkoma, korišćen je dvostepeni dizajn koji je uključivao dvostruke mjere ishoda objektivnog odgovora (CR + PR) na osnovu kriterijuma za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzije 1.1 i uspjeha liječenja definisanog SD-om za ≥4 mjeseca. Procijenjena je farmakokinetika kabozantiniba kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata (vidjeti dio 5.2).

Sažetak rezultata efikasnosti

Na zaključni datum prikupljanja podataka (30. jun 2021), 108/109 ispitanika je primilo najmanje jednu dozu kabozantiniba. Svaka statistička kohorta u stratumu ne-osteosarkoma uključivala je 13 ispitanika. Nijesu primijećeni odgovori u ovim statističkim kohortama. Stratum osteosarkoma obuhvatao je ukupno 29 ispitanika, uključujući 17 djece (uzrasta od 9 do 17 godina) i 12 odraslih (uzrasta od 18 do 22 godine).

U stratumu osteosarkoma, svi subjekti su prethodno primili sistemsku terapiju. Uočen je PR kod jedne odrasle osobe i jednog djeteta. Stopa kontrole bolesti (engl. Disease Control Rate, DCR) bila je 34,5% (95% CI: 17,9, 54,3).

Resorpcija

Nakon oralne primjene kabozantiniba, vršne koncentracije kabozantiniba u plazmi postižu se za 3 do 4 sata nakon uzimanja doze. Profili zavisnosti koncentracije u plazmi od vremena pokazuju drugu vršnu vrijednost apsorpcije otprilike 24 sata nakon primjene, što ukazuje na mogućnost da kabozantinib podliježe enterohepatičkoj cirkulaciji.

Ponavljanje dnevne doze kabozantiniba od 140 mg tokom 19 dana rezultiralo je otprilike četvorostruko do petorostruko većom srednjom vrijednosti akumulacije kabozantiniba (na osnovu PIK) u poređenju sa primjenom jedne doze; stanje dinamičke ravnoteže postignuto je otprilike 15. dana.

Obrok sa visokim sadržajem masti umjereno je povećao Cmax i PIK vrijednosti (41%, odnosno 57%) u odnosu na stanje gladovanja kod zdravih dobrovoljaca koji su primili jednu peroralnu dozu kabozantiniba od 140 mg. Ne postoje podaci o tačnom uticaju hrane uzete 1 sat poslije primjene kabozantiniba.

Nije bilo moguće dokazati bioekvivalentnost između oblika kapsule i tablete kabozantiniba nakon primjene jedne doze od 140 mg kod zdravih ispitanika. Uočen je porast Cmax za 19% prilikom primjene tableta u poređenju sa primjenom kapsula. Uočena je razlika u PIK između tableta kabozantiniba i kapsula kabozantiniba manja od 10%.

Distribucija

Kabozantinib se in vitro u velikom procentu vezuje za proteine u ljudskoj plazmi (≥ 99,7%). Na osnovu populacionog farmakokinetičkog (PK) modela, volumen distribucije centralnog kompartmana je procijenjen na 212 L.

Biotransformacija

Kabozantinib se metabolizovao in vivo. Četiri metabolita bila su prisutna u plazmi pri izloženosti (PIK) većoj od 10% u odnosu na aktivnu supstancu, a to su: XL184-N-oksid, XL184 produkt razgradnje amida, XL184 monohidroksi-sulfat i 6-dezmetilsulfat produkta razgradnje amida. Dva nekonjugovana metabolita (XL184-N-oksid i XL184 produkt razgradnje amida), koji posjeduju <1% potentnosti kabozantiniba za inhibiciju ciljne kinaze, predstavlja <10% ukupne izloženosti plazme lijeku.

Kabozantinib je supstrat za metabolizam putem CYP3A4 in vitro; budući da je neutralizujuće antitijelo na CYP3A4 inhibiralo stvaranje metabolita XL184 N-oksida za >80% pri inkubaciji sa mikrozomima ljudske jetre (HLM) katalizovanoj NADPH; za razliku od toga, neutralizujuća antitela na CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 nisu imala efekat na stvaranje metabolita kabozantiniba. Neutralizujuće antitelo na CYP2C9 pokazalo je minimalni efekat na stvaranje metabolita kabozantiniba (tj. smanjenje <20%).

Eliminacija

Prema populacionoj PK analizi kabozantiniba korišćenjem podataka prikupljenih od 1883 pacijenta i 140 zdravih dobrovoljaca nakon oralne primjene doza od 20 mg do 140 mg, terminalno poluvrijeme eliminacije kabozantiniba u plazmi iznosi približno 110 sati. Srednja vrijednost klirensa (CL/F) u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 2,48 l/h. U okviru perioda prikupljanja od 48 dana, nakon primjene jedne doze 14C-kabozantiniba kod zdravih dobrovoljaca, otprilike 81% od ukupno primjenjene radioaktivnosti je izlučeno, od čega 54% fecesom i 27% urinom.

Farmakokinetika kod posebnih populacija pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji koja je obuhvatila pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega bila je primijenjena doza od 60 mg kabozantiniba, odnosi geometrijskih srednjih vrijednosti dobijenih metodom najmanjih kvadrata za ukupni kabozantinib u plazmi, Cmax i PIK0-inf bili su 19% i 30% viši za ispitanike sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (90% CI za Cmax 91,60% do 155,51%; PIK0-inf 98,79% do 171,26%) i 2% i 6-7% viši (90% CI za Cmax 78,64% do 133,52%; PIK0-inf 79,61% do 140,11%) za ispitanike sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Geometrijska srednja vrijednost za nevezani kabozantinib u plazmi PIK0-inf bila je 0,2% viša za ispitanike sa blagim oštećenjem bubrega (90% CI 55,9% do 180%) i 17% viša (90% CI 65,1% do 209,7%) za ispitanike sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu ispitivani.

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu integrisane populacione farmakokinetičke analize kabozantiniba kod zdravih ispitanika i pacijenata oboljelih od kancera (uključujući HCC) nije primijećena klinički značajna razlika u srednjoj izloženosti između ispitanika sa normalnom funkcijom jetre (n=1425) i blago oštećenom funkcijom jetre (n=558). Postoje ograničeni podaci kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (n=15) prema kriterijumima Nacionalnog Instituta za Kancer – radne grupe za disfunkciju organa (engl. National Cancer Institute – Organ Dysfunction working Group, NCI-ODWG). Farmakokinetika kabozantiniba nije procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Rasa

Populaciona PK analiza nije otkrila klinički značajne razlike u PK kabozantiniba na osnovu rase.

Pedijatrijska populacija

Podaci dobijeni simulacijom sprovedenom s populacijskim farmakokinetičkim modelom razvijenim kod zdravih ispitanika kao i kod odraslih pacijenata sa različitim tipovima maligniteta pokazuju da kod adolescenata u dobi od 12 godina i starijih, doza od 40 mg kabozantiniba jednom dnevno za pacijente težine < 40 kg ili doza od 60 mg jednom dnevno za pacijente težine ≥ 40 kg rezultuje izloženošću u plazmi sličnoj onoj koja se postiže kod odraslih liječenih sa 60 mg kabozantiniba jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

U dvije kliničke studije koje je sprovela Dječija onkološka grupa (engl. Children Oncology Group, COG) kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima (ADVL1211 i ADVL1622), kabozantinib je doziran na osnovu površine tijela (BSA) prema nomogramu doziranja, korišćenjem dostupnih tableta od 20 mg i 60 mg namijenjenih odraslima. Među 55 pacijenata, medijalna starost je bila 13 godina (raspon: 4 do 18 godina). Populaciona PK analiza je napravljena korišćenjem PK podataka prikupljenih u obe studije. Framakokinetika kabozantiniba je adekvatno opisana dvokompartmanskim modelom sa procesima eliminacije i apsorpcije prvog reda. Nije bilo dokaza da starost, pol, etnička pripadnost i tip tumora utiču na farmakokinetiku kabozantiniba kod djece i adolescenata. Utvrđeno je da je samo tjelesna površina (BSA) značajan predskazivač PK kabozantiniba. Zavisnost od doze nije primijećena u razvijenom modelu za tri testirana nivoa doze (30, 40 i 55 mg/m²). Izloženost kod djece i adolescenata nakon primjene doze od 40 mg/m² na bazi BSA su slične izloženosti kod odraslih kojima je primijenjena fiksna doza od 60 mg jednom dnevno.

Neželjene reakcije koje nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima, ali su uočene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnima nivoima kliničke izloženosti kod ljudi i sa mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su sljedeće:

U studijama toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i pasa u trajanju do 6 mjeseci, ciljni organi za toksičnost bili su gastrointestinalni trakt, koštana srž, limfno tkivo, bubreg i nadbubrežno tkivo i tkivo reproduktivnog trakta. Nivo na kom nisu uočena neželjena dejstva (NOAEL) za ove nalaze bio je manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi pri predviđenoj terapijskoj dozi.

Kabozantinib nije pokazao mutageni ili klastogeni potencijal u standardnom skupu testova genotoksičnosti. Kancerogeni potencijal kabozantiniba procijenjen je kod dvije vrste: rasH2 transgenih miševa i Sprague-Dawley pacova. U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti kod pacova, neoplastični nalazi povezani sa kabozantinibom sastojali su se od povećane incidencije benignog feohromocitoma, samog ili u kombinaciji sa malignim feohromocitomom / kompleksnim malignim feohromocitomom srži nadbubrežne žlijezde kod oba pola kod izloženosti koje su znatno niže od predviđene izloženosti kod ljudi. Klinički značaj neoplastičnih lezija primijećenih kod pacova nije poznat, ali je vjerovatno mali.

Kabozantinib se nije pokazao kancerogenim na rasH2 modelu miševa pri nešto višoj izloženosti nego što je predviđena terapijska izloženost kod ljudi.

Studije plodnosti kod pacova pokazale su smanjenu plodnost kod mužjaka i ženki. Pored toga, primijećena je hipospermatogeneza kod mužjaka pasa pri nivoima izloženosti koji su manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi pri primjeni predviđene terapijske doze.

Sprovedene su studije embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića. Kabozantinib je kod pacova prouzrokovao postimplantacioni gubitak embriona, fetalni edem, rascep nepca/usne, aplaziju kože i savijen ili rudimentarni rep. Kod kunića, kabozantinib je prouzrokovao promjene u mekom tkivu fetusa (smanjena veličina slezine, smanjenje ili gubitak srednjeg režnja pluća) i povećanu incidencu ukupnih malformacija kod fetusa. NOAEL nivoi za embriofetalnu toksičnost i teratogene nalaze bili su manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi prilikom primjene predviđene terapijske doze.

Kod mladih pacova (koji su uporedivi sa pedijatrijskom populacijom starosti >2 godine) kod kojih je primijenjen kabozantinib došlo je do povećanja parametara leukocita, smanjenja hematopoeze, pubescentnog/nezrelog ženskog reproduktivnog sistema (bez odloženog vaginalnog otvaranja), abnormalnosti zuba, smanjenog mineralnog sadržaja i gustine kostiju, pigmentacije jetre i limfocitne hiperplazije limfnih čvorova. Promjene na materici/jajnicima i smanjena hematopoeza pokazale su se prolaznim, dok su efekti na parametre kostiju i pigmentaciju jetre bili dugoročni. Studije na mladim pacovima (koji su uporedivi sa pedijatrijskom populacijom starosti <2 godine) pokazale su slične nalaze povezane sa liječenjem, sa dodatnim nalazima u muškom reproduktivnom sistemu (degeneracija i/ili atrofija sjemenih kanalića u testisima, smanjena luminalna sperma u epididimisu), i pokazalo se da su osjetljiviji na toksičnost povezanu sa kabozantinibom pri uporedivim nivoima doza.

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna

Laktoza, bezvodna

Hidroksipropilceluloza

Kroskarmeloza natrijum

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat

Film omotač

Opadry Yellow

Hipromeloza 2910

Titan dioksid (E171)

Triacetin

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

4 godine.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, tri kanistra sa desikantom (silika-gel) i poliestarskom zavojnicom. Boca sadrži 30 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 HDPE boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Cabometyx je lijek protiv raka koji sadrži aktivnu supstancu kabozantinib.

Koristi se kod odraslih za liječenje:

• uznapredovalog raka bubrega koji se naziva uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija
• raka jetre kada specifični lijek protiv raka (sorafenib) više ne zaustavlja progresiju bolesti.

Lijek Cabometyx se takođe koristi u liječenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog diferenciranog karcinoma štitaste žlijezde, vrste raka štitaste žlijezde, kod odraslih, kada radioaktivni jod ili ljekovi protiv raka više ne zaustavljaju napredovanje bolesti.

Lijek Cabometyx se može davati u kombinaciji s nivolumabom za liječenje uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija. Važno je da pročitate Uputstvo za lijek nivolumab. Ukoliko imate pitanja o ovim ljekovima, obratite se svom ljekaru.

Kako lijek Cabometyx djeluje

Lijek Cabometyx blokira aktivnost proteina koji se zovu receptori tirozin kinaze (RTK), a koji su uključeni u rast ćelija i razvoj novih krvnih sudova koji ih snabdijevaju. Ovi proteini mogu biti prisutni u ćelijama raka u velikim količinama i blokiranjem njihove aktivnosti ovaj lijek može da uspori brzinu rasta tumora i prekine dovod krvi koja je potrebna karcinomu.

Lijek Cabometyx ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na kabozantinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Cabometyx:

• ako imate visok krvni pritisak
• ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnih sudova) ili rascjep zida krvnih sudova
• ako imate proliv
• ako ste nedavno imali značajno krvarenje
• ako ste imali operaciju u zadnjih mjesec dana (ili ako imate planirane hirurške zahvate), uključujući i stomatološke operacije
• ako imate inflamatornu bolest crijeva (na primjer, Kronovu bolest ili ulcerozni kolitis, divertikulitis ili apendicitis)
• ako ste nedavno imali krvni ugrušak u nozi, moždani ili srčani udar
• ako imate probleme sa štitastom žlijezdom. Recite svom ljekaru ako se lakše umorite, generalno Vam je hladnije od drugih ljudi ili Vam se glas produbi tokom uzimanja ovog lijeka.
• ako imate bolest jetre ili bubrega.

Recite ljekaru ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Možda Vam je potrebna terapija za ta stanja ili Vaš ljekar može da odluči da smanji dozu lijeka Cabometyx ili da u potpunosti obustavi terapiju. Pogledajte takođe dio 4 „Moguća neželjena dejstva“.

Takođe, treba da kažete stomatologu da uzimate ovaj lijek. Važno je održavati dobru higijenu usne duplje tokom liječenja lijekom Cabometyx.

Djeca i adolescenti

Lijek Cabometyx se ne preporučuje za djecu ili adolescente. Efekti lijeka Cabometyx kod osoba mlađih od 18 godina nisu poznati.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta. To je važno jer lijek Cabometyx može da utiče na način na koji djeluju neki ljekovi. Takođe, neki ljekovi mogu uticati na način na koji djeluje lijek Cabometyx. To može značiti da ljekar treba da promijeni doze koje uzimate. Potrebno je da obavijestite Vašeg ljekara o svim ljekovima, a posebno ako uzimate:

• ljekove za liječenje gljivičnih infekcija, kao što su itrakonazol, ketokonazol i posakonazol
• ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (antibiotike), kao što su eritromicin, klaritromicin i rifampicin
• ljekove za alergije, kao što je feksofenadin
• ljekove za liječenje angine pektoris (bol u grudima zbog neadekvatnog snabdijevanja srca), kao što je ranolazin
• ljekove za liječenje epilepsije ili napada, kao što su fenitoin, karbamazepin i fenobarbital
• biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), a koji se nekad koriste za liječenje depresije i poremećaja povezanih sa depresijom kao što je uznemirenost
• ljekove za razređivanje krvi, kao što su varfarin i dabigatraneteksilat
• ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska ili drugih bolesti srca, kao što su aliskiren, ambrisentan, digoksin, talinolol i tolvaptan
• ljekove za dijabetes, kao što su saksagliptin i sitagliptin
• ljekove za liječenje gihta, kao što je kolhicin
• ljekove za liječenje infekcije HIV/SIDA, kao što su efavirenz, ritonavir, maravirok i emtricitabin
• ljekove koji se koriste za sprječavanje odbacivanja presađenog organa (ciklosporin) i režime terapije za reumatoidni artritis i psorijazu koji sadrže ciklosporin

Uzimanje lijeka Cabometyx sa hranom ili pićem

Izbjegavajte bilo kakve proizvode koji sadrže grejpfrut dok uzimate ovaj lijek jer grejpfrut može povećati nivoe lijeka Cabometyx u krvi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Izbjegavajte trudnoću za vrijeme liječenja lijekom Cabometyx. Ako postoji mogućnost da zatrudnite ili da Vaša partnerka zatrudni, za vrijeme liječenja i najmanje 4 mjeseca poslije liječenja koristite odgovarajuću kontracepciju. Razgovarajte sa ljekarom o tome koje su metode kontracepcije odgovarajuće za vrijeme uzimanja ovog lijeka (pogledajte i dio ,,Primjena drugih ljekova”).

Recite Vašem ljekaru ako Vi ili Vaša partnerka zatrudnite ili planirate da zatrudnite za vrijeme liječenja ovim lijekom.

Razgovarajte sa Vašim ljekarom PRIJE uzimanja ovog lijeka ako Vi ili Vaša partnerka razmišljate ili planirate da imate dijete nakon završetka terapije. Postoji mogućnost da će liječenje ovim lijekom uticati na Vašu plodnost.

Žene koje uzimaju ovaj lijek ne smiju da doje za vrijeme liječenja i najmanje 4 mjeseca nakon završetka liječenja, budući da se kabozantinib i/ili njegovi metaboliti mogu izlučivati u majčino mlijeko i mogu naškoditi Vašem djetetu.

Ukoliko uzimate ovaj lijek istovremeno sa oralnim kontraceptivima, oralni kontraceptivi mogu biti nedjelotvorni. Za vrijeme uzimanja lijeka Cabometyx i najmanje 4 mjeseca nakon završetka terapije treba da koristite i mehanička kontraceptivna sredstva (npr. kondom ili dijafragmu).

Uticaj lijeka Cabometyx na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Budite oprezni prilikom upravljanja vozilima i rukovanju mašinama. Prilikom uzimanja lijeka Cabometyx možete osjetiti umor ili slabost što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Cabometyx

Lijek Cabometyx sadrži laktozu.

Ovaj lijek sadrži laktozu (vrstu šećera). Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Cabometyx sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. zanemarljive količine, te se može smatrati da je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Treba da nastavite da uzimate ovaj lijek sve dok Vaš ljekar ne odluči da prekine terapiju. Ako Vam se jave ozbiljna neželjena dejstva, Vaš ljekar može da odluči da Vam promijeni dozu ili prekine liječenje ranije nego što je planirano u početku. Vaš ljekar će vam reći da li treba da prilagodite dozu.

Lijek Cabometyx treba da uzimate jednom dnevno. Uobičajena doza je 60 mg, ali će Vaš ljekar odlučiti koja je doza odgovarajuća za Vas.

Kada se ovaj lijek daje u kombinaciji s nivolumabom za liječenje uznapredovalog karcinoma bubrega, preporučena doza lijeka Cabometix je 40 mg jednom dnevno.

Lijek Cabometyx ne smije da se uzima sa hranom. Nemojte ništa jesti najmanje 2 sata prije uzimanja lijeka Cabometyx i 1 sat nakon uzimanja lijeka. Progutajte tabletu sa punom čašom vode. Nemojte da drobite tablete.

Ako ste uzeli više lijeka Cabometyx nego što je trebalo

Ako ste uzeli više ovog lijeka nego što Vam je rečeno, odmah se obratite ljekaru ili idite u bolnicu i sa sobom ponesite tablete i ovo uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Cabometyx

• Ako je još uvijek ostalo 12 ili više sati do Vaše sljedeće doze, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.
• Ako je do Vaše sljedeće doze ostalo manje od 12 sati, nemojte da uzmete propuštenu dozu. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Cabometyx

Prekid terapije može zaustaviti dejstvo lijeka. Nemojte prekidati liječenje ovim lijekom osim ako o tome niste razgovarali sa svojim ljekarom.

Kada se ovaj lijek daje u kombinaciji sa nivolumabom, prvo ćete dobiti nivolumab, a zatim lijek Cabometyx.

Molimo da pogledate Uputstvo za lijek nivolumab da biste razumeli upotrebu ovog lijeka. Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru.

Kao i svi ljekovi i lijek Cabometyx može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Ako Vam se jave neželjena dejstva, ljekar će Vam možda reći da uzimate manju dozu lijeka Cabometyx. Ljekar Vam takođe može propisati i druge ljekove za kontrolu neželjenih dejstava.

Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebno hitno medicinsko liječenje:

• simptome koji uključuju bol u abdomenu (stomaku), mučninu, povraćanje, zatvor ili groznicu. To mogu biti znakovi perforacije u digestivnom traktu, odnosno pucanja koje nastane u želucu ili crijevima i koje može biti opasno po život. Perforacije u digestivnom traktu su česte (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek);
• jako ili nekontrolisano krvarenje sa simptomima kao što su: povraćanje krvi, crne stolice, krv u mokraći, glavobolja, iskašljavanje krvi. Ovo su česta neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek);
• ošamućenost, zbunjenost ili gubitak svijesti zbog problema sa jetrom. Ovo su česta neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek);
• oticanje ili kratak dah. Ovo su veoma česta neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).
• rana koja ne zarasta. Ovo je povremeno neželjeno dejstvo (javlja se kod do 1 na 100 pacijenata);
• napadi, glavobolje, konfuzija ili otežana koncentracija. To mogu biti znakovi stanja koje se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). PRES je povremeno neželjeno dejstvo (javlja se kod do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek);
• bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili ranice u ustima, utrnulost ili osjećaj težine u vilici ili klimanje zuba. To mogu biti znaci oštećenja kostiju vilice (osteonekroza). Ovo su neželjena dejstva povremene učestalosti (javljaju se kod do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Druga neželjena dejstva (pri primjeni samo lijeka Cabometyx) uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• anemija (nizak nivo crvenih krvnih zrnaca koja prenose kiseonik), nizak nivo trombocita (ćelije koje pomažu zgrušavanju krvi)
• smanjena aktivnost štitaste žlijezde; simptomi mogu uključivati: umor, povećanje tjelesne mase, zatvor, osjećaj hladnoće i suvu kožu
• smanjen apetit, promijenjeno čulo ukusa
• smanjene vrijednosti magnezijuma i kalijuma u krvi
• nizak nivo albumina u krvi (koji vezuju hormone, ljekove i enzime u tijelu)
• glavobolja, vrtoglavica
• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• krvarenje
• otežan govor, promuklost (disfonija), kašalj i nedostatak daha
• nadražen želudac, uključujući i proliv, mučninu, povraćanje, zatvor, probleme sa varenjem i bolove u stomaku
• crvenilo, oticanje ili bol u ustima ili grlu (stomatitis)
• osip na koži ponekad sa plikovima, svrab, bol u rukama ili tabanima, osip
• bol u rukama, šakama, nogama ili stopalima
• osjećaj umora ili slabosti, upala sluznice u ustima i probavnom sistemu, oticanje nogu i ruku
• gubitak tjelesne mase
• neuobičajeni rezultati za testove analize funkcije jetre (povećanje vrijednosti enzima jetre: aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• apsces (nagomilavanje gnoja sa otokom i upalom)
• niski nivoi bijelih kvrnih zrnaca (pomažu u borbi protiv infekcija)
• dehidracija
• smanjenje nivoa fosfata, natrijuma i kalcijuma u krvi
• povećani nivo kalijuma u krvi
• povećani nivo bilirubina u krvi (što može dovesti do žutice/žute kože ili očiju)
• povećani (hiperglikemija) ili smanjeni (hipoglikemija) nivo šećera u krvi
• upala živaca (uzrokuje utrnulost, slabost, peckanje ili gorući bol u rukama i nogama)
• zujanje u ušima (tinitus)
• krvni ugrušci u venama
• krvni ugrušci u plućima
• upala pankreasa, bolan rascep ili abnormalni spoj tkiva u organizmu (fistula), gastroezofagealna refluksna bolest (vraćanje želudačne kiseline), hemoroidi (šuljevi), suva usta i bol u ustima, teškoće pri gutanju
• težak svrab kože, alopecija (gubitak i smanjenje volumena kose), suva koža, akne, promjena boje kose, zadebljanje spoljnog sloja kože, crvenilo kože
• grč mišića, bol u zglobovima
• proteini u mokraći (uočeno u testovima)
• neuobičajeni rezultati za testove analize funkcija jetre (povećani nivoi enzima jetre u krvi: alkalne fosfataze i gama-glutamil transferaze)
• neuobičajeni rezultati za testove analize funkcije bubrega (povećani nivoi kreatinina u krvi)
• povećani nivoi enzima koji razlaže masti (lipaze) i enzima koji razlaže skrob (amilaze)
• povećani nivo holesterola ili triglicerida u krvi
• infekcija pluća (upala pluća)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod do 1 na 100 pacijenata)

• napadi, moždani udar
• ozbiljno visok krvni pritisak
• krvni ugrušci u arterijama
• smanjeno isticanje žuči iz jetre
• osjećaj žarenja ili bola na jeziku (glosodinija)
• srčani udar
• ugrušak koji je prošao kroz Vaše arterije i zaglavio se
• kolaps pluća sa zarobljenim vazduhom između pluća i grudnog koša, često izazivajući kratak dah (pneumotoraks)

Nepoznata učestalost (broj osoba kod kojih se javlja nije poznat)

• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije)
• upala krvnih sudova u koži (kožni vaskulitis)

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena pri primjeni lijeka Cabometyx u kombinaciji sa nivolumabom:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju)

• infekcije gornjih disajnih puteva
• smanjena aktivnost štitne žlijezde; simptomi mogu uključivati umor, povećanje tjelesne mase,

zatvor, osjećaj hladnoće i suvoće kože

• povećana aktivnost štitne žlijezde; simptomi mogu uključivati ubrzan rad srca, znojenje i gubitak težine
• smanjen apetit, promijenjen osjećaj ukusa
• glavobolja, vrtoglavica
• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• poteškoće u govoru, promuklost (disfonija), kašalj i otežano disanje
• nadražen želudac, uključujući dijareju, mučninu, povraćanje, lošu probavu, bol u stomaku i zatvor
• crvenilo, otok ili bol u ustima ili grlu (stomatitis)
• osip na koži ponekad sa plikovima, svrabom, bolom u šakama ili tabanima, osipom ili jakim svrabom kože
• bol u zglobovima (artralgija), grč mišića, mišićna slabost i bolovi u mišićima
• proteini u urinu (viđeno u testu)
• osjećaj umora ili slabosti, groznica i edem (oticanje)
• abnormalni rezultati testova funkcije jetre (povećane količine enzima jetre aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze ili alkalne fosfataze u vašoj krvi, veći nivo bilirubina)
• abnormalni rezultati testova funkcije bubrega (povećane količine kreatinina u krvi)
• visok (hiperglikemija) ili nizak (hipoglikemija) nivo šećera u krvi
• anemija (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca koja prenose kiseonik), smanjen broj bijelih krvnih zrnaca (koja su važna u borbi protiv infekcije), smanjen broj trombocita (ćelije koje pomažu zgrušavanju krvi)
• povećan nivo enzima koji razlaže masti (lipaze) i enzima koji razgrađuje skrob (amilaze)
• smanjenje nivoa fosfata
• povećana ili smanjena količina kalijuma
• povećan ili smanjen nivo kalcijuma, magnezijuma ili natrijuma u krvi
• smanjenje tjelesne mase

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju)

• ozbiljna infekcija pluća (upala pluća)
• povećanje broja bijelih krvnih zrnaca zvanih eozinofili
• alergijska reakcija (uključujući anafilaktičku reakciju)
• smanjeno lučenje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde (žlijezde koje se nalaze iznad bubrega)
• dehidracija
• upala živaca (uzrokuje utrnulost, slabost, peckanje ili gorući bol u rukama i nogama)
• zujanje u ušima (tinitus)
• suve oči i zamagljen vid
• promjene ritma ili brzine otkucaja srca, ubrzan rad srca
• krvni ugrušci u krvnim sudovima
• upala pluća (pneumonitis, koji karakteriše kašalj i otežano disanje), krvni ugrušci u plućima, tečnost oko pluća
• krvarenje iz nosa
• upala debelog crijeva (kolitis), suva usta, bol u ustima, upala želuca (gastritis) i hemoroidi (šuljevi)
• upala jetre (hepatitis)
• suva koža i crvenilo kože
• alopecija (opadanje i proređivanje kose), promjena boje kose
• upala zglobova (artritis)
• insuficijencija bubrega (uključujući nagli gubitak funkcije bubrega)
• bol, bol u grudima
• povećanje nivoa triglicerida u krvi
• povećanje nivoa holesterola u krvi

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod do 1 na 100 pacijenata)

• alergijske reakcije povezane sa infuzijom lijeka nivolumab
• upala hipofize koja se nalazi u bazi mozga (hipofizitis), oticanje štitne žlijezde (tiroiditis)
• privremena upala živaca koja uzrokuje bol, slabost i paralizu ekstremiteta (Guillain Barré-ov

sindrom); mišićna slabost i umor bez atrofije (miastenični sindrom)

• upala mozga
• upala oka (koja izaziva bol i crvenilo)
• upala srčanog mišića
• ugrušak koji je prošao kroz Vaše arterije i zaglavio se
• upala pankreasa (pankreatitis), perforacija crijeva, peckanje ili bol u jeziku (glosodinija)
• kožna bolest sa zadebljalim mrljama crvene kože, često sa srebrnastim ljuskama (psorijaza)
• koprivnjača (osip koji svrbi)
• osjećaj slabosti mišića, koji nije uzrokovan vježbom (miopatija), oštećenje kosti u vilici, bolno

oštećenje ili abnormalno povezivanje tkiva u vašem tijelu (fistula)

• upala bubrega
• kolaps pluća sa zarobljenim vazduhom između pluća i grudnog koša, često izazivajući kratak dah (pneumotoraks)

Nepoznata učestalost (broj osoba kod kojih se javlja nije poznat)

• upala krvnih sudova u koži (kožni vaskulitis)
• progresivno uništavanje i gubitak intrahepatičnih žučnih puteva i žutica

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji, iza oznake „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Cabometyx

• Aktivna supstanca je kabozantinib.

Cabometyx, 20 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 20 mg kabozantiniba u obliku kabozantinib (S)-malata.

Cabometyx, 40 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 40 mg kabozantiniba u obliku kabozantinib (S)-malata.

Cabometyx, 60 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 60 mg kabozantiniba u obliku kabozantinib (S)-malata.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, bezvodna; hidroksipropilceluloza; kroskarmeloza natrijum; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat

Film omotač Opadry Yellow: Hipromeloza 2910, titan dioksid (E171); triacetin; gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Kako izgleda lijek Cabometyx i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Cabometyx, 20 mg, film tableta

Tablete su žute boje, okrugle bez podione crte, sa utisnutom oznakom „XL“ na jednoj strani i „20“ na drugoj strani tablete.

Cabometyx, 40 mg, film tableta

Tablete su žute boje, trouglastog oblika bez podione crte, sa utisnutom oznakom „XL“ na jednoj strani i „40“ na drugoj strani tablete.

Cabometyx, 60 mg, film tableta

Tablete su žute boje, ovalnog oblika bez podione crte, sa utisnutom oznakom „XL“ na jednoj strani i „60“ na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu,tri kanistra sa desikantom (silika-gel) i poliestarskom zavojnicom kako bi se spriječilo oštećenje film tableta. Držite kanistre i poliestarsku zavojnicu u boci i nemojte progutati kanistre sa sredstvom za sušenje. Boca sadrži 30 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 HDPE boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u Podgorici

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

PATHEON FRANCE

40 Boulevard de Champaret, 38300 Bourgoin Jallieu, Francuska

TJOAPACK NETHERLANDS B.V.

Nieuwe Donk 9, Etten-Leur, 4879 AC, Holandija

ROTTENDORF PHARMA GMBH

Ostenfelder Strasse 51 – 61, 59320 Ennigerloh, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Cabometyx, 20 mg, film tableta, boca, plastična, 30 film tableta:

2030/25/464 – 3712 od 30.01.2025. godine

Cabometyx, 40 mg, film tableta, boca, plastična, 30 film tableta:

2030/25/465 – 3711 od 30.01.2025. godine

Cabometyx, 60 mg, film tableta, boca, plastična, 30 film tableta:

2030/25/466 – 3713 od 30.01.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2025. godine