BELKOMBO 2.5mg + 1.25mg kapsula, tvrda

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg; Belkombo, 5 mg + 2,5 mg; Belkombo, 5 mg + 5 mg; Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsule, tvrde:

Lijek Belkombo je indikovan kao supstituciona terapija za liječenje hipertenzije i/ili hipertenzije sa postojećim hroničnim koronarnim sindromom:

• kod pacijenata sa manifestnom aterotrombičkom kardiovaskularnom bolešću (anamneza koronarne bolesti srca ili moždanog udara ili periferne vaskularne bolesti) ili
• dijabetesom sa najmanje jednim faktorom kardiovaskularnog rizika i/ili hroničnom srčanom insuficijencijom sa redukovanom sistolnom funkcijom lijeve komore (sekundarna prevencija poslije akutnog infrakta miokarda: redukcija mortaliteta u akutnoj fazi infarkta miokarda kod pacijenata sa kliničkim znacima srčane insuficijencije kada se primjena započne > 48 sati nakon akutnog infarkta miokarda).

Kod odraslih pacijenata čija je bolest već adekvatno kontrolisana istovremenom primjenom ramiprila i bisoprolola u istim dozama.

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda:

Lijek Belkombo je indikovan kao supstituciona terapija za liječenje hroničnog koronarnog sindroma (kod pacijenata sa infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom u anamnezi) i/ili hronične srčane insuficijencije sa redukovanom sistolnom funkcijom lijeve komore kod odraslih pacijenata čija je bolest već adekvatno kontrolisana istovremenom terapijom ramiprila i bisoprolola u istim dozama.

Doziranje

Uobičajena doza je jedna kapsula jednom dnevno.

Potrebno je da se stanje pacijenta stabilizuje dozama ramiprila i bisoprolola u odgovarajućim dozama tokom najmanje 4 nedjelje. Fiksna kombinacija nije pogodna za inicijalnu terapiju.

Ako se zahtijeva promjena doziranja, titraciju treba sprovesti sa pojedinačnim komponentama.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.4. i 5.2)

Kako bi se utvrdila optimalna inicijalna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dozu treba prilagoditi individualno pojedinačnom titracijom doza ramiprila i bisoprolola.

Dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba biti zasnovana na klirensu kreatinina, kao što je navedeno u sljedećoj tabeli:

Klirens kreatinina (ml/min)	Preporučena dnevna doza
ClCR ≥ 60	Nije potrebno prilagođavanje inicijalne doze (2,5 mg/dan), maksimalna dnevna doza ramiprila iznosi 10 mg.
ClCR 30-60	Nije potrebno prilagođavanje inicijalne doze (2,5 mg/dan), maksimalna dnevna doza ramiprila iznosi 5 mg.
ClCR 10-30	Nije prikladno. Preporučuje se sprovesti titriranje sa pojedinačnim komponentama

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4. i 5.2)

Kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, terapija kombinacijom ramiprila i bisoprolola mora da se započne isključivo pod pažljivim medicinskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza iznosi 2,5 mg ramiprila.

Kombinacija ramiprila i bisoprolola se preporučuje samo za pacijente kojima je nakon titracije određena doza od 2,5 mg ramiprila kao optimalna doza održavanja.

Stariji pacijenti

Početna doza ramiprila mora biti manja, a naredna titracija doze mora biti postepenija zbog veće vjerovatnoće pojave neželjenih dejstava, posebno kod veoma starih i slabih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Belkombo nije utvrđena kod djece i adolescenata. Nema dostupnih podataka. Stoga se ne preporučuje primjena ovog lijeka kod djece i adolescenata.

Način primjene

Lijek Belkombo treba da se uzima kao pojedinačna doza jednom dnevno, ujutro prije jela.

• Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1, ili na bilo koji drugi inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)
• Akutna srčana insuficijencija ili tokom epizoda dekompenzovane srčane insuficijencije koja zahtijeva intravensku inotropnu terapiju
• Kardiogeni šok
• AV blok drugog ili trećeg stepena (bez pejsmejkera)
• Sindrom bolesnog sinusnog čvora
• Sinoatrijalni blok
• Simptomatska bradikardija
• Simptomatska hipotenzija
• Teška bronhijalna astma ili teška hronična opstruktivna bolest pluća
• Teški oblici periferne arterijske okluzivne bolesti ili teški oblici Raynaud-ovog sindroma
• Neliječeni feohromocitom (vidjeti dio 4.4)
• Metabolčka acidoza
• Ranije pojave angioedema povezane sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4)
• Nasljedni ili idiopatski angioedem
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6)
• Istovremena upotreba lijeka Belkombo sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili bubrežnom insuficijencijom (GFR < 60 ml/min/1,73m²) (vidjeti djelove 4.4, 4.5. i 5.1),
• Istovremena upotreba sa terapijom sakubitrilom/valsartanom (vidjeti djelove 4.4. i 4.5).
• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5),
• Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi koja su povezana sa primjenom pojedinačnih supstanci lijeka primjenjuju se i na lijek Belkombo.

Posebne populacije

Trudnoća

• Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramiprili ili blokatorima receptora angiotenzina II (eng. Angiotensin II Receptor Antagonists - AIIRAs) ne smije se započinjati tokom trudnoće. Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima ustanovljen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti alternativnu terapiju (vidjeti djelove 4.3. i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije

• Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom

Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom, postoji rizik od izraženog, akutnog pada krvnog pritiska i poremećaja funkcije bubrega kao posljedica inhibicije angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) naročito kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik primijenjeni prvi put ili pri prvom povećanju doze.

Značajna aktivacija renin–angiotenzin-aldosteron sistema se može očekivati, pa je neophodno osigurati medicinski nadzor, uključujući praćenje vrijednosti krvnog pritiska kod:

-pacijenata sa teškom hipertenzijom,

-pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,

-pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz lijevu komoru ili opstrukcijom isticanja (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule),

-pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je drugi bubreg funkcionalan,

-pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili tečnosti (uključujući pacijente koji su na terapiji diureticima),

-pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom,

-pacijenata koji će biti podvrgnuti većem operativnom zahvatu ili tokom anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju.

Generalno, preporučuje se korigovanje dehidracije, hipovolemije ili gubitka soli prije započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, potrebno je posebno procijeniti korist korektivne mjere u odnosu na mogućnost rizika opterećenja volumenom).

•Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipertenzije, hiperkalijemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se stoga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5. i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo uz stručni nadzor ljekara specijaliste i strogim i čestim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

•Pacijenti sa prolaznom ili trajnom srčanom insuficijencijom poslije infarkta miokarda

•Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije

Inicijalna faza terapije zahtijeva specijalni medicinski nadzor.

• Starijii pacijenti

Vidjeti dio 4.2.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba procjenjivati prije i tokom terapije i prilagoditi doziranje, posebno u prvim nedjeljama terapije. Posebno pažljivo treba pratiti pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Postoji rizik od slabljenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili poslije transplantacije bubrega.

Angioedem

Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljeni su slučajevi angioedema (vidjeti dio 4.8).

Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa sakubitrilom i valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema. Primjena kombinacije sakubitril/valsartan smije da se započne tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze ramiprila. Primjena ramiprila smije da se započne tek 36 sati poslije uzimanja posljednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3. i 4.5).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan prije započinjanja terapije racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitore.

Intestinalni angioedem je zabilježen kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima uključujući i ramipril (vidjeti dio 4.8). Kod ovih pacijenata javio se bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

U slučaju pojave angioedema, primjena ramiprila mora se prekinuti.

Hitno liječenje treba započeti što prije. Pacijenta držati pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i otpustiti iz bolnice tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Anafilaktičke reakcije tokom terapije desenzitizacije

Vjerovatnoća razvoja kao i težina anafilaktičnih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene je povećana tokom terapije ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeni prekid terapije ramiprilom prije desenzitizacije.

Praćenje elektrolita: hiperkalijemija

Hiperkalijemija je zabilježena kod nekih pacijenata koji su primali ACE inhibitore uključujući i ramipril. ACE inhibitori mogu da uzrokuju hiperkalijemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Taj efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom, pacijenata starije životne dobi (> 70 godina), pacijenata sa nekontrolisanim dijabetesom, pacijenata sa stanjima kao što su dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza i/ili pacijenti koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući i zamjene za kuhinjsku so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol, koji je poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagoniste aldosterona i antagoniste angiotenzin receptora, može se razviti hiperkalijemija. Diuretike koji štede kalijum i antagoniste angiotenzin receptora treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primjenjuju ACE inhibitore i treba pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i bubrežu funkciju (vidjeti dio 4.5).

Praćenje elektrolita: hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) i posljedična hiponatrijemija primijećeni su kod nekih pacijenata liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u serumu kod starijih osoba i ostalih pacijenata sa rizikom od hiponatrijemije.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija javljale su se u rijetkim slučajevima, a takođe je zabilježena i depresija kostne srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih ćelija kako bi se detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje se savjetuje u inicijalnoj fazi terapije i kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom, sa istovremenom kolagenom bolešću (npr. eritemski lupus ili sklerodermija), kao i kod svih pacijenata liječeni ljekovima koji mogu prouzrokovati promjenu krvne slike (vidjeti dio 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće izazivaju angioedem kod pacijenata crne rase nego kod pripadnka drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina u populaciji hipertoničara crne rase.

Kašalj

Kašalj je zabilježen prilikom primjene ACE inhibitora. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, perzistentan i nestaje nakon prekida terapije. Kašalj nastao usljed primjene ACE inhibitora treba posmatrati kao dio diferencijalne dijagnoze kašlja.

Kombinovana primjena sa antagonistima kalcijuma, antiaritmicima I klase i centralno djelujućim antihipertenzivnim ljekovima

Kombinovana primjena bisoprolola sa antagonistima kalcijuma tipa verapamila ili diltiazema sa antiaritmicima I klase i centralno djelujućim antihipertenzivnim ljekovima se obično ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Prekid terapije

Treba izbjegavati naglo prekidanje terapije beta-blokatorima, a naročito kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, zato što ovakav prekid može da dovede do prolaznog pogoršanja bolesti srca. Doziranje treba postepeno smanjivati korišćenjem pojedinačnih supstanci, a idealno je da se ovo smanjivanje sprovodi tokom perioda od dvije nedjelje, uz istovremeno započinjanje zamjenske terapije, ako je to potrebno.

Bradikardija

Ako, tokom terapije, srčana frekvencija u mirovanju padne ispod 50-55 otkucaja u minuti, a pacijent ima simptome povezane sa bradikardijom, doza lijeka Belkombo se mora titrirati na manju jačinu, korišćenjem pojedinačnih supstanci sa odgovarajućom dozom bisoprolola.

AV blok prvog stepena

Zbog njihovog negativnog dromotropnog dejstva, beta-blokatore treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa AV blokom prvog stepena.

Prinzmetalova angina

Beta-blokatori mogu da povećaju broj i trajanje anginoznih napada kod pacijenata sa Prinzmetalovom anginom. Moguća je primjena selektivnih blokatora beta-1 adrenergičkih receptora samo kod blagih slučajeva, ali samo uz istovremenu primjenu vazodilatatora.

Bronhospazam (bronhijalna astma, opstruktivna bolest disajnih puteva)

Kod pacijenata sa bronhijalnom astmom ili sa drugom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, koje mogu da izazovu simptome, propisuje se istovremena primjena bronhodilatatora. Povremeno može da dođe do povećanja otpora u disajnim putevima kada se beta-blokatori daju pacijentima sa astmom i, stoga, može biti potrebno da se poveća doza β-2 agonista.

Pacijenti sa dijabetesom

Preporučuje se oprez kada se lijek Belkombo daje pacijentima sa dijabetes melitusom, a sa velikim fluktuacijama vrijednosti glukoze u krvi. Beta-blokatori mogu da maskiraju simptome hipoglikemije.

Strogo gladovanje

Preporučuje se oprez kod pacijenata koji strogo gladuju.

Periferna arterijska okluzivna bolest

Beta-blokatori mogu da dovedu do pogoršanja simptoma, a naročito tokom započinjanja terapije.

Anestezija

Kod pacijenata koji će se podvrgnuti opštoj anesteziji, beta-blokada smanjuje incidencu aritmija i miokardijalnu ishemiju tokom indukcije i intubacije, kao i u postoperativnom periodu. Trenutno se preporučuje da se nastavi sa održavanjem beta-blokade i perioperativno. Anesteziolog mora da bude upoznat sa beta-blokadom zbog mogućnosti za stupanje u interakcije sa drugim ljekovima, što može da dovede do pojave bradiaritmija, smanjenja refleksne tahikardije i smanjene refleksne sposobnosti kompenzacije gubitka krvi. Ukoliko se smatra da je neophodno da se prekine terapija beta-blokatorom prije hirurškog zahvata, to treba učiniti postepeno i završiti u vremenu od oko 48 sati prije davanja anestezije.

Kod pacijenata koji će se podvrgnuti nekoj većoj operaciji ili tokom anestezije sa anesteticima koji izazivaju hipotenziju, ramipril može da blokira stvaranje angiotenzina II usljed kompenzatornog oslobađanja renina. Terapiju treba prekinuti dan prije hirurškog zahvata. Ako se pojavi hipotenzija i ako se smatra da je nastala usljed pomenutog mehanizma, može da se koriguje nadoknadom volumena.

Psorijaza

Pacijenti sa psorijazom ili sa psorijazom u anamnezi, treba da uzimaju beta-blokatore samo poslije pažljivog razmatranja odnosa koristi i rizika.

Feohromocitom

Ako se zna ili sumnja da pacijent ima feohromocitom, bisoprolol treba uvijek davati u kombinaciji sa blokatorom alfa receptora.

Tireotoksikoza

Tokom liječenja bisoprololom mogu biti maskirani simptomi tireotoksikoze.

Srčana insuficijencija

Ne postoji terapijsko iskustvo u liječenju srčane insuficijencije bisoprololom kod pacijenata koji imaju sljedeće bolesti i stanja:

•insulin-zavisni dijabetes melitus (tip I),

•teško oštećenje bubrežne funkcije,

•teško oštećenje funkcije jetre,

•restriktivnu kardiomiopatiju,

•kongenitalnu bolest srca,

•hemodinamski značajno organsko oboljenje srčanih zalistaka,

•infarkt miokarda u posljednja 3 mjeseca.

Laktoza

Lijek Belkombo sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Lijek Belkombo sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je bez natrijuma.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4. i 5.1).

Sakubitril/valsartan

Istovremena primjena ACE inhibitora u kombinaciji sa sakubitrilom i valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema (vidjeti djelove 4.3. i 4.4). Primjena ramiprila smije da se započne tek 36 sati poslije uzimanja posljednje doze kombinacije sakubitril/valsartan. Primjena kombinacije sakubitril/valsartan smije da se započne tek 36 sati poslije uzimanja posljednje doze ramiprila.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom, usljed povećanog rizika od ozbiljne anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, trebalo bi razmotriti upotrebu drugačijeg tipa dijaliznih membrana ili nekog drugog antihipertenziva.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum

Bez obzira na to što koncentracije kalijuma u serumu obično ostaju u normalnim granicama, može doći do hiperkalijemije kod nekih pacijenata koji su na terapiji ramiprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamjene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Takođe treba voditi računa kada se ramipril istovremeno primjenjuje sa drugim ljekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što je trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim može da se ponaša kao diuretik koji štedi kalijum kao što je amilorid. Zbog toga se kombinacija ramiprila sa gorenavedenim ljekovima ne preporučuje. U slučaju da je istovremena primjena indikovana, treba ih koristiti sa oprezom i uz često praćenje koncentracija kalijuma u serumu.

Ciklosporin

Hiperkalijemija se može javiti kod istovremene primjene ACE inhibitora i ciklosporina. Preporučuje se praćenje koncentracija kalijuma u serumu.

Heparin

Hiperkalijemija se može javiti kod istovremene primjene ACE inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracija kalijuma u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i ostale supstance koje mogu sniziti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni alkoholizam, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

Treba očekivati potencijalni povećani rizik od pojave hipotenzije.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i drugi ljekovi koji mogu da dovedu do promjene krvne slike

Povećana vjerovatnoća hematoloških reakcija.

Soli litijuma

ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma, pa se stoga može povećati toksično dejstvo litijuma. Koncentracija litijuma se mora pratiti.

Antidijabetici uključujući insulin

Istovremena primjena ACE inhibitora i antidijabetika može da dovede do pojačanja hipoglikemijskog dejstva, sa rizikom od pojave hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerovatnija u toku prvih nedjelja kombinovane terapije, kao i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Istovremena primjena bisoprolola sa insulinom i oralnim antidijabeticima može da pojača hipoglikemijsko dejstvo. Blokada beta-adrenergičkih receptora može da maskira simptome hipoglikemije. Preporučuje se praćenje glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) i acetilsalicilna kiselina

Primjena lijeka Belkombo istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornom režimu doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može da dovede do smanjenja antihipertenzivnog dejstva bisoprolola i ramiprila. Pored toga, istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanje koncentracija kalijuma u serumu. Kombinaciju treba pažljivo davati, naročito starijim osobama. Pacijenti treba da budu adekvatno hidrirani i trebalo bi pratiti njihovu bubrežnu funkciju nakon započinjanja istovremene terapije, kao i periodično tokom terapije.

Racekadotril: mTOR inhibitori

Istovremena primjena ACE inhibitora i racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primjena ACE inhibitora sa određenim anesteticima, tricikličnim antidepresivima i antipsihoticima može da izazove dodatno sniženje krvnog pritiska.

Istovremena primjena bisoprolola sa anesteticima može da dovede do smanjenja refleksne tahikardije i povećanja rizika od nastanka hipotenzije.

Simpatomimetici

Beta-simpatomimetici (npr. izoprenalin, dobutamin): kombinacija sa bisoprololom može da smanji dejstva oba lijeka.

Simpatomimetici koji aktiviraju i beta i alfa adrenergičke receptore (npr. norepinefrin, epinefrin): kombinacija sa bisoprololom može da istakne vazokonstriktorna dejstva ovih ljekova posredovana alfa-adrenergičkim receptorima, što dovodi do povišenja krvnog pritiska i pogoršanja intermitentne klaudikacije. Smatra se da su ove reakcije vjerovatnije kod neselektivnih beta-blokatora.

Simpatomimetici mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Centralno djelujući antihipertenzivni ljekovi kao što su klonidin i drugi (npr. metildopa, moksonidin, rilmenidin)

Istovremena primjena sa centralno djelujućim antihipertenzivima može da dovede do pogoršanja srčane insuficijencije usljed smanjenja centralnog simpatičkog tonusa (smanjenje srčane frekvencije i minutnog volumena srca, vazodilatacija). Nagli prekid terapije, naročito ako je on prije smanjivanja doze beta-blokatora, može da poveća rizik od pojave povratne (eng. rebound) hipertenzije.

Antiaritmici grupe I (npr. hinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon)

Moguće pojačanje dejstva na AV vrijeme sprovođenja i povećano negativno inotropno dejstvo.

Antagonisti kalcijumskih kanala tipa verapamila i, u manjoj mjeri, tipa diltiazema

Negativni uticaj na kontraktilnost i atrioventrikularno sprovođenje. Intravenska primjena verapamila može da dovede do izrazite hipotenzije i atrio-ventrikularnog bloka kod pacijenata na terapiji beta-blokatorima.

Antagonisti kalcijumskih kanala tipa dihidropiridina, kao što su to felodipin i amlodipin

Istovremena primjena može da poveća rizik od nastanka hipotenzije, a povećanje rizika od daljeg oštećenja ventrikularne funkcije pumpanja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ne može da se isključi.

Antiaritmici klase III (npr. amjodaron)

Moguće pojačano dejstvo na atrioventrikularno vrijeme sprovođenja.

Parasimpatomimetici

Istovremena primjena može da produži atrioventrikularno vrijeme sprovođenja i poveća rizik od bradikardije.

Beta-blokatori za lokalnu primjenu (npr. kapi za oči kod terapije glaukoma)

Istovremena primjena može da pojača sistemska dejstva bisoprolola.

Glikozidi digitalisa

Smanjena srčana frekvencija, produženje atrioventrikularnog vremena sprovođenja.

Meflohin

Povećan rizik od bradikardije.

Inhibitori monoaminooksidaze (izuzev MAO-B inhibitora)

Povećano hipotenzivno dejstvo beta-blokatora, ali i rizik od hipertenzivne krize.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju na plodnost tokom terapije lijekom Belkombo.

Trudnoća

Na osnovu postojećih podataka za pojedinačne komponente, primjena lijeka Belkombo se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće, a kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Bisoprolol

Bisoprolol ispoljava farmakološka dejstva koja mogu da imaju štetna dejstva na trudnoću i/ili fetus/novorođenče (smanjenje placentarne perfuzije koja se povezuje sa zaostajanjem u razvoju ploda, intrauterinom smrću, abortusom ili prijevremenim porođajem, kao i neželjena dejstva (npr. hipoglikijemija i bradikardija) mogu da se dogode i kod fetusa i kod novorođenčeta). Ukoliko je terapija beta-blokatorima neophodna, poželjna je primjena selektivnih β1 adrenergičkih blokatora.

Bisoprolol se ne smije uzimati tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno. Ukoliko se terapija bisoprololom smatra neophodnom, treba pratiti uteroplacentalni protok krvi i razvoj fetusa. U slučaju štetnog dejstva na trudnoću ili na fetus, treba razmotriti alternativnu terapiju. Novorođenče se mora pažljivo pratiti.

Simptomi hipoglikemije i bradikardije se mogu očekivati u prva 3 dana.

Ramipril

Epidemiološki podaci o riziku od teratogenih dejstava pri izlaganju ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu dali konkretan zaključak, međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Ako se kontinuirana terapija ACE inhibitorima ne smatra esencijalnom, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću bi trebalo promijeniti antihipertenzivnu terapiju i uvesti lijek sa utvrđenim bezbjednosnim profilom tokom trudnoće. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i, po potrebi, preći na alternativne ljekove.

Izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće kod ljudi dovodi do nastanka fetotoksičnosti (smanjenje bubrežne funkcije, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ukoliko se izloženost ACE inhibitoru desila od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se da se ultrazvučno prati funkcija bubrega i razvoj lobanje. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (takođe vidjeti djelove 4.3. i 4.4).

Dojenje

Primjena lijeka Belkombo se ne preporučuje tokom dojenja.

Nije poznato da li se bisoprolol izlučuje u majčino mlijeko. Zato se dojenje ne preporučuje tokom primjene bisoprolola.

S obzirom da nema raspoloživih informacija o upotrebi ramiprila tokom dojenja, upotreba u toku dojenja se ne preporučuje i trebalo bi preći na drugu terapiju sa utvrđenim bezbjednosnim profilom tokom dojenja, naročito prilikom dojenja novorođenčadi ili prijevremeno rođene djece.

Lijek Belkombo nema direktan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata mogu da se jave poteškoće zbog sniženja krvnog pritiska, i to naročito na početku terapije ili nakon promjene lijeka, kao i kada se lijek uzima zajedno sa alkoholom. Kao rezultat, može biti smanjena sposobnost prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na bisoprolol uključuju glavobolju, vrtoglavicu, pogoršanje srčane insuficijencije, hipotenziju, hladnoću u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, bol u abdomenu, dijareju, konstipaciju, asteniju i zamor.

Bezbjednosni profil primjene ramiprila uključuje uporan, suvi kašalj i reakcije uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljne neželjene reakcije obuhvataju angioedem, hiperkalijemiju, oslabljenu funkciju bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Sljedeća neželjena dejstva su primijećena u kliničkim ispitivanjima i/ili u periodu nakon stavljanja lijeka u promet, tokom pojedinačne terapije bisoprololom ili ramiprilom, rangirana su na osnovu MedDRA klasifikacije prema klasama sistema organa i sljedećoj učestalosti:

Veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1 000 do < 1/100); rijetka (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) ; veoma rijetka (< 1/10 000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

MedDRA	Neželjena dejstva	Učestalost
		Bisoprolol	Ramipril
Infekcije i infestacije	Rinitis	Rijetka	Povremena
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Eozinofilija	-	Povremena
	Agranulocitoza (vidjeti dio 4.4)	-	Rijetka
	Pancitopenija	-	Nepoznata
	Leukopenija	-	Rijetka
	Neutropenija (vidjeti dio 4.4)	-	Rijetka
	Trombocitopenija (vidjeti dio 4.4)	-	Rijetka
	Hemolitička anemija kod pacijenata sa kongenitalnom deficijencijom G-6PDH	-	Nepoznata
Poremećaji metabolizma i ishrane	Hipoglikemija (vidjeti dio 4.5)	-	Nepoznata
	Hiperkalijemija, reverzibilna po prekidu terapije	-	Česta
	Hiponatrijemija	-	Nepoznata
	Anoreksija, smanjenje appetita	-	Povremena
Psihijatrijski poremećaji	Promjena raspoloženja	-	Povremena
	Poremećaj spavanja	Povremena	Povremena
	Depresija	Povremena	-
	Noćne more, halucinacije	Rijetka	-
	Konfuzija	-	Veoma rijetka
Poremećaji nervnog sistema	Glavobolja	Česta	Česta
	Vrtoglavica	Česta	Česta
	Vertigo	-	Povremena
	Disgeuzija	-	Povremena
	Parestezija	-	Povremena
	Somnolencija	-	Povremena
	Cerebralna ishemija uključujući ishemijski moždani udar i tranzitorni ishemijski atak	-	Nepoznata
	Sinkopa	Rijetka	Česta
Poremećaji oka	Poremećaj vida	-	Povremena
	Smanjeno stvaranje suza (uzeti u obzir ako pacijent nosi kontaktna sočiva)	Rijetka	-
	Konjunktivitis	Veoma rijetka	Rijetka
Poremećaji uha i centra za ravnotežu	Tinitus	-	Rijetka
	Poremećaji sluha	Rijetka	Rijetka
Kardiološki poremećaji	Palpitacije	-	Povremena
	Tahikardija	-	Povremena
	Bradikardija	Veoma česta	-
	Pogoršanje srčane insuficijencije	Česta	-
	Poremećaji AV provodljivosti	Povremena	-
	Aritmija	-	Povremena
	Angina pektoris	-	Povremena
	Infarkt miokarda, moguće kao posljedica pretjerane hipotenzije kod visokorizičnih pacijenata (vidjeti dio 4.4)	-	Povremena
Vaskularni poremećaji	Hipotenzija i dejstva povezana sa hipotenzijom	Česta	Česta
	Osjećaj hladnoće ili utrnulosti u ekstremitetima	Česta	-
	Ortostatska hipotenzija	Povremena	Česta
	Vaskulitis	-	Rijetka
	Crvenilo praćeno osjećajem vrućine	-	Povremena
	Raynaud-ov fenomen	-	Nepoznata
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Kašalj	-	Česta
	Dispneja	-	Česta
	Bronhospazam uključujući pogoršanje astme	Povremena	Povremena
	Bronhitis	-	Česta
	Sinusitis	-	Česta
	Nazalna kongestija	-	Povremena
Gastrointestinalni poremećaji	Abdominalni bol	Česta	Česta
	Konstipacija	Česta	Povremena
	Dijareja	Česta	Česta
	Mučnina	Česta	Česta
	Povraćanje	Česta	Česta
	Dispepsija	-	Česta
	Suva usta	-	Povremena
	Pankreatitis	-	Veoma rijetka
	Aftozni stomatitis	-	Nepoznata
	Glositis	-	Rijetka
Hepatobilijarni poremećaji	Hepatitis, citolitički ili holestatski	Rijetka	Nepoznata
	Povećana koncentracija enzima jetre i/ili konjugovanog bilirubina	-	Povremena
	Holestatska žutica	-	Rijetka
	Hepatocelularno oštećenje	-	Rijetka
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Osip	-	Česta
	Pruritus	-	Povremena
	Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa (vidjeti dio 4.4)	-	Povremena
	Urtikarija	-	Rijetka
	Fotosenzitivne reakcije	-	Veoma rijetka
	Hiperhidroza	-	Povremena
	Reakcije preosjetljivosti (svrab, crvenilo lica, osip)	Rijetka	-
	Pogoršanje psorijaze	-	Nepoznata
	Multiformni eritem	-	Nepoznata
	Toksična epidermalna nekroliza, Stevens Johnson-ov sindrom	-	Nepoznata
	Psorijaza, pemfigoidni ili lihenoidni egzantem ili enantem, alopecija	Veoma rijetka	Nepoznata
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Grčevi u mišićima	Povremena	Česta
	Slabost u mišićima	Povremena	-
	Artralgija	-	Povremena
	Mijalgija	-	Česta
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Bubrežna insuficijencija	-	Povremena
	Akutna bubrežna insuficijencija	-	Povremena
	Pojačano izlučivanje urina	-	Povremena
	Pogoršanje već postojeće proteinurije	-	Povremena
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Erektilna disfunkcija	-	Povremena
	Poremećaji potencije	Rijetka	-
	Smanjeni libido	-	Povremena
	Ginekomastija	-	Nepoznata
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija	Česta	Česta
	Zamor	Česta	Česta
	Bol u grudima	-	Česta
	Periferni edem	-	Povremena
	Pireksija	-	Povremena
Ispitivanja	Povećane vrijednosti uree u krvi	-	Povremena
	Povećane vrijednosti kreatinina u krvi	-	Povremena
	Povećane vrijednosti enzima jetre	Rijetka	Povremena
	Povećane vrijednosti bilirubina u krvi	-	Povremena
	Povećane vrijednosti triglicerida	Rijetka	-
	Smanjene vrijednosti hemoglobina i hematokrita (vidjeti dio 4.4)	-	Rijetka
Poremećaji imunskog sistema	Anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije, povećanje antinuklearnih antitijela	-	Nepoznata
Endokrini poremećaji	Sindrom nedovoljnog lučenja anti-diuretskog hormona (SIADH)	-	Nepoznata

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema podataka o predoziranju lijekom Belkombo kod ljudi.

Bisoprolol

Simptomi

Uopšteno, najčešći znaci koji se mogu očekivati pri predoziranju beta-blokatorima su bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutna srčana insufucijencija i hipoglikemija. Do danas je prijavljeno nekoliko slučajeva predoziranja (maksimalna doza: 2000 mg) bisoprololom kod pacijenata sa hipertenzijom i/ili koronarnom srčanom bolešću koji su imali bradikardiju i/ili hipotenziju; svi pacijenti su se oporavili. Osjetljivost na velike pojedinačne doze bisoprolola individualno izuzetno varira, a pacijenti sa srčanom insuficijencijom su vjerovatno veoma osjetljivi.

Terapija

Ukoliko dođe do predoziranja, terapiju bisoprololom treba obustaviti i započeti potpornu i simptomatsku terapiju. Ograničeni podaci ukazuju da se bisoprolol teško dijalizuje. Na osnovu očekivanih farmakoloških dejstava i preporuka za druge beta-blokatore, treba razmotriti sljedeće opšte mjere, ukoliko je to klinički opravdano.

Bradikardija: Primijeniti atropin intravenski. Ukoliko je odgovor neodgovarajući, može uz oprez da se primijeni izoprenalin ili neki drugi agens sa pozitivnim hronotropnim osobinama. U nekim situacijama, može biti neophodna ugradnja transvenskog pejsmejkera.

Hipotenzija: Intravenski treba primijeniti tečnosti i neki od vazokonstriktora. Glukagon primijenjen intravenski takođe može biti koristan.

AV blok (drugi ili treći stepen): Pacijenti treba da budu pažljivo praćeni i treba ih liječiti izoprenalinom u obliku infuzije ili ugraditi transvenski pejsmejker.

Akutno pogoršanje srčane insuficijencije: Intravenski treba primijeniti diuretike, inotropne ljekove i vazodilatatore.

Bronhospazam: Treba primijeniti bronhodilatatore, kao što su izoprenalin, β2-simpatomimetici i/ili aminofilin.

Hipoglikemija: Primijeniti glukozu intravenski.

Ramipril

Simptomi

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE uključuju prekomjernu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaj elektrolita i bubrežnu insuficijenciju.

Terapija

Pacijente treba pažljivo pratiti, a liječenje treba da bude simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere uključuju primarnu detoksikaciju (ispiranje želuca i primjena adsorbensa) i mjere za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući primjenu alfa 1 adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, slabo se eliminiše iz cirkulacije hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, druge kombinacije

ATC kod: C09BX05

Mehanizam dejstva

Bisoprolol

Bisoprolol je visoko selektivan β1-adrenergički blokator bez intrinzičkih stimulišućih aktivnosti i bez relevantne stabilizacije membrana. Jedino pokazuje nizak afinitet za β2-receptore glatkih bronhijalnih mišića i krvnih sudova kao i za β2-receptore koji regulišu metabolizam. Zbog toga se od bisoprolola u načelu ne očekuje da utiče na otpor u disajnim putevima niti da ispoljava metabolička dejstva posredovana β2-receptorima. β1-selektivnost bisoprolola izlazi izvan terapijskog raspona doza.

Ramipril

Ramiprilat, aktivni metabolit prekursora ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim; kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije.

Pošto angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat izaziva redukciju sekrecije aldosterona. Prosječan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorima je manji kod ljudi crne rase (afro-karipskog porijekla) sa hipertenzijom (uglavnom kod pacijenata sa hipertenzijom koji imaju nizak nivo renina) nego kod ljudi drugih rasa.

Farmakodinamska dejstva

Bisoprolol

Bisoprolol nema značajna negativna inotropna dejstva.

Bisoprolol dostiže svoja maksimalna dejstva 3-4 sata nakon primjene. Kao rezultat njegovog poluvremena eliminacije od 10-12 sati, bisoprolol djeluje tokom 24 sata.

Maksimalna antihipertenzivna dejstva bisoprolola obično se postižu nakon 2 nedjelje terapije.

Pri akutnoj primjeni kod pacijenata sa koronarnom srčanom bolešću bez hronične srčane insuficijencije, bisoprolol usporava srčanu frekvenciju i smanjuje udarni volumen, što dovodi do smanjenja minutnog volumena srca i potrošnje kiseonika. Pri hroničnoj primjeni smanjuje se inicijalno povišen periferni otpor. Smanjenje aktivnosti renina u plazmi je predloženo kao mehanizam dejstva koji se nalazi u osnovi antihipertenzivnog dejstva beta-blokatora.

Blokadom srčanih beta-adrenergičkih receptora, bisoprolol smanjuje odgovor na simpatičko adrenergičku aktivaciju. Ovo dovodi do usporavanja srčanog ritma i kontraktilnosti, čime se smanjuje potrošnja kiseonika u srčanom mišiću, što je željeno dejstvo kod angine pektoris udružene sa osnovnim koronarnim srčanim oboljenjem.

Ramipril

Hipertenzija

Primjena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja periferne arterijske rezistencije. Po pravilu, nema značajne promjene renalnog protoka plazme i brzine glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja krvnog pritiska u ležećem i stojećem stavu, bez kompenzatornog ubrzavanja srčanog ritma.

Kod većine pacijenata antihipertenzivno dejstvo nastupa za približno 1 do 2 sata nakon pojedinačne oralno primijenjene doze. Maksimalno dejstvo pojedinačne doze obično se dostiže za 3 do 6 sati nakon oralne primjene. Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze traje 24 časa.

Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primjene ramiprila se zapaža nakon 3 do 4 nedjelje od početka primjene. Pokazalo se da se antihipertenzivno dejstvo održava čak i tokom dugotrajne terapije od 2 godine.

Nagli prekid primjene ramiprila neće dovesti do brzog i pretjeranog skoka krvnog pritiska („rebound“ efekat).

Srčana insuficijencija

Pokazalo se da je ramipril efikasan kao dodatak konvencionalnoj terapiji diureticima i izabranim kardiotoničnim glikozidima kod pacijenata sa funkcionalnim klasama II-IV New York Heart Asocijacije (NYHA). Lijek ima korisno dejstvo na hemodinamiku srca (smanjuje pritisak punjenja lijeve i desne srčane komore, smanjuje ukupni periferni vaskularni otpor, povećava srčani rad i poboljšava srčani indeks). Takođe, smanjuje neuroendokrinu aktivaciju.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

Bisoprolol

Ukupno 2647 pacijenata je učestvovalo u studiji CIBIS II. 83% pacijenata (n = 2202) su imali bolest NYHA klase III, a 17% (n = 445) NYHA klase IV. Pacijenti su imali stabilnu simptomatsku sistolnu srčanu slabost (ejekciona frakcija < 35%, na osnovu ehokardiografskog nalaza). Ukupni mortalitet je smanjen sa 17,3% na 11,8% (relativno smanjenje od 34%). Uočeno je smanjenje iznenadne smrti (3,6% prema 6,3%, relativno smanjenje od 44%), kao i smanjen broj epizoda srčane slabosti koje su zahtijevale prijem ispitanika u bolnicu (12% prema 17,6%, relativno smanjenje 36%). Konačno, pokazano je i značajno poboljšanje funkcionalnog statusa prema NYHA klasifikaciji. Uočeno je da su, tokom započinjanja terapije i titracije doze bisoprolola, ispitanici primljeni u bolnicu zbog bradikardije (0,53%), hipotenzije (0,23%) i akutne srčane dekompenzacije (4,97%), ali ovi događaji nijesu bili učestaliji od onih uočenih u grupi koja je primala placebo (0%, 0,3%, odnosno 6,74%). Tokom cjelokupnog perioda izvođenja studije, broj moždanih udara sa smrtnim ishodom ili posljedičnim invaliditetom bio je 20 u grupi koja je primala bisoprolol, a 15 u grupi koja je dobijala placebo.

U studiji CIBIS III učestvovalo je 1010 pacijenata uzrasta ≥ 65 godina, sa blagom do umjerenom hroničnom srčanom insuficijencijom (hronična srčana insuficijencija; NYHA klase II ili III) i ejekcionom frakcijom lijeve komore ≤ 35%, a koji ranije nijesu liječeni ACE inhibitorima, beta-blokatorima ili blokatorima receptora angiotenzina. Pacijenti su liječeni kombinacijom bisoprolola i enalaprila tokom 6 do 24 mjeseca, a nakon 6-mjesečne inicijalne terapije samo bisoprololom, ili samo enalaprilom.

Kod ispitanika koji su primali inicijalnu 6-mjesečnu terapiju bisoprololom uočen je trend povećanja učestalosti pogoršanja hronične srčane insuficijencije. U analizi podataka prema protokolu nije dokazana neinferiornost liječenja u kome je za inicijalnu terapiju korišćen bisoprolol u odnosu na liječenje u kome je za inicijalnu terapiju korišćen enalapril, mada su, u obje strategije inicijalne terapije za liječenje hronične srčane insuficijencije, uočene slične stope primarnog kombinovanog parametra praćenja – smrti i hospitalizacije na kraju ispitivanja (32,4% u grupi koja je primala inicijalnu terapiju bisoprololom, u odnosu na 33,1% u grupi koja je primala inicijalnu terapiju enalaprilom, u populaciji prema protokolu). Ova studija je pokazala da bisoprolol takođe može da se daje starijim pacijentima sa blagim do umjerenim oblikom hronične srčane insuficijencije.

Ramipril

Hipertenzija

Antihipertenzivna efikasnost ramiprila potvrđena je u velikim nekomparativnim studijama sprovedenim u opštoj praksi, kao i u strože kontrolisanim kliničkim studijama. Oko 85% pacijenata sa blagom do umjerenom esencijalnom hipertenzijom imalo je uspješan odgovor na terapiju ramiprilom od 2,5 ili 5 mg dnevno. Stopa odgovora na ramipril primijenjen kao monoterapija je niža kod pacijenata sa teškom hipertenzijom (oko 40%), mada se antihipertenzivno dejstvo može pojačati dodatkom diuretika. Kombinacija ACE inhibitora i tiazida takođe smanjuje rizik od hipokalijemije izazvane terapijom diureticima.

Prilikom primjene kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom, jedna doza ramiprila od 2,5 do 20 mg primijenjena oralno smanjila je sistolni i dijastolni krvni pritisak na dozno zavisni način bez uticaja na normalni cirkadijalni ritam kod krvnog pritiska ili srčane frekvence. Antihipertenzivni odgovor bio je maksimalan poslije 4 do 8 sati i bio je i dalje vidljiv 24 časa nakon primjene doze.

Antihipertenzivna efikasnost ramiprila održava se kod pacijenata sa dijabetes melitusom i podaci ukazuju na to da ovaj lijek ima koristan efekat smanjenja urinarne ekskrecije albumina kod pacijenata sa dijabetesom nefropatijom.

Ramipril smanjuje hipertrofiju lijeve komore.

Ramipril se dobro podnosi u opštoj praksi, sa 5% manje pacijenata koji obustavljaju terapiju zbog nepodnošenja lijeka.

Srčana insuficijencija

Korisni efekti ramiprila kod srčane insuficijencije uključuju:

-redukciju naknadnog opterećenja (afterload), čime se povećava udarni volumen ventrikula i poboljšava ejekciona frakcija,

-redukciju prethodnog opterećenja (preload), čime se smanjuje pulmonalna i sistemska kongestija i edem,

-poboljšanje odnosa dopremanja/potreba za kiseonikom, prvenstveno tako što smanjenjem naknadnog i prethodnog opterećenja smanjuje potrebu za kiseonikom,

-sprečavanje da angiotenzin II aktivira štetno remodelovanje srca.

Kod pacijenata sa umjerenom do teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom, samo jedna doza ramiprila od 5 mg ili 10 mg uzeta oralno imala je koristan efekat smanjenja prethodnog i naknadnog opterećenja sa refleksnim povećanjem minutnog volumena srca.

Pokazano je da je ramipril efikasan kod pacijenata nakon infarkta miokarda zato što pomaže kod smanjenja štetnog remodelovanja koje nastupa poslije infarkta. Velika studija efikasnosti ramiprila nakon akutnog infarkta miokarda (eng. Acute Infarction Ramipril Efficacy, AIRE) pokazala je da je doza ramiprila od 5 mg ili 10 mg na dan značajno smanjila rizik od svih uzroka smrtnosti za 27% kod pacijenata sa kliničkim dokazima o srčanoj insuficijenciji nakon akutnog infarkta miokarda. Koristan efekat ramiprila bio je vidljiv poslije terapije u trajanju od 30 dana i djelovalo je da je najbolji kod pacijenata sa težim ventrikularnim oštećenjem nakon infarkta.

Kardiovaskularna prevencija/Nefroprotekcija

Sprovedena je preventivna placebom kontrolisana studija (HOPE studija) u kojoj je ramipril dodat standardnoj terapiji kod više od 9200 pacijenata. U studiju su bili uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od pojave kardiovaskularnih bolesti usljed aterotrombotičkih kardiovaskularnih poremećaja (koronarna bolest srca, moždani udar ili periferna vaskularna bolest u anamnezi) ili zbog dijabetes melitusa sa najmanje još jednim dodatnim faktorom rizika (zabilježenom mikroalbuminurijom, hipertenzijom, povišenim nivoom ukupnog holesterola, smanjenim nivoom HDL holesterola ili pušenjem).

Ovo ispitivanje je pokazalo da ramipril statistički značajno smanjuje incidencu infarkta miokarda, smrti usljed kardiovaskularnih uzroka i moždanog udara, primijenjen sam ili u kombinaciji (primarno kombinovani događaji).

Podaci iz kliničkog ispitivanja dvostruke blokade sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

U dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivana je primjena kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ova ispitivanja nijesu pokazala značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećan rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili obje bolesti. Ispitivanje je prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a zabilježeno je da su neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju, koje je obuhvatalo 244 pedijatrijska pacijenta sa hipertenzijom (73% sa primarnom hipertenzijom), uzrasta od 6-16 godina, pacijenti su primili nisku, srednju ili visoku dozu ramiprila kako bi se postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju rasponu doza od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg kod odraslih, na osnovu tjelesne mase. Nakon 4 nedjelje, ramipril se nije pokazao efikasnim u ciljanom ishodu snižavanja sistolnog krvnog pritiska, ali je pri najvišoj dozi uticao na smanjenje dijastolnog krvnog pritiska. Srednje i visoke doze ramiprila pokazale su značajno sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska kod djece sa potvrđenom hipertenzijom.

Navedeni efekat nije bio vidljiv u randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju sa postupnim povećanjem doze i naknadnom randomizovanom obustavom terapije (eng. withdrawal study) u trajanju od 4 nedjelje, sprovedenom na 218 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 16 godina (75% sa primarnom hipertenzijom), u kojem je zabilježeno umjereno vraćanje („rebound“) i dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska, ali ne i statistički značajano vraćanje na početne vrijednosti, u sve 3 ispitivane doze [niska doza (0,625 mg – 2,5 mg), srednja doza (2,5 mg – 10 mg) i visoka doza (5 mg – 20 mg)] ramiprila zasnovane na tjelesnoj masi. Ramipril nije pokazao linearni terapijski odgovor na dozu u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji.

Bisoprolol

Resorpcija

Bisoprolol se skoro u potpunosti (> 90%) resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i, zahvaljujući svom slabom efektu metabolizma prvog prolaza kroz jetru (približno 10% - 15%), ima bioraspoloživost od približno 85% - 90% nakon oralne primjene. Hrana ne utiče na bioraspoloživost. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u okviru 2-3 sata. Međutim, takođe je prijavljeno da brzina/obim intestinalne resorpcije bisoprolola veoma zavise od pH vrijednosti i da mogu biti promjenljivi.

Nakon oralne primjene bisoprolol fumarata u dozi od 10 mg zdravim ispitanicima u stanju gladovanja, srednja maksimalna koncentracija (Cmax) bisoprolola od približno 31,86 nanograma/ml postignuta je nakon otprilike 2 sata (Tmax).

Distribucija

Volumen distribucije iznosi 3,2 l/kg. Vezivanje bisoprolola za proteine plazme iznosi oko 30%, sa odnosom između metabolizma jetre i ekskrecije putem bubrega od 1:1.

Studije na životinjama pokazale su da se bisoprolol brzo i dobro distribuira, ali slabo prolazi kroz placentu i prolazi kroz hematoencefalnu barijeru samo u maloj količini u poređenju sa metoprololom i propranololom.

Biotransformacija

Bisoprolol je umjereno rastvorljiv u mastima. Bisoprolol podliježe samo umjerenom metabolizmu u jetri. U metabolizmu bisoprolola, uočeni su samo oksidativni putevi, bez naredne konjugacije. Metaboliše ga prvenstveno CYP3A4 na inaktivne metabolite, a takođe ga metaboliše i CYP2D6, što ne djeluje da je od kliničkog značaja. O-dealkilacija je propraćena oksidacijom na tri metabolita u obliku karboksilnih kiselina. Ta tri metabolita nemaju antagonističko dejstvo na β-adrenergičke receptore kod ljudi. Ovaj lijek se takođe ne metaboliše stereoselektivno kod ljudi i ne podliježe genetskom polimorfizmu debrisokvinskog tipa. Približno 50% doze bisoprolola se neizmijenjeno ekskretuje putem urina, a jednaki dio se metaboliše u jetri; takođe, s obzirom na to da bisoprolol nije lijek sa visokim heptičkim klirensom, on ima samo umjereni hepatički klirens, te stoga i mali hepatički efekat „prvog prolaza“ (≤ 10%) nakon oralne primjene.

Eliminacija

Bisoprolol se eliminiše iz organizma na dva načina. U jetri se 50% lijeka metaboliše do inaktivnih metabolita koji se zatim izlučuju preko bubrega. Ostalih 50% lijeka se eliminiše preko bubrega u neizmijenjenom obliku. U fecesu je detektovano manje od 2% doze. Ukupni klirens je oko 15 l/h. Poluvrijeme eliminacije iz plazme od 10-12 sati omogućava 24-časovno dejstvo nakon doziranja jednom dnevno. Poluvrijeme eliminacije iz plazme se povećava na oko 18 sati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili oko 13 sati kod pacijenata sa cirozom jetre.

Linearnost/nelinearnost

Kinetika bisoprolola je linearna i ne zavisi od starosti pacijenta. Koncentracije u plazmi su proporcionalne primijenjenoj dozi u rasponu od 5 do 20mg.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Farmakokinetički parametri su ispitivani kod 18 pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, uključujući i cirozu. Poluvrijeme eliminacije T1/2 poslije 7 dana terapije sa 10 mg bisoprolola na dan iznosilo je 13,5 sati, a maksimalna koncentracija u serumu iznosila je 62 g/l (kod zdravih dobrovoljaca, 36 g/l) koja nije dovela do klinički značajnih promjena farmakodinamskih parametara.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

U ispitivanju u trajanju od 12 nedjelja kontrolisani su pacijenti na dijalizi koji su primali 2,5 mg ili 5 mg bisoprolola dnevno zbog hipertenzije. Farmakokinetički parametri su poređeni sa kontrolnom grupom zdravih dobrovoljaca. Poluvrijeme eliminacije T1/2 lijeka značajno je produženo u danima bez dijalize, u poređenju sa grupom dobrovoljaca. Cmax kod pacijenata koji su primali dozu bisoprolola od 2,5 mg bila je skoro jednaka Cmax zdravih dobrovoljaca koji su primali 5 mg.

Oralni klirens (CL/F) bisoprolola je u pozitivnoj korelaciji sa klirensom kreatinina (CLcr), što ukazuje na to da je renalna funkcija djelimično odgovorna za interindividualnu varijabilnost farmakokinetike bisoprolola.

Stariji pacijenti

Farmakokinetika bisoprolola se ne mijenja u klinički značajnoj mjeri kod starijih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze zbog starosti pacijenta.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III), koncentracije bisoprolola u plazmi su veće, a poluvrijeme eliminacije je produženo u odnosu na zdrave dobrovoljce. Maksimalna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže je 64±21 nanogram/ml kod dnevne doze od 10 mg/dan, a poluvrijeme eliminacije iznosi 17±5 sati.

Ramipril

Resorpcija

Nakon oralne primjene ramipril se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta: maksimalne koncentracije ramiprila u plazmi se postižu nakon jednog sata. Na osnovu urinarne ekskrecije može se zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56% i da na nju značajno ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata poslije oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%.

Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, u plazmi se postižu za 2-4 časa nakon unošenja ramiprila. Stanje dinamičke ravnoteže za koncentraciju ramiprilata u plazmi, nakon doziranja uobičajenim dozama ramiprila jednom dnevno, postiže se oko četvrtog dana.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za proteine seruma je oko 73%, a ramiprilata oko 56%.

Ramiprilat se vezuje za angiotenzin konvertujući enzim sa visokim afinitetom u koncentracijama koje su slične koncentracijama enzima i polako uspostavlja ravnotežu. Ramipril se brzo uklanja iz krvi i distribuira u razna tkiva, pri čemu jetra, bubrezi i pluća pokazuju značajno više koncentracije ramiprila nego u krvi. Volumen distribucije iznosi oko 90 l, a relativni volumen distribucije ramiprilata oko 500 l.

Biotransformacija

Ramipril se skoro kompletno metaboliše u aktivni metabolit ramiprilat putem karboksilesteraze i do diketopiperazin estra, diketopiperazinske kiseline i glukuronida ramiprila i ramiprilata, koji su svi neaktivni.

Eliminacija

Poslije oralne primjene ramiprila, oko 60% osnovnog lijeka i njegovih metabolita se ekskretuje putem urina, a oko 40% se nalazi u fecesu. Lijek koji se nalazi u fecesu može predstavljati ekskreciju metabolita putem žuči i/ili neresorbovani lijek. Manje od 2% primjenjene doze se nalazi u urinu u obliku neizmijenjenog ramiprila.

Izlučivanje metabolita primarno se vrši putem bubrega. Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se trofazno. Inicijalni brzi pad, koji predstavlja distribuciju lijeka, ima poluvrijeme od 2-4 sata. Zbog svog snažnog vezivanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat pokazuje dvije faze eliminacije. Prividna faza eliminacije ima poluvrijeme eliminacije od 9-18 sati, a krajnja faza eliminacije ima produženo poluvrijeme eliminacije od > 50 sati. Procijenjeno je da poluvrijeme eliminacije ramiprilata, poslije primjene jedne doze od 10 mg ramiprila kod zdravih dobrovoljaca, iznosi između 1,1 i 4,5 sati za vrijeme faze brze inicijalne distribucije i oko 110 sati za vrijeme spore faze eliminacije.

Poslije multiplog doziranja ramiprila od jednom dnevno, efektivne vrijednosti poluvremena eliminacije koncentracija ramiprilata su bile 13-17 sati za doze 5-10 mg, a duže za manje doze od 1,25-2,5 mg. Ova razlika je povezana sa saturacionim kapacitetom enzima da veže ramiprilat. Koncentracije ramiprila i ramiprilata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže poslije doziranja uobičajenih doza ramiprila jednom dnevno postižu se oko drugog do četvrtog dana terapije. Ne očekuje se značajna akumulacija ramiprilata sa ponovljenim jednodnevnim dozama kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Linearnost/nelinearnost

Studije su pokazale da je maksimalna koncentracija ramiprilata u serumu direktno povezana sa dozom. Obim resorpcije ramiprila i hidroliza u ramiprilat djeluju da su slični u rasponu doza od 5 do 50 mg, s obzirom na to da je maksimalna koncentracija ramiprilata u serumu linearno povezana sa dozom ramiprila u ovom rasponu. Manja nelinearnost u odnosu između doze i koncentracija ramiprila i ramiprilata u plazmi poslije doza od 10 i 20 mg kod zdravih dobrovoljaca bila je suviše mala da bi ukazivala na eventualni klinički značaj.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila do ramiprilata je odložen usljed smanjene aktivnosti hepatičnih esteraza, pa je koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećana. Maksimalne količine ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata se ne razlikuju od onih koje se javljaju kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2)

Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, a renalni klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu kreatinina. Posljedica ovoga su povišene koncentracije ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom.

Preporučuje se podešavanje doze na osnovu klirensa kreatinina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Dojenje

Primjena pojedinačne oralne doze ramiprila nije dovela do detektabilnog nivoa ramiprila i njegovih metabolita u majčinom mlijeku. Međutim, dejstvo višestrukih doza nije poznato.

Stariji pacijenti

Farmakokinetička studija pojedinačne doze sprovedena na ograničenom broju starijih pacijenata ukazala je na to da su maksimalni nivoi ramiprilata i PIK za ramiprilat viši kod starijih pacijenata. Srednja maksimalna koncentracija i poluvrijeme eliminacije ramiprila u serumu bili su malo viši kod starijih pacijenata u odnosu na mlađe dobrovoljce. Takođe, izlučivanje putem urina nije djelovalo drugačije u odnosu na mlađe dobrovoljce. Stoga, farmakokinetički podaci o ramiprilu i ramiprilatu kod gerijatrijskih pacijenata (65 – 76 godina) bili su slični nalazima kod mlađih, zdravih ispitanika. Međutim, prijavljene su i veće koncentracije ramiprilata u cirkulaciji kod starijih dobrovoljaca (prosječna starost 77 godina, u rasponu od 61 do 84 godine), bez obzira na prividno normalnu funkciju bubrega, u odnosu na mlađe dobrovoljce (raspon starosne dobi od 21 do 30 godina).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 2 do 16 godina, tjelesne mase ≥ 10 kg. Nakon primjene doza od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipril se brzo i ekstenzivno metabolisao u ramiprilat. Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi postignute su u roku od 2 – 3 sata. Klirens ramiprilata bio je u visokoj korelaciji sa logaritmom tjelesne mase (p<0,01) kao i dozom (p<0,001). Vrijednost klirensa i volumen distribucije povećavali su se sa uzrastom djece za svaku doznu grupu. Doza od 0,05 mg/kg kod djece dostigla je nivoe izloženosti koji su bili komparabilni sa nivoima kod odraslih poslije primjene ramiprila u dozi od 5 mg. Primjena doze od 0,2 mg/kg je kod djece dovela do nivoa izloženosti koji su bili viši od maksimalne preporučene doze od 10 mg dnevno za odrasle.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Farmakokinetika ramiprila je ispitana kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III-IV) poslije primjene pojedinačne oralne doze od 5 mg. Maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi bila je 57,0 ± 26,8 nanograma/ml poslije 1,4 h; t1/2 bilo je 2,4 ± 1,2 h. Maksimalna koncentracija ramiprilata u plazmi bila je 27,9 ± 24 nanograma/ml poslije 4,6 h; t1/2 za aktivno jedinjenje bilo je 6 ± 4,2 h. Ukupno izlučivanje ramiprila i njegovih metabolita u urinu iznosilo je u prosjeku 39 ± 17,5% u roku od 96 h. Inhibicija aktivnosti ACE od 95% primijećena je kod svih pacijenata, a inhibicija od 80% trajala je 24 h. Koncentracije lijeka i aktivnih metabolita u plazmi bile su više i ostale su mjerljive tokom dužeg perioda, sa postojanijom inhibicijom aktivnosti ACE u odnosu na onu koja je prijavljena kod zdravih dobrovoljaca. Formiranje aktivnog metabolita ramiprilata nije bilo smanjeno ali je bilo odloženo. Ovi rezultati ukazuju na to da za ove pacijente može biti odgovarajuća mala doza, uz primjenu individualne titracije, sa inicijalno manjim dozama (1,25-2,5 mg) i da rijetko mogu biti neophodne doze veće od 5 mg.

Rasa

Antihipertenzivno dejstvo inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima je generalno slabije kod pacijenata crne rase nego kod pripadnika drugih rasa (vidjeti dio 4.4).

Bisoprolol

Pretklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili karcinogenosti.

U studijama reproduktivne toksičnosti, bisoprolol nije imao uticaja na fertilitet ili druge opšte aspekte reprodukcije.

Kao i kod drugih beta-blokatora, visoke doze bisoprolola djeluju toksično kako na majku (smanjen unos hrane i gubitak tjelesne mase) tako i na embrion/fetus (povećana incidenca resorpcije, manja tjelesna masa mladunaca na okotu, zastoj u fizičkom razvoju), ali bez teratogenosti.

Ramipril

Utvrđeno je da pri oralnoj primjeni ramipril ne izaziva akutnu toksičnost kod glodara i pasa. Sprovedene su studije hronične oralne primjene lijeka na pacovima, psima i majmunima. Promjene nivoa elektrolita u plazmi i promjena krvne slike zabilježene su kod 3 životinjske vrste. Kao posljedica farmakodinamske aktivnosti ramiprila zabilježeno je izrazito uvećanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna pri dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni tolerisali su dnevne doze od 2; 2,5 odnosno 8 mg/kg/dan, redom, bez štetnih dejstava. Ireverzibilno oštećenje bubrega je zabilježeno kod veoma mladih pacova kojima je primijenjena pojedinačna doza ramiprila.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti ramiprila kod pacova, kunića i majmuna nijesu utvrdila postojanje teratogenog dejstva lijeka.

Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Primjena ramiprila kod ženki pacova tokom fetalnog perioda i tokom laktacije u dnevnim dozama od 50 mg/kg tjelesne mase ili višim, dovela je do ireverzibilnog oštećenja bubrega (proširenje bubrežnih čašica) kod potomstva.

Opsežno testiranje mutagenosti pomoću nekoliko sistema testiranja, nije pokazalo da ramipril ima mutagena i genotoksična svojstva.

Procjena rizika po životnu sredinu

Lijek Belkombo sadrži poznate aktivne supstance, bisoprolol i ramipril. Lijek Belkombo će biti propisan kao direktna zamjena za individualne doze bisoprolola i ramiprila, tako da neće biti povećanja rizika po životnu sredinu.

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat;

polivinil alkohol;

kroskarmeloza natrijum (E468),

natrijum stearil fumarat;

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;

krospovidon (tip A);

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

magnezijum stearat

Film obloga: AquaPolish P Yellow:

hipromeloza (E464);

hidroksipropilceluloza (E463);

trigliceridi, srednje dužine lanca;

talk (E553b);

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Omotač kapsule:

titan dioksid (E171);

želatin;

gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

Quinoline Yellow (E104)

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe (III) oksid, crni (E172);

propilen glikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani;

kalijum hidroksid

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat;

polivinil alkohol;

kroskarmeloza natrijum (E468),

natrijum stearil fumarat;

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;

krospovidon (tip A);

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

magnezijum stearat

Film obloga: AquaPolish P Yellow:

hipromeloza (E464);

hidroksipropilceluloza (E463);

trigliceridi, srednje dužine lanca;

talk (E553b);

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Omotač kapsule:

titan dioksid (E171);

želatin;

gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

Quinoline Yellow (E104)

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe (III) oksid, crni (E172);

propilen glikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani;

kalijum hidroksid

Belkombo, 5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat;

polivinil alkohol;

kroskarmeloza natrijum (E468),

natrijum stearil fumarat;

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;

krospovidon (tip A);

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

magnezijum stearat

Film obloga: AquaPolish P Yellow:

hipromeloza (E464);

hidroksipropilceluloza (E463);

trigliceridi, srednje dužine lanca;

talk (E553b);

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Omotač kapsule:

titan dioksid (E171);

želatin;

gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

Quinoline Yellow (E104)

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe (III) oksid, crni (E172);

propilen glikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani;

kalijum hidroksid

Belkombo, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat;

polivinil alkohol;

kroskarmeloza natrijum (E468),

natrijum stearil fumarat;

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;

krospovidon (tip A);

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

magnezijum stearat

Film obloga: AquaPolish P Yellow:

hipromeloza (E464);

hidroksipropilceluloza (E463);

trigliceridi, srednje dužine lanca;

talk (E553b);

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Omotač kapsule:

titan dioksid (E171);

želatin;

gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe (III) oksid, crni (E172);

propilen glikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani;

kalijum hidroksid

Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat;

polivinil alkohol;

kroskarmeloza natrijum (E468),

natrijum stearil fumarat;

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;

krospovidon (tip A);

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

magnezijum stearat

Film obloga: AquaPolish P Yellow:

hipromeloza (E464);

hidroksipropilceluloza (E463);

trigliceridi, srednje dužine lanca;

talk (E553b);

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Omotač kapsule:

titan dioksid (E171);

želatin;

gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe (III) oksid, crni (E172);

propilen glikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani;

kalijum hidroksid.

Nije primjenljivo.

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

Belkombo, 5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

24 mjeseca

Belkombo, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

30 mjeseci

Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.

Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Unutrašnje pakovanje je BOPA/Alu/PVC-Alu blister sa 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži: 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Belkombo sadrži dvije aktivne supstance, ramipril i bisoprolol fumarat, u jednoj kapsuli:

• Ramipril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor). Djeluje tako što širi krvne sudove i, na taj način, olakšava srcu da pumpa krv kroz njih.
• Bisoprolol fumarat pripada grupi ljekova zvanih beta-blokatori. Beta-blokatori usporavaju srčani rad i omogućavaju da srce efikasnije pumpa krv kroz tijelo.

Lijek Belkombo se koristi za liječenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzije) i/ili hronične srčane insuficijencije sa disfunkcijom lijeve komore srca (stanje u kome srce ne može da pumpa dovoljno krvi kako bi se ispunile potrebe organizma, što ima za posljedicu gubitak daha i otečenost) i/ili za smanjenje rizika od kardioloških događaja, kao što je srčani udar, kod pacijenata sa hroničnom koronarnom arterijskom bolešću (stanje u kome je snabdijevanje srca krvlju smanjeno ili blokirano), a koji su već imali srčani udar i/ili koji su podvrgnuti hirurškom zahvatu da bi se poboljšalo snabdijevanje srca krvlju proširivanjem krvnih sudova preko kojih se vrši to snabdijevanje, ili kod dijabetesa sa najmanje jednim faktorom kardiovaskularnog rizika.

Umjesto da uzimate pojedinačne kapsule bisoprolol fumarata i ramiprila, uzimaćete samo jednu kapsulu lijeka Belkombo koja sadrži obje aktivne supstance u istim jačinama.

Lijek Belkombo ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na bisoprolol ili druge beta-blokatore, na ramipril ili druge ACE inhibitore, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• ukoliko imate srčanu slabost (insuficijenciju) koja se iznenada pogorša i/ili zahtijeva liječenje u bolnici,
• ukoliko ste imali kardiogeni šok (ozbiljno stanje srca uzrokovano veoma niskim krvnim pritiskom),
• ukoliko imate oboljenje srca koje karakteriše usporen ili nepravilan rad srca (atrioventrikularni blok drugog ili trećeg stepena, sinoatrijalni blok, sindrom bolesnog sinusnog čvora),
• ukoliko imate usporen rad srca,
• ukoliko imate veoma nizak krvni pritisak,
• ukoliko imate tešku astmu ili tešku hroničnu opstruktivnu bolest pluća,
• ukoliko imate teške probleme sa cirkulacijom krvi u ekstremitetima (poput Raynaud-ovog sindroma), koji mogu da uzrokuju utrnulost u prstima šaka i stopala, kao i njihovo bljedilo, ili plavu prebojenost,
• ukoliko imate neliječeni feohromocitom, koji je redak tumor srži (medule) nadbubrežne žlijezde,
• ukoliko imate metaboličku acidozu, stanje u kome dolazi do povećane kisjelosti krvi,
• ukoliko ste imali simptome kao što su zviždanje u plućima, oticanje lica, jezika ili grla, intenzivan svrab ili teški osip po koži poslije upotrebe drugih ACE inhibitora ili ukoliko ste Vi, ili bilo ko iz Vaše porodice, imali ove simptome pod nekim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ukoliko ste trudni duže od 3 mjeseca (takođe, upotrebu lijeka Belkombo treba izbjegavati i u ranoj trudnoći - vidjeti dio o trudnoći),
• ukoliko imate dijabetes ili bubrežnu slabost, a uzimate lijek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ukoliko ste na dijalizi ili nekoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od korišćene mašine, lijek Belkombo Vam možda neće odgovarati,
• ukoliko imate probleme sa bubrezima gdje je dotok krvi do bubrega smanjen (stenoza bubrežnih arterija),
• ukoliko uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi za liječenje srčane slabosti (vidjeti djelove „Upozorenja i mjere opreza“ i „Primjena drugih ljekova“).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Belkombo:

• ako imate dijabetes;
• ako imate probleme sa bubrezima (uključujući i transplantaciju bubrega) ili ste na hemodijalizi,
• ako imate probleme sa jetrom,
• ako imate stenozu aorte i stenozu mitralnog zalistka (suženje glavnog krvnog suda koji vodi iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja snabdijeva bubrege krvlju),
• ako imate povišene nivoe hormona koji se zove aldosteron u krvi (primarni aldosteronizam),
• ako imate srčanu slabost (insuficijenciju) ili bilo koje druge probleme sa srcem poput manjih poremećaja srčanog ritma ili jakog bola u grudima pri mirovanju (Prinzmetalova angina),
• ako patite od kolagenske vaskularne bolesti (oboljenje vezivnog tkiva) kao što su sistemski eritemski lupus ili skleroderma,
• ako ste na dijeti sa ograničenim unosom soli ili koristite zamjenu za so koja sadrži kalijum (previše kalijuma u krvi može da izazove promjene u radu srca),
• ako ste nedavno imali proliv ili povraćanje ili ste dehidrirali (lijek Belkombo može da dovede do pada krvnog pritiska),
• ako treba da se podvrgnete postupku LDL afereze (postupak za uklanjanje holesterola iz krvi pomoću aparata),
• ako trenutno primate antialergijsku terapiju ili ćete biti podvrgnuti terapiji desenzibilizacije da bi se smanjile alergijske reakcije na ujed pčele ili ose,
• ako ste na strogom gladovanju ili dijeti,
• ako treba da se podvrgnete anesteziji i/ili nekoj većoj hirurškoj intervenciji,
• ako imate bilo koje probleme sa cirkulacijom krvi u ekstremitetima,
• ako imate astmu ili hroničnu bolest pluća,
• ako imate (ili ste imali) psorijazu,
• ako imate tumor nadbubrežne žlijezde (feohromocitom),
• ako imate poremećaj rada štitaste žlijezde (lijek Belkombo može da prikrije simptome pretjerano aktivne štitaste žlijezde),
• ako imate angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla, sa otežanim gutanjem ili disanjem). Ovo može da se desi u bilo koje vrijeme tokom liječenja. Ako dobijete ove simptome, morate da prekinete uzimanje lijeka Belkombo i da se odmah javite svom ljekaru,
• ako ste pripadnik crne rase možete imati veću vjerovatnoću za pojavu angioedema i ovaj lijek može biti manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska nego kod pripadnika drugih rasa,
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:
• blokator angiotenzin II receptora (ARB) (poznati i kao sartani – na primjer valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,
• aliskiren;

Vaš ljekar će možda provjeravati Vašu bubrežnu funkciju, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima. Pogledati takođe i informacije navedene u dijelu „Lijek Belkombo ne smijete uzimati“.

• ako uzimate bilo koje od sljedećih ljekova, povećan je rizik od nastanka angioedema:
• racekadotril (koristi se u liječenju proliva),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi ljekovi koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora (koriste se u sprečavanju odbacivanja presađenih organa),
• sakubitril (lijek koji je dostupan u vidu fiksne dozne kombinacije sa valsartanom), koji se koristi za liječenje dugotrajne srčane slabosti.

Ne smijete naglo da prekidate uzimanje lijeka Belkombo zato što to može da dovede do teškog pogoršanja bolesti srca. Terapija ne smije naglo da se prekida, naročito kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca.

Obavezno recite svom ljekaru ukoliko mislite da ste trudni (ili da je moguće da ćete zatrudnjeti). Nije

preporučljivo da se lijek Belkombo uzima u ranoj trudnoći, a ne smije da se uzima ako ste trudni duže od 3 mjeseca jer može ozbiljno nauditi Vašem djetetu ako se uzima u ovoj fazi (vidjeti dio o trudnoći).

Djeca i adolescenti

Upotreba lijeka Belkombo se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Neki ljekovi mogu da izmjene terapijsko dejstvo lijeka Belkombo, odnosno lijek Belkombo može da izmjeni terapijsko dejstvo nekih ljekova. Ovakva vrsta međusobne interakcije može da dovede do smanjenja dejstva jednog ili oba lijeka, a takođe može da poveća rizik od neželjenih dejstava ili njihovu težinu.

Obavezno obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• ljekove koji se koriste za kontrolisanje krvnog pritiska ili ljekove za liječenje srčanih problema (kao što su amjodaron, amlodipin, klonidin, glikozidi digitalisa, diltiazem, dizopiramid, felodipin, flekainid, lidokain, metildopa, moksonidin, prokainamid, propafenon, hinidin, rilmenidin, verapamil),
• druge ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore angiotenzin II receptora (ARB), aliskiren (vidjeti takođe djelove „Lijek Belkombo ne smijete uzimati“ i „Upozorenja i mjere opreza“) ili diuretike (ljekove koji povećavaju izlučivanje mokraće koja se stvara u bubrezima),
• ljekove koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), dodatke ishrani koji sadrže kalijum ili zamjene za soli koje sadrže kalijum, druge ljekove koji mogu povisiti nivo kalijuma u Vašoj krvi (poput heparina ili kotrimoksazola, poznatog i kao trimetoprim/sulfametoksazol),
• ljekove koji štede kalijum koji se koriste u terapiji srčane slabosti (insuficijencije): eplerenon i spironolakton u dozama od 12,5 mg do 50 mg dnevno,
• simpatomimetike, ljekove koji se koriste za liječenje kliničkog šoka (adrenalin (epinefrin), noradrenalin (norepinefrin), dobutamin, izoprenalin, efedrin),
• estramustin za liječenje raka,
• ljekovi koji se često koriste za liječenje proliva (racekadotril) ili izbjegavanje odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi ljekovi koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora). Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“,
• sakubitril/valsartan (ljekovi koji se koriste za liječenje dugotrajne srčane slabosti). Vidjeti djelove „Lijek Belkombo ne smijete uzimati“ i „Upozorenja i mjere opreza“.
• litijum koji se koristi u terapiji manije ili depresije,
• određene ljekove koji se koriste za liječenje depresije, kao što su imipramin, amitriptilin, inhibitori monoaminooksidaze (MAO) (osim MAO-B inhibitora),
• određene ljekove koji se koriste za liječenje shizofrenije (antipsihotici),
• određene ljekove koji se koriste za liječenje epilepsije (fenitoin, barbiturati poput fenobarbitala),
• anestetike koji se koriste za hirurške intervencije,
• vazodilatatore, uključujući nitrate (ljekovi koji proširuju krvne sudove),
• trimetoprim za liječenje infekcija,
• imunosupresive (ljekove koji smanjuju odbrambene mehanizme organizma), kao što su ciklosporin, takrolimus, koji se koriste za liječenje autoimunskih poremećaja ili poslije transplantacije,
• alopurinol za liječenje gihta,
• parasimpatomimetike, ljekove koji se koriste za liječenje stanja kao što su Alchajmerova bolest ili glaukom,
• beta-blokatore koji se lokalno primjenjuju za liječenje glaukoma (povišen pritisak u oku),
• meflohin za sprečavanje ili liječenje malarije,
• baklofen za liječenje mišićne ukočenosti koja se javlja kod bolesti kao što je multipla skleroza,
• soli zlata, naročito one koje se primjenjuju intravenski (koriste se za terapiju simptoma reumatoidnog artritisa),
• ljekove koji se koriste za liječenje šećerne bolesti, kao što su insulin, metformin, linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin,
• nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL), kao što su ibuprofen ili diklofenak, ili velike doze acetilsalicilne kiseline, koje se koriste za liječenje artritisa, glavobolje, za smanjenje bola ili zapaljenja.

Uzimanje lijeka Belkombo sa hranom ili pićem

Preporučuje se da se lijek Belkombo uzima prije obroka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate obavijestiti svog ljekara ukoliko mislite da ste trudni (ili je moguće da ćete zatrudnjeti). Vaš ljekar će Vas savjetovati da prestanete da uzimate lijek Belkombo ukoliko želite da zatrudnite ili čim saznate da ste zatrudnjeli i daće Vam savjet koji lijek da uzimate umjesto lijeka Belkombo. Nije preporučljivo da se lijek Belkombo uzima u ranoj trudnoći, a ne smije da se uzima ako ste trudni duže od 3 mjeseca, jer može ozbiljno naštetiti Vašoj bebi ako se uzima poslije trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite svog ljekara ukoliko dojite ili ćete početi sa dojenjem. Lijek Belkombo se ne preporučuje tokom dojenja, a Vaš ljekar može da odabere za Vas neku drugu terapiju ako želite da dojite, naročito ako je Vaša beba tek rođena ili je prijevremeno rođena.

Uticaj lijeka Belkombo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Belkombo generalno ne utiče na budnost, ali kod pojedinih pacijenata može doći do vrtoglavice ili slabosti usljed sniženja krvnog pritiska, a naročito na početku liječenja ili nakon promjene lijeka, kao i kada se Belkombo uzima istovremeno sa alkoholom. Ako osjetite ove tegobe, Vaša sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti smanjena.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Belkombo

Laktoza

Lijek Belkombo; 2,5 mg + 1,25 mg sadrži 40,97 mg laktoze (20,49 mg glukoze i 20,49 mg galaktoze) po dozi. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji imaju šećernu bolest.

Lijek Belkombo; 2,5 mg + 2,5 mg sadrži 40,97 mg laktoze (20,49 mg glukoze i 20,49 mg galaktoze) po dozi. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji imaju šećernu bolest.

Lijek Belkombo; 5 mg + 2,5 mg sadrži 81,94 mg laktoze (40,97 mg glukoze i 40,97 mg galaktoze) po dozi. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji imaju šećernu bolest.

Lijek Belkombo; 5 mg + 5 mg sadrži 81,94 mg laktoze (40,97 mg glukoze i 40,97 mg galaktoze) po dozi. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji imaju šećernu bolest.

Lijek Belkombo; 10 mg + 5 mg sadrži 163,88 mg laktoze (81,94 mg glukoze i 81,94 mg galaktoze) po dozi. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji imaju šećernu bolest.

Natrijum

Lijek Belkombo sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je jedna kapsula dnevno. Kapsulu progutajte sa čašom vode, ujutru, prije obroka.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega

Vaš ljekar će prilagoditi dozu lijeka Belkombo ako imate umjereno oboljenje bubrega.

Upotreba lijeka Belkombo se ne preporučuje ako imate teško oboljenje bubrega.

Pacijenti sa oboljenjem jetre

Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti na početku liječenja lijekom Belkombo ukoliko imate blago ili umjereno oboljenje jetre.

Primjena kod djece i adolescenata

Upotreba lijeka se ne preporučuje kod djece i adolescenata.

Ako ste uzeli više lijeka Belkombo nego što je trebalo

Ako ste uzeli više kapsula nego što je propisano, odmah se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Najvjerovatniji efekat predoziranja je nizak krvni pritisak zbog koga možete da dobijete vrtoglavicu ili nesvjesticu (ako se ovo desi, možete sebi da pomognete tako što ćete leći na leđa i podići noge), ozbiljno otežano disanje, nevoljno drhtanje (tremor) (zbog snižene vrijednosti šećera u krvi) i usporen rad srca.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Belkombo

Važno je da uzimate lijek svaki dan zato što redovna terapija daje bolji efekat liječenja. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete dozu lijeka Belkombo, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Belkombo

Nemojte naglo da prestajete da uzimate lijek Belkombo ili da mijenjate dozu lijeka bez konsultacija sa Vašim ljekarom, zato što to može da izazove teška pogoršanja srčanog stanja. Liječenje ne smije naglo da se prekida, naročito kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Belkombo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ukoliko Vam se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava, odmah prestanite sa uzimanjem lijeka i obratite se svom ljekaru:

• teška vrtoglavica ili nesvjestica zbog niskog krvnog pritiska (česta – mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek),
• pogoršanje srčane slabosti (insuficijencije) koje uzrokuje pojačani gubitak daha i/ili zadržavanje tečnosti (česta – mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek),
• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla ili teškoće pri disanju (angioedem) (povremena – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• iznenadno zviždanje u plućima, bol u grudima, kratak dah, teškoće pri disanju (bronhospazam) (povremena – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• neuobičajeno ubrzan ili nepravilan rad srca, bol u grudima (angina) ili srčani udar (povremena – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• slabost u rukama ili nogama, ili problemi sa govorom koji mogu biti znak šloga (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka),
• zapaljenje pankreasa koje može uzrokovati težak bol u stomaku i leđima, praćen lošim opštim stanjem (veoma rijetka – mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• žuta prebojenost kože ili očiju (žutica) koja može biti znak hepatitisa (rijetka – mogu da se jave kod najviše 1 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• osip na koži koji često počinje pojavom crvenih pečata koji svrbe po licu, rukama ili nogama (multiformni eritem) (nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Lijek Belkombo se obično dobro podnosi ali, kao i sa bilo kojim lijekom, ljudi mogu imati različita neželjena dejstva, a posebno prilikom započinjanja terapije.

Ako primjetite bilo koje od dolje navedenih neželjenih dejstava ili bilo koje drugo neželjeno dejstvo koje nije navedeno, molimo Vas da to odmah saopštite Vašem ljekaru ili farmaceutu:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• usporen rad srca.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja,
• vrtoglavica,
• nesvjestica, hipotenzija (abnormalno nizak krvni pritisak), posebno kada stojite ili naglo ustanete,
• utrnulost ruku ili nogu,
• osjećaj hladnoće u šakama ili stopalima,
• kašalj,
• kratak dah,
• upala sinusa (sinusitis) ili bronhitis,
• bol u grudima,
• gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, otežano varenje ili dispepsija, proliv, zatvor,
• alergijske reakcije kao što su osip na koži, svrab kože,
• grčevi u mišićima, bol u mišićima (mijalgija),
• opšta slabost (malaksalost),
• zamor,
• povišene koncentracije kalijuma u krvi u odnosu na uobičajene u analizama krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• vertigo,
• poremećaj čula ukusa,
• osjećaj mravinjanja kao što su „trnci i žmarci“ (parestezija),
• poremećaji vida,
• tinitus (osjećaj zujanja u ušima),
• zapušen nos, otežano disanje ili pogoršanje astme,
• rinitis, zapušen nos,
• crvenilo praćeno osjećajem vrućine,
• promjene raspoloženja,
• poremećaji sna,
• depresija,
• suva usta,
• znojenje,
• problemi sa bubrezima,
• pojačano mokrenje nego uobičajeno,
• impotencija,
• povećan broj eozinofila (vrsta bijelih krvnih ćelija),
• pospanost,
• lupanje srca (palpitacije),
• ubrzan rad srca (tahikardija),
• nepravilan rad srca (poremećaj AV provodljivosti),
• slabost u mišićima,
• artralgija (bol u zglobovima),
• lokalizovano oticanje (periferni edem),
• povišena tjelesna temperatura,
• gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija),
• promjene u vrijednostima laboratorijskih parametara: povećan broj određene vrste bijelih krvnih ćelija (eozinofilija), povećane vrijednosti uree u krvi, povećane vrijednosti kreatinina u krvi, povećane vrijednosti enzima jetre, povećane vrijednosti bilirubina u krvi,
• povećane vrijednosti proteina u urinu,
• ulkusi u ustima,
• povećanje dojki kod muškaraca.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• noćne more, halucinacije,
• smanjeno stvaranje suza (suve oči),
• crvenilo, svrab, oticanje ili suzenje očiju,
• problemi sa sluhom,
• zapaljenje jetre koje može da izazove prebojavanje kože ili beonjača žutom bojom,
• zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis),
• promjene u vrijednostima laboratorijskih parametara: vrijednosti masti drugačije od normalnih, smanjeni broj crvenih krvnih ćelija, smanjeni broj bijelih krvnih ćelija ili pločica ili smanjene vrijednosti hemoglobina.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• konfuzija,
• zapaljenje pankreasa (koje uzrokuje težak bol u trbuhu i leđima),
• gubitak kose,
• pojava ili pogoršanje ljuspastog osipa na koži (psorijaza), osip nalik psorijazi,
• povećana osjetljivost kože na sunčeve zrake (fotosenzitivne reakcije),

Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• promjena boje, bol i utrnulost prstiju na rukama i nogama (Raynaud-ov fenomen),
• smanjene vrijednosti natrijuma, veoma smanjene vrijednosti šećera u krvi (hipoglikemija) kod pacijenata koji imaju šećernu bolest,
• zapaljenje jezika.

Koncentrovan urin (tamno obojen), bolest ili osjećaj bolesti, grčevi u mišićima, kofuzija i napadi koji mogu nastati usljed poremećenog lučenja ADH (anti-diuretskog hormona) do kog dolazi sa ACE inhibitorima. Ukoliko imate neke od ovih simptoma, obratite se Vašem ljekaru što prije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Belkombo

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg

• Aktivne supstance su ramipril i bisoprolol fumarat.

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 2,5 mg ramiprila i 1,25 mg bisoprolol fumarata.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; polivinil alkohol; kroskarmeloza natrijum (E468), natrijum stearil fumarat; celuloza, mikrokristalna; kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (tip A); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

Film obloga: AquaPolish P Yellow: hipromeloza (E464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E553b); titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Omotač kapsule: titan dioksid (E171); želatin; gvožđe (III) oksid, žuti (E172); Quinoline Yellow (E104).

Mastilo za štampu: šelak (E904); gvožđe (III) oksid, crni (E172); propilen glikol; rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum hidroksid.

Belkombo; 2,5 mg + 2,5 mg

• Aktivne supstance su ramipril i bisoprolol fumarat.

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 2,5 mg ramiprila i 2,5 mg bisoprolol fumarata.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; polivinil alkohol; kroskarmeloza natrijum (E468), natrijum stearil fumarat; celuloza, mikrokristalna; kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (tip A); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

Film obloga: AquaPolish P Yellow: hipromeloza (E464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E553b); titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Omotač kapsule: titan dioksid (E171); želatin; gvožđe (III) oksid, žuti (E172); Quinoline Yellow (E104).

Mastilo za štampu: šelak (E904); gvožđe (III) oksid, crni (E172); propilen glikol; rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum hidroksid.

Belkombo, 5 mg + 2,5 mg

• Aktivne supstance su ramipril i bisoprolol fumarat.

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 5 mg ramiprila i 2,5 mg bisoprolol fumarata.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; polivinil alkohol; kroskarmeloza natrijum (E468), natrijum stearil fumarat; celuloza, mikrokristalna; kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (tip A); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

Film obloga: AquaPolish P Yellow: hipromeloza (E464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E553b); titan dioksid (E 171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Omotač kapsule: titan dioksid (E171); želatin; gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); Quinoline Yellow (E104).

Mastilo za štampu: šelak (E904); gvožđe (III) oksid, crni (E172); propilen glikol; rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum hidroksid.

Belkombo, 5 mg + 5 mg

• Aktivne supstance su ramipril i bisoprolol fumarat.

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg bisoprolol fumarata.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; polivinil alkohol; kroskarmeloza natrijum (E468), natrijum stearil fumarat; celuloza, mikrokristalna; kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (tip A); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

Film obloga: AquaPolish P Yellow: hipromeloza (E464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E553b); titan dioksid (E 171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Omotač kapsule: titan dioksid (E171); želatin; gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Mastilo za štampu: šelak (E904); gvožđe (III) oksid, crni (E172); propilen glikol; rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum hidroksid.

Belkombo, 10 mg + 5 mg

• Aktivne supstance su ramipril i bisoprolol fumarat.

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg bisoprolol fumarata.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; polivinil alkohol; kroskarmeloza natrijum (E468), natrijum steari lfumarat; celuloza, mikrokristalna; kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (tip A); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

Film obloga: AquaPolish P Yellow: hipromeloza (E464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E553b); titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Omotač kapsule: titan dioksid (E171); želatin; gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Mastilo za štampu: šelak (E904); gvožđe (III) oksid, crni (E172); propilen glikol; rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum hidroksid.

Kako izgleda lijek Belkombo i sadržaj pakovanja

Farmaceutski oblik i sadržaj

Kapsula, tvrda.

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda:

Kapsula ima žutu kapu sa oznakom „2,5 mg“ odštampanom crnom bojom i bijelo tijelo sa oznakom „1,25 mg“ odštampanom crnom bojom.

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda:

Kapsula ima žutu kapu sa oznakom „2,5 mg“ odštampanom crnom bojom i žuto tijelo sa oznakom „2,5 mg“ odštampanom crnom bojom.

Belkombo, 5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda:

Kapsula ima narandžastu kapu sa oznakom „5 mg“ odštampanom crnom bojom i žuto tijelo sa oznakom „2,5 mg“ odštampanom crnom bojom.

Belkombo, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Kapsula ima narandžastu kapu sa oznakom „5 mg“ odštampanom crnom bojom i narandžasto tijelo sa oznakom „5 mg“ odštampanom crnom bojom.

Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Kapsula ima crvenkasto-braon kapu sa oznakom „10 mg“ odštampanom crnom bojom i narandžasto tijelo sa oznakom „5 mg“ odštampanom crnom bojom.

Sadržaj kapsule: bijeli do skoro bijeli ramipril prašak i jedna žuta bikonveksna obložena okrugla tableta bisoprolol fumarata.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje je BOPA/Alu/PVC-Alu blister sa 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži: 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u Podgorici,

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

PharmaSwiss d.o.o., Batajnički drum 5a, 11080 Beograd, Srbija

Adamed Pharma S.A., Ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Belkombo, 2,5 mg + 1,25 mg, kapsula, tvrda: 2030/24/263 - 3506 od 22.01.2024. godine

Belkombo, 2,5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda: 2030/24/264 - 3507 od 22.01.2024. godine

Belkombo, 5 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda: 2030/24/265 - 3508 od 22.01.2024. godine

Belkombo, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/24/266 - 3509 od 22.01.2024. godine

Belkombo, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/24/267 - 3510 od 22.01.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2024. godine