BESPONSA 1mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek BESPONSA je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih osoba sa relapsnom ili refraktornom CD22-pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (engl. „acute lymphoblastic leukaemia“ – ALL) prekursora B limfocita. Odrasli pacijenti sa relapsnom ili refraktornom ALL prekursora B limfocita pozitivnom na Filadelfija hromozom (Ph+) moraju biti prethodno neuspješno liječeni najmanje jednim inhibitorom tirozin-kinaze (engl. ,,tyrosine kinase inhibitor“ - TKI).

Lijek BESPONSA treba primjenjivati pod nadzorom ljekara iskusnog u primjeni terapije za liječenje karcinoma i u okruženju gdje je odmah dostupna puna oprema za reanimaciju.

Pri razmatranju upotrebe lijeka BESPONSA kao terapije za relapsnu ili refraktornu ALL B limfocita, prije započinjanja liječenja potrebna je početna pozitivnost CD22 od > 0% dobijena pomoću validiranog osjetljivog testa (vidjeti dio 5.1).

Kod pacijenata sa cirkulišućim limfoblastima preporučuje se citoredukcija kombinacijom hidroksiureje, steroida i/ili vinkristina na broj perifernih blast ćelija ≤ 10.000/mm3 prije prve doze.

Prije primjene terapije preporučuje se premedikacija kortikosteroidom, antipiretikom i antihistaminikom (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata sa visokim tumorskim opterećenjem, preporučuje se premedikacija prije primjene terapije radi smanjenja nivoa mokraćne kiseline i hidratacija (vidjeti dio 4.4).

Pacijente treba posmatrati tokom, kao i najmanje 1 sat nakon završetka infuzije zbog simptoma reakcija povezanih sa infuzijom (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Lijek BESPONSA treba da se primjenjuje u ciklusima od 3 do 4 nedjelje.

Kod pacijenata kod kojih će se obaviti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (engl. „haematopoietic stem cell transplant“ – HSCT), preporučeno trajanje liječenja je 2 ciklusa. Treći ciklus se može razmotriti kod onih pacijenata koji ne postignu potpunu remisiju (engl. „complete remission“ – CR) ili potpunu remisiju s nepotpunim hematološkim oporavkom (engl. „complete remission with incomplete haematological recovery“ – CRi) i negativnom minimalnom rezidualnom bolešću (engl. „minimal residual disease“ – MRD) nakon 2 ciklusa (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata kod kojih se neće obaviti HSCT, može se primijeniti najviše 6 ciklusa. Svi pacijenti koji ne postignu CR/CRi u roku od 3 ciklusa treba da prekinu liječenje.

U tabeli 1 su prikazani preporučeni dozni režimi.

Za prvi ciklus preporučena ukupna doza lijeka BESPONSA za sve pacijente iznosi 1,8 mg/m2 po ciklusu, data kao 3 podijeljene doze 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2). Prvi ciklus traje 3 nedjelje, ali se može produžiti na 4 nedjelje ako pacijent postigne CR ili CRi i/ili da bi se omogućio oporavak od toksičnosti.

Za kasnije cikluse, preporučena ukupna doza lijeka BESPONSA iznosi 1,5 mg/m2 po ciklusu, data kao 3 podijeljene doze 1. dana (0,5 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) kod pacijenata koji postignu CR/CRi ili 1,8 mg/m2 po ciklusu data kao 3 podijeljene doze 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) kod pacijenata koji ne postignu CR/CRi. Naknadni ciklusi traju po 4 nedjelje.

Prilagođavanja doze

Modifikacija doze lijeka BESPONSA može biti potrebna na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti (vidjeti dio 4.4). Zbrinjavanje nekih neželjenih reakcija na ljekove može zahtijevati prekide u primjeni i/ili smanjenja doze, ili trajni prekid primjene lijeka BESPONSA (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako se doza smanji zbog toksičnosti povezane sa lijekom BESPONSA, dozu ne treba ponovo povećavati.

U tabeli 2 date su smjernice za modifikaciju doze zbog hematoloških, a u tabeli 3 zbog nehematoloških toksičnosti. Primjenu lijeka BESPONSA unutar jednog ciklusa liječenja (tj. 8. i/ili 15. dana) ne treba prekidati zbog neutropenije ili trombocitopenije, ali se prekidi primjene unutar ciklusa preporučuju u slučaju nehematoloških toksičnosti.

U tabeli 4 date su smjernice za modifikaciju doze u zavisnosti od trajanja prekida primjene lijeka zbog toksičnosti.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje početne doze na osnovu uzrasta (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre definisanim ukupnim bilirubinom ≤ 1,5 × gornja granica normale (ULN) i aspartat aminotransferazom (AST)/alanin aminotransferazom (ALT) ≤ 2,5 × ULN (vidjeti dio 5.2). Postoje ograničene bezbjednosne informacije dostupne za pacijente sa ukupnim bilirubinom > 1,5 × ULN i AST/ALT > 2,5 × ULN prije primjene lijeka. Prekinite primjenu lijeka do oporavka ukupnog bilirubina do ≤ 1,5 × ULN i AST/ALT do ≤ 2,5 × ULN prije svake doze osim ako uzrok nije Gilbertov sindrom ili hemoliza. Trajno prekinite liječenje ako se ukupan bilirubin ne oporavi do ≤ 1,5 × ULN ili se AST/ALT ne oporavi do ≤ 2,5 × ULN (vidjeti tabelu 3 i dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLcr] 60–89 ml/min, 30–59 ml/min, odnosno 15–29 ml/min) (vidjeti dio 5.2) nije potrebno prilagođavanje početne doze. Bezbjednost i efikasnost lijeka BESPONSA nijesu ispitivani kod pacijenata sa terminalnom bolešću bubrega.

Pedijatrijska populacija

Nijesu utvrđeni bezbjednost i efikasnost lijeka BESPONSA kod djece uzrasta od 0 do < 18 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju.

Način primjene

Lijek BESPONSA je namijenjen za intravensku upotrebu. Infuzija se mora primjenjivati tokom 1 sata.

Lijek BESPONSA ne treba primjenjivati kao brzu intravensku infuziju ili bolus.

Lijek BESPONSA mora se rekonstituisati i razblažiti prije primjene. Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanju lijeka BESPONSA prije primjene, vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Pacijenti koji su doživjeli prethodnu potvrđenu tešku ili trenutnu venookluzivnu bolest jetre/sindrom sinusoidne opstrukcije (VOD/SOS).
• Pacijenti sa ozbiljnom trenutnom bolešću jetre (npr. ciroza, nodularna regenerativna hiperplazija, aktivni hepatitis).

Sljedljivost

Da bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, treba jasno zabilježiti naziv i broj šarže lijeka koji se daje.

Hepatotoksičnost, uključujući VOD/SOS

Hepatotoksičnost, uključujući težak, po život opasan, a ponekad i fatalan hepatički VOD/SOS, prijavljena je kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom ALL koji su primali lijek BESPONSA (vidjeti dio 4.8). Lijek BESPONSA je značajno povećao rizik od VOD/SOS-a iznad rizika karakterističnog za standardni hemioterapijski režim u ovoj populaciji pacijenata. Ovaj rizik je bio najizrazitiji kod pacijenata kod kojih je obavljen naknadni HSCT.

U sljedećim podgrupama prijavljena učestalost VOD/SOS-a nakon HSCT-a bila je ≥ 50%:

• Pacijenti koji su primali režim kondicioniranja HSCT-om koji je sadržao 2 alkilaciona sredstva;
• Pacijenti uzrasta ≥ 65 godina i
• Pacijenti sa bilirubinom u serumu ≥ ULN prije HSCT-a.

Treba izbjegavati primjenu režima kondicioniranja HSCT-om koji sadrže 2 alkilaciona sredstva. Odnos koristi i rizika treba pažljivo razmotriti prije nego što se lijek BESPONSA da pacijentima kod kojih je buduća upotreba režima kondicioniranja HSCT-om koji sadrže 2 alkilaciona sredstva najvjerovatnije neizbježna.

Kod pacijenata kod kojih je serumski bilirubin ≥ ULN prije HSCT-a, HSCT nakon primjene lijeka BESPONSA treba preduzeti samo nakon pažljivog razmatranja odnosa koristi i rizika. Ako ti pacijenti prime HSCT, treba pažljivo pratiti znakove i simptome VOD/SOS-a (vidjeti dio 4.2).

Drugi faktori vezani za pacijente koji su izgleda povezani sa povećanim rizikom od VOD/SOS-a nakon HSCT-a uključuju prethodni HSCT, uzrast ≥ 55 godina, istoriju bolesti jetre i/ili hepatitisa prije liječenja, takozvanu terapiju spasa (salvage) u kasnijoj liniji i veći broj ciklusa liječenja.

Potrebno je pažljivo razmatranje prije davanja lijeka BESPONSA pacijentima kod kojih je ranije obavljen HSCT. Nijedan pacijent sa relapsnom ili refraktornom ALL koji je liječen lijekom BESPONSA u kliničkim ispitivanjima nije obavio HSCT u prethodna 4 mjeseca.

Pacijente sa istorijom bolesti jetre treba pažljivo procijeniti (npr. ultrazvučnim skeniranjem, testom za virusni hepatitis) prije liječenja lijekom BESPONSA kako bi se isključila ozbiljna trenutna bolest jetre (vidjeti dio 4.3).

Zbog rizika od VOD/SOS-a, kod pacijenata kod kojih će se obaviti HSCT, preporučeno trajanje liječenja inotuzumab ozogamicinom iznosi 2 ciklusa; treći ciklus se može razmotriti kod onih pacijenata koji nakon 2 ciklusa ne postignu CR ili CRi i negativan MRD (vidjeti dio 4.2).

Znakove i simptome VOD/SOS-a treba pažljivo pratiti kod svih pacijenata, posebno nakon HSCT-a. Znakovi mogu uključivati povišene nivoe ukupnog bilirubina, hepatomegaliju (koja može biti bolna), brzo dobijanje na težini i ascites. Praćenjem samo ukupnog bilirubina možda se neće identifikovati svi pacijenti u opasnosti od VOD/SOS-a. Kod svih pacijenata treba pratiti testove jetre, uključujući ALT, AST, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu, prije i nakon svake doze lijeka BESPONSA. Kod pacijenata sa abnormalnim rezultatima testova jetre, treba češće pratiti testove jetre i kliničke znake i simptome hepatotoksičnosti. Kod pacijenata koji prime HSCT, testove jetre treba pažljivo pratiti tokom prvog mjeseca nakon HSCT-a, a poslije toga rjeđe, u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Povišeni rezultati testova jetre mogu zahtijevati prekid primjene lijeka, smanjenje doze ili trajni prekid primjene lijeka BESPONSA (vidjeti dio 4.2).

Liječenje treba trajno prekinuti ako se pojavi VOD/SOS (vidjeti dio 4.2). Ako dođe do teškog VOD/SOS-a, pacijenta treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Mijelosupresija/citopenije

Kod pacijenata koji primaju inotuzumab ozogamicin, prijavljeni su neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija, febrilna neutropenija, limfopenija i pancitopenija, od kojih su neke bile opasne po život (vidjeti dio 4.8).

Kod nekih pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin prijavljene su komplikacije povezane sa neutropenijom i trombocitopenijom (uključujući infekcije, odnosno događaje krvarenja/hemoragije) (vidjeti dio 4.8).

Kompletnu krvnu sliku treba pratiti prije svake doze lijeka BESPONSA, a znakove i simptome infekcije tokom liječenja i nakon HSCT-a (vidjeti dio 5.1), krvarenja/hemoragije, kao i druga dejstva mijelosupresije treba pratiti tokom liječenja. Prema potrebi, treba primjenjivati profilaktička antiinfektivne ljekove, a kontrolno testiranje treba primjenjivati tokom i nakon liječenja.

Zbrinjavanje teških infekcija, krvarenja/hemoragije i drugih posljedica mijelosupresije, uključujući tešku neutropeniju ili trombocitopeniju, može zahtijevati prekid primjene lijeka, smanjenje doze ili obustavljanje liječenja (vidjeti dio 4.2).

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin prijavljene su reakcije povezane sa infuzijom (vidjeti dio 4.8).

Prije primjene lijeka preporučuje se premedikacija kortikosteroidom, antipiretikom i antihistaminikom (vidjeti dio 4.2).

Pacijente treba pažljivo pratiti tokom i najmanje 1 sat po završetku infuzije zbog moguće pojave reakcija povezanih sa infuzijom, uključujući simptome kao što su hipotenzija, napadi vrućine ili problemi sa disanjem. Ako dođe do reakcije povezane s infuzijom, infuziju treba prekinuti i treba primijeniti odgovarajuće medicinske mjere. U zavisnosti od ozbiljnosti reakcije povezane sa infuzijom, treba razmotriti prekid infuzije ili davanja steroida i antihistaminika (vidjeti dio 4.2). Kod teških ili po život opasnih reakcija na infuziju, liječenje treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Sindrom lize tumora (engl. „tumour lysis syndrome“ – TLS)

Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin prijavljivan je TLS, koji može biti opasan po život ili imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.8).

Premedikacija za smanjenje nivoa mokraćne kiseline i hidratacija preporučuju se prije primjene lijeka kod pacijenata sa visokim tumorskim opterećenjem (vidjeti dio 4.2).

Pacijente treba pratiti zbog znakova i simptoma TLS-a i liječiti ih u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Produženje QT intervala

Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin primijećeno je produženje QT intervala (vidjeti djelove 4.8 i 5.2).

Lijek BESPONSA treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju istoriju produženja QT intervala ili predispoziciju ka produženju QT intervala, koji uzimaju ljekove za koje je poznato da produžuju QT interval (vidjeti dio 4.5) i kod pacijenata sa poremećajima elektrolita. Prije početka liječenja treba obezbijediti EKG rezultate i vrijednosti elektrolita i periodično ih pratiti tokom liječenja (vidjeti djelove 4.8 i 5.2).

Povišeni nivoi amilaze i lipaze

Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin prijavljeni su povišeni nivoi amilaze i lipaze (vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba nadzirati zbog mogućeg povećanja nivoa amilaze i lipaze. Potencijalnu hepatobilijarnu bolest treba ocijeniti i liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Imunizacije

Nije ispitivana bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama za vrijeme ili nakon terapije lijekom BESPONSA. Vakcinisanje živim virusnim vakcinama ne preporučuje se najmanje 2 nedjelje prije početka liječenja lijekom BESPONSA, tokom liječenja i do oporavka B limfocita nakon posljednjeg ciklusa liječenja.

Pomoćne supstance

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) na 1 mg inotuzumab ozogamicina, pa se može reći da je u suštini „bez natrijuma“.

Ovaj lijek se može dodatno pripremiti za primjenu sa rastvorima koji sadrže natrijum (vidjeti djelove 4.2 i 6.6), i to treba razmotriti imajući u vidu ukupan sadržaj natrijuma iz svih izvora koji će se davati pacijentu.

Nijesu vršena ispitivanja interakcija ljekova (vidjeti dio 5.2).

Na osnovu in vitro podataka, malo je vjerovatno da će istovremena primjena inotuzumab ozogamicina sa inhibitorima ili induktorima citohroma P450 (CYP) ili enzima uridin-difosfatglukuronosiltransferaze (UGT) koji metabolišu ljekove promijeniti izloženost N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazidu. Osim toga, malo je vjerovatno da će inotuzumab ozogamicin i Nacetilgamakaliheamicin-dimetilhidrazid promijeniti izloženost supstrata enzima CYP, a Nacetilgamakaliheamicin-dimetilhidrazid vjerovatno neće promijeniti izloženost supstrata enzima UGT ili glavnih transportera ljekova.

Kod pacijenata koji su primali inotuzumab ozogamicin uočen je produžen QT interval (vidjeti dio 4.4). Stoga treba pažljivo razmotriti istovremenu upotrebu inotuzumab ozogamicina sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili da indukuju torsades de pointes. QT interval treba pratiti u slučaju kombinacija takvih ljekova (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Žene u generativnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u generativnom periodu treba da izbjegavaju da zatrudne dok primaju lijek BESPONSA.

Žene bi trebalo da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom BESPONSA i najmanje 8 mjeseci nakon završne doze. Muškarci sa partnerkama u generativnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom BESPONSA i najmanje 5 mjeseci nakon završne doze.

Trudnoća

Nema podataka za trudnice koje koriste inotuzumab ozogamicin. Na osnovu nekliničkih podataka o bezbjednosti, inotuzumab ozogamicin može imati negativan uticaj na embrio-fetalni razvoj kada se daje trudnici. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek BESPONSA se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist po majku ne nadmašuje potencijalne rizike po fetus. Trudnice ili pacijentkinje koje zatrudne dok primaju inotuzumab ozogamicin, ili liječeni muški pacijenti kao partneri trudnica, moraju biti obaviješteni o potencijalnim opasnostima po fetus.

Dojenje

Nema podataka o prisustvu inotuzumab ozogamicina ili njegovih metabolita u ljudskom mlijeku, njegovom dejstvu na odojče ili dejstvu na proizvodnju mlijeka. Zbog mogućih neželjenih reakcija kod odojčadi žene ne smiju dojiti tokom liječenja lijekom BESPONSA i najmanje 2 mjeseca nakon zadnje doze (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Na osnovu nekliničkih nalaza, plodnost muškaraca i žena može biti ugrožena liječenjem inotuzumab ozogamicinom (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o plodnosti kod pacijenata. I muškarci i žene moraju prije liječenja potražiti savjet o očuvanju plodnosti.

Lijek BESPONSA ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Pacijenti mogu osjetiti umor tokom liječenja lijekom BESPONSA (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oprez pri vožnji ili rukovanju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije bile su trombocitopenija (51%), neutropenija (49%), infekcija (48%), anemija (36%), leukopenija (35%), umor (35%), krvarenje (33%), pireksija (32%), mučnina (31%), glavobolja (28%), febrilna neutropenija (26%), povišena vrijednost transaminaze (26%), bol u trbuhu (23%), povišena vrijednost gama-glutamiltransferaza (21%), i hiperbilirubinemija (21%).

Kod pacijenata koji su primili lijek BESPONSA najčešće (≥ 2%) ozbiljne neželjene reakcije bile su infekcija (23%), febrilna neutropenija (11%), krvarenje (5%), bol u trbuhu (3%), pireksija (3%), VOD/SOS (2%), i umor (2%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom ALL koji su primili lijek BESPONSA.

Neželjene reakcije su predstavljene prema klasama sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti, definisanim prema sljedećoj konvenciji: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 do < 1/10), povremeno ( 1/1.000 do < 1/100), rijetko ( 1/10.000 do < 1/1.000), vrlo rijetko (< 1/10.000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hepatotoksičnost, uključujući VOD/SOS

U ključnoj kliničkoj studiji (N = 164), VOD/SOS je prijavljen kod 23 pacijenta (14%), uključujući 5 pacijenata (3%) tokom primjene ispitivane terapije ili tokom praćenja bez HSCT-a u međuvremenu. Od 79 pacijenata kod kojih je naknadno obavljen HSCT (8 od njih je dobilo dodatnu ,,terapiju spasa“ (salvage) nakon liječenja lijekom BESPONSA prije nego što je kod njih obavljen HSCT). VOD/SOS je prijavljen kod njih 18 (23%). Pet od 18 događaja VOD/SOS-a koji su nastupili nakon HSCT-a imalo je smrtni ishod (vidjeti dio 5.1).

VOD/SOS je prijavljivan do 56 dana nakon završne doze inotuzumab ozogamicina bez HSCT-a u međuvremenu. Medijana vremena od HSCT-a do početka VOD/SOS-a iznosila je 15 dana (raspon: 3–57 dana). Od 5 pacijenata koji su doživjeli VOD/SOS tokom liječenja inotuzumab ozogamicinom, ali bez HSCT-a u međuvremenu, kod 2 pacijenta je prije liječenja lijekom BESPONSA takođe obavljen HSCT.

Među pacijentima kod kojih je obavljen HSCT nakon liječenja lijekom BESPONSA, VOD/SOS je prijavljen kod 5/11 pacijenata (46%) kod kojih je obavljen HSCT i prije i nakon liječenja lijekom BESPONSA i kod 13/68 pacijenata (19%) kod kojih je obavljen HSCT nakon liječenja lijekom BESPONSA.

U pogledu drugih faktora rizika, VOD/ SOS je prijavljen kod 6/11 pacijenata (55%) koji su primili režim kondicioniranja HSCT-om koji sadrži 2 alkilirajuća agensa i kod 9/53 pacijenata (17%) koji su primili režim kondicioniranja HSCT-om koji sadrži 1 alkilirajući agens, kod 7/17 pacijenata (41%) uzrasta ≥ 55 godina i kod 11/62 pacijenata (18%) uzrasta < 55 godina, te kod 7/12 pacijenata (58%) sa bilirubinom u serumu ≥ ULN prije HSCT-a i kod 11/67 pacijenata (16%) sa bilirubinom u serumu < ULN prije HSCT-a.

U ključnoj studiji (N = 164), hiperbilirubinemija je prijavljena kod 35 (21%), a povećane transaminaze kod 43 pacijenta (26%). Hiperbilirubinemije gradusa ≥ 3 prijavljene su kod 9 (6%), a povećane transaminaze kod 11 pacijenata (7%). Medijana vremena do nastanka hiperbilirubinemije iznosila je 73, a do povećanih transaminaza 29 dana.

Za kliničko zbrinjavanje hepatotoksičnosti, uključujući VOD/SOS, vidjeti dio 4.4.

Mijelosupresija/citopenije

U ključnoj studiji (N = 164), kod 83 pacijenta (51%) prijavljena je trombocitopenija, a kod 81 (49%) neutropenija. Kod 23 pacijenta (14%) prijavljena je trombocitopenija gradusa 3, a kod 33 (20%) neutropenija gradusa 3. Kod 46 pacijenata (28%) prijavljena je trombocitopenija gradusa 4, a kod 45 pacijenata (27%) neutropenija gradusa 4. Febrilna neutropenija, koja može biti opasna po život, prijavljena je kod 43 pacijenta (26%).

Za kliničko zbrinjavanje mijelosupresije/citopenija, vidjeti dio 4.4.

Infekcije

U ključnoj studiji (N = 164), infekcije, uključujući ozbiljne infekcije, od kojih su neke bile opasne po život ili su imale smrtni ishod, prijavljene su kod 79 pacijenata (48%). Učestalosti konkretnih infekcija bile su: sepsa i bakterijemija (17%), infekcija donjih disajnih puteva (12%), infekcija gornjih disajnih puteva (12%), gljivična infekcija (9%), virusna infekcija (7%), gastrointestinalna infekcija (4%), infekcija kože (4%), i bakterijska infekcija (1%). Smrtonosne infekcije, uključujući upalu pluća, neutropenijsku sepsu, sepsu, septički šok i pseudomonalnu sepsu, prijavljene su kod 8 (5%) pacijenata.

Za kliničko zbrinjavanje infekcija, vidjeti dio 4.4.

Krvarenje/hemoragija

U ključnoj kliničkoj studiji (N = 164), događaji krvarenja/hemoragije, uglavnom blagi po ozbiljnosti, prijavljeni su kod 54/164 pacijenta (33%). Učestalosti konkretnih događaja krvarenja/hemoragije bile su: epistaksa (15%), krvarenje u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (6%), krvarenje u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta (4%) i krvarenje centralnog nervnog sistema (CNS) (1%). Događaji krvarenja/hemoragije gradusa 3/4 prijavljeni su kod 8/164 pacijenata (5%). Prijavljen je jedan događaj krvarenja/hemoragije (intraabdominalno krvarenje) gradusa 5.

Za kliničko zbrinjavanje događaja krvarenja/hemoragije, vidjeti dio 4.4.

Reakcije povezane sa infuzijom

U ključnoj studiji (N = 164) reakcije povezane sa infuzijom prijavljene su kod 17 pacijenata (10%). Svi događaji su bili gradusa ≤ 2 po ozbiljnosti. Reakcije povezane sa infuzijom uglavnom su se dogodile u 1. ciklusu i ubrzo nakon završetka infuzije inotuzumab ozogamicina i razriješile su se spontano ili uz primjenu medicinskih mjera.

Za klinički tretman reakcija povezanih sa infuzijom, vidjeti dio 4.4.

Sindrom lize tumora (engl. „tumour lysis syndrome“ – TLS)

U ključnoj studiji (N = 164), TLS koji može biti opasan po život ili imati smrtni ishod prijavljen je kod 4/164 pacijenta (2%). TLS gradusa 3/4 prijavljen je kod 3 pacijenta (2%). TLS je nastupio ubrzo po završetku infuzije inotuzumab ozogamicina i razriješen je primjenom medicinskih mjera.

Za klinički tretman TLS-a, vidjeti dio 4.4.

Produženje QT intervala

U ključnoj studiji (N = 164) maksimalna povećanja QT intervala korigovanih za otkucaje srca koristeći Fridericia formulu (QTcF) ≥ 30 ms i ≥ 60 ms od početne vrijednosti izmjerena su kod 30/162 (19%), odnosno kod 4/162 pacijenta (3%). Kod 26/162 pacijenta (16%) uočeno je povećanje QTcF intervala od > 450 ms. Nijedan pacijent nije imao produženje QTcF intervala > 500 ms. Produženje QT intervala gradusa 2 prijavljeno je kod 2/164 pacijenta (1%). Nije prijavljeno produženje QT intervala gradusa ≥ 3 niti događaji torsades de pointes.

Za periodično praćenje nivoa EKG-a i elektrolita, vidjeti dio 4.4.

Povišene vrijednosti amilaze i lipaze

U ključnim studijama (N = 164) prijavljena su povećanja amilaze kod 8 (5%) i lipaze kod 15 pacijenata (9%). Povišene vrijednosti amilaze i lipaze gradusa ≥ 3 prijavljene su kod 3 (2%), odnosno kod 7 (4%) pacijenata.

Za periodično praćenje povišenih vrijednosti amilaze i lipaze, vidjeti dio 4.4.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima inotuzumab ozogamicina kod odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktornom ALL, 7/236 (3%) pacijenata je bilo pozitivno na anti-inotuzumab ozogamicin antitijela (ADA). Nijedan pacijent nije bio pozitivan na neutrališuća ADA. Kod pacijenata koji su bili pozitivni na ADA, nije otkriven efekat na klirens lijeka BESPONSA na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Broj pacijenata koji su bili pozitivni na ADA bio je premali da bi se procijenio uticaj ADA na efikasnost i bezbjednost.

U kliničkoj studiji ITCC-059 inotuzumab ozogamicina kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsnom ili refraktornom ALL (N=51), incidencija ADA protiv inotuzumab ozogamicina bila je 0%.

Pedijatrijska populacija

Lijek BESPONSA je procijenjen kod 53 pedijatrijska pacijenta uzrasta ≥ 1 i < 18 godina sa relapsnom ili refraktornom CD22-pozitivnom ALL prekursora B limfocita u studiji ITCC-059 (vidjeti dio 5.1).

Najčešće neželjene reakcije (> 30%) u studiji ITCC-059 čiji su učesnici pedijatrijski pacijenti bile su trombocitopenija (60%), pireksija (52%), anemija (48%), povraćanje (48%), neutropenija (44%), infekcija (44%), krvarenje (40%), febrilna neutropenija (32%), mučnina (32%), bolovi u stomaku (32%) u kohorti faze 1 i pireksija (46%), trombocitopenija (43%), anemija (43%), povraćanje (43%), neutropenija (36%), leukopenija (36%), mučnina (32%), infekcija (32%), povećanje transaminaza (32%) i krvarenje (32%) u kohorti faze 2.

U kohorti faze 1, 2/25 (8,0%) pacijenata imala su VOD (nijedan nije primio transplantaciju), a 6/28 (21,4%) pacijenata u kohorti faze 2 imalo je VOD, sa stopom VOD-a nakon HSCT-a od 5/18 (27,8% [95% CI: 9,69–53,48]). U kohorti faze 1, 8/25 pacijenata (32%) i 18/28 (64%) u kohorti faze 2 imali su naknadnu HSCT. Stopa mortaliteta nakon HSCT-a koja nije povezana s relapsom iznosila je 2/8 (25%) u kohorti faze 1 i 5/18 (28%) u kohorti faze 2.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole od velikog je značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika od primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjena dejstvo lijeka:

52070200025

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom ALL, maksimalne pojedinačne i višestruke doze inotuzumab ozogamicina bile su 0,8 mg/m2, odnosno 1,8 mg/m2 po ciklusu, date kao 3 podijeljene doze 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2), i 15. dana (0,5 mg/m2) (vidjeti dio 4.2). Predoziranje može rezultovati neželjenim reakcijama koje su u skladu sa reakcijama uočenim pri preporučenoj terapijskoj dozi (vidjeti dio 4.8).

U slučaju predoziranja, infuziju treba privremeno prekinuti, a pacijente treba pratiti zbog mogućnosti hepatičke i hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.2). Treba razmotriti ponovno uvođenje lijeka BESPONSA u ispravnoj terapijskoj dozi kada se povuku sve toksičnosti.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastična i imunomodulatorna sredstva, monoklonska antitijela i konjugati lijekova s antitijelima, inhibitori CD22 (engl. Cluster of Differentiation 22; klaster diferencijacije 22),

ATC kod: L01FB01

Mehanizam djelovanja

Inotuzumab ozogamicin je konjugat antitijela i lijeka, (engl. antibody drug conjugate- ADC) koji se sastoji od monoklonskog antitijela usmjerenog protiv antigena CD22 koje je kovalentno povezano sa Nacetilgamakaliheamicin-dimetilhidrazidom. Inotuzumab je humanizovano antitijelo imunoglobulinske klase G podtipa 4 (IgG4) koje specifično prepoznaje ljudski CD22. Mali molekul, Nacetil gamakaliheamicin je cistotoksični lijek.

Nacetilgamakaliheamicin je kovalentno vezan za antitijelo preko veze koja hidrolizuje u kiseloj sredini (engl. „acid-cleavable“). Neklinički podaci ukazuju da je razlog za antitumorsku aktivnost lijeka BESPONSA vezivanje ADC-a za tumorske ćelija koje eksprimiraju CD22, nakon čega slijedi internalizacija ADC-CD22 kompleksa i unutarćelijsko oslobađanje Nacetilgamakaliheamicin-dimetilhidrazida putem hidrolitičkog raskidanja veze. Aktivacija Nacetilgamakaliheamicin-dimetilhidrazida indukuje prekide u dvolančanoj DNK, te naknadno indukuje zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptotsku ćelijsku smrt.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Pacijenti sa relapsnom ili refraktornom ALL koji su već primili 1 ili 2 terapijska režima za ALL – 1. studija

Bezbjednost i efikasnost lijeka BESPONSA kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom CD22-pozitivnom ALL procjenjivani su u otvorenoj, međunarodnoj, multicentičnoj studiji 3. faze (1. studija) u kojoj su pacijenti bili randomizovani da primaju lijek BESPONSA (N = 164 [164 ih je primilo terapiju) ili hemioterapiju po izboru istraživača (N = 162 [143 ih je primilo terapiju]), konkretno fludarabin plus citarabin plus faktor stimulacije granulocitne kolonije (FLAG) (N = 102 [93 ih je primilo terapiju]), mitoksantron/citarabin (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 ih je primilo terapiju]) ili visokodozni citarabin (HIDAC) (N = 22 [17 ih je primilo terapiju]).

Podobni pacijenti su bili uzrasta ≥ 18 godina sa relapsnom ili refraktornom CD22-pozitivnom ALL prekursora B limfocita sa Filadelfija negativnim (Ph-) ili pozitivnim (Ph+) hromozomom.

Ekspresija CD22 je procjenjivana protočnom citometrijom na osnovu aspirata koštane srži. Kod pacijenata sa neadekvatnim uzorkom aspirata koštane srži testiran je uzorak periferne krvi. Ekspresija CD22 je alternativno procjenjivana pomoću imunohistohemije kod pacijenata sa neadekvatnim aspiratom koštane srži i nedovoljnim cirkulišućim blast ćelijama.

U kliničkoj studiji, osjetljivost nekih lokalnih testova bila je niža nego kod centralnog laboratorijskog testa. Stoga treba koristiti samo validirane testove sa dokazanom visokom osjetljivošću.

Svi pacijenti su morali imati ≥ 5% blast ćelija u koštanoj srži i prethodno su morali primiti 1 ili 2 režima indukcione hemioterapije za ALL. Pacijenti sa Ph+ ALL prekursora B limfocita morali su imati prethodno neuspješno liječenje sa najmanje 1 inhibitorom tirozin-kinaze (TKI) druge ili treće generacije i standardnom hemioterapijom. U tabeli 1 (vidjeti dio 4.2) prikazan je dozni režim koji se koristi za liječenje pacijenata.

Ko-primarni parametri praćenja su bili CR/CRi, koje je slijepo procijenio nezavisni Odbor za odlučivanje o parametrima praćenja (engl. „endpoint adjudication committee“ – EAC2), i ukupno preživljavanje (engl. „overall survival“ – OS). Sekundarni parametri praćenja su uključivali MRD negativnost, trajanje remisije (engl. „duration of remission“ – DoR), stopu HSCT-a i preživljavanje bez progresije bolesti (engl. „progression free survival“ – PFS).

Primarna analiza CR/CRi i MRD negativnosti obavljena je kod 218 početno randomizovanih pacijenata, a analiza OS, PFS, DoR i stope HSCT-a obavljena je kod svih 326 randomizovanih pacijenata.

Kod svih 326 randomizovanih pacijenata (ITT populacija), 215 (66%) pacijenata primilo je 1 režim prethodnog liječenja, a 108 (33%) pacijenata je primilo 2 režima prethodnog liječenja za ALL. Medijana starosti je bila 47 godina (raspon: 18-79 godina), kod 206 (63%) pacijenata prva remisija je trajala < 12 mjeseci, a kod 55 (17%) pacijenata je obavljena HSCT prije primanja lijeka BESPONSA ili hemioterapije po izboru istraživača. Dvije terapijske grupe su uglavnom bile uravnotežene u odnosu na početne demografske podatke i karakteristike bolesti. Ukupno 276 (85%) pacijenata imalo je Ph- ALL. Od 49 (15%) pacijenata sa Ph+ ALL, 4 pacijenta nije primilo prethodni TKI, 28 pacijenata je primilo 1 prethodni TKI, a 17 pacijenata je primilo 2 prethodna TKI. Dasatinib je bio najčešće primljeni TKI (42 pacijenata), a zatim imatinib (24 pacijenta).

Početne karakteristike su bile slične kod 218 početno randomizovanih pacijenata.

Od 326 pacijenata (ITT populacija), 253 pacijenta su imala uzorke koji su bili procjenjivi za testiranje CD22 od strane i lokalne i centralne laboratorije. Prema centralnim i lokalnim laboratorijskim testovima, 231/253 pacijenta (91,3%), odnosno 130/253 pacijenta (51,4%) imalo je ≥ 70% CD22-pozitivnih leukemijskih blast ćelija na početku.

U tabeli 6 prikazani su rezultati efikasnosti iz ove studije.

Kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom ALL liječenih inotuzumab ozogamicinom u preporučenoj početnoj dozi od 1,8 mg/m2 po ciklusu (vidjeti dio 4.2), izloženost u stanju dinamičke ravnoteže postignuta je do 4. ciklusa. Srednja vrijednost (SD) maksimalne serumske koncentracije (Cmax) inotuzumab ozogamicina bila je 308 ng/ml (362). Srednja vrijednost (SD) simulirane ukupne površine ispod koncentracija-vrijeme krive (AUC) po ciklusu u stanju dinamičke ravnoteže bilo je 100 mcgh/ml (32,9).

Distribucija

In vitro, vezivanje N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazida za proteine ljudske plazme iznosi približno 97%. In vitro, N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetillhidrazid je supstrat Pglikoproteina (P-gp). Kod ljudi je ukupan volumen distribucije inotuzumab ozogamicina iznosio približno 12 l.

Biotransformacija

In vitro, N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazid prvenstveno se metabolisao putem neenzimske redukcije. Kod ljudi, nivoi N-acetil-gama-kaliheamicin-dimetillhidrazida u serumu obično su bili ispod granice kvantifikacije (50 pg/ml), ali su se kod nekih pacijenata pojavljivali sporadični mjerljivi nivoi nekonjugovanog kaliheamicina do 276 pg/ml.

Eliminacija

Farmakokinetika inotuzumab ozogamicina bila je dobro okarakterisana 2-prostornim modelom sa linearnim komponentama i komponentama klirensa zavisnim od vremena. Kod 234 pacijenta sa relapsnom ili refraktornom ALL, klirens inotuzumab ozogamicina u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 0,0333 l/h, a terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) na kraju 4. ciklusa iznosilo je približno 12,3 dana. Nakon davanja višestrukih doza, između 1. i 4. ciklusa uočena je 5,3 puta veća akumulacija inotuzumab ozogamicina.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 765 pacijenata, utvrđeno je da površina tijela značajno utiče na dispoziciju inotuzumab-ozogamicina. Doza inotuzumab ozogamicina daje se na osnovu površine tijela (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika u specifičnim grupama ispitanika ili pacijenata

Uzrast, rasa i pol

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, uzrast, rasa i pol nijesu značajno uticali na dispoziciju inotuzumab ozogamicina.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedene formalne farmakokinetičke studije inotuzumab ozogamicina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 765 pacijenata, klirens inotuzumab ozogamicina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre kako ga je definisala Grupa za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak (engl. „National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group “ – NCI ODWG) kategorije B1 (ukupan bilirubin ≤ ULN i AST > ULN; N = 133) ili B2 (ukupan bilirubin > 1,0–1,5 × ULN i AST bilo kog nivoa; N = 17) bio je sličan kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (ukupan bilirubin/AST ≤ ULN; N = 611) (vidjeti dio 4.2). Kod 3 pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre kategorije C prema definiciji NCI ODWG (ukupan bilirubin > 1,5–3 × ULN i AST bilo kog nivoa) i 1 pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre kategorije D prema definiciji NCI ODWG (ukupan bilirubin > 3 × ULN i AST bilo kog nivoa), klirens inotuzumab ozogamicina nije bio smanjen.

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedene formalne farmakokinetičke studije inotuzumab-ozogamicina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 765 pacijenata, klirens inotuzumab ozogamicina kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 60–89 ml/min; N = 237), umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 30–59 ml/min; N = 122) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15–29 ml/min; N = 4) bio je sličan kao kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr ≥ 90 ml/min; N = 402) (vidjeti dio 4.2). Inotuzumab ozogamicin nije ispitivan kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom bolešću (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Pri preporučenoj dozi za odrasle, medijana izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata s ALL (uzrasta ≥1 i < 18 godina) bila je za 25% viša nego kod odraslih. Klinički značaj povećane izloženosti je nepoznat.

Srčana elektrofiziologija

Populaciona farmakokinetička/farmakodinamska procjena ukazala je na korelaciju između povećanja koncentracije inotuzumab ozogamicina u serumu i produžavanja QTc intervala kod pacijenata sa ALL i neHodžkinovim limfomom (NHL). Medijana (gornja granica od 95% CI) za promjenu QTcF pri supraterapijskoj koncentraciji Cmax iznosila je 3,87 ms (7,54 ms).

U randomizovanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom ALL (1. studija), maksimalno povećanje QTcF intervala od 30 ms i ≥ 60 ms od početnih parametara izmjereno je kod 30/162 (19%), odnosno 4/162 (3%) pacijenta u grupi koja je primala inotuzumab ozogamicin naspram 18/124 (15%), odnosno 3/124 (2%) u grupi koja je primala hemioterapiju po izboru istraživača. Uočena su povećanja QTcF intervala od > 450 ms i > 500 ms kod 26/162 (16%), odnosno kod nijednog od pacijenata u grupi koja je primala inotuzumab ozogamicin naspram 12/124 (10%), odnosno 1/124 (1%) pacijenta u grupi koja ja primala hemioterapiju po izboru istraživača. (vidjeti dio 4.8).

Toksičnost ponovljenih doza

Kod životinja, primarni ciljni organi bili su jetra, koštana srž i limfoidni organi sa povezanim hematološkim promjenama, bubrezi i nervni sistem. Ostale opažene promjene uključivale su dejstvo na muške i ženske reproduktivne organe (vidjeti u nastavku) i predneoplastične i neoplastične lezije jetre (vidjeti u nastavku). Većina dejstava su bila reverzibilna do djelimično reverzibilna, osim dejstva na jetru i nervni sistem. Nije jasan značaj neverzibilnih nalaza kod životinja za ljude.

Genotoksičnost

Inotuzumab ozogamicin je bio klastogen in vivo u koštanoj srži mužjaka miša. To je u skladu sa poznatom indukcijom cijepanja DNK kaliheamicinom. Nacetil-gama-kaliheamicin-dimetilhidrazid (citotoskično sredstvo koji oslobađa inotuzumab ozogamicin) bio je mutagen u in vitro testu bakterijske reverzne mutacije (Ames).

Kancerogeni potencijal

Nijesu sprovedene formalne studije kancerogenosti sa inotuzumab ozogamicinom. U studijama toksičnosti, kod pacova su se razvili hiperplazija ovalnih ćelija, izmijenjena hepatocelularna žarišta i hepatocelularni adenomi u jetri pri približno 0,3 puta većoj izloženosti kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC-a. Kod 1 majmuna, žarište hepatocelularne promjene otkriveno je pri približno 3,1 puta većoj kliničkoj izloženosti kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC-a na kraju perioda primjene lijeka od 26 nedjelja. Nije jasan značaj tih životinjskih nalaza za ljude.

Reproduktivna toksičnost

Primjena inotuzumab ozogamicina kod ženki pacova u dozi toksičnoj za majku (približno 2,3 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi na osnovu AUC- a) prije parenja i tokom prve nedjelje gestacije rezultovala je embriofetalnom toksičnošću, uključujući povećanu resorpciju i smanjen broj održivih embriona. Toksična doza za majku (približno 2,3 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC-a) takođe je rezultovala retardacijom rasta fetusa, uključujući sniženje težine fetusa i odloženu skeletnu osifikaciju. Do blagog usporavanja rasta fetusa kod pacova takođe je došlo pri približno 0,4 puta većoj izloženosti nego pri kliničkoj izloženosti ljudi na osnovu AUC-a (vidjeti dio 4.6).

Smatra se da inotuzumab ozogamicin može da smanji reproduktivnu funkciju i plodnost kod muškaraca i žena na osnovu nekliničkih nalaza (vidjeti dio 4.6). U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i majmuna, nalazi na ženskim reproduktivnim organima uključivali su atrofiju jajnika, materice, vagine i mliječnih žlijezda. Nivo bez opaženih neželjenih dejstava (engl. „no observed adverse effect level“ – NOAEL) za dejstvo na ženske reproduktivne organe kod pacova i majmuna bio je približno 2,2 odnosno 3,1 puta veći kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC-a. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova, nalazi na muškim reproduktivnim organima uključivali su degeneraciju testisa povezanu sa hipospermijom i atrofiju prostate i seminalnih vezikula. NOAEL nije utvrđen za dejstvo na muške reproduktivne organe, koji su posmatrani pri kliničkoj izloženosti približno 0,3 puta većoj od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu AUC-a.

Saharoza

Polisorbat 80

Natrijum hlorid

Trometamin

U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa onima navedenim u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

5 godina

Rekonstituisani rastvor

Lijek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituisani rastvor se mora odmah upotrijebiti. Ako se rekonstituisani rastvor ne može odmah upotrijebiti, može se čuvati do 4 sata u frižideru (2°C - 8°C). Zaštititi od svjetlosti i ne zamrzavati.

Razblaženi rastvor

Razblaženi rastvor se mora odmah upotrijebiti ili čuvati na sobnoj temperaturi (20°C - 25°C) ili u frižideru (2°C - 8°C). Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene lijeka treba da bude ≤ 8 sati, sa ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaženja. Zaštititi od svjetlosti i ne zamrzavati.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvajte u originalnoj kutiji da zaštitite od svjetlosti.

Za uslove skladištenja nakon rekonstitucije i razblaživanja, vidjeti dio 6.3.

Staklena bočica boje ćilibara tipa I koja sadrži 1 mg praha, sa čepom od hlorobutilne gume i poklopcem sa oborenom ivicom i plastično-aluminijumskom kapicom.

Svaka kutija sadrži 1 bočicu.

Uputstvo za rekonstituciju, razblaživanje i primjenu

Koristite odgovarajuću aseptičnu tehniku za postupke rekonstitucije i razblaživanja. Inotuzumab ozogamicin (koji ima gustinu od 1,02 g/ml pri temperaturi od 20°C) osjetljiv je na svjetlost i treba da bude zaštićen od ultraljubičastog svijetla tokom rekonstitucije, razblaživanja i primjene.

Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba da bude ≤ 8 sati, sa ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaživanja.

Rekonstitucija

• Izračunajte dozu (mg) i potreban broj bočica lijeka BESPONSA.
• Rekonstituišite svaku bočicu od 1 mg sa 4 ml vode za injekcije da biste dobili rastvor za jednokratnu upotrebu od 0,25 mg/ml lijeka BESPONSA.
• Blago okrećite bočicu ukrug da podstaknete rastvaranje. Ne tresite bočicu.
• Pregledajte rekonstituisani rastvor da biste vidjeli da li sadrži čestice i da nije prebojen. Rekonstituisani rastvor mora biti bistar do blago zamućen, bezbojan, i u osnovi bez vidljivih stranih supstanci. Ne koristite ako uočite čestice ili prebojenost.
• Lijek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituisani rastvor se mora odmah upotrijebiti. Ako se rekonstituisani rastvor ne može odmah upotrijebiti, može se čuvati u frižideru (2°C - 8°C) maksimalno 4 sata. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Razblaživanje

• Izračunajte potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora potrebnog za dobijanje odgovarajuće doze prema površini tijela pacijenta. Izvucite tu količinu iz bočice/a pomoću šprica. Zaštitite od svjetlosti. Bacite sav neiskorišćeni rekonstituisani rastvor koji je ostao u bočici.
• Dodajte rekonstituisani rastvor u posudu za infuziju sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju, do ukupne nominalne zapremine od 50 ml. Konačna koncentracija bi trebalo da bude između 0,01 i 0,1 mg/ml. Zaštitite od svjetlosti. Preporučuje se posuda za infuziju od polivinil hlorida (PVC) (koja sadrži ili ne sadrži di(2-etilheksil)ftalat [DEHP]), poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili etilen vinil acetata (EVA).
• Lagano obrnite posudu za infuziju kako bi se razblaženi rastvor izmiješao. Ne tresite.
• Razblaženi rastvor se mora odmah upotrijebiti, čuvati na sobnoj temperaturi (20°C - 25°C) ili u frižideru (2°C - 8°C). Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba da bude ≤ 8 sati, sa ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaživanja. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Primjena

• Ako se razblaženi rastvor čuva u frižideru (2°C - 8°C), mora se ostaviti da postigne ravnotežu na sobnoj temperaturi (20°C - 25°C) tokom približno 1 sata prije primjene.
• Nije potrebno filtrirati razblaženi rastvor. Međutim, ako se razblaženi rastvor filtrira, preporučuju se filteri na bazi polietersulfona (PES), poliviniliden fluora (PVDF) ili hidrofilnog polisulfona (HPS). Ne koristite filtere od najlona ili miješanog celuloznog estra (MCE).
• Zaštitite intravensku kesu od svjetlosti tokom infuzije pomoću pokrivača za blokiranje ultraljubičaste svjetlosti (tj. pokrivača boje ćilibara, tamnosmeđeg pokrivača, zelenih kesa ili aluminijumske folije). Infuziona linija ne mora da bude zaštićena od svjetlosti.
• Razblaženi rastvor infundirajte 1 sat brzinom od 50 ml/h na sobnoj temperaturi (20°C - 25°C). Zaštitite od svjetlosti. Preporučuju se infuzione linije od PVC-a (sa ili bez DEHP-a), poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili polibutadiena.

Ne miješajte lijek BESPONSA niti ga dajte kao infuziju sa drugim ljekovima.

U tabeli 8 prikazano je vrijeme skladištenja i uslovi za rekonstituciju, razblaživanje i davanje lijeka BESPONSA.

Odlaganje

Lijek BESPONSA je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca lijeka BESPONSA je inotuzumab ozogamicin. On pripada grupi ljekova koji napadaju ćelije raka. Ti lijekovi se zovu antineoplastični ljekovi.

Lijek BESPONSA se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa akutnom limfoblastnom leukemijom. Akutna limfoblastna leukemija je rak krvi kod kojeg imate previše bijelih krvnih ćelija. Lijek BESPONSA je namijenjen liječenju akutne limfoblastne leukemije kod odraslih pacijenata koji su prethodno probali druge terapije i kod kojih su te terapije bile neuspješne.

Lijek BESPONSA djeluje tako što se vezuje za ćelije koje sadrže protein koji se zove CD22. Ćelije limfoblastne leukemije imaju taj protein. Kada se jednom pričvrsti na ćelije limfoblastne leukemije, lijek u njih isporučuje supstancu koja utiče na DNK ćelija, i na kraju ih ubija.

Lijek BESPONSA ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na inotuzumab ozogamicin ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
• ako ste prethodno imali tešku venookluzivnu bolest (stanje u kojem su krvni sudovi u jetri oštećeni i začepljeni krvnim ugrušcima), što je potvrđeno, ili trenutno imate venookluzivnu bolest.
• ako trenutno imate ozbiljnu bolest jetre, npr. cirozu (stanje u kojem jetra ne funkcioniše ispravno zbog dugotrajnog oštećenja), nodularnu regenerativnu hiperplaziju (stanje sa znakovima i simptomima portalne hipertenzije koje može biti uzrokovano hroničnom upotrebom ljekova), aktivni hepatitis (bolest koju karakteriše upala jetre).

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek BESPONSA ako:

• imate istoriju problema sa jetrom ili bolesti jetre ili ako imate znake i simptome ozbiljnog stanja koje se naziva venookluzivna bolest jetre, pri kojem krvni sudovi u jetri postaju oštećeni i začepljeni krvnim ugrušcima. Venookluzivna bolest može imati smrtni ishod i povezana je sa brzim povećanjem tjelesne težine, bolom u gornjem desnom dijelu abdomena (trbuha), povećanjem jetre, nakupljanjem tečnosti koja uzrokuje oticanje trbuha, kao i testovima krvi koji pokazuju povećanje bilirubina i/ili enzima jetre (koji za posljedicu mogu imati žutu boju kože ili očiju). Do tog stanja može doći tokom liječenja lijekom BESPONSA ili poslije naknadnog liječenja transplantacijom matičnih ćelija. Transplantacija matičnih ćelija je postupak presađivanja matičnih ćelija (ćelija koje se razvijaju u nove krvne ćelije) neke druge osobe u Vaš krvotok. Taj postupak se može obaviti ako Vaša bolest u potpunosti reaguje na liječenje.
• imate znake ili simptome niskog broja krvnih ćelija poznatih kao neutrofili (ponekad propraćene povišenom temperaturom), crvenih krvnih ćelija, bijelih krvnih ćelija ili limfocita, ili niskog broja komponenti krvi poznatih kao trombociti; ti znaci i simptomi uključuju pojavu infekcije ili povišene temperature, lako stvaranje modrica ili česta krvarenja iz nosa.
• imate znake i simptome reakcije povezane sa infuzijom, kao što su povišena temperatura i drhtavica ili problemi sa disanjem tokom ili ubrzo nakon infuzije lijeka BESPONSA.
• imate znake i simptome sindroma lize tumora, koji mogu biti povezani sa simptomima u želucu i crijevima (npr. mučnina, povraćanje, proliv), srcu (npr. promjene ritma), bubrezima (npr. smanjena količina mokraće, krv u mokraći), kao i nervima i mišićima (npr. mišićni spazmi, slabost, grčevi), tokom ili ubrzo nakon infuzije lijeka BESPONSA.
• imate istoriju produženja QT intervala ili sklonost ka pojavi produženja QT intervala (promjena električne aktivnosti srca koja može uzrokovati ozbiljne nepravilne srčane ritmove), uzimate ljekove za koje je poznato da produžavaju QT interval i/ili imate poremećene nivoe elektrolita (npr. kalcijum, magnezijum, kalijum).
• imate povišene nivoe enzima amilaze ili lipaze, koji mogu biti znak problema sa pankreasom ili jetrom i žučnom kesom ili žučnim kanalima.

Odmah obavijestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako zatrudnite tokom perioda liječenja lijekom BESPONSA, ali i ako zatrudnite i do 8 mjeseci nakon završenog liječenja.

Ljekar će redovno obavljati testove krvi kako bi pratio Vašu krvnu sliku tokom liječenja lijekom BESPONSA. Pogledajte takođe dio 4.

Broj bijelih krvnih ćelija može biti ozbiljno snižen (neutropenija) tokom liječenja, a naročito prvih nekoliko dana nakon početka liječenja, što može biti propraćeno povišenom temperaturom (febrilna neutropenija).

Možda ćete imati povišene vrijednosti enzima jetre tokom liječenja, a naročito prvih nekoliko dana nakon početka liječenja. Ljekar će tokom liječenja lijekom BESPONSA obavljati redovne testove krvi kako bi pratio Vaše enzime jetre.

Liječenje lijekom BESPONSA može produžiti QT interval (promjena električne aktivnosti srca koja može uzrokovati ozbiljne nepravilne srčane ritmove). Ljekar će prije prve doze lijeka BESPONSA uraditi elektrokardiogram (EKG) i obaviti testove krvi za mjerenje elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) i ponavljaće te testove tokom liječenja. Pogledajte takođe dio 4.

Ljekar će takođe pratiti znake i simptome sindroma lize tumora nakon što primite lijek BESPONSA. Pogledajte takođe dio 4.

Djeca i adolescenti

Lijek BESPONSA se ne smije koristiti kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer su dostupni podaci u toj populaciji ograničenog obima.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove. To uključuje ljekove koji se dobijaju bez recepta i biljne preparate.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se ljekaru ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Kontracepcija

Ne smijete zatrudnjeti ili postati otac. Žene moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja najmanje 8 mjeseci nakon završne doze lijeka. Muškarci moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom BESPONSA i najmanje 5 mjeseci nakon završne doze.

Trudnoća

Efekti lijeka BESPONSA kod trudnica nijesu poznati, ali mehanizam djelovanja lijeka BESPONSA ukazuje na to da on može naškoditi Vašoj nerođenoj bebi. Lijek BESPONSA ne smijete koristiti tokom trudnoće, osim ako ljekar misli da je to najbolji lijek za Vas.

Odmah se obratite ljekaru ako Vi ili Vaša partnerka zatrudnite tokom liječenja ovim lijekom.

Plodnost

I muškarci i žene moraju prije liječenja potražiti savjet o očuvanju plodnosti.

Dojenje

Ako vam je potrebno liječenje lijekom BESPONSA, morate prestati da dojite tokom i najmanje 2 mjeseca nakon liječenja. Razgovarajte sa ljekarom.

Uticaj lijeka BESPONSA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako se osjećate neuobičajeno umorno (to je vrlo često neželjeno dejstvo lijeka BESPONSA), ne smijete da vozite ili da koristite mašine.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka BESPONSA

Lijek BESPONSA sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) na 1 mg inotuzumab ozogamicina, tj. praktično je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Kako se daje lijek BESPONSA

• Ljekar će odrediti tačnu dozu.
• Ljekar ili medicinska sestra će Vam dati lijek BESPONSA kroz cijev u venu (intravenska infuzija), što će trajati sat vremena.
• Svaka doza se daje jednom nedjeljno, a svaki ciklus liječenja uključuje 3 doze.
• Ako lijek dobro djeluje, a treba da Vam budu presađene matične ćelije (vidjeti dio 2), možete primiti 2 ciklusa ili najviše 3 ciklusa terapije.
• Ako lijek dobro djeluje, a ne treba da Vam budu presađene matične ćelije (vidjeti dio 2), možete primiti najviše 6 ciklusa liječenja.
• Ako kod Vas ne bude odgovora na lijek tokom 3 ciklusa, liječenje će biti prekinuto.
• Ljekar Vam može promijeniti dozu, prekinuti ili potpuno zaustaviti liječenje lijekom BESPONSA ako budete imali određene nuspojave.
• Ljekar Vam može smanjiti dozu na osnovu Vašeg odgovora na liječenje.
• Ljekar će obaviti testove krvi tokom liječenja kako bi provjerio da li ima neželjenih dejstava i kakav je odgovor na liječenje.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ljekovi koji se daju prije liječenja lijekom BESPONSA

Prije liječenja lijekom BESPONSA, dobićete druge ljekove (premedikaciju) koji će doprinijeti da se smanje reakcije na infuziju i druga moguća neželjena dejstva. To mogu biti kortikosteroidi (npr. deksametazon), antipiretici (ljekovi za smanjenje povišene tjelesne temperature) i antihistaminici (ljekovi za smanjenje alergijskih reakcija).

Prije liječenja lijekom BESPONSA, mogu Vam se dati ljekovi i obezbijediti hidratacija kako bi se spriječila pojava sindroma lize tumora. Sindrom lize tumora je povezan sa različitim simptomima u želucu i crijevima (npr. mučnina, povraćanje, proliv), srcu (npr. promjene ritma), bubrezima (npr. smanjena količina mokraće, krv u mokraći), kao i nervima i mišićima (npr. mišićni spazmi, slabost, grčevi).

Kao i svi ljekovi, i lijek BESPONSA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite ljekara ako imate znake i simptome bilo kojeg od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• reakcija povezana sa infuzijom (vidjeti dio 2); znaci i simptomi uključuju povišenu temperaturu i drhtavicu ili probleme sa disanjem tokom ili ubrzo nakon infuzije lijeka BESPONSA.
• venookluzivna bolest jetre (vidjeti dio 2); znaci i simptomi uključuju brzo povećanje težine, bol u gornjem desnom dijelu trbuha, povećanje jetre, nakupljanje tečnosti koja uzrokuje oticanje abdomena, kao i povećanje bilirubina i/ili enzima jetre (koji za posljedicu mogu imati žutu boju kože ili očiju).
• nizak broj krvnih ćelija poznatih kao neutrofili (ponekad propraćen povišenom temperaturom), crvenih krvnih ćelija, bijelih krvnih ćelija, limfocita, ili nizak broj komponenti krvi poznatih kao trombociti (vidjeti dio 2); znaci i simptomi uključuju pojavu infekcije ili povišene temperature ili lakog pojavljivanja modrica ili redovnog krvarenja iz nosa.
• sindrom lize tumora (vidjeti dio 2); to može biti povezano sa raznim simptomima u želucu i crijevima (npr. mučnina, povraćanje, proliv), srcu (npr. promjene ritma), bubrezima (npr. smanjena količina mokraće, krv u mokraći), kao i nervima i mišićima (npr. mišićni spazmi, slabost, grčevi).
• produženje QT intervala (vidjeti dio 2); znaci i simptomi uključuju promjenu električne aktivnosti srca koja može uzrokovati ozbiljne nepravilne srčane ritmove. Recite ljekaru ako imate simptome kao što su vrtoglavica, ošamućenost ili nesvjestica.

Ostala neželjena dejstva mogu uključivati:

Veoma često: Mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba

• Infekcije
• Smanjen broj bijelih krvnih ćelija, što za posljedicu može imati opštu slabost i sklonost ka infekcijama
• Smanjen broj limfocita (vrsta bijelih krvnih ćelija), što za posljedicu može imati sklonost ka pojavi infekcija
• Smanjen broj crvenih krvnih ćelija, što može rezultovati umorom i nedostatkom daha
• Smanjen apetit
• Glavobolja
• Krvarenje
• Bol u trbuhu
• Povraćanje
• Proliv
• Mučnina
• Upala usta
• Zatvor
• Povišen nivo bilirubina, koji za posljedicu može imati žućkastu prebojenost kože, očiju i drugih tkiva
• Povišena temperatura
• Drhtavica
• Umor
• Visoki nivoi enzima jetre (koji mogu biti pokazatelji oštećenja jetre) u krvi

Često: Mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba

• Smanjenje broja raznih vrsta krvnih ćelija
• Višak mokraćne kiseline u krvi
• Prekomjerno nakupljanje tečnosti u plućima
• Oticanje abdomena
• Promjene srčanog ritma (mogu se pokazati na elektrokardiogramu)
• Abnormalno visoki nivoi amilaze (enzima potrebnog za varenje i pretvaranje skroba u šećere) u krvi
• Abnormalno visoki nivoi lipaze (enzima potrebnog za obradu masti iz hrane) u krvi
• Preosjetljivost

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. To uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno zdravstvenim radnicima, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjene reakcije takođe možete da prijavite Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na etiketi bočice i kutiji nakon oznake „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Neotvorena bočica

– Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

– Čuvati u originalnoj kutiji da zaštitite od svjetlosti.

– Ne zamrzavati.

Rekonstituisani rastvor

–Koristite odmah ili čuvajte u frižideru (2°C - 8°C) najviše 4 sata.

–Zaštitite od svjetlosti.

–Ne zamrzavati.

Razblaženi rastvor

– Upotrijebite razblaženi rastvor odmah ili nakon njegovog čuvanja na sobnoj temperaturi (20°C - 25°C) ili u frižideru (2°C - 8°C). Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba da bude ≤ 8 sati, sa ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaženja.

-Zaštitite od svjetlosti.

-Ne zamrzavati.

Ovaj lijek treba da se vizuelno pregleda zbog mogućeg sadržaja čestica ili prebojenosti prije primjene. Ne koristite ako uočite čestice ili prebojenost.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Što sadrži lijek BESPONSA

• Aktivna supstanca je inotuzumab ozogamicin. Jedna bočica sadrži 1 mg inotuzumab ozogamicina. Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 0,25 mg inotuzumab ozogamicina.
• Pomoćne supstance su saharoza, polisorbat 80, natrijum hlorid i trometamin (vidjeti dio 2).

Kako izgleda lijek BESPONSA i sadržaj pakovanja

BESPONSA je prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).

Svako pakovanje lijeka BESPONSA sadrži:

• 1 staklenu bočicu koja sadrži bijeli do prljavo bijeli liofilizovani kolač ili prašak.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o.

Kritskog odreda 4/1

81000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač

Pfizer Service Company BV

Hoge Wei 10

Zaventem, 1930

Belgija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/3586 - 6175 od 05.12.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo zdravstvenim radnicima. Za potpune informacije o doziranju i modifikacijama doze, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka.

Način primjene

Lijek BESPONSA je namijenjen za intravensku upotrebu. Infuzija se mora primjenjivati tokom 1 sata.

Nemojte da primjenjujete lijek BESPONSA kao brzu intravensku infuziju ili bolus.

Lijek BESPONSA mora se rekonstituisati i razblažiti prije primjene.

Lijek BESPONSA treba da se primjenjuje u ciklusima od 3 do 4 nedjelje.

Kod pacijenata kod kojih će se obaviti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (engl. „haematopoietic stem cell transplant“ – HSCT), preporučeno trajanje liječenja je 2 ciklusa. Treći ciklus se može razmotriti kod onih pacijenata koji ne postignu potpunu remisiju (engl. „complete remission“ – CR) ili potpunu remisiju s nepotpunim hematološkim oporavkom (engl. „complete remission with incomplete haematological recovery“ – CRi) s negativnom minimalnom rezidualnom bolešću (engl. „minimal residual disease“ – MRD) nakon 2 ciklusa. Kod pacijenata kod kojih se neće obaviti HSCT, može se primijeniti najviše 6 ciklusa. Svi pacijenti koji ne postignu CR/CRi unutar 3 ciklusa treba da prekinu liječenje (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka, dio 4.2).

U tabeli u nastavku su prikazani preporučeni dozni režimi.

Za prvi ciklus preporučena ukupna doza lijeka BESPONSA za sve pacijente iznosi 1,8 mg/m2 po ciklusu, data kao 3 podijeljene doze 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2). Prvi ciklus traje 3 nedjelje, ali se može produžiti na 4 nedjelje ako pacijent postigne CR ili CRi i/ili da bi se omogućio oporavak od toksičnosti.

Za kasnije cikluse, preporučena ukupna doza lijeka BESPONSA iznosi 1,5 mg/m2 po ciklusu, data kao 3 podijeljene doze 1. dana (0,5 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) kod pacijenata koji postignu CR/CRi ili 1,8 mg/m2 po ciklusu dato u 3 podijeljene doze 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) kod pacijenata koji ne postignu CR/CRi. Naknadni ciklusi traju po 4 nedjelje.

Uputstvo za rekonstituciju, razblaživanje i primjenu

Koristite odgovarajuću aseptičnu tehniku za postupke rekonstitucije i razblaživanja. Inotuzumab ozogamicin (koji ima gustinu od 1,02 g/ml pri 20°C) osjetljiv je na svjetlost i treba da bude zaštićen od ultraljubičastog svijetla tokom rekonstitucije, razblaživanja i primjene.

Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba da bude ≤ 8 sati, sa ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaživanja.

Rekonstitucija:

• Izračunajte dozu (mg) i potreban broj bočica lijeka BESPONSA.
• Rekonstituišite svaku bočicu od 1 mg sa 4 ml vode za injekciju da biste dobili rastvor za jednokratnu upotrebu od 0,25 mg/ml lijeka BESPONSA.
• Blago okrećite bočicu ukrug da podstaknete rastvaranje. Ne tresite bočicu.
• Pregledajte rekonstituisani rastvor da biste vidjeli da li sadrži čestice i da nije prebojen. Rekonstituisani rastvor mora biti bistar do blago zamućen, bezbojan, i u osnovi bez vidljivih stranih supstanci. Ne koristite ako uočite čestice ili prebojenost.
• Lijek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituisani rastvor se mora odmah upotrijebiti. Ako se rekonstituisani rastvor ne može odmah upotrijebiti, može se čuvati u frižideru (2°C - 8°C) najviše 4 sata. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Razblaživanje:

• Izračunajte potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora potrebnog za dobijanje odgovarajuće doze prema površini tijela pacijenta. Izvucite tu količinu iz bočice/bočica pomoću šprica. Zaštitite od svjetlosti. Bacite sav neiskorišćeni rekonstituisani rastvor koji je ostao u bočici.
• Dodajte rekonstituisani rastvor u posudu za infuziju sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju, do ukupne nominalne zapremine od 50 ml. Konačna koncentracija bi trebalo da bude između 0,01 i 0,1 mg/ml. Zaštitite od svjetlosti. Preporučuje se posuda za infuziju od polivinil hlorida (PVC) (koja sadrži ili ne sadrži di(2-etilheksil)ftalat [DEHP]), poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili etilen vinil acetata (EVA).
• Lagano obrnite posudu za infuziju kako bi se razblaženi rastvor izmiješao. Ne tresite.
• Razblaženi rastvor se mora odmah upotrijebiti, čuvati na sobnoj temperaturi (20°C - 25°C) ili u frižideru (2°C - 8°C). Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba da bude ≤ 8 sati, sa ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaživanja. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Primjena:

• Ako se razblaženi rastvor čuva u frižideru (2°C - 8°C), mora se ostaviti da postigne ravnotežu na sobnoj temperaturi (20°C - 25°C) tokom približno 1 sata prije primjene.
• Nije potrebno filtrirati razblaženi rastvor. Međutim, ako se razblaženi rastvor filtrira, preporučuju se filteri na bazi polietersulfona (PES), poliviniliden fluora (PVDF) ili hidrofilnog polisulfona (HPS). Ne koristite filtere od najlona ili miješanog celuloznog estra (MCE).
• Zaštitite intravensku kesu od svjetlosti tokom infuzije pomoću pokrivača za blokiranje ultraljubičaste svjetlosti (tj. pokrivača boje ćilibara, tamnosmeđeg pokrivača, zelenih kesa ili aluminijumske folije). Infuziona linija ne mora da bude zaštićena od svjetlosti.
• Razblaženi rastvor infundirajte 1 sat brzinom od 50 ml/h na sobnoj temperaturi (20°C - 25°C). Zaštitite od svjetlosti. Preporučuju se infuzione linije od PVC-a (sa ili bez DEHP-a), poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili polibutadiena.

Ne miješajte lijek BESPONSA niti ga dajte kao infuziju sa drugim ljekovima.

Vrijeme skladištenja i uslovi za rekonstituciju, razblaženje i davanje lijeka BESPONSA prikazani su u nastavku.

Uslovi skladištenja i rok trajanja

Neotvorene bočice

5 godina

Rekonstituisani rastvor

Lijek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituisani rastvor se mora odmah upotrijebiti. Ako se rekonstituisani rastvor ne može odmah upotrijebiti, može se čuvati u frižideru (2°C - 8°C) najviše 4 sata. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Razblaženi rastvor

Razblaženi rastvor se mora odmah upotrijebiti ili čuvati na sobnoj temperaturi (20°C - 25°C) ili u frižideru (2°C - 8°C). Maksimalno vrijeme od rekonstitucije do kraja primjene treba da bude ≤ 8 sati, sa ≤ 4 sata između rekonstitucije i razblaženja. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.