BOSENTAN PHARMASCIENCE 62.5mg film tableta

Liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) radi poboljšanja kapaciteta za obavljanje fizičkih aktivnosti i drugih simptoma, kod pacijenata sa SZO funkcionalnom klasom III. Efikasnost je pokazana kod:

• primarne (idiopatske i nasljedne) plućne arterijske hipertenzije,
• PAH koja se javlja kao posljedica sklerodermije bez značajne intersticijalne bolesti pluća,
• PAH udružene sa kongenitalnim sistemsko-pulmonalnim šantom i Eisenmenger-ovom fiziologijom.

Neka poboljšanja su zapažena i kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom SZO funkcionalne klase II (vidjeti odjeljak 5.1).

Lijek Bosentan Pharmascience je takođe indikovan za smanjenje broja novih ulkusa na prstima kod pacijenata sa sistemskom sklerozom i aktivnim ulkusima na prstima (vidjeti odjeljak 5.1).

Način primjene

Tablete treba uzimati oralno, ujutro i uveče, sa ili bez hrane. Potrebno je film tablete progutati sa vodom.

Doziranje

Plućna arterijska hipertenzija

Liječenje treba da započne i prati isključivo ljekar koji ima iskustva u liječenju PAH.

U pakovanju lijeka je Kartica upozorenja za pacijenta, koja sadrži važne bezbjednosne informacije kojih pacijenti moraju biti svjesni prije i tokom liječenja lijekom Bosentan Pharmascience.

Odrasli

Kod odraslih pacijenata, liječenje lijekom Bosentan Pharmascience treba započeti dozom od 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedjelje, a zatim povećavati dozu do doze održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Iste preporuke treba primijeniti pri ponovnom uvođenju lijeka Bosentan Pharamscience poslije prekida liječenja (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski farmakokinetički podaci su pokazali da su koncentracije bosentana u plazmi kod djece sa PAH-om uzrasta od 1 do 15 godina bile u prosjeku niže nego kod odraslih pacijenata, i nije dolazilo do njihovog povećanja sa povećanjem doze bosentana iznad 2 mg/kg tjelesne težine ili povećanjem učestalosti doziranja sa dva na tri puta dnevno (vidjeti odjeljak 5.2). Povećanje doze ili učestalosti doziranja vjerovatno neće dovesti do dodatne kliničke koristi.

Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka, kada se koristi kod djece sa PAH-om uzrasta 1 godine i starije, preporučena početna i doza održavanja je 2 mg/kg tjelesne mase, ujutru i uveče.

Kod novorođenčadi sa perzistentnom plućnom hipertenzijom (PPHN – engl. persistant pulmonary hypertension of newborn), nije se pokazala korist primjene bosentana u standardnom liječenju. Nije moguće dati preporuke o doziranju (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).

Postupak u slučaju pogoršanja PAH

U slučaju pogoršanja kliničke slike (npr. smanjenje pređenog puta u 6-minutnom testu hoda za najmanje 10% u poređenju sa mjerenjima prije liječenja) uprkos liječenju lijekom Bosentan Pharmascience tokom najmanje 8 nedjelja (ciljnom dozom tokom najmanje 4 nedjelje), treba razmotriti alternativnu terapiju. Međutim, kod pojedinih pacijenata kod kojih nije došlo do poboljšanja nakon 8 nedjelja liječenja lijekom Bosentan Pharmascience, odgovor na terapiju može se još uvijek javiti nakon dodatnih 4 do 8 nedjelja liječenja.

U slučaju naknadnog pogoršanja kliničke slike uprkos primjeni lijeka Bosentan Pharmascience (tj. nakon nekoliko mjeseci liječenja), terapiju treba ponovo razmotriti. Kod pojedinih pacijenata koji nisu odgovorili na dozu od 125 mg lijeka bosentan dva puta dnevno, može doći do blagog poboljšanja fizičkih sposobnosti kada se doza poveća na 250 mg dva puta dnevno. Međutim, treba izvršiti pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika, uzimajući u obzir da je toksično djelovanje na jetru dozno-zavisno (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

Prekid liječenja

Nema dovoljno podataka o posljedicama naglog prekida primjene lijeka Bosentan Pharmascience kod pacijenata sa plućnom aterijskom hipertenzijom. Nema ni dokaza o akutnom pogoršanju bolesti (rebound efektu). Međutim, kako bi se izbjeglo moguće pogoršanje bolesti zbog potencijalnog rebound efekta, treba razmotriti postepeno smanjivanje doze lijeka (prepoloviti dozu tokom 3 do 7 dana). Preporučuje se intenzivno praćenje pacijenata tokom perioda obustavljanja terapije.

Kada se donese odluka o ukidanju lijeka Bosentan Pharmascience, to treba uraditi postepeno, uz uvođenje alternativne terapije.

Sistemska skleroza sa već postojećim ulkusima na prstima

Liječenje treba da započne i prati samo ljekar sa iskustvom u liječenju sistemske skleroze.

U pakovanje lijeka uključena je Kartica upozorenja za pacijenta koja sadrži važne bezbjednosne informacije kojih pacijenti moraju biti svjesni prije i tokom terapije lijekom Bosentan Pharmascience.

Odrasli

Liječenje lijekom Bosentan Pharmascience treba započeti dozom od 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedjelje i zatim povećati dozu do doze održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Iste preporuke važe i pri ponovnom uvođenju lijeka Bosentan Pharmascience nakon prekida liječenja (vidjeti odjeljak 4.4).

Iskustvo vezano uz ovu indikaciju ograničeno je šestomjesečnim trajanjem kontrolisane kliničke studije (vidjeti odjeljak 5.1).

Treba redovno provjeravati odgovor pacijenta na terapiju, kao i potrebu za dugotrajnom terapijom. Treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika, s obzirom na to da je bosentan toksičan za jetru (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata mlađih od 18 godina. Farmakokinetički podaci za lijek Bosentan Pharmascience kod male djece sa ovom bolešću nisu dostupni.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lijek Bosentan Pharmascience je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim do teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (tj. Child-Pugh klasa A) (vidjeti odjeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata na dijalizi (vidjeti odjeljak 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
• Umjerena do teška oštećenja funkcije jetre, tj. Child-Pugh klasa B ili C (vidjeti odjeljak 5.2).
• Početne vrijednosti aminotransferaza jetre, tj. aspartat aminotransferaze (AST) i/ili alanin aminotransferaze (ALT), 3 ili više puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti (engl. upper limit of normal, ULN; vidjeti odjeljak 4.4).
• Istovremena primjena ciklosporina A (vidjeti odjeljak 4.5).
• Trudnoća (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
• Žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdane metode kontracepcije (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5 i

4.6).

Efikasnost lijeka Bosentan Pharmascience nije utvrđena kod pacijenata sa teškom plućnom arterijskom hipertenzijom. Ako se kliničko stanje pogorša, trebalo bi razmotriti prelazak na terapiju koja se preporučuje u teškoj fazi bolesti (npr. epoprostenol) (vidjeti odjeljak 4.2).

Odnos koristi i rizika za bosentan nije utvrđen kod pacijenata sa PAH SZO funkcionalne klase I.

Terapiju lijekom Bosentan Pharmascience treba započeti jedino ako je sistemski sistolni krvni pritisak viši od 85 mm Hg. Nije pokazano da lijek Bosentan Pharmascience ima koristan efekat na izliječenje postojećih ulkusa na prstima.

Funkcija jetre

Povećanja vrijednosti aminotransferaza jetre, tj. aspartat i alanin aminotransferaza (AST i/ili ALT), udružena sa primjenom bosentana su dozno-zavisna. Promjene vrijednosti enzima jetre obično se javljaju u prvih 26 nedjelja liječenja, ali se takođe mogu javiti i kasnije u toku liječenja (vidjeti odjeljak 4.8). Povećanje vrijednosti enzima jetre djelimično može biti uzrokovano kompetitivnom inhibicijom eliminacije žučnih soli iz hepatocita, kao i drugim, još neutvrđenim mehanizmima poremećaja funkcije jetre. Nije isključen ni imunološki mehanizam, kao ni nakupljanje bosentana u hepatocitima koje dovodi do citolize sa potencijalnim teškim oštećenjem jetre. Rizik od disfunkcije jetre može takođe biti povećan kada se ljekovi koji su inhibitori pumpe za izlučivanje žučnih soli, npr. rifampicin, glibenklamid i ciklosporin A (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5), primjenjuju istovremeno sa bosentanom, ali su o ovome dostupni ograničeni podaci.

ULN = engl. Upper Limit of Normal (gornja granica normalne vrijednosti)

Koncentracija hemoglobina

Liječenje bosentanom je bilo udruženo sa dozno-zavisnim smanjenjima koncentracije hemoglobina (vidjeti odjeljak 4.8). U placebom kontrolisanim studijama, smanjenja koncentracije hemoglobina povezana sa bosentanom nisu bila progresivna, i stabilizovala su se nakon 4-12 nedjelja liječenja. Preporučuje se provjeravanje koncentracije hemoglobina prije početka liječenja, svakog mjeseca za vrijeme prva 4 mjeseca i zatim kvartalno. Ako se javi klinički značajno smanjenje u koncentraciji hemoglobina, dalja procjena i ispitivanje treba preduzeti da se odredi uzrok i potreba za specifičnim liječenjem. U postmarketinškom periodu, bili su prijavljeni slučajevi anemije koji su zahtijevali transfuziju eritrocita (vidjeti odjeljak 4.8).

Žene u reproduktivnom periodu

Pošto lijek Bosentan Pharmascience može da smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva, a uzimajući u obzir rizik od pogoršanja plućne hipertenzije u trudnoći, kao i teratogene efekte primijećene kod životinja:

• Liječenje lijekom Bosentan Pharmascience se ne smije započeti kod žena u reproduktivnom periodu osim ako ne praktikuju upotrebu pouzdane metode kontracepcije i ako rezultat testa na trudnoću prije početka liječenja nije negativan.
• Hormonski kontraceptivi ne mogu biti jedina metoda kontracepcije tokom liječenja lijekom Bosentan Pharmascience.
• Preporučuje se testiranje na trudnoću tokom liječenja kako bi se trudnoća rano otkrila.

Za više informacija, vidjeti odjeljke 4.5 i 4.6.

Okluzivna bolest plućnih vena

Slučajevi plućnog edema su bili prijavljeni kod primjene vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) kod pacijenata sa okluzivnom bolešću plućnih vena. Zato, ukoliko se pojave znakovi plućnog edema kod primjene lijeka Bosentan Pharmascience kod pacijenata sa PAH-om, mogućnost udružene okluzivne bolesti vena treba razmotriti. U postmarketinškom periodu, rijetko su zabilježeni slučajevi plućnog edema kod pacijenata liječenih lijekom Bosentan Pharmascience, i kod kojih je postojala sumnja na dijagnozu okluzivne bolesti plućnih vena.

Pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom i istovremenom insuficijencijom lijeve komore

Nije sprovedena specifična studija kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom i istovremenom disfunkcijom lijeve komore. Međutim, 1611 pacijenata (804 pacijenta liječenih bosentanom i 807 pacijenata koji su dobijali placebo) sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom (engl. Chronic Heart Failure, CHF) je bilo na terapiji u prosječnom trajanju od 1,5 godine u placebom kontrolisanoj studiji (studija AC-052-301/302 [ENABLE-1&2]). U ovoj studiji bila je povećana incidencija hospitalizacije zbog CHF za vrijeme prvih 4-8 nedjelja liječenja bosentanom, koja je mogla biti rezultat retencije tečnosti. U ovoj studiji, retencija tečnosti se manifestovala ranim dobijanjem na težini, smanjenjem koncentracije hemoglobina i povećanjem incidencije edema nogu. Na kraju ove studije, nije bilo razlike u ukupnim hospitalizacijama zbog srčane insuficijencije niti mortaliteta između pacijenata koji su dobijali bosentan i onih koji su dobijali placebo. Zbog toga je preporučeno da pacijenti budu praćeni u slučaju pojave znakova retencije tečnosti (npr. povećanje težine), naročito ukoliko istovremeno imaju tešku sistolnu disfunkciju. Ako se ovo javi, preporučuje se početak liječenja diureticima, ili da se doza postojećih diuretika poveća. Liječenje diureticima treba da bude razmotreno kod pacijenata sa dokazanom retencijom tečnosti prije početka liječenja lijekom Bosentan Pharmascience.

Plućna arterijska hipertenzija udružena sa HIV infekcijom

Postoji ograničeno iskustvo kliničkih studija sa upotrebom lijeka Bosentan Pharmascience kod pacijenata sa PAH-om udruženim sa HIV infekcijom, na terapiji antiretrovirusnim ljekovima (vidjeti odjeljak 5.1). Studija interakcije između bosentana i kombinacije lopinavira + ritonavira kod zdravih ispitanika pokazala je povećane koncentracije bosentana u plazmi sa najvišim nivoom u toku prva 4 dana liječenja (vidjeti odjeljak 4.5). Kada se započinje liječenje lijekom Bosentan Pharmascience kod pacijenata kojima su propisani inhibitori proteaze sa pojačivačem ritonavirom, pacijentovu podnošljivost lijeka Bosentan Pharmascience potrebno je pratiti sa posebnom pažnjom na početku faze uvođenja, zbog rizika od hipotenzije i testova funkcije jetre. Povećani dugoročni rizik od hepatotoksičnosti i hematoloških neželjenih događaja ne može se isključiti kada se bosentan koristi u kombinaciji sa antiretrovirusnim ljekovima. Zbog potencijala za interakcije koje su vezane za indukcioni efekat bosentana na CYP450 (vidjeti odjeljak 4.5), koji može uticati na efikasnost antiretroviralne terapije, ove pacijente treba takođe pažljivo pratiti u pogledu njihove HIV infekcije.

Plućna hipertenzija kao posljedica hronične opstruktivne plućne bolesti (HOBP)

Bezbjednost i podnošljivost bosentana ispitana je u istraživačkoj, nekontrolisanoj 12-nedjeljnoj studiji kod 11 pacijenata sa plućnom hipertenzijom kao posljedicom teške HOPB (faza III prema klasifikaciji GOLD). Uočeno je povećanje minutne ventilacije i smanjenje zasićenosti kiseonikom, a najčešći neželjeni događaj bila je dispnea, koja je nestala prekidom terapije bosentanom.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Istovremena primjena lijeka Bosentan Pharmascience i ciklosporina A je kontraindikovana (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primjena lijeka Bosentan Pharmascience sa glibenklamidom, flukonazolom i rifampicinom se ne preporučuje. Za više pojedinosti vidjeti odjeljak 4.5.

Istovremenu primjenu inhibitora CYP3A4 i CYP2C9 sa lijekom Bosentan Pharmascience treba izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.5).

Bosentan je induktor citohroma P450 (CYP) izoenzima CYP2C9 i CYP3A4. In vitro podaci takođe sugerišu indukciju CYP2C19. Posljedično, koncentracije u plazmi supstanci metabolizovanih ovim izoenzimima biće smanjene kada se primijene istovremeno sa bosentanom. Mogućnost izmjene efikasnosti ljekova koji se metabolišu ovim izoenzimima treba razmotriti. Doziranje ovih ljekova može da zahtijeva prilagođavanje nakon uvođenja, promjene doze ili prekida istovremenog liječenja lijekom Bosentan Pharmascience.

Bosentan se metaboliše preko CYP2C9 i CYP3A4. Inhibicija ovih izoenzima može povećati koncentraciju bosentana u plazmi (vidjeti ketokonazol). Uticaj CYP2C9 inhibitora na koncentraciju bosentana nije ispitan. Kombinaciju treba primijeniti sa oprezom.

Flukonazol i drugi inhibitori CYP2C9 i CYP3A4: Istovremena primjena sa flukonazolom, koji inhibira uglavnom CYP2C9, ali do određenog stepena i CYP3A4, može voditi velikom povećanju koncentracije bosentana u plazmi. Kombinovanje se ne preporučuje. Iz istog razloga se ne preporučuje ni istovremena primjena jakog CYP3A4 inhibitora (kao što su ketokonazol, itrakonazol ili ritonavir) kao i CYP2C9 inhibitora (kao što je vorikonazol) sa bosentanom.

Ciklosporin A: istovremena primjena lijeka Bosentan Pharmascience i ciklosporina A (inhibitora kalcineurina) je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). Kod istovremene primjene, početne koncentracije bosentana bile su približno 30 puta veće od onih izmjerenih samo sa bosentanom. U stanju ravnoteže, koncentracije bosentana u plazmi bile su 3 do 4 puta veće nego samo sa bosentanom. Mehanizam ove interakcije je najvjerovatnije inhibicija preuzimanja bosentana u hepatocite, posredovanog transportnim proteinima, koju prouzrokuje ciklosporin. Koncentracije ciklosporina A (CYP3A4 supstrata) u krvi smanjile su se za približno 50%. Ovo je najvjerovatnije posljedica indukcije CYP3A4 izazvane bosentanom.

Takrolimus, sirolimus: istovremena primjena takrolimusa ili sirolimusa sa bosentanom nije bila ispitana kod ljudi, ali može dovesti do povećanja koncentracije bosentana u plazmi po analogiji sa istovremenom primjenom ciklosporina A. Takođe, bosentan može da smanji koncentracije takrolimusa i sirolimusa u plazmi. Zbog toga, istovremena primjena bosentana sa takrolimusom ili sirolimusom nije preporučljiva.

Pacijente kojima je potrebna ova kombinacija bi trebalo pažljivo pratiti zbog neželjenih događaja vezanih za bosentan i zbog koncentracije takrolimusa ili sirolimusa u krvi.

Glibenklamid: istovremena primjena bosentana od 125 mg dva puta dnevno tokom 5 dana smanjila je koncentracije glibenklamida (CYP3A4 supstrata) u plazmi za 40%, sa snažnim značajnim smanjenjem hipoglikemijskog efekta. Koncentracije bosentana u plazmi bile su takođe smanjene za 29%. Pored toga, povećana incidencija povišenih vrijednosti aminotransferaza je bila primijećena kod pacijenata koji su primali istovremenu terapiju. Oba lijeka, glibenklamid i bosentan, inhibiraju pumpu za izlučivanje žučnih soli, što može da objasni povišene vrijednosti aminotransferaza. Zbog se ova kombinacija ne smije primjenjivati. Podaci o interakcijama sa drugim derivatima sulfoniluree nisu dostupni.

Rifampicin: istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno sa rifampicinom, jakim induktorom CYP2C9 i CYP3A4, kod 9 zdravih ispitanika tokom 7 dana, smanjila je koncentracije bosentana u plazmi za 58%, i ovo smanjenje je moglo dostići skoro 90% u pojedinom slučaju. Kao rezultat, značajno smanjenje efekta bosentana se očekuje kada se primjeni istovremeno sa rifampicinom. Istovremena upotreba rifampicina i lijeka Bosentan Pharmascience se ne preporučuje. Podaci za druge CYP3A4 induktore, npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion su nedostupni, ali se očekuje da njihova istovremena primjena vodi smanjenju sistemske izloženosti bosentanu. Klinički značajno smanjenje efikasnosti se ne može isključiti.

Lopinavir + ritonavir (i drugi inhibitori proteaze pojačani ritonavirom): istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno sa 400 mg lopinavira i 100 mg ritonavira dva puta dnevno, tokom 9,5 dana kod zdravih dobrovoljaca, dala je početne koncentracije bosentana u plazmi koje su bile približno 48 puta više od onih izmjerenih nakon primjene samo bosentana. Devetog dana, koncentracije bosentana u plazmi bile su približno 5 puta više nego pri primjeni samo bosentana. Inhibicija preuzimanja u hepatocite, posredovanog transportnim proteinima, i inhibicija CYP 3A4, izazvane ritonavirom, koje smanjuju klirens bosentana, po svemu sudeći su uzroci ove interakcije. Pri istovremenoj primjeni sa lopinavirom i ritonavirom ili sa drugim inhibitorima proteaze pojačanim ritonavirom, potrebno je da se prati podnošljivost lijeka Bosentan Pharmascience.

Nakon istovremene primjene bosentana tokom 9,5 dana, izloženosti lopinaviru i ritonaviru u plazmi su se smanjile na nivo koji nije bio klinički značajan (za približno 14%, odnosno 17%). Međutim, puna indukcija od strane bosentana možda nije bila dostignuta, pa dalje smanjenje inhibitora proteaze nije moguće isključiti. Preporučuje se odgovarajuće praćenje terapije HIV infekcije. Slični efekti se mogu očekivati sa drugim inhibitorima proteaze pojačanim ritonavirom (vidjeti odjeljak 4.4).

Drugi antiretrovirusni ljekovi: nema specifične preporuke za druge dostupne antiretrovirusne ljekove zbog nedostatka podataka. Zbog značajne hepatoksičnosti nevirapina, koja bi mogla pojačati hepatotoksičnost bosentana, kombinacija nevirapina i bosentana se ne preporučuje.

Hormonski kontraceptivi: istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno tokom 7 dana sa pojedinačnom dozom oralnog kontraceptiva koji sadrži noretisteron 1 mg i etinilestradiol 35 mcg smanjila je PIK noretisterona i etinilestradiola za 14%, odnosno 31%. Ipak, smanjenja izloženosti su bila čak do 56%, odnosno 66%, po pojedinačom ispitaniku. Zbog toga se kontraceptivi bazirani samo na hormonima, bez obzira na način primjene (tj. oralni, injekcioni, transdermalni ili implantabilni oblici), ne smatraju pouzdanom metodom kontracepcije (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin: istovremena primjena 500 mg bosentana dva puta dnevno tokom 6 dana smanjila je koncentracije u plazmi i S-varfarina (CYP2C9 supstrat) i R-varfarina (CYP3A4 supstrat) za 29%, odnosno 38%. Kliničko iskustvo istovremene primjene bosentana sa varfarinom kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom nije pokazalo klinički značajne promjene u vrijednostima internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio, INR) ili u dozi varfarina (između početne i krajnje vrijednosti u kliničkim studijama). Pored toga, učestalost promjena u dozi varfarina za vrijeme studija zbog promjena u INR ili zbog neželjenih događaja bila je slična između pacijenata tretiranih bosentanom i placebom. Nije potrebno prilagođavanje doze varfarina i sličnih oralnih antikoagulanasa u početku primjene bosentana, ali intenzivno praćenje INR-a je preporučljivo, naročito u početku liječenja bosentanom i kod povećanja doze.

Simvastatin: istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno tokom 5 dana smanjila je koncentracije u plazmi simvastatina (CYP3A4 supstrat), i njegovog aktivnog β-hidroksi kiselog metabolita za 34%, odnosno 46%. Istovremena primjena simvastatina nije uticala na koncentracije bosentana u plazmi. Praćenje nivoa holesterola i naknadno prilagođavanje doziranja treba razmotriti.

Ketokonazol: istovremena primjena 62,5 mg bosentana dva puta dnevno sa ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4, tokom 6 dana, povećala je koncentracije bosentana u plazmi približno 2 puta. Nije bilo neophodno prilagođavanje doze bosentana. Mada nije pokazano kroz in vivo studije, slična povećanja koncentracija bosentana u plazmi se očekuju sa drugim jakim inhibitorima CYP3A4 (kao što su itrakonazol ili ritonavir). Ipak, kada se kombinuje sa CYP3A4 inhibitorom, kod pacijenata koji su slabi metabolizeri CYP2C9, postoji rizik od povećanja koncentracija bosentana u plazmi, što može biti jačeg intenziteta i time voditi potencijalnim štetnim neželjenim događajima.

Epoprostenol: ograničeni podaci dobijeni iz studije (AC-052-356, (BREATHE-3)) u kojoj je 10 pedijatrijskih pacijenata primalo kombinaciju bosentana i epoprostenola ukazuju da su poslije primjene obje, pojedinačne i ponovljene doze, Cmax i PIK vrijednosti bosentana bile slične kod pacijenata sa ili bez kontinuirane infuzije epoprostenola (vidjeti odjeljak 5.1).

Sildenafil: istovremena primjena 125 mg bosentana dva puta dnevno (u stanju dinamičke ravnoteže) sa 80 mg sildenafila tri puta dnevno (u stanju dinamičke ravnoteže) tokom 6 dana kod zdravih dobrovoljaca dovelo je do smanjenja PIK-a sildenafila za 63% i povećanja PIK bosentana za 50%. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primjene.

Tadalafil: bosentan (125 mg dva puta dnevno) smanjio je sistemsku izloženost tadalafila (40 mg jednom dnevno) za 42% i Cmax za 27% nakon istovremene primjene višestrukih doza. Tadalafil ne utiče na sistemsku izloženost bosentana ili njegovih metabolite (PIK i Cmax).

Digoksin: istovremena primjena 500 mg bosentana dva puta dnevno sa digoksinom, tokom 7 dana, smanjila je PIK, Cmax i Cmin digoksina za 12%, 9%, odnosno 23%. Mogući mehanizam te interakcije jeste indukcija P-glikoproteina. Za ovu interakciju je malo vjerovatno da je klinički značajna.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su sprovođene samo kod odraslih.

Trudnoća

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost; vidjeti odjeljak 5.3). Ne postoje pouzdani podaci o upotrebi lijeka Bosentan Pharmascience kod trudnica. Potencijalni rizik za ljude je još uvijek nepoznat. Lijek Bosentan Pharmascience je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).

Žena u reproduktivnom periodu

Prije početka liječenja lijekom Bosentan Pharmascience žena u reproduktivnom periodu, potrebno je provjeriti da nisu trudne, dati im odgovarajući savjet o pouzdanim metodama kontracepcije, i inicirati pouzdanu kontracepciju. Pacijenti i ljekari moraju biti svjesni da zbog potencijalnih farmakokinetičkih interakcija, lijek Bosentan Pharmascience može učiniti hormonske kontraceptive neefikasnim (vidjeti odjeljak 4.5). Zbog toga, žene u reproduktivnom periodu ne smiju da koriste hormonske kontraceptive (uključujući oralne, injekcione, transdermalne ili implantabilne oblike) kao jedinu metodu kontracepcije, već moraju koristiti dodatnu ili alternativnu pouzdanu metodu kontracepcije. Ako postoji bilo kakva nedoumica o tome koji kontraceptiv treba savjetovati pojedinačnoj pacijentkinji, preporučuje se konsultacija sa ginekologom. Zbog mogućeg izostanka efekta hormonske kontracepcije za vrijeme liječenja lijekom Bosentan Pharmascience, i takođe imajući u vidu da u trudnoći dolazi do teškog pogoršanja plućne hipertenzije, preporučuju se mjesečni testovi na trudnoću za vrijeme liječenja lijekom Bosentan Pharmascience, kako bi se trudnoća rano otkrila.

Dojenje

Nije poznato da li se bosentan izlučuje u humano mlijeko. Ne preporučuje se dojenje tokom terapije lijekom Bosentan Pharmascience.

Plodnost

Studije na životinjama su pokazale efekat na testise (vidjeti odjeljak 5.3). U studiji u kojoj se proučavao uticaj bosentana na funkciju testisa kod muškaraca sa PAH, 6 od 24 pacijenta (25%) je imalo smanjenu koncentraciju spermatozoida u odnosu na početne vrijednosti za najmanje 50%, nakon 6 mjeseci liječenja. Na osnovu ovih podataka i pretkliničkih podataka, ne može se isključiti mogućnost štetnog uticaja bosentana na spermatogenezu kod muškaraca. Kod djece muškog pola takođe ne može da se isključi dugoročan uticaj na plodnost nakon liječenja lijekom Bosentan Pharmascience.

Nijesu sprovedene specifične studije za procjenu direktnog uticaja lijeka Bosentan Pharmascience na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, lijek Bosentan Pharmascience može izazvati hipotenziju, sa simptomima vrtoglavice, zamagljenog vida ili sinkope, što može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

U 20 placebom kontrolisanih studija, sprovedenih kod različitih terapijskih indikacija, ukupno 2486 pacijenata je liječeno bosentanom u dnevnim dozama od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacijenata je primalo placebo. Prosječno trajanje liječenja iznosilo je 45 nedjelja. Neželjene reakcije na lijek su definisane kao događaji koji su se javili kod najmanje 1% pacijenata koji su primali bosentan i sa učestalošću od najmanje 0,5% većom nego kod onih koji su primali placebo. Najčešće neželjene reakcije su glavobolja (11,5%), edem/zadržavanje tečnosti (13,2%), abnormalni nalazi funkcije jetre (10,9%) i anemija/smanjenje koncentracije hemoglobina (9,9%).

Liječenje bosentanom bilo je udruženo sa dozno-zavisnim povećanjima vrijednosti aminotransferaza jetre i smanjenjima koncentracije hemoglobina (vidjeti odjeljak 4.4).

Neželjene reakcije primijećene u 20 placebom kontrolisanih studija i postmarektinškom iskustvu sa bosentanom navedene su prema učestalosti, koristeći sljedeću konvenciju: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i < 1/100); rijetko (≥1/10000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem redosljedu prema ozbiljnosti. Nema klinički značajnih razlika u neželjenim reakcijama primijećenim između ukupnog zbira podataka i odobrenih indikacija.

¹Podaci dobijeni iz postmarketinškog iskustva, učestalosti koje se baziraju na statističkom modelovanju podataka iz placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja.

²Reakcije preosjetljivosti prijavljene su kod 9,9% pacijenata koji su primali bosentan i kod 9,1% pacijenata koji su primali placebo.

³Glavobolja je bila prijavljena kod 11,5% pacijenata koji su primali bosentan i kod 9,8% pacijenata koji su primali placebo.

4Ovi tipovi reakacije mogu biti povezani sa osnovnom bolešću.

5Edem ili zadržavanje tečnosti bili su prijavljeni kod 13,2% pacijenata koji su primali bonsentan i kod 10,9% pacijenata koji su primali placebo.

U postmarketinškom periodu, rijetki slučajevi neobjašnjive ciroze jetre prijavljeni su nakon produžene terapije bosentanom kod pacijenata sa višestrukim komorbiditetima i terapijama ljekovima. Takođe je bilo i rijetkih prijava insuficijencije jetre. Ovi slučajevi ukazuju na veliku važnost striktnog pridržavanja mjesečnog rasporeda praćenja funkcije jetre za vrijeme terapije bosentanom (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nekontrolisane studije kod pedijatrijskih pacijenata

Bezbjednosni profil u prvoj nekontrolisanoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa film tabletom (BREATHE-3: n = 19, medijana uzrasta 10 godina, [raspon 3 – 15 godina], otvoreno doziranje bosentana 2 mg/kg dva puta dnevno; liječenje u trajanju od 12 nedjelja) je bio sličan onom primijećenom u pivotalnim studijama kod odraslih pacijenata sa PAH-om. U BREATHE-3, najčešće neželjene reakcije bile su crvenilo (21%), glavobolja i abnormalni nalaz funkcije jetre (svaki 16%).

Analiza objedinjenih podataka iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija sprovedenih kod pacijenata sa PAH-om liječenih disperzibilnim tabletama bosentana od 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/produžetak) je uključila ukupno 100 djece na terapiji bosentanom u dozi 2 mg/kg dva puta na dan (n=33), 2 mg/kg tri puta na dan (n=31), ili 4 mg/kg dva puta na dan (n=36). Pri uključivanju u studiju, šest pacijenata je bilo uzrasta između 3 mjeseca i 1 godine, 15 djece je bilo uzrasta između 1 i 2 godine i 79 djece između 2 i 12 godina. Medijana vremena trajanja terapije je bila 71.8 nedjelja (raspon 0,4 – 258 nedjelja).

Bezbjednosni profil u ovoj analizi objedinjenih podataka nekontrolisanih pedijatrijskih studija je bio sličan onom primijećenom u pivotalnim studijama kod odraslih pacijenata sa PAH izuzev kod infekcija, koje su bile češće prijavljene nego kod odraslih (69,0% u odnosu na 41,3%). Ova razlika u učestalosti infekcije može biti djelimično usled duže medijane vremena izloženosti pedijatrijske grupe (medijana 71,8 nedjelja) u poređenju sa grupom odraslih (medijana 17,4 nedjelja). Najčešći neželjeni događaji su bili infekcije gornjeg respiratornog trakta (25%), plućna (arterijska) hipertenzija (20%), nazofaringitis (17%), pireksija (15%), povraćanje (13%), bronhitis (10%), abdominalni bol (10%) i dijareja (10%). Nije bilo relevantne razlike u učestalosti neželjenih događaja među pacijentima starijim i mlađim od 2 godine, međutim ovo je zasnovano na samo 21 djetetu mlađem od 2 godine, uključujući 6 pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 1 godine. Neželjeni događaji poremećaja jetre i anemije/sniženja hemoglobin se javilo kod 9% i 5% pacijenata.

U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji, sprovedenoj na pacijentima sa PPHN-om (FUTURE-4), ukupno 13 novorođenčadi je liječeno bosentanom u obliku disperzibilnih tableta dozom od 2 mg/kg dva puta na dan (8 pacijenata je primalo placebo). Medijana trajanja liječenja bosentanom odnosno placebom, je bila 4.5 dana (raspon 0.5 – 10.0 dana) odnosno 4.0 dana (raspon 2.5 – 6.5 dana). Najčešći neželjeni događaji kod pacijenata koji su primali bosentan i placebo su bili anemija ili smanjenje hemoglobina (kod 7, odnosno 2 pacijenta), generalizovani edem (kod 3, odnosno 0 pacijenata), i povraćanje (kod 2, odnosno 0 pacijenata).

Odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga

Odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga funkcije jetre

Tokom kliničkog programa, dozno-zavisna povećanja vrijednosti aminotransferaza jetre su se generalno javljala tokom prvih 26 nedjelja liječenja, obično su se razvijala postepeno, i bila su uglavnom asimptomatska. U postmarketinškom periodu zabilježeni su rijetki slučajevi ciroze jetre i insuficijencije jetre.

Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nejasan. Ova povećanja vrijednosti aminotransferaza mogu da se povuku spontano u nastavku liječenja sa održavajućom dozom bosentana ili nakon smanjenja doze, ali prekid ili obustava mogu da budu neophodni (vidjeti odjeljak 4.4).

U 20 integrisanih placebom kontrolisanih studija, povećanja vrijednosti aminotransferaza jetre ≥3 puta od gornje granice normale (ULN) su primijećena kod 11,2% pacijenata liječenih bosentanom u poređenju sa 2,4% pacijenata koji su primali placebo. Povećanja za ≥ 8 x ULN primijećena su kod 3,6% pacijenata liječenih bosentanom i kod 0,4% pacijenata liječenih placebom. Povećanja vrijednosti aminotransferaza bila su udružena sa povećanom koncentracijom bilirubina (≥ 2 x ULN) bez dokaza o bilijarnoj opstrukciji kod 0,2% (5 pacijenata) na bosentanu i kod 0,3% (6 pacijenata) na placebu.

U analizi objedinjenih podataka 100 pacijenata sa PAH-om iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija FUTURE

1/2 i FUTURE 3/produžetak, zabilježeno je povišenje vrijednosti aminotransferaza jetre ≥ 3 x ULN kod 2% pacijenata.

U FUTURE-4 studiji koja je uključila 13 novorođenčadi sa PPHN koji su bili na terapiji bosentanom 2 mg/kg dva puta na dan, tokom manje od 10 dana (raspon 0,5 – 10,0 dana) nije bilo slučajeva povišenja vrijednosti aminotransferaza jetre ≥ 3 x ULN tokom terapije, ali jedan slučaj hepatitisa se pojavio 3 dana nakon završetka terapije bosentanom.

Hemoglobin

U placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, smanjenje koncentracije hemoglobina ispod 10 g/dL u odnosu na početnu vrijednost prijavljeno je kod 8,0% pacijenata liječenih bosentanom i kod 3,9% pacijenata liječenih placebom (vidjeti odjeljak 4.4).

U analizi objedinjenih podataka 100 djece sa PAH-om iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija FUTURE 1/2 I FUTURE 3/produžetak, smanjenje koncentracije hemoglobina u odnosu na početne vrijednosti na manje od 10 g/dL je prijavljeno kod 10,0% pacijenata. Nije bilo smanjenja vrijednosti ispod 8 g/dL.

U FUTURE-4 studiji, kod 6 od 13 novorođenčadi sa PPHN liječene bosentanom, došlo je do sniženja koncentracije hemoglobina sa vrijednosti koje su bile u granicama normale na početku liječenja do vrijednosti ispod donjih granica normale tokom terapije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

[email protected]

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Bosentan je bio primijenjen u pojedinačnoj dozi do 2400 mg kod zdravih ispitanika, i do 2000 mg/dan tokom 2 mjeseca kod pacijenata sa bolešću različitom od plućne hipertenzije. Najčešća neželjena reakcija bila je glavobolja blagog do umjerenog intenziteta.

Teško predoziranje može dovesti do pomenute hipotenzije zahtijevajući aktivnu kardiovaskularnu podršku. U postmarketinškom periodu, prijavljen je jedan slučaj predoziranja sa 10000 mg bosentana kod pacijenta adolescenta muškog pola. Imao je simptome mučnine, povraćanja, hipotenzije, vrtoglavice, znojenja i zamagljen vid. U potpunosti se oporavio u roku od 24 sata, uz podršku za održavanje krvnog pritiska. Napomena: bosentan se ne uklanja dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: ostali antihipertenzivi

ATC kod: C02KX01

Mehanizam dejstva

Bosentan je dvostruki antagonista receptora za endotelin (engl. endothelin receptor antagonist, ERA) sa afinitetom za oba tipa receptora za endotelin, A i B (ETA i ETB). Bosentan smanjuje i plućni i sistemski vaskularni otpor, što dovodi do povećanja minutnog volumena srca bez povećanja srčane frekvencije.

Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedan od najjačih poznatih vazokonstriktora koji može da ubrza fibrozu, proliferaciju ćelija, hipertrofiju srca i remodelovanje, a djeluje i proinflamatorno. Ovi efekti su posredovani vezivanjem endotelina za ETA i ETB receptore lokalizovane u endotelu i vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama. Koncentracija ET-1 u tkivima i plazmi je povećana u nekoliko kardiovaskularnih poremećaja i bolesti vezivnog tkiva, uključujući plućnu arterijsku hipertenziju, sklerodermiju, akutnu i hroničnu srčanu insuficijenciju, ishemiju miokarda, sistemsku hipertenziju i aterosklerozu, što ukazuje na patogenu ulogu ET-1 u ovim bolestima. Kod plućne arterijske hipertenzije i srčane insuficijencije, u odsustvu antagonizma na receptore za endotelin, povišene koncentracije ET-1 su strogo povezane sa težinom i prognozom ovih bolesti.

Bosentan je u kompeticiji sa ET-1 i drugim ET peptidima za vezivanje za oba receptora, ETA i ETB, sa neznatno većim afinitetom za ETA receptore (Ki = 4,1-43 nanomola) nego za ETB receptore (Ki = 38-730 nanomola). Bosentan je specifičan antagonista ET receptora, tj. ne vezuje se za druge receptore.

Efikasnost

Životinjski modeli

U životinjskim modelima plućne hipertenzije, bosentan je pri hroničnoj oralnoj primjeni doveo do smanjenja plućnog vaskularnog otpora i vratio je u prethodno stanje plućnu vaskularnu hipertrofiju i hipertrofiju desne komore. U životinjskim modelima plućne fibroze, bosentan je smanjio deponovanje kolagena u plućima.

Efikasnost kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom

Dvije randomizovane, dvostruko-slijepe, multicentrične, placebom kontrolisane studije su bile sprovedene na 32 (studija AC-052-351) i 213 (studija AC-052-352 [BREATHE-1]) odraslih pacijenata sa SZO funkcionalnom klasom III-IV plućne arterijske hipertenzije (primarna plućna hipertenzija ili plućna hipertenzija uglavnom kao posljedica sklerodermije). Nakon 4 nedjelje primjene bosentana od 62,5 mg dva puta dnevno, doze održavanja ispitivane u ovim studijama bile su: 125 mg dva puta dnevno u studiji AC-052-351, i 125 mg dva puta dnevno i 250 mg dva puta dnevno u studiji AC-052-352.

Bosentan je dodat terapiji koju su u tom trenutku pacijenti uzimali, a u koju su mogli biti uključeni: antikoagulansi, vazodilatatori (npr. blokatori kalcijumovih kanala), diuretici, kiseonik i digoksin i njihove kombinacije, ali ne i epoprostenol. Kontrola je bila placebo zajedno sa trenutnom terapijom.

Primarni parametar praćenja ishoda u obje studije bio je promjena u pređenom putu nakon 6 minuta, nakon 12 nedjelja terapije u prvoj studiji i poslije 16 nedjelja u drugoj studiji. U obje studije liječenje bosentanom dovelo je do značajnog povećanja fizičke sposobnosti. Povećanja u udaljenosti pređenoj hodanjem u odnosu na početnu vrijednost ispravljena s obzirom na placebo iznosila su 76 metara (p= 0,02; t-test) u studiji AC-052-351, i 44 metra (p= 0,0002; Mann-Whitney U test) u studiji AC-052-352. Razlike između dvije grupe, 125 mg dva puta dnevno i 250 mg dva puta dnevno, nisu bile statistički značajne, ali postignut je nešto bolji kapacitet za vježbanje u grupi koja je dobijala 250 mg dva puta dnevno.

Povećanje pređenog puta bilo je vidljivo nakon 4 nedjelje liječenja a bilo je jasno uočljivo nakon 8 nedjelja liječenja, i bilo je održavano tokom 28 nedjelja trajanja dvostruko slijepog liječenja u jednoj podgrupi populacije pacijenata.

U retrospektivnoj analizi pacijenata koji su odgovorili na terapiju (responderi), a koja se zasnivala na promjenama u pređenom putu, SZO funkcionalnoj klasi i dispnei, kod 95 pacijenata koji su dobijali bosentan 125 mg dva puta dnevno, u randomizovanoj placebom kontrolisanoj studiji, ustanovljeno je da je u 8. nedjelji 66 pacijenata imalo poboljšanje, 22 je bilo stabilno, a 7 je doživjelo pogoršanje. Od 22 pacijenta čije je stanje bilo stabilno nakon 8 nedjelja, kod njih 6 je došlo do poboljšanja u nedjeljama 12/16, a kod 4 je došlo do pogoršanja u odnosu na početnu vrijednost. Od 7 pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja u 8. nedelji, kod njih 3 je došlo do poboljšanja u nedjeljama 12/16, a kod 4 je došlo do pogoršanja u poređenju sa početnim vrijednostima.

Invazivni hemodinamski parametri određeni su samo u prvoj studiji. Liječenje bosentanom dovelo je do značajnog povećanja srčanog indeksa, što je bilo udruženo sa značajnim smanjenjem plućnog arterijskog pritiska, plućnog vaskularnog otpora i prosječnog pritiska u desnoj pretkomori.

Tokom liječenja bosentanom uočeno je smanjenje simptoma plućne arterijske hipertenzije. Mjerenje dispnee za vrijeme testa hodanja takođe je pokazalo da je došlo do poboljšanja kod pacijenata liječenih bosentanom. U AC-052-352 studiji, na početku terapije 92% od 213 pacijenata imalo je SZO funkcionalnu klasu III, a 8% klasu IV. Liječenje bosentanom dovelo je do poboljšanja SZO funkcionalne klase kod 42,4% pacijenata (i kod 30,4% pacijenata koji su dobijali placebo). Ukupna promjena SZO funkcionalne klase, u obje studije, bila je značajno bolja kod pacijenata liječenih bosentanom, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo. Liječenje bosentanom bilo je udruženo sa značajnim smanjenjem brzine pogoršanja kliničke slike u 28. nedjelji, u odnosu na placebo (10,7% u odnosu na 37,1%; p=0,0015).

U randomizovanoj, dvostrukoj slijepoj, multicentričnoj, placebom kontrolisanoj studiji (AC-052-364 [EARLY]), 185 PAH pacijenata SZO funkcionalne klase II (srednja početna vrijednost udaljenosti pređene šestominutnim hodanjem od 435 metara) dobijalo je bosentan 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedjelje, a zatim 125 mg dva puta dnevno (n=93) ili placebo (n=92) tokom 6 mjeseci. Uključeni pacijenti prethodno nisu dobijali terapiju za PAH (n=156) ili su bili na stabilnim dozama sildenafila (n=29). Koprimarne mjere ishoda bile su: procenat promjena u plućnom vaskularnom otporu (PVR) i promjena u udaljenosti pređenoj šestominutnim hodanjem, nakon 6 mjeseci terapije u odnosu na stanje prije liječenja, u poređenju sa placebom. Tabela u nastavku prikazuje unaprijed specificirane analize plana ispitivanja.

CI = interval pouzdanosti, PVR = plućni vaskularni otpor (engl. pulmonary vascular resistance)

Kod liječenja bosentanom došlo je u odnosu na placebo do smanjenja brzine pogoršanja kliničke slike koju zajednički određuju progresija simptoma, hospitalizacija zbog PAH i smrt (proporcionalno smanjenje rizika za 77%, 95% interval pouzdanosti [CI] 20%-94%, p=0,0114). Efekasnost terapije zasnivala se najviše na komponenti smanjena progresije simptoma. Dogodila se jedna hospitalizacija izazvana pogoršanjem PAH u grupi koja je dobijala bosentan, i tri u grupi koja je dobijala placebo. Samo se po jedan smrtni slučaj dogodio u svakoj ispitivanoj grupi tokom trajanja šestomjesečnog dvostruko slijepog ispitivanja, tako da se ne može izvesti zaključak o uticaju na preživljavanje.

Dugoročni podaci su dobijeni od svih 173 pacijenta koji su liječeni bosentanom u kontrolisanoj fazi i/ili koji su sa placeba prešli na bosentan u produženoj otvorenoj fazi liječenja u studiji EARLY. Srednje trajanje izloženosti bosentanu iznosilo je 3,6 +/- 1,8 godina (do 6,1 godina), pri čemu je 73% pacijenata liječeno najmanje 3 godine, a 62% najmanje 4 godine. Pacijenti su mogli dobiti dodatnu terapiju za PAH po potrebi, u otvorenom produžetku liječenja. Većina pacijenata imala je dijagnozu idiopatskog ili nasljednog PAH-a (61%). Sveukupno, 78% pacijenata ostalo je u SZO funkcionalnoj klasi II. Kaplan-Meier-ove procjene preživljavanja iznosile su 90% i 85% nakon 3 odnosno 4 godine nakon početka liječenja. U istim vremenskim razdobljima, kod 88% i 79% pacijenata nije došlo do pogoršanja PAH (definisano kao smrtni slučaj iz bilo kog razloga, transplantacija pluća, atrijalna septostomija ili započinjanje intravenske ili subkutane primjene prostanoida). Relativni doprinosi prethodnog liječenja placebom u dvostruko slijepoj fazi studije, kao i drugih ljekova uvedenih tokom otvorenog perioda produžetka liječenja, nisu poznati.

U prospektivnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom SZO funkcionalne klase III i Eisenmenger-ovom fiziologijom udruženom sa kongenitalnom bolešću srca primali su bosentan 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedjelje, zatim 125 mg dva puta dnevno tokom narednih 12 nedjelja (n=37, od kojih je 31 imao pretežno desno-lijevi, bidirekcioni šant). Primarni cilj studije bio je da se pokaže da bosentan nije pogoršao hipoksemiju. Nakon 16 nedjelja, prosječna saturacija kiseonikom se povećala u grupi koja je dobijala bosentan za 1,0% (95% CI –0,7% - 2,8%) u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo (n=17 pacijenata), što pokazuje da bosentan nije pogoršao hipoksemiju. Prosječan plućni vaskularni otpor bio je značajno smanjen u grupi koja je dobijala bosentan (dominantan efekat uočen je u podgrupi pacijenata sa bidirekcionim srčanim šantom). Nakon 16 nedjelja, prosječno povećanje 6-minutne udaljenosti pređene hodanjem iznosilo je 53 metra (korigovano s obzirom na placebo; p=0,0079), što ukazuje da je došlo do poboljšanja fizičkih sposobnosti. Dvadeset i šest pacijenata nastavilo je da prima bosentan tokom produžene otvorene faze (AC-052-409) studije BREATHE-5, koja je trajala 24 nedjelje (prosječno trajanje liječenja bilo je 24,4 +/- 2,0 nedjelje) i efikasnost je uglavnom bila održana.

Otvorena, nekomparativna studija (AC-052-362 [BREATHE-4]) sprovedena je kod 16 pacijenata sa PAH-om, SZO funkcionalne klase III, udruženom sa HIV infekcijom. Pacijenti su liječeni bosentanom 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedjelje, a zatim sa 125 mg dva puta dnevno tokom narednih 12 nedjelja. Nakon 16 nedjelja liječenja, došlo je do značajnog poboljšanja fizičke sposobnosti u odnosu na početne vrijednosti; srednje povećanje 6-minutne postignute udaljenosti hodom iznosilo je 91,4 metra u odnosu na 332,6 metara koja čine prosječnu pređenu udaljenost prije početka liječenja (p<0,001). Ne može se izvesti formalan zaključak o uticaju bosentana na efikasnost antiretrovirusne terapije (vidjeti odjeljak 4.4).

Ne postoje studije koje bi pokazale povoljno djelovanje liječenja lijekom Bosentan Pharmascience na preživljavanje pacijenata. Međutim, dugoročna vitalnost je zabilježena kod 235 pacijenata liječenih bosentanom u dvije pivotalne, placebom kontrolisane studije (AC-052-351 i AC-052-352) i/ili njihova dva nekontrolisanaa otvorena produženja. Srednje trajanje izloženosti bosentanu iznosilo je 1,9 godina +/- 0,7 godina (min: 0,1 godina; max: 3,3 godine), a srednja vrijednost vremena praćenja pacijenta iznosila je od 2,0 +/- 0,6 godina. Većina pacijenata imala je dijagnozu primarne plućne arterijske hipertenzije (72%) pa su bili u SZO funkcionalnoj klasi III (84%). U cjelokupnoj populaciji pacijenata, Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja iznosila je 93% i 84% poslije 1, odnosno 2 godine od početka liječenja bosentanom. Procjena preživljavanja bila je niža u podgrupi pacijenata kod kojih je PAH pratio sistemsku sklerozu.

Procijenjene vrijednosti možda su mogle biti pod uticajem početka liječenja epoprostenolom kod 43/235 pacijenata.

Studije sprovedene kod djece sa plućnom arterijskom hipertenzijom

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan film tablete su ispitivane u otvorenoj nekontrolisanoj studiji kod 19 pedijatrijskih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, uzrasta 3-15 godina. Studija je primarno dizajnirana kao farmakokinetička studija (vidjeti odjeljak 5.2). Obuhvaćeno je 10 pacijenata sa primarnom plućnom hipertenzijom i 9 pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom sa kongenitalnim srčanim bolestima i imali su SZO funkcionalne klase II (n=15 pacijenata, 79%) ili III (n=4 pacijenta, 21%) na početku studije. Pacijenti su bili podijeljeni u tri grupe prema tjelesnoj masi i primali su doze od otprilike 2 mg/kg tokom 12 nedjelja. Polovina pacijenata u svakoj grupi je već bila liječena intravenski epoprostenolom, i doza epoprostenola je ostala konstantna tokom trajanja studije.

Hemodinamski parametri su određeni kod 17 pacijenata. Prosječno povećanje indeksa srca iznosilo je 0,5 l/min/m2 u odnosu na početne vrijednosti, prosječno smanjenje plućnog arterijskog pritiska iznosilo je 8 mmHg, i prosječno smanjenje PVR je bilo 389 dyn·sec·cm-5. Ova poboljšanja hemodinamskih parametara bila su slična sa ili bez istovremene primjene epoprostenola. Promjene u parametrima testa fizičke aktivnosti nakon 12 nedjelja liječenja, bile su veoma varijabilne i nisu bile statistički značajne.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 je bila otvorena, nekontrolisana studija sprovedena sa bosentanom u obliku tablete za oralnu suspenziju primijenjenim u dozi održavanja od 4 mg/kg dva puta na dan kod 36 pacijenata uzrasta od 2 do 11 godina. Primarno je dizajnirana kao farmakokinetička studija (vidjeti odjeljak 5.2). Na početku, pacijenti su imali idiopatsku (31 pacijent ili 86%) ili porodičnu (5 pacijenata ili 14%) plućnu hipertenziju i bili su prema SZO u funkcionalnoj klasi II (n=23 pacijenta, 64%) ili klase III (n=13 pacijenata ili 36%). U FUTURE 1 studiji, medijana izloženosti ispitivanom liječenju bila je 13,1 nedjelju (raspon: 8,4 do 21,1). Od ovih pacijenata, njih 33 je bilo izloženo produženom liječenju bosentanom u obliku tableta za oralnu suspenziju u dozi od 4 mg/kg dva puta na dan u fazi nekontrolisanog produžetka studije FUTURE 2, i za njih je medijana sveukupnog trajanja liječenja iznosila 2,3 godine (raspon: 0,2 do 5,0 godina). Na početku studije FUTURE 1, 9 pacijenata je uzimalo epoprostenol. 9 pacijenata je prvi put primalo PAH-specifičnu terapiju tokom studije. Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez događaja pogoršanja PAH-a (smrt, transplantacija pluća ili hospitalizacija zbog PAH-a) nakon 2 godine je bila 78,9%. Kaplan-Meier-ova procjena ukupnog preživljavanja nakon 2 godine je bila 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

U ovoj otvorenoj randomizovanoj studiji sa 32 mg bosentana u obliku tablete za oralnu suspenziju, 64 djece sa stabilnom PAH uzrasta od 3 mjeseca do 11 godina je bilo randomizovano u grupe liječenja bosentanom u dozi od 2 mg/kg dva puta na dan (n=33) ili u dozi od 2 mg/kg tri puta na dan (n=31) tokom 24 nedjelje. Od toga, 43 (67,2%) ih je bilo uzrasta ≥ 2 do 11 godina, 15 (23,4%) ih je bilo uzrasta između 1 i 2 godine, i 6 (9,4%) ih je bilo uzrasta između 3 mjeseca i 1 godine. Studija je primarno dizajnirana kao farmakokinetička studija (vidjeti odjeljak 5.2) i mjere ishoda efikasnosti su bile samo eksploratorne. Etiologija PAH u skladu sa Dana Point klasifikacijom, je uključivala idiopatsku PAH (46%), nasljednu PAH (3%), udruženu PAH poslije korektivne operacije na srcu (38%) i PAH udruženu sa urođenim srčanim oboljenjem sa sistemsko-pulmonalnim šantom, uključujući Eisenmenger-ov sindrom (13%). Pacijenti su bili u SZO funkcionalnoj klasi I (n=19 pacijenata, 29%), klasi II (n=27 pacijenata, 42%) ili klasa III (n=18 pacijenata, 28%) na početku ispitivanja. Pri ulasku u studiju, pacijenti su bili liječeni ljekovima za PAH (najčešće PDE-5 inhibitor – sildenafil) u monoterapiji [35,9%], bosentan u monoterapiji [10,9%] i kombinaciju bosentana, iloprosta i sildenafila kod 10,9% pacijenata i nastavili su svoju PAH terapiju tokom studije.

Na početku studije, manje od polovine pacijenata uključenih u studiju (45,3% [29/64]) liječeno je bosentanom

u monoterapiji, bez kombinacije sa drugim ljekovima za PAH. 40,6% (26/64) i dalje su liječeni bosentanom u monoterapiji tokom 24 nedjelje ispitivanja bez pogoršanja PAH. Analiza cjelokupne uključene populacije (64 pacijenta) je pokazala da je većina ostala stabilna (bez pogoršanja) zasnovano na nepedijatrijskoj specifičnoj procjeni funkcionalne klase prema SZO (97% dva puta na dan, 100% tri puta na dan) i ukupnom utisku kliničkog stanja (94% dva puta na dan, 93% tri puta na dan) tokom perioda terapije. Kaplan-Meier-ova procjena preživljavanja bez događaja pogoršanja PAH (smrtni ishod, transplantacija pluća ili hospitalizacija zbog pogoršanja PAH) nakon 24 nedjelje je bila 96,9% odnosno 96,7% u grupama koje dobijaju lijek dva odnosno tri puta na dan. Nije bilo dokaza o bilo kakvoj kliničkoj koristi primjene doze od 2 mg/kg tri puta na dan u poređenju sa dozom od 2 mg/kg, dva puta na dan.

Studija sprovedena kod novorođenčadi sa perzistentnom pulmonalnom hipertenzijom (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Ovo je bila dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, randomizovana studija kod prijevremeno ili na vrijeme rođene djece (gestaciona starost 36-42 nedjelje) sa PPHN. Pacijenti sa suboptimalnim odgovorom na inhalirani azot oksid (iNO), uprkos najmanje 4 sata kontinuirane terapije, su dobijali bosentan disperzibilne tablete u dozi od 2 mg/kg dva puta na dan (N=13) ili placebo (N=8) putem nazogastrične sonde kao dodatnu terapiju uz iNO do kompletne obustave iNO ili do neuspjeha terapije (definisano kao potreba za ekstrakorporalnom oksigenacijom membrane (ECMO) ili uvođenjem alternativnog pulmonalnog vazodilatatora) i to najduže 14 dana.

Medijana izloženosti ispitivanom liječenju bila je 4,5 dana (raspon: 0,5 – 10,0) u grupi koja je primala bosentan, i 4,0 dana (raspon: 2,5 – 6,5) u grupi koja je primala placebo.

Rezultati nisu ukazivali na dodatnu korist od primjene bosentana u ovoj populaciji:

•Medijana vremena do kompletne obustave iNO je bila 3,7 dana (95% CLs 1,17, 6,95) u grupi koja je primala bosentan, i 2,9 dana (95% CLs 1,26, 4,23) u grupi koja je primala placebo (p=0,34).

•Medijana vremena do potpunog odvikavanja od mehaničke ventilacije je bila 10,8 dana (95% CLs 3,21, 12,21 dana) u grupi koja je primala bosentan, i 8,6 dana (95% CLs 3,71, 9,66 dana) u grupi koja je primala placebo (p=0,24).

•Kod jednog pacijenta u grupi koja je primala bosentan došlo je do terapijskog neuspjeha (potrebe za ECMO prema definiciji iz protokola), koji je utvrđen na osnovu povećanja vrijednosti indeksa oksigenacije u toku 8 sati od davanja prve doze ispitivanog lijeka. Ovaj pacijent se oporavio u toku 60 dana perioda praćenja.

Kombinacija sa epoprostenolom

Kombinacija bosentana i epoprostenola je ispitivana u dvije studije: AC-052-355 (BREATHE-2) i AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, sa paralelnim grupama, studija bosentana u odnosu na placebo, kod 33 pacijenta sa ozbiljnom plućnom arterijskom hipertenzijom koji su istovremeno primali epoprostenol. AC-052-356 je bila otvorena, nekontrolisana studija: 10 od 19 pedijatrijskih pacijenata je bilo istovremeno na terapiji bosentanom i epoprostenolom tokom 12 nedjelja studije. Bezbjednosni profil kombinacije se nije razlikovao od očekivanog za svaku komponentu posebno. Kombinovanu terapiju su dobro podnosili i djeca i odrasli. Klinička korist kombinovane terapije nije pokazana.

Sistemska skleroza sa ulkusima na prstima

Dvije randomizovane, dvostruko slijepe, multicentrične, placebom kontrolisane studije su sprovedene kod 122 (studija AC-052-401, [RAPIDS-1]) i 190 (studija AC-052-331 [RAPIDS-2]) odraslih pacijenata sa sistemskom sklerozom i ulkusima na prstima (bilo da postoje ulkusi na prstima ili su postojali tokom prethodne godine). U studiji AC-052-331, pacijenti su morali da imaju najmanje jedan ulkus u skorije vrijeme, a 85% pacijenata u ove dvije studije imalo je aktivne ulkuse na prstima prije početka terapije. Nakon 4 nedjelje primjene bosentana u dozi 62,5 mg dva puta dnevno, u obje studije doza održavanja iznosila je 125 mg dva puta dnevno. Dvostruko slijepa terapija trajala je 16 nedjelja u studiji AC-052-401, i 24 nedjelje u studiji AC-052-331.

Dodatni ljekovi za sistemsku sklerozu i ulkuse na prstima bili su dozvoljeni ukoliko su uzimani u kontinuitetu najmanje 1 mjesec prije početka primjene bosentana i tokom dvostruko slijepog perioda studije.

Primarna mjera ishoda u obje studije bila je broj novih ulkusa na prstima na kraju studije u odnosu na početne vrijednosti. Liječenje bosentanom dovelo je do pojave manjeg broja novih ulkusa na prstima u poređenju sa placebom. U studiji AC-052-401, za vrijeme 16-nedjeljnog dvostruko slijepog perioda, kod pacijenata u bosentan grupi pojavilo se u prosjeku 1,4 nova ulkusa na prstima u odnosu na 2,7 nova ulkusa na prstima u grupi koja je primal placebo (p=0,0042). U studiji AC-052-331, tokom 24-nedjeljnog dvostruko slijepog perioda, odgovarajuće vrijednosti bile su 1,9 odnosno 2,7 novih ulkusa u grupi koja je primala bosentan odnosno placebo (p=0,0351). U obje studije, pokazano je da je manje vjerovatno da pacijenti koji su uzimali bosentan razviju višestruke ulkuse na prstima tokom studije i da je kod njih potrebno duže vrijeme za razvoj svakog sljedećeg ulkusa nego kod pacijenata koji su dobijali placebo. Efekat bosentana na smanjenje broja novih ulkusa na prstima bio je izraženiji kod pacijenata koji su imali višestruke ulkuse na prstima.

Ni u jednoj od ove dvije studije nije uočeno da bosentan ima uticaja na vrijeme zacjeljivanja ulkusa na prstima.

Farmakokinetika bosentana je ispitana uglavnom na zdravim ispitanicima. Ograničeni podaci dobijeni na pacijentima pokazuju da je izloženost bosentanu kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom

približno 2 puta veća nego kod zdravih odraslih ispitanika.

Kod zdravih ispitanika, bosentan pokazuje dozno- i vremenski-zavisnu farmakokinetiku. Klirens i volumen distribucije se smanjuju sa povećanjem intravenske doze i povećavaju se sa vremenom. Nakon oralne primjene, sistemska izloženost je proporcionalna dozi sve do doze od 500 mg. Sa većim oralnim dozama, Cmax i PIK se povećavaju manje nego što je proporcionalno datoj dozi.

Resorpcija

Kod zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost bosentana je približno 50% i nezavisna je od hrane. Maksimalne koncentacije u plazmi se postižu za 3-5 sati.

Distribucija

Bosentan se vezuje za proteine plazme u visokom stepenu (>98%), uglavnom za albumin. Bosentan ne prodire u eritrocite. Nakon primjene intravenske doze od 250 mg, određen je volumen distribucije (Vss) od oko 18 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Nakon pojedinačne intravenske doze od 250 mg, klirens je bio 8,2 l/h. Terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) bilo je 5,4 sati.

Pri ponovljenom doziranju, koncentracije bosentana u plazmi smanjuju se postepeno na 50%-65% od onih utvrđenih poslije primjene pojedinačne doze. Ovo smanjenje je vjerovatno posljedica autoindukcije enzima jetre. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže unutar 3-5 dana.

Bosentan se eliminiše putem žuči, nakon metabolizma u jetri pomoću citohroma P450, izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 u jetri. Manje od 3% primijenjene oralne doze se izlučuje urinom.

Bosentan formira tri metabolita i samo jedan od njih je farmakološki aktivan. Ovaj metabolit se uglavnom izlučuje nepromijenjen putem žuči. Kod odraslih pacijenata, izloženost aktivnom metabolitu je veća nego kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa holestazom, izloženost aktivnom metabolitu može biti povećana.

Bosentan je induktor CYP2C9 i CYP3A4 i vjerovatno i CYP2C19 i P-glikoproteina. Bosentan je inhibirao pumpu za izbacivanje žučnih soli, in vitro, u kulturama hepatocita.

In vitro podaci su pokazali da bosentan nije imao relevantni inhibitorni uticaj na ispitivane CYP izoenzime (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Zbog toga se ne očekuje da bosentan poveća koncentracije u plazmi ljekova koji se metabolišu ovim izoenzimima.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Na osnovu dostupnih podataka, ne očekuje se da će na farmakokinetiku bosentana kod odraslih u značajnom

stepenu uticati pol, tjelesna masa, rasa ili starost.

Djeca

Farmakokinetika je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata u 4 kliničke studije (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4, vidjeti odjeljak 5.1). Zbog ograničenosti podataka kod djece mlađe od 2 godine, farmakokinetika u tom uzrastu još uvijek nije dobro opisana.

Studija AC-052-356 (BREATHE-3) je ispitivala farmakokinetiku pojedinačne i višestrukih oralnih doza film tableta bosentana kod 19 djece uzrasta od 3 do 15 godina sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom (PAH) koji su dobijali dozu na osnovu njihove tjelesne težine od 2 mg/kg dva puta dnevno.

U ovoj studiji, izloženost bosentanu smanjila se sa vremenom u skladu sa poznatim autoindukcijskim svojstvima bosentana. Prosječne vrijednosti PIK (CV%) bosentana kod pedijatrijskih pacijenata koji su dobijali 31,25, 62,5 i 125 mg dva puta dnevno bile su 3496 (49), 5428 (79) odnosno 6124 (27) nanograma·h/ml, i samim tim niže od vrijednosti 8149 (47) nanograma·h/ml utvrđene kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom koji su bili na dozi od 125 mg dva puta dnevno. U stanju ravnoteže, sistemska izloženost kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase 10-20 kg, 20-40 kg i >40 kg iznosila je 43%, 67% odnosno 75% od sistemske izloženosti kod odraslih.

U studiji (AC-052-365 [FUTURE 1]) 36 pedijatrijskih pacijenata sa PAH, uzrasta od 2 do 11 godina, dobijalo je disperzibilne tablete. Dozna proporcionalnost nije utvrđena, budući da su koncentracije bosentana u plazmi i PIK u stanju ravnoteže bili slični kod doza od 2 i 4 mg/kg primijenjenih oralno (PIKτ: 3577 nanograma·h/ml pri dozi od 2 mg/kg dva puta dnevno, i 3371 nanograma·h/ml za dozu 4 mg/kg dva puta dnevno). Prosječna izloženost bosentanu kod pedijatrijskih pacijenata bila je oko jedne polovine izloženosti kod odraslih pacijenata pri dozi održavanja od 125 mg dva puta dnevno, ali je pokazano i veliko preklapanje sa izloženošću kod odraslih.

U studiji AC-052-373 (FUTURE 3), u kojoj su korišćene disperzibilne tablete, izloženost bosentanu kod pacijenata na terapiji sa 2 mg/kg dva puta na dan je bila uporediva onoj u FUTURE 1 studiji. U cjelokupnoj populaciji (n=31), primjena doze od 2 mg/kg dva puta na dan je dovela do dnevne izloženosti lijeku od 8535 nanograma·h/ml; vrijednost PIKτ je bila 4268 nanograma·h/ml (CV: 61%). Kod pacijenata uzrasta između 3 mjeseca i 2 godine, dnevna izloženost je bila 7879 nanograma·h/ml; vrijednost PIKτ je bila 3939 nanograma·h/ml (CV: 72%). Kod pacijenata uzrasta između 3 mjeseca i 1 godine (n=2), vrijednost PIKτ je bila 5914 nanograma·h/ml (CV: 85%), i kod pacijenata uzrasta između 1 i 2 godine (n=7), PIKτ je bila 3507 nanograma·h/ml (CV:70%). Kod pacijenata starijih od 2 godine (n=22), dnevna izloženost je bila 8820 nanograma·h/ml; vrijednost PIKτ je bila 4410 nanograma·h/ml (CV:58%). Doziranje bosentana od 2 mg/kg tri puta na dan nije povećavalo izloženost; dnevna izloženost je bila 7275 nanograma·h/ml (CV: 83%, n=27).

Na osnovu rezultata studija BREATHE-3, FUTURE 1 I FUTURE-3, izgleda da izloženost bosentanu dostiže plato u nižim dozama kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle, i da doze veće od 2 mg/kg dva puta na dan (4 mg/kg dva puta na dan ili 2 mg/kg tri puta na dan) neće dovesti do veće izloženosti bosentanu kod pedijatrijskih pacijenata.

U studiji AC-052-391 (FUTURE 4) sprovedenoj kod novorođenčadi, koncentracije bosentana su polako i kontinuirano rasle tokom prvog intervala doziranja, dovodeći do niske izloženosti (PIK0-12 u punoj krvi: 164 nanograma·h/ml, n=11). U stanju ravnoteže, PIKτ je bila 6165 nanograma·h/ml (CV: 133%, n=7), koja je slična izloženosti zapaženoj kod odraslih pacijenata sa PAH koji su dobijali 125 mg dva puta na dan i uzimajući u obzir odnos distribucije krv/plazma od 0,6.

Posljedice ovih nalaza u odnosu na hepatotoksičnost nisu poznate. Pol i istovremena primjena intravenskog epoprostenola nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku bosentana.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) nisu uočene značajne promjene u farmakokinetici bosentana. U stanju ravnoteže PIK bosentana bila je za 9% veća a PIK aktivnog metabolita, Ro 48-5033, za 33% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na zdrave ispitanike.

Uticaj umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) na farmakokinetiku bosentana i njegovog primarnog metabolita Ro 48-5033 ispitan je u studiji u koju je bilo uključeno 5 pacijenata sa plućnom hipertenzijom udruženom sa portalnom hipertenzijom i oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh klase B, i 3 pacijenta sa plućnom arterijskom hipertenzijom druge etiologije i normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh klase B, u stanju ravnoteže srednja vrijednost PIK (95% CI) bosentana bila je 360 (212-613) nanograma·h/ml, tj. 4,7 puta veća, a srednja vrijednost PIK (95% CI) aktivnog metabolita Ro 48-5033 bila je 106 (58,4-192) nanograma·h/ml, tj. 12,4 puta veća nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (bosentan: srednja vrijednost PIK [95% CI]: 76,1 [9,07-638] nanograma·h/ml; Ro 48-5033: srednja vrijednost PIK [95% CI] 8,57 [1,28-57,2] nanograma·h/ml). Iako je broj uključenih pacijenata bio ograničen i samim tim varijabilnost visoka, ovi podaci ukazuju na značajno povećanu izloženost bosentanu i njegovom primarnom metabolitu, Ro 48-5033, kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B).

Farmakokinetika bosentana nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh klase C. Bosentan je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, tj. Child-Pugh klasom B ili C (vidjeti odjeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-30 ml/min), koncentracije bosentana u plazmi smanjene su za približno 10%, a koncentracije metabolita bosentana povećane su za oko

2 puta, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Ne zahtijeva se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nema iskustva sa primjenom bosentana kod pacijenata na dijalizi. Na osnovu fizičko-hemijskih osobina i visokog stepena vezivanja za proteine plazme, za bosentan se ne očekuje da se može ukloniti iz cirkulacije dijalizom u značajnom stepenu (vidjeti odjeljak 4.2).

Studija karcinogenosti na miševima u trajanju od 2 godine je pokazala kombinovanu incidenciju hepatocelularnih adenoma i karcinoma kod mužjaka, ali ne i ženki, pri koncentracijama u plazmi koje su bile 2 do 4 puta veće od terapijskih kod ljudi. Kod pacova, oralna primjena bosentana tokom 2 godine je dovela do malog ali značajnog povećanja kombinovane incidencije adenoma tireoidnih folikularnih ćelija i karcinoma kod mužjaka, ali ne i kod ženki, pri koncentracijama u plazmi koje su bile oko 9 do 14 puta veće od koncentracija postignutih pri primjeni terapijskih doza kod ljudi. Bosentan je bio negativan u testovima genotoksičnosti. Postoje dokazi o blagom poremećaju tireoidne hormonalne ravnoteže indukovane bosentanom kod pacova. Međutim, nema dokaza da bosentan utiče na tireoidnu funkciju (tiroksin, TSH) kod ljudi.

Dejstvo bosentana na mitohondrijalnu funkciju nije poznato.

Pokazano je da je bosentan teratogen kod pacova pri plazma koncentracijama koje su 1,5 puta veće od koncentracije koja se postiže pri primjeni terapijskih doza kod ljudi. Teratogeni efekti, uključujući malformacije glave i lica, kao i velikih krvnih sudova, bili su dozno-zavisni. Slične malformacije su uočene i za druge antagoniste ET receptora, kao i na miševima bez ET receptora (knock-out), što ukazuje na klasni efekat. Odgovarajuće mjere opreza se moraju preduzeti kada su u pitanju žene u reproduktivnom periodu (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 4.6).

Kod glodara, hronična primjena antagonista endotelinskih receptora je povezana sa razvojem tubularne atrofije testisa i smanjenjem fertiliteta.

U studijama ispitivanja uticaja bosentana na fertilitet kod mužjaka i ženki pacova, nisu primijećeni uticaji na broj spermatozoida, njihovu pokretljivost i vijabilnost, ili na sposobnost oplođenja ili fertilitet pri izloženosti dozama koje su bile 21 odnosno 43 puta veće od očekivanih terapijskih nivoa kod ljudi; takođe nije bilo neželjenih dejstava na razvoj embriona prije implanatacije ili na samu implantaciju.

Blago povećanje incidencije tubularne atrofije testisa je primijećeno kod pacova koji su dobijali bosentan oralnim putem u dozama od 125 mg/kg/dan (što je oko 4 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude [MRHD, engl. maximum recommended human dose] i ujedno najniža testirana doza) tokom dvije godine, ali ne i pri dozama do 1500 mg/kg/dan (što je oko 50 puta veće od MRHD) tokom 6 mjeseci. Tokom studija toksičnosti kod juvenilnih pacova, u kojoj su pacovi tretirani od 4. postpartalnog dana sve do odraslog doba, zabilježena su smanjenja apsolutne mase testisa i epididimisa i smanjen broj spermatozoida u epididimusu nakon odvikavanja. Doza bez štetnog efekta - NOAEL (engl. No observed adverse effect level) je bila 21 put (21. postpartalni dan) i 2,3 puta (69. postpartalni dan) veća u odnosu na terapijsku izloženost kod ljudi.

Međutim, nisu primijećeni uticaji na opšti razvoj, rast, senzornu i kognitivnu funkciju, kao ni na reproduktivnu sposobnost pri izloženosti 7 puta (kod mužjaka) odnosno 19 puta (kod ženki) većoj od terapijske izloženosti kod ljudi na 21. postpartalni dan. U odraslom dobu (69. postpartalni dan) nisu primijećeni uticaji bosentana pri izloženosti 1,3 puta (kod mužjaka) i 2,6 puta (kod ženki) većoj od terapijske izloženosti kod djece sa PAH.

Jezgro tablete:

Kukuruzni skrob, preželatinizovan 1500

Povidon (E1201)

Natrijum skrob glikolat

Magnezijum stearat (E572)

Film omotač:

Hidroksipropil metil celuloza (E464)

Titan dioksid (E171)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Triacetin (E1518)

Nije primjenljivo.

36 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/aluminijumski perforirani blister djeljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera djeljiva na pojedinačne doze sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka i otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Bosentan Pharmascience sadrži bosentan koji blokira prirodno prisutan hormon endotelin-1 (ET-1), koji dovodi do sužavanja krvnih sudova. Zbog toga, lijek Bosentan Pharmascience dovodi do proširenja krvnih sudova i pripada grupi ljekova koji se nazivaju „antagonisti endotelinskih receptora”.

Lijek Bosentan Pharmascience se koristi za liječenje:

• plućne arterijske hipertenzije (PAH): PAH je bolest koju karakteriše teško suženje krvnih sudova u plućima, što dovodi do visokog krvnog pritiska u krvnim sudovima (plućnim arterijama) koje odvode krv iz srca u pluća. Ovaj pritisak smanjuje količinu kiseonika koja može dospjeti u krvotok u plućima, što otežava fizičku aktivnost. Lijek Bosentan Pharmascience širi plućne arterije, čime olakšava srcu da pumpa krv kroz njih. Na taj način snižava krvni pritisak i ublažava simptome.

Lijek Bosentan Pharmascience se koristi u liječenju pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) klase III, kako bi se poboljšalo podnošenje fizičkog opterećenja (mogućnost izvođenja fizičkih aktivnosti) i simptomi. „Klasa” odražava ozbiljnost bolesti: „klasa III” podrazumijeva značajna ograničenja fizičke aktivnosti. Dokazana su neka poboljšanja i kod pacijenata sa PAH klase II. „Klasa II” podrazumijeva blago ograničenje fizičke aktivnosti. Plućna arterijska hipertenzija za koju je lijek Bosentan Pharmascience indikovan može biti:

• primarna (uzrok nije poznat, ili porodična);
• izazvana sklerodermijom (takođe poznata kao sistemska skleroza, bolest gdje postoji abnormalan rast vezivnog tkiva koje podržava kožu i druge organe);
• izazvana kongenitalnim (urođenim) srčanim manama sa šantovima (abnormalni prolazi) koji uzrokuju abnormalni protoka krvi kroz srce i pluća.
• ulkusa na prstima (rane na prstima ruku i nogu) koji se javljaju kod odraslih pacijenata sa stanjem koje se naziva sklerodermija. Lijek Bosentan Pharmascience smanjuje broj novih ulkusa na prstima ruku i nogu.

Lijek Bosentan Pharmascience ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na bosentan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u odjeljku 6),
• ako imate problema sa jetrom (obratite se Vašem ljekaru),
• ako ste trudni, ili biste mogli da zatrudnite zato što ne koristite pouzdane metode kontracepcije. Molimo Vas da pročitate informacije u dijelu „Kontraceptivi” i „ Primjena drugih ljekova”.
• ako uzimate ciklosporin A (koristi se nakon transplantacije ili za liječenje psorijaze).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obratite se Vašem ljekaru.

Upozorenja i mjere opreza:

Testovi koje će Vaš ljekar uraditi prije liječenja:

• analiza krvi u cilju provjere funkcije Vaše jetre;
• analiza krvi u cilju provjere anemije (nizak nivo hemoglobina u krvi);
• test na trudnoću ako ste žena u reproduktivnom periodu.

Kod nekih pacijenata koji uzimaju lijek Bosentan Pharmascience uočeni su abnormalni rezultati testova funkcije jetre i anemija (nizak nivo hemoglobina u krvi).

Testovi koje će Vaš ljekar raditi tokom liječenja

Tokom liječenja lijekom Bosentan Pharmascience, Vaš ljekar će Vas uputiti na redovne analize krvi kako bi provjerio da li je došlo do promjena u funkciji Vaše jetre i nivou hemoglobina.

Za sve ove testove, pogledajte informacije u Kartici sa upozorenjima za pacijenta (koja se nalazi u pakovanju lijeka Bosentan Pharmascience). Važno je da ove testove radite redovno tokom uzimanja lijeka Bosentan Pharmascience.

Predlažemo da zabilježite datum posljednjeg rađenog testa, kao i datum sljedećeg zakazanog testa (pitajte Vašeg ljekara za datum) u Kartici sa upozorenjima za pacijenta, kako ne biste zaboravili da ga uradite.

Testovi krvi za funkciju jetre

Ovi testovi se rade svakog mjeseca, sve dok traje liječenje lijekom Bosentan Pharmascience. Nakon povećanja doze, potrebno je uraditi novo testiranje nakon 2 nedjelje.

Testovi krvi za anemiju

S obzirom na to da pacijenti koji uzimaju lijek Bosentan Pharmascience mogu dobiti anemiju, ovi testovi će se sprovoditi svakog mjeseca tokom prva 4 mjeseca liječenja, a zatim svaka 3 mjeseca.

Ukoliko rezultati nisu zadovoljavajući, ljekar može da Vam smanji dozu lijeka ili da prekine liječenje lijekom Bosentan Pharmascience i da sprovede dodatna ispitivanja radi utvrđivanja uzroka.

Djeca i adolescenti

Lijek Bosentan Pharmascience se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa sistemskom sklerozom i postojećim ulkusima na prstima. Vidjeti takođe odjeljak 3. Kako se upotrebljava lijek Bosentan Pharmascience.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste donedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta. Posebno je važno da kažete Vašem ljekaru ukoliko uzimate:

• Ciklosporin A (lijek koji se koristi nakon transplantacije i za liječenje psorijaze), koji ne smije da se koristi zajedno sa lijekom Bosentan Pharmascience.
• Sirolimus ili takrolimus, koji su ljekovi koji se koriste nakon transplantacije, jer nije preporučljivo da se koriste zajedno sa lijekom Bosentan Pharmascience.
• Glibenklamid (za liječenje šećerne bolesti), rifampicin (za liječenje tuberkuloze), flukonazol (za liječenje gljivičnih infekcija), ketokonazol (za liječenje Kušingovog sindroma) ili nevirapin (za liječenje HIV infekcije), jer nije preporučljivo da se ovi ljekovi koriste zajedno sa lijekom Bosentan Pharmascience.
• Druge ljekove za liječenje HIV infekcije, jer to može da iziskuje posebno praćenje ako se koriste zajedno sa lijekom Bosentan Pharmascience.
• Hormonska sredstva za kontracepciju, koja nisu efikasna kao jedina metoda kontracepcije kada koristite lijek Bosentan Pharmascience. Uz lijek Bosentan Pharmascience dobićete Karticu sa upozorenjima za pacijenta koju treba pažljivo da pročitate. Vaš ljekar i/ili ginekolog će utvrditi kontracepciju prikladnu za Vas.
• Druge ljekove za liječenje plućne hipertenzije: sildenafil i tadalafil.
• Varfarin (antikoagulans).
• Simvastatin (za liječenje hiperholesterolemije).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom period

NEMOJTE da koristite lijek Bosentan Pharmascience ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću!

Testovi na trudnoću

Lijek Bosentan Pharmascience može naškoditi nerođenom djetetu začetom prije početka ili tokom liječenja. Ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu, ljekar će tražiti da uradite test na trudnoću prije terapije, kao i u redovnim intervalima tokom trajanja terapije lijekom Bosentan Pharmascience.

Kontraceptivi

Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdan oblik kontrole rađanja (kontracepcije) dok uzimate lijek Bosentan Pharmascience. Vaš ljekar ili ginekolog će Vas posavjetovati o pouzdanim metodama kontracepcije tokom uzimanja lijeka. S obzirom na to da lijek Bosentan Pharmascience može da učini hormonska sredstva za kontracepciju (npr. ona koja se uzimaju oralno, ubrizgavanjem, ugradnjom ili kožne flastere) neefikasnim, ova metoda nije pouzdana kada se koristi sama. Iz tog razloga je neophodno da, ako koristite hormonska sredstva za kontracepciju, koristite i metodu fizičke barijere (npr. kondom za primjenu kod žene, dijafragmu, kontraceptivni sunđer, ili Vaš partner mora takođe koristiti kondom). Uz lijek Bosentan Pharmascience dobićete Karticu sa upozorenjima za pacijenta. Potrebno je da je popunite i odnesete svom ljekaru prilikom sljedeće posjete, kako bi on ili ginekolog mogao da procijeni da li je potrebno da koristite dodatnu ili drugu pouzdanu metodu kontracepcije. Preporučuju se mjesečni testovi na trudnoću dok uzimate lijek Bosentan Pharmascience, ukoliko ste u reproduktivnom periodu.

Recite odmah Vašem ljekaru ako zatrudnite dok uzimate lijek Bosentan Pharmascience, ili ako planirate da zatrudnite u bliskoj budućnosti.

Dojenje

Odmah recite Vašem ljekaru ukoliko dojite. Savjetuje se da prekinete sa dojenjem ako Vam je propisan lijek Bosentan Pharmascience, jer nije poznato da li lijek prelazi u majčino mlijeko.

Plodnost

Ako ste muškarac i uzimate lijek Bosentan Pharmascience, moguće je da Vam taj lijek smanji broj spermatozoida. Ne može da se isključi mogućnost da to utiče na Vašu sposobnost da imate dijete. Ukoliko imate bilo kakvih pitanja ili ste zabrinuti zbog toga, obratite se Vašem ljekaru.

Uticaj lijeka Bosentan Pharmascience na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Bosentan Pharmascience nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, lijek Bosentan Pharmascience može uzrokovati hipotenziju (sniženje krvnog pritiska), što može učiniti da osjećate vrtoglavicu, uticati na Vaš vid i uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Zato, ako osjećate vrtoglavicu ili primijetite zamagljen vid dok uzimate lijek Bosentan Pharmascience, nemojte da vozite ili da rukujete mašinama ili alatima.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Liječenje lijekom Bosentan Pharmascience treba da započne i prati jedino ljekar sa iskustvom u liječenju plućne arterijske hipertenzije ili sistemske skleroze.

Uzimanje lijeka Bosentan Pharmascience sa hranom ili pićem

Lijek Bosentan Pharmascience se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Preporučena doza

Odrasli

Liječenje odraslih pacijenata obično počinje dozom od 62,5 mg dva puta dnevno (ujutru i uveče) tokom prve 4 nedjelje, a nakon toga će Vam ljekar obično savjetovati da uzmete tabletu od 125 mg dva puta dnevno, u zavisnosti od toga kako reagujete na lijek Bosentan Pharmascience.

Primjena kod djece i adolescenata

Preporučena doza kod djece je samo za liječenje plućne arterijske hipertenzije. Kod djece uzrasta od 1 godine i starije, liječenje lijekom Bosentan Pharmascience obično počinje sa 2 mg/kg tjelesne mase dva puta dnevno (ujutru i uveče). Vaš ljekar će Vas savjetovati u vezi doziranja.

Ukoliko imate utisak da lijek Bosentan Pharmascience suviše jako ili suviše slabo djeluje, porazgovarajte sa Vašim ljekarom da biste utvrdili da li je potrebno promijeniti Vašu dozu.

Kako uzimati lijek Bosentan Pharmascience

Tablete treba progutati sa vodom (ujutru i uveče). Tablete mogu da se uzimaju sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više lijeka Bosentan Pharmascience nego što je trebalo

Ako uzmete više tableta nego što Vam je rečeno da uzmete, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Bosentan Pharmascience

Ako zaboravite da uzmete lijek Bosentan Pharmascience, uzmite dozu čim se sjetite, a zatim nastavite da uzimate svoje tablete u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako prestanete da uzimate lijek Bosentan Pharmascience

Nagli prekid liječenja može dovesti do pogoršanja Vaših simptoma. Ne prekidajte uzimanje lijeka Bosentan Pharmascience osim ukoliko Vam tako ne kaže ljekar. Ljekar će vjerovatno da Vam kaže da postepeno smanjujete dozu tokom nekoliko dana prije potpunog prestanka korišćenja lijeka.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Bosentan Pharmascience može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Najozbiljnija neželjena dejstva bosentana su:

• Poremećaj funkcije jetre koji može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji koriste lijek.
• Anemija (malokrvnost) koja može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji koriste lijek.

Anemija nekada može da zahtijeva transfuziju krvi.

Funkcija jetre i krvna slika će se pratiti tokom terapije lijekom Bosentan Pharmascience (vidite odjeljak 2). Važno je da redovno radite ove testove, kako Vam je odredio Vaš ljekar.

Znaci koji ukazuju na nepravilan rad Vaše jetre uključuju:

• mučninu (nagon za povraćanjem)
• povraćanje
• groznicu (povišenu tjelesnu temperaturu)
• bol u stomaku (abdomenu)
• žuticu (žuta prebojenost kože i beonjača)
• tamnu boju urina
• svrab kože
• letargiju ili umor (neuobičajen umor ili iscrpljenost)
• sindrom sličan gripu (bol u zglobovima i mišićima sa groznicom)

Ako primijetite bilo koji od ovih znakova, odmah recite Vašem ljekaru.

Druga neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• glavobolja
• edemi (oticanje nogu i članaka ili drugi znaci zadržavanja tečnosti).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• pojava rumenila ili crvenilo kože
• reakcije preosjetljivosti (uključujući zapaljenje kože, svrab i osip)
• gastroezofagealna refluksna bolest (vraćanje kiselog sadržaja iz želuca)
• dijareja (proliv)
• sinkopa (gubitak svijesti)
• palpitacije (brzi ili nepravilni otkucaji srca)
• nizak krvni pritisak
• zapušenost nosa.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• Trombocitopenija (mali broj krvnih pločica)
• Neutropenija/leukopenija (smanjen broj bijelih krvnih zrnaca)
• Povišene vrijednosti testova funkcije jetre, sa hepatitisom (zapaljenjem jetre) uključujući moguće pogoršanje postojećeg hepatitisa i/ili žuticom (žutom prebojenošću kože ili beonjača).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• Anafilaksa (opšta alergijska reakcija), angioedem (oticanje, najčešće predjela oko očiju, usana, jezika ili grla)
• Ciroza (stvaranje ožiljaka) jetre, slabost jetre (teški poremećaj funkcije jetre).

Takođe je zabilježen i zamagljen vid sa nepoznatom učestalošću (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih

podataka).

Neželjena dejstva kod djece i adolescenata

Neželjena dejstva prijavljena kod djece liječene lijekom Bosentan Pharmascience ista su kao ona kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru nakon “EXP”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Bosentan Pharmascience

Aktivna supstanca je bosentan (u obliku monohidrata).

Bosentan Pharmascience, 62,5 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 62,5 mg bosentana (u obliku bosentan monohidrata).

Bosentan Pharmascience, 125 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 125 mg bosentana (u obliku bosentan monohidrata).

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: Kukuruzni skrob, preželatinizovan 1500; Povidon (E1201); Natrijum skrob glikolat; Magnezijum stearat (E572).

Film omotač: Hidroksipropil metil celuloza (E464); Titan dioksid (E171); Gvožđe oksid, žuti (E172); Gvožđe oksid, crveni (E172); Triacetin (E1518).

Kako izgleda lijek Bosentan Pharmascience i sadržaj pakovanja

Bosentan Pharmascience, 62,5 mg, film tableta: narandžasto-bijele, okrugle, film tablete, prečnika približno 6 mm i debljine 3.2 mm, sa utisnutim “B” sa jedne strane i “62.5” sa druge strane.

Bosentan Pharmascience, 125 mg, film tableta: narandžasto-bijele, ovalne, film tablete, dužine približno 11 mm, širine 5,1 mm i debljine 4,2 mm, sa utisnutim “B” sa jedne strane i “125” sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/aluminijumski perforirani blister djeljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera djeljiva na pojedinačne doze sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1

81000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač:

1. Pharmascience International Limited, 81-83 Griva Digeni Avenue, 1st Floor Iacovides Tower,

Nikosia, 1090, Kipar

2. GE Pharmaceuticals Ltd, Industrial Zone, Chekanitza South Area, Botevgrad, 2140, Bugarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Bosentan Pharmascience, film tableta, 62.5 mg, blister, 56 (1x56) film tableta:

2030/22/160 - 5103 od 31.01.2022. godine

Bosentan Pharmascience, film tableta, 125 mg, blister, 56 (1x56) film tableta:

2030/22/161 - 5104 od 31.01.2022. godine

Datum posljednje revizije teksta

Avgust, 2024. godine

KARTICA SA UPOZORENJIMA ZA PACIJENTA