BETAFERON 250mcg/ml prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Lijek Betaferon je indikovan za liječenje

• pacijenata sa samo jednim događajem demijelinizacije sa aktivnim zapaljenskim procesom, ako je on dovoljno ozbiljan da opravdava liječenje intravenskim kortikosteroidima, ako su isključene alternativne dijagnoze i ako je ustanovljeno da postoji visok rizik za razvoj klinički definitivne multiple skleroze (vidjeti dio 5.1).

pacijenata sa relapsirajućom remitentnom multiplom sklerozom i dva ili više relapsa tokom posljednje dvije godine.

• pacijenata sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom sa aktivnim oboljenjem, čiji su dokaz relapsi.

Terapija lijekom Betaferon treba početi pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju ove bolesti.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Betaferon je 250 mikrograma (8,0 Mi.j.), koji sadrži 1 ml rekonstituisanog rastvora (vidjeti dio 6.6), koji se daje kao supkutana injekcija svakog drugog dana.

Pedijatrijska populacija

Nije bilo formalnih kliničkih ili farmakokinetičkih ispitivanja kod djece ili adolescenata.

Međutim, ograničeni objavljeni podaci ukazuju da je profil bezbjednosti kod adolescenata od 12 do 16 godina starosti koji primaju lijek Betaferon 250 mikrograma subkutano svakog drugog dana sličan onom kod odraslih.

Nema informacija o primjeni lijeka Betaferon kod djece mlađe od 12 godina i zato lijek Betaferon ne treba koristiti u tom uzrastu.

Generalno, na početku liječenja se preporučuje titracija doze.

Kod pacijenata treba početi sa 62,5 mikrograma (0,25 ml) subkutano svakog drugog dana uz postepeno povećanje do doze od 250 mikrograma (1,0 ml) svakog drugog dana (vidjeti Tabelu A). Period titracije se može prilagoditi ukoliko se pojavi neka značajna neželjena reakcija. Radi postizanja adekvatne efikasnosti, treba dostići dozu od 250 mikrograma (1,0 ml) svakog drugog dana.

Tabela A: Raspored za titraciju doze*

Dan liječenjaDozaZapremina1, 3, 562,5 mikrograma0,25 ml7, 9, 11125 mikrograma0,5 ml13, 15, 17187,5 mikrograma0,75 ml19, 21, 23 i dalje250 mikrograma1,0 mlDan liječenjaDozaZapremina1, 3, 562,5 mikrograma0,25 ml7, 9, 11125 mikrograma0,5 ml13, 15, 17187,5 mikrograma0,75 ml19, 21, 23 i dalje250 mikrograma1,0 ml

* Period titracije se može prilagoditi ukoliko se pojavi neka značajna neželjena reakcija. Optimalna doza nije u potpunosti razjašnjena.

U ovom trenutku, nije poznato koliko dugo pacijenta treba liječiti. Postoje podaci praćenja pod kontrolisanim kliničkim uslovima za pacijente sa relapsirajućom-remitentnom MS u toku 5 godina i za pacijente sa sekundarnom progresivnom MS u toku 3 godine. Za relapsirajuću-remitentnu MS, efikasnost je dokazana za terapiju za prve dvije godine. Dostupni podaci za dodatne tri godine su konzistentni uz održanu efikasnost liječenja lijekom Betaferon u tom periodu.

Kod pacijenata sa samo jednim kliničkim događajem koji ukazuje na multiplu sklerozu, napredovanje do klinički dijagnostikovane multiple skleroze je signifikantno produženo na period duži od pet godina.

Liječenje se ne preporučuje kod pacijenta sa relapsirajućom-remitentnom multiplom sklerozom koji su imali manje od 2 relapsa u prethodne 2 godine ili kod pacijenata sa sekundarnom-progresivnom multiplom sklerozom kod kojih nije postojalo aktivno oboljenje tokom prethodne 2 godine.

Ako pacijent ne reaguje, na primjer ako postoji stalna progresija EDSS tokom 6 mjeseci ili je potrebno liječenje sa najmanje 3 ciklusa ACTH ili kortikosteroida tokom perioda od godinu dana i pored terapije lijekom Betaferon, terapiju lijekom Betaferon treba prekinuti.

Način primjene

Subkutana injekcija.

Uputstvo za rekonstituciju lijeka prije primjene nalazi se u dijelu 6.6

• Pacijenti sa istorijom preosjetljivosti na prirodni ili rekombinantni interferon beta, humani albumin ili na bilo koji od ekscipijenasa navedenih u dijelu 6.1
• Pacijenti sa dijagnostikovanom teškom depresijom i/ili idejama o samoubistvu (vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri upotrebi lijeka i 4.8 Neželjena dejstva).
• Pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre (vidjeti dio 4.4, 4.5, 4.8).

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primjenjenog lijeka.

Poremećaji imunskog sistema

Primjena citokina kod pacijenata kod kojih već postoji monoklonalna gamopatija je povezivana sa razvojem sindroma sistemske eksudacije kapilara (eng. systenic capillary leak syndrome) sa simptomima sličnim šoku i fatalnim ishodom.

Gastrointestinalni poremećaji

U rijetkim slučajevima, tokom primjene lijeka Betaferon je uočen pankreatitis, često povezan sa hipertrigliceridemijom.

Poremećaji nervnog sistema

Lijek Betaferon treba primjenjivati obazrivo kod pacijenata koji su patili ili pate od depresivnih poremećaja, naročito kod onih sa ranijim idejama o samoubistvu (vidjeti dio 4.3). Poznato je da se depresija i ideje o samoubistvu češće javljaju u populaciji sa multiplom sklerozom i povezano sa primjenom interferona. Pacijentima koji se liječe lijekom Betaferon treba savjetovati da ljekaru koji im je propisao lijek odmah prijave sve simptome depresije i/ili ideje o samoubistvu. Pacijente kod kojih se javi depresija treba pažljivo pratiti tokom terapije lijekom Betaferon i adekvatno ih liječiti. Treba razmotriti prekid terapije lijekom Betaferon (vidjeti takođe dio 4.3 i dio 4.8).

Betaferon treba oprezno koristiti kod pacijenata kod kojih postoji istorija napada, kod onih koji primaju antiepileptike, naročito ako se njihova epilepsija ne kontroliše adekvatno antiepilepticima (vidjeti dio 4.5 i dio 4.8).

Ovaj proizvod sadrži humani albumin, i zato postoji potencijalni rizik prenosa virusnih bolesti. Ne može se isključiti rizik prenosa Creutzfeld-Jacob oboljenja (CJD).

Laboratorijski testovi

Redovni funkcionalni testovi tiroidne žlijezde se preporučuju kod pacijenata koji su imali problema sa funkcijom tiroideje ili prema kliničkim indikacijama.

Pored onih laboratorijskih testova koji su normalno potrebni za praćenje pacijenata sa multiplom sklerozom, potrebno je da se uradi i cjelokupna krvna slika, leukocitarna formula, broj trombocita i biohemijski testovi krvi, uključujući funkcionalne testove jetre (npr. AST (SGOT), ALT (SGPT) i gama- GT), prije početka i u redovnim intervalima nakon uvođenja terapije lijekom Betaferon, a zatim periodično u odsustvu kliničkih simptoma.

Pacijenti koji pate od anemije, trombocitopenije, leukopenije (pojedinačno ili u bilo kojoj kombinaciji) mogu zahtijevati intenzivnije praćenje kompletne krvne slike, uz diferencijalnu leukocitarnu formulu i broj trombocita. Pacijente kod kojih se javi neutropenija treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave groznice ili infekcije. Ima izvještaja o trombocitopeniji, sa velikim padom broja trombocita.

Hepatobilijarni poremećaji

Tokom kliničkih ispitivanja se veoma često javljalo, u većini slučajeva blago i prolazno, asimptomatsko povećanje transaminaza u serumukod pacijenata liječenih Betaferonom. Kada se radi o drugim beta interferonima, jaka oštećenja jetre, uključujući slučajeva otkazivanja jetre, su rijetko prijavljivana kod pacijenata koji su primali lijek Betaferon. Najozbiljniji događaji su se često javljali kod pacijenata liječenih drugim ljekovima ili supstancama za koje se zna da su povezane sa hepatotoksičnošću ili u prisustvu komorbidnih medicinskih stanja (npr. metastazirajuće maligno oboljenje, jaka infekcija i sepsa, zloupotreba alkohola).

Kod pacijenata bi trebalo pratiti znake oštećenja jetre. Pojava povišenja transaminaza seruma dovodi do pažljivog praćenja i ispitivanja. Prekid liječenja lijekom Betaferon treba razmotriti ako nivoi značajno porastu ili ako su povezani sa kliničkim simptomima poput žutice. U odsustvu kliničkih dokaza oštećenja jetre i nakon normalizacije enzima jetre, može se razmotriti ponavljanje terapije uz odgovarajuće praćenje funkcija jetre.

Bubrežni i urinarni poremećaji

Prilikom primjene interferona beta kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega treba biti obazriv i pažljivo ih pratiti.

Nefrotski sindrom

Tokom terapije ljekovima koji sadrže interferon beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma, sa različitim oblicima nefropatija, uključujući fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), lipoidnu nefrozu (MCD- minimal change disease), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membranoznu glomerulopatiju (MGN). Ovi neželjeni događaji su zabilježeni u različitim vremenskim intervalima u toku terapije i mogu se javiti i nakon nekoliko godina primjene interferona beta. Preporučuje se periodično praćenje ranih znakova ili simptoma (npr. edem, proteinurija i smanjenje funkcije bubrega) naročito kod pacijenata koju su pod povećanim rizikom za nastanak bubrežnih poremećaja. Neophodno je odmah započeti terapiju nefrotskog sindroma i razmotriti prekid terapije lijekom Betaferon.

Kardiološki poremećaji

Takođe treba biti obazriv kod pacijenata kod kojih već postoje poremećaji srca. Pacijente kod kojih već postoje značajna srčana oboljenja, kao kongestivno srčana insuficijencija, oboljenja koronarnih arterija ili aritmije, treba pratiti zbog mogućeg pogoršanja stanja srca, naročito tokom početka liječenja lijekom Betaferon.

Mada lijek Betaferon ne posjeduje bilo kakvu poznatu direktnu kardiološku toksičnost, simptomi sindroma sličnom gripu kod beta interferona se mogu pokazati kao izvor stresa kod pacijenata kod kojih već postoji značajno oboljenje srca. Tokom postmarketinškog perioda primani su veoma rijetko izvještaji o pogoršanju statusa srca kod pacijenata kod kojih je već postojalo značajno srčano oboljenje koje je privremeno povezano sa početkom terapije lijekom Betaferon.

Prijavljeni su rijetki slučajevi kardiomiopatije. Ako se to desi i ako se sumnja na vezu sa lijekom Betaferon, liječenje treba prekinuti.

Trombotička mikroangiopatija (TMA) i Hemolitička anemija (HA)

Tokom terapije ljekovima koji sadrže interferon beta, zabilježeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se manifestuje kao trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) ili hemolitički uremijski sindrom (HUS), uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. Rana klinička slika uključuje trombocitopeniju, pojavu hipertenzije, povišenu temperaturu, CNS simptome i poremećaj funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjen broj trombocita, povišenu serumsku laktat-dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmenti eritrocita) u krvnom razmazu. Stoga, ako se uoče klinički simptomi TMA, preporuka je da se urade dodatni testovi za određivanje nivoa trombocita, serumske LDH, razmaz krvi i ispitivanje funkcije bubrega.

Dodatno su tokom primjene ljekova sa interferonom beta prijavljeni slučajevi HA koja nije povezana sa TMA, uključujući i imunsku HA. Prijavljeni su i slučajevi HA koji su bili životno ugrožavajući, kao i slučajevi sa smrtnim ishodom. Slučajevi TMA i/ili HA zabeleženi su u različitim fazama liječenja i mogu da se pojave u periodu od nekoliko nedjelja do nekoliko godina nakon početka primjene interferona beta.

Ukoliko se dijagnostikuje TMA i/ili HA i sumnja se na povezanost oboljenja sa primjenom lijeka Betaferon, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje ( u slučaju TMA razmotriti izmjenu plazme) i preporuka je da se terapija lijekom Betaferon odmah prekine.

Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene

Mogu se javiti ozbiljne reakcije preosjetljivosti (rijetke ali teške akutne reakcije kao što je bronhospazam, anafilaksa i urtikarija). Ako su reakcije ozbiljne, terapiju lijekom Betaferon treba prekinuti i primijeniti odgovarajuću medicinsku intervenciju.

Nekroza na mjestu ubrizgavanja je prijavljena kod pacijenata koji su primali lijek Betaferon (vidjeti dio 4.8). Ona može biti obimna i može da uključi ovojnicu mišića kao i masno tkivo, tako da može da dovede do stvaranja ožiljka. Povremeno je potrebno da se radi debrideman, a rijeđe presađivanje kože, a zarastanje može da traje i do 6 mjeseci.

Ako se kod pacijenta javi bilo kakvo pucanje kože, koje može biti povezano sa otokom ili curenjem tečnosti sa mjesta ubrizgavanja, pacijenta treba posavjetovati da se konsultuje sa svojim ljekarom prije nego što nastavi sa injekcijama lijeka Betaferon.

Ako kod pacijenta postoje multiple lezije, terapiju lijekom Betaferon treba prekinuti do zarastanja oštećenja.

Pacijenti sa samo jednom lezijom mogu da nastave da uzimaju lijek Betaferon pod uslovom da nekroza nije previše raširena, jer je kod nekih pacijenata došlo do zarastanja nekroze na mjestu ubrizgavanja dok su bili na terapiji lijekom Betaferon.

Da bi se smanjio rizik od pojave nekroze na mjestu ubrizgavanja na minimum, pacijentima treba savjetovati da:

• primjenjuju aseptičnu tehniku ubrizgavanja injekcije,
• mijenjaju mjesto davanja injekcije pri svakoj dozi.

Reakcije na mjestu ubrizgavanja injekcije mogu biti ređe ako se koristi autoinjektor. U pivotalnoj studiji pacijenata sa samo jednim kliničkim događajem koji ukazuje na multiplu sklerozu, autoinjektor je korišćen kod većine pacijenata. Reakcije kao i nekroze na mjestu ubrizgavanja su bile rijeđe u ovoj studiji nego u drugim pivotalnim studijama.

Kod pacijenta treba periodično provjeravati proceduru za samostalno ubrizgavanje, naročito ako su se javile reakcije na mjestu uboda.

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost. Uzorci seruma u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima su prikupljani svaka 3 mjeseca radi praćenja razvoja antitijela na lijek Betaferon. U raznim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima relapsirajuće-remitentne multiple skleroze i sekundarne progesivne multiple skleroze, kod pacijenata između 23 % i 41% se pojavila aktivnost neutralizacije interferona beta-1b u serumu koju su potvrdila najmanje dva pozitivna titra u nizu; od tih pacijenata, između 43 % i 55 % je prešlo u stabilan na antitijela negativan status (zasnovano na dva negativna titra u nizu) tokom perioda posmatranja u datoj studiji.

Razvoj aktivnosti neutralizacije je povezan sa smanjenjem kliničke efikasnosti samo u odnosu na aktivnost relapsa. Neke analize ukazuju da bi ovaj efekat mogao biti veći kod pacijenata sa višim nivoima titra aktivnosti neutralizacije.

U studiji na pacijentima sa samo jednim kliničkim događajem koji ukazuje na multiplu sklerozu, neutralizujuća aktivnost mjerena svakih 6 mjeseci je uočena najmanje jednom kod 32% (89) pacijenata koji su odmah tretirani lijekom Betaferon; od njih, 60% (53) je povratilo negativni status zasnovano na posljednjoj dostupnoj procjeni u toku perioda od 5 godina. Unutar ovog perioda, razvoj neutralizujuće aktivnosti je bio povezan sa značajnim povećanjem novih aktivnih lezija i obima T2 lezija pri snimanju magnetnom rezonancom. Međutim, činilo se da to nije bilo povezano sa smanjenjem kliničke efikasnosti (kada se radi o vremenu do klinički dijagnostikovane multiple skleroze (CDMS), vremenu do ograničene EDSS progresije i stepena relapsa).

Sa razvojem aktivnosti neutralizacije nijesu povezani novi neželjeni događaji.

In vitro je pokazano da lijek Betaferon unakrsno reaguje sa prirodnim interferonom beta. Međutim, ovo nije ispitano in vivo i klinički značaj nije ustanovljen.

Postoje malobrojni i neubjedljivi podaci na pacijentima kod kojih se razvila aktivnost neutralizacije, a koji su završili terapiju lijekom Betaferon.

Odluka da se liječenje nastavi ili prekine treba da se zasniva na svim aspektima statusa bolesti pacijenta, a ne na statusu aktivnosti neutralizacije.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po mililitru, tj. u suštini je bez natrijuma.

Nijesu rađene studije interakcija.

Efekat primjene 250 mikrograma (8.0 Mi.j.) Betaferona svakog drugog dana na metabolizam drugih ljekova kod pacijenata sa multiplom sklerozom nije poznat. Pacijenti koji su primali lijek Betaferon su dobro podnosili liječenje relapsa kortikosteroidima ili ACTH tokom perioda do 28 dana.

Uslijed nedostatka kliničkog iskustva kod pacijenata sa multiplom sklerozom, primjena lijeka Betaferon zajedno sa imunomodulatorima izuzev kortikosteroida ili ACTH se ne preporučuje.

Zabilježeno je da interferoni smanjuju aktivnost enzima koji zavise od hepatičkog citohroma P450 kod ljudi i životinja. Treba biti oprezan kada se lijek Betaferon primjenjuje u kombinaciji sa ljekovima koji imaju mali terapijski indeks i čiji klirens u velikoj mjeri zavisi od hepatičkog citohrom P450 sistema npr. antiepilepticima. Treba biti posebno oprezan kada se paralelno daju drugi ljekovi koji djeluju na hematopoetski sistem.

Nijesu rađene bilo kakve studije sa antiepilepticima.

Trudnoća

Veliki broj podataka (preko 1000 ishoda trudnoća) iz interferon beta registara, nacionalnih registara i postmarketinškog praćenja lijeka ne ukazuju na postojanje rizika od razvoja teških kongenitalnih anomalija, ukoliko je pacijentkinja izložena lijeku u periodu prije začeća ili tokom prvog tromjesečja trudnoće. Međutim, dužina izlaganja lijeku u toku prvog tromjesečja trudnoće ne može biti sa sigurnošću utvrđena, jer su podaci prikupljani u periodu kada je primjena interferona beta smatrana kontraindikovanom u toku trudnoće, pa je primjena lijeka obustavljana čim se detektuje/potvrdi trudnoća.

Na osnovu podataka iz ispitivanja na životinjama (vidjeti odjeljak 5.3.), postoji mogućnost povećanog rizika za spontane pobačaje.

Rizik od spontanih pobačaja kod trudnica izloženih lijeku interferon beta ne može biti adekvatno procijenjen na osnovu trenutno dostupnih podataka, ali do sada dostupni podaci ne ukazuju na povećani rizik.

Ukoliko klinička slika zahtjeva, može se razmotriti upotreba interferona beta tokom trudnoće.

Dojenje

Ograničeni dostupni podaci o prelasku interferona beta u majčino mlijeko, zajedno sa hemijsko/fiziološkim karakteristikama interferona beta, ukazuju da je količina interferona beta koji se izlučuje u majčino mlijeko zanemarljivo mala.

Lijek Betaferon se može primati tokom dojenja.

Plodnost

Nije bilo ispitivanja o uticaju na plodnost. (vidjeti odjeljak 5.3.)

Nijesu rađene studije o dejstvu na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Dejstva na centralni nervni sistem koja se dovode u vezu sa primjenom lijeka Betaferon mogu da utiču na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama kod osjetljivih pacijenata.

Sažetak bezbjedonosnog profila

a) Na početku liječenja neželjene reakcije su uobičajene ali se obično one povlače sa daljim liječenjem. Najčešće uočene neželjene reakcije su kompleks simptoma sličnih gripu (groznica, drhtavica, artralgija, osjećaj nelagodnosti, znojenje, glavobolja ili mijalgija) i reakcije na mjestu davanja injekcije, koje mogu biti uglavnom posljedica farmakoloških efekata lijeka i reakcija na mjestu ubrizgavanja. Reakcije na mjestu ubrizgavanja su se često javljale nakon davanja lijeka Betaferon. Crvenilo, otok, promjena boje, zapaljenje, bol, preosjetljivost, nekroza i nespecifične reakcije su signifikantno povezane sa primjenom 250 mikrograma (8 Mi.j.) lijeka Betaferon. Najozbiljnija prijavljena neželjena dejstva, uključuju trombotičku mikroangiopatiju (TMA) i hemolitičku anemiju (HA).

Uopšte uzevši, preporučuje se titracija doze na početku liječenja da bi se poboljšalo podnošenje lijeka Betaferon (vidjeti dio 4.2). Simptomi slični gripu se takođe mogu smanjiti primjenom nesteroidnih antiinflamatornih ljekova. Učestalost reakcija na mjestu ubrizgavanja se može umanjiti korišćenjem autoinjektora.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Spisak sljedećih neželjenih događaja se zasniva na izveštajima kliničkih ispitivanja (tabela 1, Neželjeni događaji i abnormalni laboratorijski nalazi) i iz postmarketinškog praćenja (tabela 2, Učestalost prijava zasnovana na spontanom izvještvanju o neželjenim reakcijama na lijek uz klasifikaciju na veoma česte ≥1/10, česte ≥1/100 do <1/10, povremene ≥ 1/1000 do < 1/100, rijetke ≥1/10000 do <1/1000, veoma rijetke < 1/10000) pri primjeni lijeka Betaferon. Iskustva sa lijekom Betaferon kod pacijenata sa MS je ograničeno, i shodno tome oni neželjeni događaji koji se javljaju veoma rijetko možda još nijesu uočeni.

Tabela 1, Neželjeni događaji i abnormalni laboratorijski nalazi sa učestalošću ≥ 10% i odgovarajući procenti kod placeba; signifikantno povezani sa neželjenim dejstvima < 10%).

Korišćen je najadekvatniji MedDRA termin da se opiše određena reakcija i njeni sinonimi i srodna stanja.

Tabela 2: Stope izvještavanja (veoma često ≥1/10, često ≥1/100 do <1/10, povremeno ≥1/1000 do < 1/100, rijetko ≥1/10000 do <1/1000, veoma rijetko < 1/10000) zasnovano na spontanim izvještajima o neželjenim reakcijma na lijek. Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja (poznata frekvenca-izračunata na osnovu podataka iz kliničke studije N=1093)

Korišćen je najadekvatniji MedDRA termim da se opiše određena reakcija i njeni sinonimi i srodna stanja.

Pulmonalna arterijska hipertenzija

Prijavljeni su slučajevi pulmonalne arterijske hipertenzije (PAH) pri upotrebi ljekova koji sadrže interferon beta. Slučajevi su prijavljivani u različitim momentima u toku primjene, uključujući i do nekoliko godina nakon započinjanja terapije interferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Interferon beta-1b je bez pojave ozbiljnih neželjenih događaja koji bi ugrozili vitalne funkcije davan odraslim pacijentima oboljelim od raka u pojedinačnim dozama čak do 5.500 mikrograma (176 Mi.j.) intravenski tri puta nedjeljno.

Farmakoterapijska grupa: citokini, interferoni ATC kod: L03AB08

Mehanizam dejstva

Interferoni pripadaju porodici citokina, proteina koji se javljaju u prirodi. Interferoni imaju molekulske mase u rasponu od 15.000 do 21.000 Daltona. Identifikovane su tri glavne klase interferona: alfa, beta i gama. Interferon alfa, interferon beta i interferon gama posjeduju biološke aktivnosti koje se preklapaju, a ipak su jasno razdvojene. Aktivnosti interferona beta-1b su ograničene na vrste, te stoga najrelevantnije farmakološke informacije o interferonu beta-1b proističu iz studija na kulturama humanih ćelija ili na ispitivanjima na ljudima in vivo.

Pokazalo se da interferon beta-1b posjeduje i antivirusnu i imunoregulatornu aktivnost. Mehanizmi putem kojih interferon beta-1b vrši svoju aktivnost kod multiple skleroze nijesu sasvim jasni.

Međutim, poznato je da su svojstva modifikovanja biološkog odgovora interferona beta-1b posredovana putem njegovih interakcija sa specifičnim receptorima ćelija koji se nalaze na površini ljudskih ćelija. Vezivanje interferona beta-1b za te receptore indukuje ekspresiju većeg broja genetskih produkata za koje se vjeruje da su posrednici bioloških dejstava interferona beta-1b. Izvjestan broj ovih proizvoda je mjeren u serumi i u ćelijskim frakcijama krvi koja je uzeta od pacijenata liječenih interferonom beta-1b. Interferon beta-1b i smanjuje afinitet za vezivanje i pojačava internalizaciju i degradaciju interferon gama receptora. Interferon beta-1b takođe pojačava supresorsku aktivnost mononuklearnih ćelija periferne krvi.

Nijesu rađena odvojena ispitivanja vezano za uticaj lijeka Betaferon na kardiovaskularni sistem, respiratorni sistem i funkciju endokrinih organa.

Efikasnost i bezbjednost u kliničkim studijama

RR-MS:

Urađeno je jedno kontrolisano kliničko ispitivanje sa lijekom Betaferon kod pacijenata sa relapsirajućom remitentnom multiplom sklerozom koji su mogli da hodaju samostalno (osnovni EDSS 0 do 5.5). Kod pacijenata koji su primali lijek Betaferon je postojala smanjena učestalost (30 %) i ozbiljnost kliničkih relapsa, kao i broja hospitalizacija uslijed oboljenja. Pored toga i interval bez relapsa je produžen. Nema dokaza o dejstvu lijeka Betaferon na trajanje relapsa ili na simptome između relapsa i nije uočen nikakav signifikantan efekat na progresiju bolesti kod relapsirajuće remitentne multiple skleroze.

SP-MS:

Urađene su dva kontrolisana klinička ispitivanja sa lijekom Betaferon uključujući ukupno 1657 pacijenata sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom (osnovni EDSS 3 do 6,5, t.j. pacijenti su mogli da hodaju). Pacijenti sa blagim oboljenjem i oni koji nijesu mogli da hodaju nijesu ispitivani. Dvije studije su pokazale nekonzistentne rezultate za primarno konačno vrijeme do potvrđene progresije, što je predstavljalo odlaganje progresije invaliditeta:

Jedna od dvije studije pokazala je statistički signifikantno odlaganje vremena do progresije invaliditeta (hazard odnos = 0,69, interval pouzdanosti 95% (0,55, 0,86), p=0,0010, što odgovara smanjenju rizika od 31% zahvaljujući lijeku Betaferon) i do trenutka kada kolica postaju neophodna (hazard odnos = 0,61, interval pouzdanosti 95% (0,44, 0,85), p=0,0036, što odgovara smanjenju rizika od 39 % zahvaljujući lijeku Betaferon) kod pacijenata koji su primali lijek Betaferon. Ovaj efekat se nastavljao tokom perioda posmatranja u trajanju do 33 mjeseca. Efekat liječenja se javljao kod pacijenata na svim nivoima invaliditeta koji su ispitivani i nezavisno od aktivnosti relapsa.

U drugoj studiji za lijek Betaferon kod sekundarne progresivne multiple skleroze, nije uočeno nikakvo odlaganje do vremena progresije invaliditeta. Postoje dokazi da je kod pacijenata uključenih u ovu studiju postojalo manje aktivno oboljenje nego u drugoj studiji kod sekundarne progresivne multiple skleroze.

U retrospektivnim meta analizama koje su uključivale podatke obije studije, nađen je ukupan efekat liječenja koji je bio statistički signifikantan (p=0,0076; 8 Mi.j. lijeka Betaferon u odnosu na sve placebo pacijente).

Retrospektivne analize u podgrupama su pokazale da je efekat liječenja na progresiju invaliditeta najvjerovatniji kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem prije početka liječenja (hazard odnos 0,72, interval pouzdanosti 95 % (0,59, 0,88), p=0,0011, što odgovara smanjenju rizika od 28 % zahvaljujući lijeku Betaferon kod pacijenata sa relapsima ili izraženom progresijom EDSS, 8 Mi.j. lijeka Betaferon u odnosu na sve placebo pacijente).

Iz ovih retrospektivnih analiza podgrupa postojali su dokazi koji su ukazivali da relapsi kao i izražena progresija EDSS (EDSS >1 poena ili >0,5 poena za EDSS ≥6 u prethodne dvije godine) mogu pomoći da se identifikuju pacijenti sa aktivnim oboljenjem.

U oba ispitivanja pacijenti sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom koji su primali lijek Betaferon su imali smanjenje učestalosti (30 %) kliničkih relapsa. Nema dokaza da lijek Betaferon utiče na trajanje relapsa.

Samo jedan klinički događaj koji ukazuje na MS:

Jedno kontrolisano kliničko ispitivanje sa lijekom Betaferon je urađeno kod pacijenata sa samo jednim kliničkim događajem i karakteristikama na MRI koje ukazuju na multiplu sklerozu (najmanje dvije klinički mirne lezije na T2 mjerenom MRI). Uključeni su pacijenti sa monofokalnim ili multifokalnim nastupanjem oboljenja (t.j. pacijenti sa kliničkim dokazima postojanja samo jedne ili najmanje dvije lezije, tim redom, na centralnom nervnom sistemu). Morala je biti isključena svaka bolest koja bi bolje mogla da objasni znake i simptome kod pacijenata sem multiple skleroze. Ova studija sadrži dvije faze, placebo kontrolisanu fazu praćenu unaprijed planiranom fazom praćenja. Placebo kontrolisana faza je trajala dvije godine ili dok je pacijent razvio klinički jasnu multiplu sklerozu (CDMS), šta se prvo pojavilo. Poslije placebo kontrolisane faze, pacijent je ušao u ranije planiranu fazu praćenja sa lijekom Betaferon radi procjene efekta liječenja odmah u odnosu na odloženi početak liječenja, koja upoređuje pacijente inicijalno randomizirane na lijek Betaferon (“odmah liječena grupa”) ili na placebo (“odloženo liječena grupa.”). Dodjeljivanje inicijalnog liječenja je bilo nepoznato i za istraživače i za pacijente.

Tabela 3. Primarni rezultati efikasnosti za studiju BENEFIT i studiju praćenje BENEFIT

U placebom kontrolisanoj fazi, lijek Betaferon je odložio progresiju od prvog kliničkog događaja do CDMS na statistički značajan i klinički značajan način. Jačina efekta liječenja je takođe prikazana odlaganjem napredovanja multiple skleroze po McDonald kriterijumima (Tabela 3).

Analiza podgrupa u odnosu na faktore osnovne linije je pružila dokaze o efikasnosti u odnosu na progresiju do CDMS u svim procijenjenim podgrupama. Rizik progresije do CDMS u roku od 2 godine je bio viši kod monofokalnih pacijenata sa najmanje 9 T2 lezija ili Gd-pojačanjem na MRI mozga na početku. Kod multifokalnih pacijenata, rizik pojave CDMS je bio nezavistan od MRI nalaza na početku, ukazujući na visok rizik za CDMS zbog širenja bolesti zasnovano na kliničkim nalazima. U ovom trenutku ne postoji bilo kakva dobro ustanovljena definicija visoko rizičnog pacijenta, mada je konzervativniji pristup da se prihvati minimum devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnom skenu i minimum jedna nova T2 ili jedna nova Gd-pojačavajuća lezija na skenu praćenja koji se uradi najmanje 1 mjesec nakon početnog skena. U svakom slučaju, liječenje treba razmotriti samo za pacijente koji su klasifikovani kao visoko rizični.

Terapija lijekom Betaferon je bila dobro prihvaćena, na šta ukazuje visok stepen završetka ispitivanja (93% u Betaferon grupi). Da bi se povećala podnošljivost lijeka Betaferon, primjenjena je titracija doze, a nesteroidni antiinflamatorni ljekovi su davani na početku terapije. Pored toga, većina pacijenata je tokom cijele studije koristila autoinjektor.

U otvorenoj fazi praćenja, efekti liječenja na CDMS su i dalje bili očigledni nakon 3 i 5 godina (Tabela 3), mada je većina pacijenata iz placebo grupe liječena Betaferonom bar od druge godine na dalje. Progresija EDSS (potvrđeno povećanje EDSS od najmanje jednog poena u poređenju sa početkom) je bilo niže u grupi koja je neposredno liječena (Tabela 3, značajan efekat nakon 3 godine, bez značajnog efekta nakon 5 godina). Većina pacijenata u obje ispitivane grupe nije imala napredovanje invaliditeta tokom 5-godišnjeg perioda. Jaki dokazi o doprinosu u odnosu na ovaj parametar ishoda nijesu mogli biti pokazani za "neposredno" liječenje. Nije uočen bilo kakav doprinos koji bi se mogao pripisati neposrednom liječenju Betaferonom kada se radi o kvalitetu života (mjereno putem FAMS - Funkcionalna ocjena MS : Indeks ishoda liječenja).

RR-MS, SP-MS i jedan klinički događaj koji ukazuje na MS:

Betaferon je bio efikasan u svim studijama multiple skleroze u smanjenju aktivnosti bolesti (akutna inflamacija u centralnom nervnom sistemu i trajna promjena tkiva), mjereno snimanjem magnetnom rezonancom (MRI). Odnos između aktivnosti bolesti multiple skleroze mjerene sa MRI i kliničkog ishoda se u ovom trenutku ne razumije u potpunosti.

Nivoi lijeka Betaferon u serumu su praćeni kod pacijenata i dobrovoljaca putem biološkog testa koji nije potpuno specifičan. Maksimalni nivoi u serumu od oko 40 IJ/ml su nađeni 1-8 sati nakon supkutane injekcije od 500 mikrograma (16,0 Mi.j.) interferona beta-1b. Iz raznih studija procijenjeno je da je srednji klirens najviše 30 ml·min-1·kg-1 a poluvrijeme eliminacije u serumu najviše 5 sati.

Betaferon injekcije svakog drugog dana ne dovode do povećanja nivoa u serumu, a izgleda da se farmakokinetika ne mijenja tokom terapije.

Apsolutna biološka raspoloživost subkutano primjenjenog interferona beta -1b je bila približno 50%.

Nijesu rađene studije akutne toksičnosti. Kako glodari ne reaguju na humani interferon beta, studije ponovljenih doza su rađene na rezus majmunima. Uočeni su prolazna hipertermija, kao i signifikantan porast limfocita i signifikantan pad trombocita i segmentiranih neutrofila.

Nijesu rađene dugotrajne studije. Reproduktivne studije na rezus majmunima pokazale su maternalnu toksičnost i povećanu stopu pobačaja, što je rezultiralo prenatalnim mortalitetom. Kod preživjelih životinja nijesu uočene bilo kakve malformacije.

Nijesu rađena ispitivanja fertilnosti. Nije uočen bilo kakav uticaj na estrusni ciklus kod majmuna. Iskustvo sa ostalim interferonima ukazuje na određeni potencijal slabljenja muške i ženske fertilnosti.

U samo jednoj studiji genotoksičnosti (Ames test), nije uočen bilo kakav mutageni efekat. Ispitivanja kancerogenosti nijesu rađena. In vitro test ćelijske transformacije nije dao indikaciju za tumorogeni potencijal.

Bočica (koja sadrži prašak za rastvor za injekciju)

Humani albumin

Manitol

Rastvarač (rastvor natrijum hlorida 5,4 mg/ml (0.54% w/v))

Natrijum hlorid

Voda za injekcije.

Ovaj medicinski proizvod se ne smije miješati sa drugim medicinskim proizvodima osim priloženog rastvarača navedenog u dijelu 6.6.

2 godine.

Preporučuje se neposredna upotreba nakon rekonstitucije rastvora.

Fizičko-hemijska stabilnost po rekonstituisanju proizvoda je potvrđena tokom 3 časa na 2°C do 8 °C. Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod treba da se upotrijebi odmah.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Ne zamrzavati.

Lijek ne koristiti nakon isteka datuma naznačenog na pakovanju.

Čuvati van domašaja djece.

Uslove čuvanja nakon rekonstitucije vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica (koja sadrži prašak za rastvor za injekciju)

Bezbojna bočica zapremine 3 ml (staklo tipa I) sa butil-gumenim zatvaračem sa aluminijumskom kapicom

i

Rastvarač (rastvor natrijum hlorida 5,4 mg/ml (0.54%)) u napunjenom injekcionom špricu (staklo tip I) zapremine 2,25 ml.

Betaferon se isporučuje u kutiji koja sadrži:

15 pojedinačnih pakovanja, od kojih svako sadrži:

1 bočicu praška,

1 fabrički napunjeni špric zapremine 2,25 ml sa 1,2 ml rastvarača,

1 adapter za bočicu sa iglom,

2 tupfera natopljena alkoholom

Rekonstitucija:

Za rekonstituciju praška interferon beta-1b za rastvor za injekciju, spojite adapter sa iglom sa bočicom. Spojite injekcioni špric sa rastvaračem sa bočicom i injicirajte 1,2 ml rastvarača (sterilni rastvor natrijum hlorida 0,54%) u bočicu s lijekom Betaferon. Prašak rastvorite u potpunosti bez trešenja i mućkanja.

Nakon rekonstitucije, izvucite 1 ml u špric da ubrizgate 250 mikrograma lijeka Betaferon.

Za titriranje doze na početku liječenja primjenite odgovarajuću zapreminu kako je objašnjeno u dijelu

4.2. Doziranje i način primjene.

Prije ubrizgavanja, razdvojite špric sa rastvorom od bočice sa adapterom. Lijek Betaferon može da se daje odgovarajućim autoinjektorom.

Provjera prije ubrizgavanja

Pripremljeni rastvor pregledajte vizuelno prije upotrebe. Pripremljen rastvor je bezbojan do blijedo žut i blago opalescentan do opalescentan. Odbacite rastvor prije upotrebe ako sadrži čestice ili je promijenio boju.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Betaferon:

Betaferon je tip lijeka koji je poznat pod nazivom interferon, a koji se koristi za liječenje multiple skleroze. Interferoni su bjelančevine koje proizvodi tijelo i koji pomažu u borbi protiv napada na imuni sistem poput virusnih infekcija.

Kako djeluje lijek Betaferon:

Multipla skleroza (MS) je dugoročno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), naročito na funkcionisanje mozga i kičmene moždine. Kod MS zapaljenje uništava zaštitnu ovojnicu (koja se naziva mijelin) oko nerava u CNS i sprečava nerve da pravilno funkcionišu. To se naziva demijelinizacija.

Tačan uzrok MS nije poznat. Smatra se da nenormalan odgovor imunog sistema tijela igra značajnu ulogu u procesu koji oštećuje CNS.

Oštećenje CNS se može javiti u okviru napada MS (relaps). To može da izazove prolaznu nesposobnost, poput problema sa hodom. Simptomi mogu da nestanu u potpunosti ili djelimično.

Pokazano je da Interferon beta-1b mijenja odgovor imunog sistema i da pomaže da se umanji aktivnost bolesti.

Kako lijek Betaferon pomaže u borbi protiv Vaše bolesti:

Pojedinačni događaj koji ukazuje na visok rizik pojave multiple skleroze: Pokazano je da lijek Betaferon odlaže progresiju do definitivne multiple skleroze.

Relapsirajuća-remitentna multipla skleroza: Osobe koje pate od relapsirajuće-remitentne MS pate od povremenih napada ili relapsa tokom kojih simptomi postaju uočljivo gori. Pokazano je da lijek Betaferon smanjuje broj napada i čini ih manje ozbiljnim. On smanjuje broj boravaka u bolnici uslijed bolesti i produžava period bez relapsa.

Sekundarna progresivna multipla skleroza: U nekim slučajevima osobe sa relapsirajućom- remitentnom MS otkrivaju da se njihovi simptomi pojačavaju i oni napreduju do drugog oblika MS, koji se naziva sekundarna progresivna MS. U tom slučaju, osobe otkrivaju da postaju nesposobnije, bez obzira da li se kod njih javljaju relapsi ili ne. Lijek Betaferon može da smanji broj i ozbiljnost napada i da uspori napredovanje nesposobnosti.

Kada se lijek Betaferon koristi:

Lijek Betaferon se koristi kod pacijenata

• kod kojih su se po prvi put javili simptomi koji ukazuju na visok rizik pojave multiple skleroze. Vaš ljekar će prije Vašeg liječenja isključiti sve druge razloge koji bi mogli objasniti ove simptome.
• koji pate od relapsirajuće-remitentne multiple skleroze, sa najmanje dva relapsa tokom posljednje dvije godine
• koji pate od sekundarne progresivne multiple skleroze kod koje su relapsi dokaz aktivne bolesti.

Lijek Betaferon ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na prirodni ili rekombinantni interferon beta, humani albumin ili na bilo koji od sastojaka lijeka Betaferon.
• ako trenutno osjećate primjetno veću tugu ili osjećaj beznađa, ili ako se pojave misli o samoubistvu,

(vidite Posebne mjere opreza i 4. Moguća neželjena dejstva).

• ako imate ozbiljno oboljenja jetre (vidite dijelove ,,Upozorenja i mjere opreza”, ,,Primjena drugih ljekova” i 4. ,,Moguća neželjena dejstva”).
• Obavijestite svog ljekara ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije nego što Vam propiše lijek Betaferon, Vaš ljekar treba da zna sljedeće:

• Ukoliko patite od monoklonalne gamopatije. To je poremećaj imunog sistema pri kojem se u krvi nalazi jedna neuobičajena bjelančevina. Pri primjeni ljekova poput Betaferona mogu se javiti problemi sa malim krvnim sudovima (kapilarima, sistemski sindrom curenja kapilara). To može da dovede do šoka (kolapsa), čak i do fatalnog ishoda.
• ukoliko ste bili depresivni ili ste depresivni ili ste prethodno pomišljali na samoubistvo. Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti tokom liječenja. Ukoliko su Vaša depresija i/ili misli o samoubistvu ozbiljni, neće Vam biti propisan lijek Betaferon (vidite takođe dio ,, Lijek Betaferon ne smijete koristiti ”).
• ukoliko ste bilo kada imali napade ili ako uzimate ljekove za liječenje epilepsije (antiepileptici) (vidite takođe dijelove ,,Primjena drugih ljekova” i 4. ,,Moguća neželjena dejstva”). Vaš ljekar će pažljivo pratiti Vaše liječenje.
• ukoliko imate ozbiljne probleme sa bubrezima, Vaš ljekar će možda pratiti funkciju Vaših bubrega tokom liječenja.
• Obavijestite svog ljekara ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Molimo Vas da obavijestite svog ljekara i o dolje navedenim stanjima za vrijeme primanja lijeka Betaferon:

• ako se jave simptomi poput svraba po cijelom tijelu, otoka lica i/ili jezika ili nagli nedostatak vazduha. To mogu biti simptomi ozbiljne alergijske reakcije (preosjetljivost), koja može ugroziti život
• ako primjećujete da osjećate veću tugu ili osjećaj beznađa nego prije liječenja lijekom Betaferon ili ako se pojave misli o samoubistvu. Ako postanete depresivni dok primate lijek Betaferon, može Vam biti potreban poseban tretman, a Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti, a može takođe da razmotri i prekid liječenja. Ako imate ozbiljnu depresiju i/ili misli o samoubistvu, nećete biti liječeni lijekom Betaferon (vidite takođe dio ,, Lijek Betaferon ne smijete koristiti ”)
• ako primjetite bilo kakvu neuobičajenu pojavu modrica, pretjerano krvarenje nakon povrede, ili ako Vam se čini da imate veliki broj infekcija. To mogu biti simptomi pada broja krvnih ćelija ili broja krvnih pločica (ćelija koje pomažu grušanje krvi). Može biti potrebno posebno praćenje od strane Vašeg ljekara
• ako imate gubitak apetita, umorni ste, imate mučnine, ponovljeno povraćate, naročito ako primjetite raširen svrab, žutu boju kože ili beonjača ili lako stvaranje modrica. Ti simptomi mogu ukazivati na probleme sa jetrom. Promjene vrijednosti funkcionalnih osobina jetre su se javljale kod pacijenata koji su primali lijek Betaferon tokom kliničkih ispitivanja. Kao i kod drugih beta interferona, ozbiljno oštećenje jetre, uključujući slučajeve otkazivanja jetre, rijetko je prijavljivano kod pacijenata koji su primali lijek Betaferon. Najozbiljniji izvještaji su poticali od pacijenata koji su primali druge ljekove ili koji su patili od bolesti koje mogu uticati na jetru (npr. zloupotreba alkohola, jake infekcije)
• ako se kod Vas pojave simptomi poput nepravilnih otkucaja srca, otoka nogu ili članaka nogu ili nedostatka vazduha. To može ukazivati na bolest srčanog mišića (kardiomiopatija) što je rijetko prijavljivano kod pacijenata koji su primali lijek Betaferon
• ako primjetite bolove u stomaku koji se šire u leđa i/ili ako osjećate mučninu ili ako imate groznicu. To može ukazivati na zapaljenje pankreasa (pankreatitis), koje je prijavljeno pri primjeni lijeka Betaferon. Ovo je često povezano sa povišenjem izvjesnih masti u krvi (trigliceridi).
• Prestanite da koristite lijek Betaferon i odmah obavijestite svog ljekara ako se kod Vas javi bilo koje stanje od gore navedenog.

Druge stvari koje treba razmotriti prilikom primjene lijeka Betaferon:

• biće potrebno ispitivanje krvi radi određivanja broja krvnih ćelija, hemijskih parametara krvi i enzima jetre. To će se vršiti prije početka primjene lijeka Betaferon, redovno nakon početka liječenja lijekom Betaferon i periodično dok ga primate, čak i ako nemate bilo kakve posebne simptome. Ova ispitivanja krvi će biti dodatna uz ispitivanja koja se normalno rade radi praćenja MS
• ukoliko imate bolest srca, simptomi slični gripu, koji se javljaju na početku liječenja, mogu za Vas biti stresni. Lijek Betaferon se mora oprezno koristiti, a Vaš ljekar će Vas pratiti zbog mogućnosti pogoršanja stanja Vašeg srca, naročito na početku liječenja. Sam lijek Betaferon ne utiče direktno na srce;
• ispitivaće Vam se funkcije štitne žlijezde, redovno ili kad god Vaš ljekar bude smatrao da je potrebno iz drugih razloga;
• Lijek Betaferon sadrži humani albumin i stoga nosi potencijalni rizik prenosa virusnih oboljenja.

Ne može se isključiti prenos Crojcfeld-Jakob oboljenja (CJD)

• Tokom liječenja lijekom Betaferon Vaše tijelo može proizvjesti supstance poznate kao neutralizirajuća antitijela, koja mogu reagovati sa lijekom Betaferon (aktivnost neutralizacije). Još nije jasno da li ova neutrališuća antitijela umanjuju efikasnost liječenja. Neutrališuća antitijela se ne javljaju kod svih pacijenata. Trenutno nije moguće predvidjeti koji pacijenti pripadaju ovoj grupi.
• Tokom terapije lijekom Betaferon, mogu da se jave poremećaji u radu bubrega koji mogu da smanje funkciju bubrega (glomeruloskleroza). Vaš ljekar će možda uraditi testove da provjeri funkciju Vaših bubrega
• Tokom liječenja lijekom Betaferon , može doći do stvaranja tromba u malim krvnim sudovima. Oni mogu ugroziti rad Vaših bubrega. Stvaranje tromba može da se dogodi nakon nekoliko nedjelja ili nakon nekoliko godina od početka terapije lijekom Betaferon. Vaš ljekar će provjeriti Vaš krvni pritisak, rezultate testova krvi (broj trombocita) i rad bubrega.
• Tokom liječenja lijekom Betaferon mogu se javiti blijedilo, žuta koža ili tamno obojeni urin, koji mogu biti praćeni neuobičajenom vrtoglavicom, umorom ili kratkim dahom. Ovo mogu da budu simptomi razgradnje crvenih krvnih zrnaca. Simptomi mogu da se jave nekoliko nedjelja, pa čak i do nekoliko godina nakon početka liječenja lijekom Betaferon. Vaš ljekar će uraditi analize krvi. Obavijestite Vašeg ljekara o ljekovima koje uzimate istovremeno sa lijekom Betaferon.

Reakcije na mjestu davanja injekcije:

Tokom liječenja lijekom Betaferon vjerovatno će se javiti reakcije na mjestu davanja injekcije. Simptomi uključuju crvenilo, otok, promjenu boje kože, upalu, bol i preosjetljivost. Odumrla koža i tkivo oko mjesta davanja injekcije (nekroza) su rijeđe prijavljivani. Reakcije na mjestu davanja injekcije obično postaju rijeđe tokom vremena.

Oštećenje kože i tkiva na mjestu davanja injekcije mogu dovesti do formiranja ožiljaka. Ako je ovo izraženo, može biti potrebno da ljekar ukloni strane materije i mrtvo tkivo (eng.debridment), rijeđe je potrebno i presađivanje kože, a za izliječenje može biti potrebno do 6 mjeseci.

Da biste umanjili rizik pojave reakcija na mjestu davanja injekcije morate:

• primjenjivati sterilnu (aseptičnu) tehniku davanja injekcije,
• mijenjati mjesto primanja injekcije pri svakoj injekciji (vidite Prilog ,,Procedura samoubrizgavanja Dio II“, u drugom dijelu ovog uputstva).

Reakcije na mjestu primanja injekcije mogu biti ređe ako koristite autoinjektor. Vaš ljekar ili medicinska sestra će Vam reći više o tome.

Ukoliko Vam se javi bilo kakvo pucanje kože, koje se može povezati sa otokom ili curenjem tečnosti sa mjesta davanja injekcije:

• prekinite sa injekcijama lijeka Betaferon i razgovarajte sa svojim ljekarom
• ako postoji samo jedno bolno mjesto primjene injekcije (lezija) a oštećenje tkiva (nekroza)

nije preveliko, možete nastaviti da koristite lijek Betaferon

• ako postoji više bolnih mjesta davanja injekcije (multiple lezije) morate prestati da koristite lijek Betaferon dok Vaša koža ne zaraste.

Vaš ljekar će redovno provjeravati kako sami sebi dajete injekcije, naročito ako ste imali reakcije na mjestu davanja injekcije.

Djeca i adolescenti

Nije bilo formalnih kliničkih ispitivanja kod djece ili adolescenata.

Međutim, ograničeni objavljeni podaci ukazuju da je profil bezbjednosti kod adolescenata od 12 do 16 godina starosti koji primaju lijek Betaferon 250 mikrograma pod kožu ( subkutano) svakog drugog dana isto kao kod odraslih.

Nema informacija o primjeni lijeka Betaferon kod djece mlađe od 12 godina i zato ga ne treba koristiti u tom uzrastu.

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas da obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge ljekove, uključujući ljekove koji se izdaju bez recepta.

Nijesu rađene zvanične studije interakcija radi otkrivanja da li Betaferon utiče na druge ljekove ili da li oni utiču na njega.

Ne preporučuje se primjena lijeka Betaferon sa drugim ljekovima koji modifikuju imuni sistem, osim anti-inflamatornih ljekova nazvanih kortikosteroidi ili adrenokortikotropnog hormona (ACTH).

Lijek Betaferon treba oprezno koristiti sa:

• ljekovima koji zahtjevaju određen enzimski sistem u jetri (poznat kao citohrom P 450 sistem) da bi bili uklonjeni iz tijela, na primjer ljekovi koji se koriste za liječenje epilepsije (poput fenitoina).
• ljekovima koji utiču na stvaranje ćelija krvi.

Uzimanje lijeka Betaferon sa hranom ili pićem

Lijek Betaferon se daje kao potkožna injekcija, pa se smatra da hrana ili piće koje konzumirate nema bilo kakav uticaj na Betaferon.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća:

Ako ste trudni, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, pitajte ljekara ili farmaceuta za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Ne očekuju se štetna dejstva na odojčad/novorođenčad. Lijek Betaferon se može koristiti tokom dojenja.

Uticaj lijeka Betaferon na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Betaferon može izazvati neželjena dejstva u centralnom nervnom sistemu (vidite dio 4. Moguća neželjena dejstva). Ako ste posebno osjetljivi, to bi moglo uticati na Vašu sposobnost da vozite ili rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Betaferon

Pomoćne supstance lijeka Betaferon su:

• male količine manitola, jednog prirodnog šećera, i humanog albumina, jedne belančevine.
• natrijum: ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijum (23mg) po mililitru tj. u suštini je bez natrijuma.

Ako znate da ste alergični (preosjetljivi) na bilo koji sastojak ili ako to postanete, ne smijete koristiti lijek Betaferon.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje:

Uobičajena doza je:

Svaki drugi dan (jednom u dva dana), 1,0 ml pripremljenog rastvora lijeka Betaferon (vidjeti prilog ,,Procedura samoubrizgavanja” u drugom dijelu ovog uputstva), u vidu potkožne injekcije (subkutano). To je jednako 250 mikrograma (8 miliona i.j.) interferona beta-lb.

Kad započinjete liječenje lijekom Betaferon, on se najbolje podnosi postupnim povećavanjem doze, npr. počinjući s 0,25 ml lijeka i potom povećavajući dozu nakon svake treće injekcije prvo do 0,5 ml, a zatim do 0,75 ml i potom konačno do pune doze (1,0 ml) lijeka Betaferon.

Vaš ljekar može odlučiti zajedno sa Vama o promjeni vremenskog intervala za povećanje doze, zavisno od neželjenih efekata koje ste možda iskusili od početka liječenja.

Priprema injekcije:

Prije davanja injekcije, potrebno je pripremiti Betaferon rastvor iz Betaferon praha u bočici i 1,2 ml tečnosti iz fabrički napunjenog šprica sa rastvaračem. To će učiniti ili Vaš ljekar ili njegov/njen pomoćnik ili Vi sami nakon što pažljivo prođete obuku. Za detalje kako se priprema Betaferon rastvor za injekciju vidite u Dio I priloga ,,Procedura samoubrizgavanja”.

Detaljna uputstva za samodavanja potkožnih injekcija lijeka Betaferon se nalaze u dijelu IE u prilogu ,,Procedura samoubrizgavanja”. Ta uputstva Vam takođe govore kako da pripremite Betaferon rastvor za injekciju.

Mjesto davanja injekcije se mora redovno mijenjati. Vidite ,, Upozorenja i mjere opreza” i pridržavajte se uputstava u dijelu ,,II Mijenjanje mjesta davanja injekcije” i u dijelu ,,III Betaferon zapis liječenja” u prilogu ,,Procedura samoubrizgavanja”.

Dužina trajanja terapije

U ovom trenutku nije poznato koliko dugo liječenje lijekom Betaferon treba da traje. O dužini liječenja će zajedno sa Vama odlučiti Vaš ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Betaferon nego što je trebalo

Davanje više puta doza lijeka Betaferon od onih koje se preporučuju za liječenje multiple skleroze nije dovelo do situacija opasnih po život.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ako ste injekcijom unijeli previše lijeka Betaferon ili ste injekcije primili češće nego što Vam je propisano.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Betaferon

Ako ste zaboravili da sebi date injekciju u pravo vrijeme učinite to čim se sjetite, a zatim sljedeću treba da date poslije 48 sati.

• Nemojte primjeniti dvostruku dozu da biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Betaferon

Razgovarajte sa svojim ljekarom ako prekinete ili želite da prekinete liječenje. Nije poznato da prekid korišćenja lijeka Betaferon dovodi do akutnih simptoma prekida.

• Ako imate dodatnih pitanja vezanih za korišćenje ovog lijeka, pitajte svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Kao i svi ljekovi i lijek Betaferon može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Lijek Betaferon može da izazove ozbiljna neželjena dejstva. Ako neko od neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili primijetite neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da odmah obavijestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

• Odmah obavijestite svog ljekara i prestanite da koristite lijek Betaferon:
• Ako se pojave simptomi poput svraba po cijelom tijelu, otoka lica i/ili jezika ili naglog nedostatka vazduha.
• ako primjećujete da osjećate veću tugu nego prije liječenja lijekom Betaferon ili osjećaj beznađa ili ako se pojave misli o samoubistvu
• ako primjetite bilo kakvu neuobičajenu pojavu modrica, pretjerano krvarenje nakon povrede, ili ako Vam se čini da imate veliki broj infekcija
• ako imate gubitak apetita, umor, mučninu (nauseja), ponovljeno povraćanje, naročito ako primjetite raširen svrab, žuto obojenu kožu ili beonjače ili se lako stvaraju modrice
• ako se kod Vas pojave simptomi poput nepravilnih otkucaja srca, otoci nogu ili članaka nogu ili nedostatak vazduha.
• ako primjetite bolove u stomaku koji se šire u leđa i/ili ako osjećate mučninu ili ako imate groznicu.
• Odmah obavjestite Vašeg ljekara:

Ako dobijate neke (ili sve) od sljedećih simptoma: pjenušavi urin, umor, pojava otoka, naročito na zglobovima i očnih kapaka, dobijanje u težini, jer ovo mogu biti mogući simptomi poremećaja rada bubrega. Na početku liječenja neželjena dejstva su česta, ali se smanjuju tokom daljeg liječenja

Najčešća uočena neželjena dejstva su:

• Simptomi slični gripu kao što su groznica, drhtavica, bol u zglobovima, osjećaj slabosti, znojenje, glavobolja, ili bol u mišićima. Ovi simptomi se mogu ublažiti uzimanjem paracetamola ili nesteroidnih antiinflamatornih ljekova kao što je ibuprofen.
• Reakcije na mjestu davanja injekcije. Simptomi mogu biti crvenilo, otok, promjena boje, zapaljenje, bol, preosjetljivost, oštećenje tkiva (nekroza). Vidite ,,Upozorenja i mjere opreza” u dijelu 2 za dodatne informacije i šta treba uraditi, ukoliko se javi neka od reakcija na mjestu davanja injekcije. One se mogu smanjiti ako se koristi autoinjektor i mijenjate mjesta davanja injekcije. Molimo da razgovarate sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, koji će Vam dati dodatne informacije.

Da bi se umanjila neželjena dejstva na početku liječenja, Vaš ljekar treba da počne sa niskom dozom lijeka Betaferon i da je postepeno povećava (vidite dio 3. ,,Kako se koristi lijek Betaferon”).

Sljedeći spisak neželjenih dejstava se zasniva na izvještajima kliničkih ispitivanja lijeka Betaferon (tabela 1) i neželjenim dejstvima prijavljenim za lijek u prometu (tabela 2).

Tabela 1:Neželjena dejstva koja su se u kliničkim ispitivanjima lijeka Betaferon javljala veoma često ((mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) i u većem procentu nego što je uočeno za placebo. Tabela takođe uključuje neželjena dejstva koja se javljaju kod manje od 10 na 100 pacijenata ali koja su značajno povezana sa liječenjem):

• infekcija, absces
• smanjen broj bijelih krvnih zrnaca, otok limfnih čvorova (limfadenopatija)
• smanjen nivo šećera u krvi (hipoglikemija)
• depresija, uznemirenost
• glavobolja, vrtoglavica, nesanica, migrena, osjećaj ukočenosti ili trnjenja (parestezija)
• zapaljenje sluzokože oka (konjuktivitis), poremećaj vida
• bol u uhu
• nepravilni, brzi otkucaji ili pulsiranje srca (palpitacija)
• crvenilo i/ili rumenilo lica zbog širenja krvnih sudova (vazodilatacija) , povišen krvni pritisak (hipertenzija)
• curenje iz nosa, kašalj, promuklost zbog infekcije gornjih disajnih puteva, upala sinusa, pojačan kašalj, nedostatak vazduha (dispnea)
• proliv, zatvor, mučnina, povraćanje, bol u stomaku
• povišenje nivoa enzima jetre u krvi (pojaviće se u testovima krvi)
• poremećaji kože, osip
• ukočenost mišića (hipertonija), bol u mišićima (mijalgija), slabost mišića (mijastenija),

bol u leđima, bol u ekstremitetima poput prstiju ruku i nogu

• zadržavanje mokraće (retencija urina), bjelančevine u mokraći (pojaviće se u testovima urina), učestalo mokrenje, nemogućnost voljne kontrole mokrenja (urinarna inkontinencija), hitnost pri mokrenju
• bolni ciklusi (menstruacije), poremećaji menstruacije, jako krvarenje iz materice (metroragija) naročito između menstruacija, impotencija
• reakcije na mjestu davanja injekcije (uključujući crvenilo, otok, promjenu boje, zapaljenje, bol, alergijske reakcije (preosjetljivost), pucanje kože i destrukcija tkiva (nekroza) na mjestu davanja injekcije (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“),
• simptomi slični gripu, bol, groznica, bol u grudima, zadržavanje tečnosti u ruci, nozi ili licu (periferni edem), nedostatak/gubitak snage, drhtavica, znojenje, osjećaj nelagodnosti.
• Dodatno, sljedeća neželjena dejstva su prijavljena tokom praćenja proizvoda na tržištu

Tabela 2:Izvještaji o neželjenim dejstvima prijavljenim za proizvod na tržištu (iz spontanih izjveštaja, učestalost poznata - na osnovu kliničkih ispitivanja):

• Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):
• smanjen broj bijelih krvnih zrnaca
• glavobolja
• poremećaj spavanja (nesanica)
• abdominalni bol
• može doći do povećanja vrijednosti specifičnih enzima jetre (alanin aminotransferaze ili ALAT) (ovo će se prikazati u analizama krvi)
• osip
• poremećaj kože
• bol u mišićima (mijalgija)
• ukočenost mišića (hipertonija)
• bol u zglobovima (artralgija)
• hitnost mokrenja
• reakcija na mjestu davanja injekcije (uključujući crvenilo, oticanje, promjenu boje, zapaljenje, bol, infekciju, alergijske reakcije (preosjetljivost))
• simptomi nalik gripu, povišena tjelesna temperatura, drhtavica, nakupljanje tečnosti u rukama ili nogama (periferni edem), nedostatak/gubitak snage (astenija)
• Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)
• Oticanje limfnih žlijezda (limfadenopatija)
• Smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• Poremećaj rada tiroidne žlijezde (žlijezda proizvodi manje hormona, hipotireoidizam)
• Smanjenje ili povećanje tjelesne težine
• Konfuzija
• Ubrzan rad srca (tahikardija)
• Povećanje krvnog pritiska (hipertenzija)
• Može doći do povećanja vrijednosti specifičnih enzima jetre (aspartat aminotransferaze ili ASAT) (ovo će se prikazati u analizama krvi)
• Nedostatak daha (dispneja)
• Povećanje nivoa crveno-žutog pigmenta koji se stvara u jetri (bilirubin),(prikazuje se u testovima krvi)
• Otečeni pečati na koži i mukoznm mebranama koji obično svrbe (urtikarija)
• Svrab (pruritus)
• Gubitak kose (alopecija)
• Poremećaj menstrualnog ciklusa (menoragija)
• Jako krvarenje iz materice (metroragija) naročito između menstrualnih ciklusa
• Impotencija
• Pucanje kože i oštećenje tkiva (nekroza) na mjestu davanja injekcije (vidjeti dio 2 “Upozorenja i mjere opreza”)
• Bol u grudima
• Malaksalost
• Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)
• smanjenje broja krvnih pločica (pomažu u zgrušavanju krvi) (trombocitopenija),
• povećan nivo određenih masnoća u krvi (triglicerida),vidjeti dio 2
• pokušaj samoubistva
• promjene raspoloženja
• konvulzije
• povećanje nivoa određenog enzima jetre (gama GT), pokazaće se na testovima krvi
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• promjena boje kože
• poremećaj rada bubrega uključujući ožiljke (glomeruloskleroza), što može da smanji funkciju bubrega
• Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)
• stvaranje tromba u malim krvnim sudovima koji mogu da utiču na rad bubrega (trombotička trombocitopenijska purpura i hemolitički uremijski sindrom). Simptomi uključuju: povećano stvaranje modrica, krvarenje, groznicu, jako izraženu malaksalost, glavobolju, vrtoglavicu ili glavobolju prilikom izlaganja svjetlosti. Vaš ljekar će ustanoviti promjene u testovima krvi i radu Vaših bubrega.
• ozbiljne alergijske reakcije (preosjetljivost),
• poremećen rad štitne žlijezde (proizvodi previše hormona) (hipertireodizam),
• težak gubitak apetita koji može da dovede do gubitka tjelesne mase (anoreksija)
• oboljenje srčanog mišića (kardiomiopatija)
• iznenadni nedostatak vazduha (bronhospazam)
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis), vidite dio ,,Upozorenja i mjere opreza”
• jetra koja ne radi kako treba (oštećenje jetre koje uključuje hepatitis, insuficijencija jetre)
• Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
• razgradnja crvenih krvnih zrnaca (hemolitička anemija)
• može da se javi poremećaj rada malih krvnih sudova u toku terapije lijekom Betaferon (sindrom sistemskog curenja kapilara)
• depresija, uznemirenost
• vrtoglavica
• nepravilni, ubrzani otkucaji srca ili pulsiranje srca (palpitacije)
• crvenilo i/ili rumenilo lica zbog širenja krvnih sudova (vazodilatacija)
• teško suženje krvnih sudova pluća koje može da dovede do povišenog krvnog pritiska u krvnim sudovima koji prenose krv iz srca u pluća (plućna arterijska hipertenzija). Plućna arterijska hipertenzija je primjećena u različitim vremenskim tačkama tokom liječenja, uključujući i nekoliko godina nakon započinjanja liječenja lijekom Betaferon
• mučnina
• povraćanje
• proliv
• osip, crvenilo kože lica, bol u zglobovima, povišena tjelesna temperatura, slabost i ostalo uzrokovano lijekom (lupus erythematosus izazvan lijekom)
• poremećaj menstrualnog ciklusa
• znojenje

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece. Čuvati na temperaturi do 25°C.

Ne zamrzavati.

Lijek ne koristiti nakon isteka datuma naznačenog na pakovanju. Nakon pripreme rastvora, preporučuje se da se lijek odmah upotrijebi.

Fizičko-hemijska stabilnost nakon pripreme rastvora je potvrđena tokom 3 časa na 2°C do 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta pripremljen rastvor treba da se upotrijebi odmah.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ne smijete koristiti lijek Betaferon ako primijetite da sadrži čestice ili je promijenio boju.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Betaferon

• Aktivna supstanca je interferon beta-1b, 250 mikrograma na mililitar (8,0 miliona i.j.) nakon pripreme.
• Pomoćne supstance su:

Prašak: manitol i humani albumin

Rastvarač: (rastvor natrijum hlorida 5,4 mg/ml (0,54 % (w/v): natrijum hlorid, voda za injekcije.

Betaferon prašak se isporučuje u bočici od 3 mililitra, koja sadrži 300 mikrograma (9,6 miliona i.j.) interferona beta-1b po bočici. Nakon pripreme, svaki mililitar rastvora za injekciju sadrži 250 mikrograma (8,0 miliona i.j.) interferona beta-1b.

Rastvarač za lijek Betaferon se isporučuje u fabrički napunjenom špricu od 2,25 mililitara koji sadrži 1,2 ml rastvora natrijum hlorida od 5,4 mg/ml (0,54%).

Kako izgleda lijek Betaferon i sadržaj pakovanja

Lijek Betaferon je sterilan bijeli ili gotovo bijeli prašak za rastvor za injekcije. Lijek Betaferon se isporučuje u kutiji koja sadrži:

15 pojedinačnih pakovanja, od kojih svako sadrži:

1 bočicu praška,

1 fabrički napunjeni špric zapremine 2,25 ml sa 1,2 ml rastvarača,

1 adapter za bočicu sa iglom,

2 tupfera natopljena alkoholom.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Bayer AG , Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Njemačka

Bayer farmacevtska družba d.o.o., Bravničarjeva ulica 13, 1000 Ljubljana, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/4648 – 3274 od 18.12.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2023. godine

PRILOG:

PROCEDURA SAMOUBRIZGAVANJA