ARIXTRA® 2.5mg/0.5ml rastvor za injekciju

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod odraslih osoba koje se podvrgavaju većem ortopedskom hirurškom zahvatu na donjim ekstremitetima, kao što je fraktura kuka, veća hirurška intervencija na koljenu ili operacija zamjene kuka.

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod odraslih osoba koje se podvrgavaju operaciji abdomena za koje se procjenjuje da su izloženi visokom riziku od tromboembolijskih komplikacija, kao što su pacijenti koji se podvrgavaju operaciji abodominalnog kancera (vidjeti odjeljak 5.1).

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod odraslih internističkih pacijenata za koje se procjenjuje da su izloženi visokom riziku od VTE i koji su nepokretni usljed akutnog oboljenja kao što su srčana insuficijencija i/ili akutni respiratorni poremećaji, i/ili akutna infektivna ili inflamatorna oboljenja.

Terapija nestabilne angine ili infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (UA/NSTEMI) kod pacijenata kod kojih nije indikovano urgentno (< 120 minuta) invazivno liječenje (PCI) (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

Terapija infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) kod odraslih koji se liječe tromboliticima ili koji u početku neće dobiti nijedan drugi oblik reperfuzivne terapije.

Terapija akutne spontane i simptomatske površinske venske tromboze donjih ekstremiteta koja nije udružena sa dubokom venskom trombozom, kod odraslih (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1)

Doziranje

Pacijenti koji se podvrgavaju većem ortopedskom ili abdominalnom hirurškom zahvatu

Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno primijenjena postoperativno subkutanom injekcijom.

Početnu dozu treba dati 6 sati nakon hirurškog zatvaranja operativnog polja pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.

Terapiju treba nastaviti do smanjenja rizika od venske tromboembolije, obično dok pacijent ponovo ne postane pokretan, a najmanje 5 do 9 dana nakon operacije. Iskustvo pokazuje da se kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji frakture kuka rizik od VTE nastavlja i nakon proteklih 9 dana od operacije. Kod ovih pacijenata potrebno je razmotriti primjenu produžene profilakse fondaparinuksom u trajanju do 24 dodatna dana (vidjeti odjeljak 5.1).

Internistički pacijenti koji su izloženi visokom riziku od tromboembolijskih komplikacija na osnovu individualne procjene rizika

Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno, primijenjena subkutanom injekcijom. Trajanje terapije od 6-14 dana klinički je ispitivano na pacijentima (vidjeti odjeljak 5.1).

Terapija nestabilne angine/infarkta miokarta bez elevacije ST segmenta (UA/NSTEMI)

Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno, primijenjena subkutanom injekcijom. Terapiju bi trebalo započeti što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze i nastaviti do najviše 8 dana ili do otpuštanja iz bolnice ukoliko do toga dođe ranije.

Ukoliko se pacijent podvrgava perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI), tokom zahvata bi u skladu sa lokalnom praksom trebalo dati nefrakcionisani heparin (NFH), vodeći pritom računa o pacijentovom potencijalnom riziku od krvarenja, uključujući i vrijeme od posljednje doze fondaparinuksa (vidjeti odjeljak 4.4). Vrijeme ponovnog započinjanja subkutane primjene fondaparinuksa nakon uklanjanja katetera treba da se zasniva na kliničkoj procjeni. U pivotalnom kliničkom ispitivanju UA/NSTEMI terapija fondaparinuksom je ponovo započeta najranije 2 sata nakon uklanjanja katetera.

Terapija infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)

Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno. Prva doza fondaparinuksa se primjenjuje intravenski, a naredne doze se primjenjuju subkutanom injekcijom. Terapiju bi trebalo započeti što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze i nastaviti do najviše 8 dana ili do otpuštanja iz bolnice ukoliko do toga dođe ranije.

Ukoliko se pacijent podvrgava neprimarnoj PCI, tokom zahvata bi u skladu sa lokalnom praksom trebalo dati nefrakcionisani heparin (NFH), vodeći pritom računa o pacijentovom potencijalnom riziku od krvarenja, uključujući i vrijeme od posljednje doze fondaparinuksa (vidjeti odjeljak 4.4). Vrijeme ponovnog započinjanja subkutane primjene fondaparinuksa nakon uklanjanja katetera treba da se zasniva na kliničkoj procjeni. U pivotalnom kliničkom ispitivanju UA/NSTEMI terapija fondaparinuksom je ponovo započeta najranije 3 sata nakon uklanjanja katetera.

• Pacijenti koji se podvrgavaju bajpasu koronarne arterije graftom (CABG)

Kod pacijenata sa STEMI ili UA/NSTEMI koji se podvrgavaju bajpasu koronarne arterije graftom (CABG) fondaparinuks ne bi trebalo primjenjivati, tamo gdje je to moguće, tokom 24 časa prije operacije, a terapija se može ponovo započeti 48 časova poslije operacije.

Terapija površinske venske tromboze

Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno, primijenjena subkutanom injekcijom. Da bi terapija primjenom 2.5mg fondaparinuksa bila adekvatna, kod pacijenta bi trebalo da postoji: akutna simptomatska izolovana, spontana površinska venska tromboza donjih ekstremiteta, dužine najmanje 5 cm i dokumentovana ultrazvučnim ispitivanjem ili drugom objektivnom metodom. Terapiju bi trebalo započeti što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze i nakon što je isključena udružena DVT ili površinska venska tromboza koja se nalazi na 3 cm rastojanja ili manje od safeno-femoralnog spoja. Terapiju bi trebalo nastaviti najmanje 30 a najviše do 45 dana kod pacijenata koji su izloženi visokom riziku od tromboembolijskih komplikacija (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1). Pacijentu se može preporučiti da samostalno primjenjuje injekciju ukoliko se procijeni da je za to sposoban i voljan. Ljekar bi trebalo da pruži pacijentu jasne instrukcije kako da samostalno primijeni injekciju.

• Pacijenti koji se podvrgavaju operaciji ili drugom invazivnom zahvatu

Kod pacijenata sa površinskom venskom trombozom koji se podvrgavaju operaciji ili drugom invazivnom zahvatu, fondaparinuks ne bi trebalo primjenjivati, tamo gdje je to moguće, tokom 24 časa prije operacije, a terapija se može ponovo započeti najmanje 6 časova poslije operacije ukoliko je uspostavljena hemostaza.

Posebne populacije

Prevencija VTE nakon hirurgije

Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji, potrebno je strogo se pridržavati vremena primjene prve injekcije fondaparinuksa ukoliko pacijent ima ≥75 godina života i/ili tjelesnu masu ispod 50 kg i/ili oštećenje bubrežne funkcije sa klirensom kreatinina u rasponu 20-50ml/min.

Prva injekcija fondaparinuksa ne smije biti primijenjena prije nego što prođe 6 sati od hirurškog zatvaranja operativnog polja. Injekcija se ne smije primijeniti ukoliko nije uspostavljena hemostaza (vidjeti odjeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

• Profilaksa VTE – Fondaparinuks se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina <20ml/min (vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa klirensom kreatinina u rasponu 20-50ml/min potrebno je smanjiti dozu fondaparinuksa na 1.5mg dnevno. (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (kada je klirens kreatinina >50ml/min) nije potrebno smanjenje doze.
• Terapija UA/NSTEMI i STEMI – Fondaparinuks ne treba koristiti kod pacijenata sa klirensom kreatinina <20ml/min (vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa klirensom kreatinina >20ml/min nije potrebno smanjenje doze.
• Terapija površinske venske tromboze – Fondaparinuks se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina <20ml/min (vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa klirensom kreatinina u rasponu 20-50ml/min potrebno je smanjiti dozu fondaparinuksa na 1.5mg dnevno. (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (kada je klirens kreatinina >50ml/min) nije potrebno smanjenje doze. Bezbjednost i efikasnost primjene doze od 1.5mg nijesu ispitivane (vidjeti odjeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

• Prevencija VTE i terapija UA/NSTEMI i STEMI – Nije neophodno korigovati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez, s obzirom na to da nije bilo ispitivanja koja se odnose na ovu populaciju pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
• Terapija površinske venske tromboze – Bezbjednost i efikasnost primjene fondaparinuksa kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nijesu ispitivane, stoga se primjena fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija – Primjena fondaparinuksa se ne preporučuje kod djece mlađe od 17 godina zbog nepostojanja podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Niska tjelesna masa

• Prevencija VTE i terapija UA/NSTEMI i STEMI – Kod pacijenata sa tjelesnom masom <50 kg postoji povećan rizik od nastanka krvarenja. Eliminacija fondaparinuksa opada u skladu sa tjelesnom masom. Kod ovih pacijenata fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez (vidjeti odjeljak 4.4).
• Terapija površinske venske tromboze – Bezbjednost i efikasnost primjene fondaparinuksa kod pacijenata sa tjelesnom masom ispod 50 kg nijesu ispitivane, stoga se primjena fondaparinuksa kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4).

Način primjene

• Subkutana primjena

Fondaparinuks se primjenjuje dubokom subkutanom injekcijom dok pacijent leži. Injekciju bi trebalo naizmjenično primjenjivati u lijevi i desni anterolateralni, i lijevi i desni posterolateralni dio zida abdomena. Da bi se izbjegao gubitak lijeka, kod primjene lijeka u napunjenom špricu, ne izbacivati mjehurić vazduha iz šprica prije injekcije. Iglu čitavom dužinom treba uvesti pod pravim uglom u nabor kože koji se drži između palca i kažiprsta; nabor treba držati dok traje injekcija.

• Intravenska primjena (samo prva doza kod pacijenata sa STEMI)

Intravensku primjenu treba izvršiti preko postojeće intravenske linije, i to direktno ili pomoću kese male zapremine (25 do 50ml) 0.9% fiziološkog rastvora. Da bi se izbjegao gubitak lijeka, kod primjene lijeka u napunjenom špricu, ne izbacivati mjehurić vazduha iz šprica prije injekcije. Nakon injekcije, potrebno je sistem za intravensku primjenu dobro isprati fiziološkim rastvorom, da bi se osigurala primjena doze lijeka u cjelini. Ukoliko se primjenjuje pomoću kese male zapremine sa rastvorom, infuziju treba davati u trajanju 1 do 2 minuta.

Za dodatna uputstva za upotrebu, rukovanje i odlaganje vidjeti odjeljak 6.6.

- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od pomoćnih sastojaka

- klinički značajno krvarenje;

- akutni bakterijski endokarditis;

- teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 20ml/min).

Fondaparinuks se ne smije primjenjivati intramuskularno.

Krvarenje

Fondaparinuks treba koristiti uz oprez kod pacijenata koji imaju povećan rizik od krvarenja, kao što su pacijenti sa urođenim ili stečenim poremećajima krvarenja (npr. broj trombocita <50.000/mm3), aktivnim ulcerativnim gastrointestinalnim oboljenjem, nedavnim intrakranijalnim krvavljenjem ili ubrzo nakon operacije na mozgu, kičmi ili oftalmološke operacije kao i kod doljenavedenih posebnih grupa pacijenata.

Za prevenciju VTE – Ljekove koji mogu povećati rizik od krvarenja ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa fondaparinuksom. Ovi ljekovi obuhvataju desirudin, fibrinolitike, antagoniste GP IIb/IIIa receptora, heparin, heparinoide, ili heparin male molekulske mase (LMWH). Kada je potrebno, može se davati istovremena terapija sa antagonistima vitamina K u skladu sa podacima iz odjeljka 4.5. Ostale antiagregacione medicinske proizvode (acetilsalicilna kiselina, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ili klopidogrel) i NSAIL treba koristiti uz oprez. Ukoliko je neophodna istovremena primjena, potrebno je pažljivo pratiti pacijenta.

Za terapiju UA/NSTEMI i STEMI – Fondaparinuks bi trebalo primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se istovremeno liječe drugim ljekovima koji povećavaju rizik od krvarenja (kao što su inhibitori GPIIb/IIIa receptora ili trombolitici).

Za terapiju površinske venske tromboze - Fondaparinuks bi trebalo primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se istovremeno liječe drugim medicinskim proizvodima koji povećavaju rizik od krvarenja.

PCI i rizik od tromba uvodnog katetera

Kod pacijenata sa STEMI koji se podvrgavaju primarnoj PCI ne preporučuje se primjena fondaparinuksa prije i tokom PCI. Slično se, kod pacijenata sa UA/NSTEMI u stanjima opasnim po život koja zahtijevaju hitnu revaskularizaciju ne preporučuje korišćenje fondaparinuksa prije i tokom PCI. To su pacijenti sa refraktarnom ili rekurentnom anginom koja je povezana sa devijacijom dinamičkog ST, srčanom insuficijencijom, aritmijama opasnim po život ili hemodinamskom nestabilnošću.

Kod pacijenata sa UA/NSTEMI i STEMI koji se podvrgavaju neprimarnoj PCI ne preporučuje se korišćenje fondaparinuksa kao jedinog antikoagulansa u toku PCI, usljed povećanog rizika za nastanak tromba uvodnog katetera (vidjeti klinička ispitivanja u odjeljku 5.1). Stoga tokom neprimarne PCI treba koristiti dopunski NFH u skladu sa lokalnom praksom (vidjeti doziranje u odjeljku 4.2).

Pacijenti sa površinskom venskom trombozom

Prije započinjanja terapije fondaparinuksom potrebno je pomoću ultrazvuka uz kompresiju ili drugih objektivnih metoda potvrditi prisustvo površinske venske tromboze, udaljene više od 3 cm od safeno-femoralnog spoja, kao i isključiti prisustvo udružene DVT. Ne postoje podaci o primjeni 2.5mg fondaparinuksa kod pacijenata sa površinskom venskom trombozom, uz udruženu DVT ili kod pacijenata sa površinskom venskom trombozom koja se nalazi na 3 cm rastojanja ili manje od safeno-femoralnog spoja (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).

Bezbjednost i efikasnost primjene fondaparinuksa od 2.5mg nije ispitivana kod sljedećih grupa: pacijenti sa površinskom venskom trombozom nakon skleroterapije ili nastalom kao komplikacija intravenske linije, pacijenti koji u istoriji bolesti imaju površinsku vensku trombozu tokom prethodna 3 mjeseca, pacijenti koji u istoriji bolesti imaju vensku tromboembolijsku bolest tokom prethodnih 6 mjeseci, pacijenti koji imaju kancer (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).

Spinalna/epiduralna anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji, pri istovremenoj primjeni fondaparinuksa i spinalne/epiduralne anestezije ili spinalne punkcije nije moguće isključiti mogućnost nastanka epiduralnih ili spinalnih hematoma, koji mogu dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od nastanka ovih rijetkih događaja može biti veći kod postoperativne primjene trajnih epiduralnih katetera ili istovremene upotrebe drugih ljekova koji utiču na hemostazu.

Stariji pacijenti

Starija populacija je izložena povećanom riziku od krvarenja. Pošto funkcija bubrega uopšteno opada sa godinama, stariji pacijenti mogu imati smanjenu eliminaciju i povećanu izloženost fondaparinuksu (vidjeti odjeljak 5.2). Fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez kod starijih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

Niska tjelesna masa

• Prevencija VTE i terapija UA/NSTEMI i STEMI – Kod pacijenata sa tjelesnom masom < 50kg postoji povećan rizik od nastanka krvarenja. Eliminacija fondaparinuksa opada srazmjerno sa tjelesnom masom. Kod ovih pacijenata fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez (vidjeti odjeljak 4.2).
• Terapija površinske venske tromboze – Ne postoje klinički podaci o primjeni fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod pacijenata sa tjelesnom masom manjom od 50kg. Stoga se primjena fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Poznato je da se fondaparinuks najvećim dijelom izlučuje putem bubrega.

• Profilaksa VTE – Kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50ml/min postoji povećan rizik od krvarenja i VTE i potrebno je liječiti ih uz oprez (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3 i 5.2). Dostupni su ograničeni klinički podaci o pacijentima kod kojih je klirens kreatinina <30ml/min.
• Terapija UA/NSTEMI i STEMI – Dostupni su ograničeni klinički podaci o primjeni fondaparinuksa u dozi 2.5mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina 20-30ml/min. Stoga, je potrebno da ljekar odluči da li korist od liječenja nadmašuje rizik (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3)
• Terapija površinske venske tromboze – Fondaparinuks se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 20ml/min (vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa klirensom kreatinina u rasponu 20-50ml/min potrebno je smanjiti dozu fondaparinuksa na 1.5mg dnevno. (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Bezbjednost i efikasnost primjene doze od 1.5mg nijesu ispitivane.

Teško oštećenje funkcije jetre

• Prevencija VTE i terapija UA/NSTEMI i STEMI – Nije neophodno korigovati dozu fondaparinuksa. Međutim, potrebno je sa oprezom razmotriti primjenu fondaparinuksa, zbog povećanog rizika od krvarenja usljed nedostatka faktora koagulacije kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2).
• Terapija površinske venske tromboze – Ne postoje klinički podaci o primjeni fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se primjena fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.2).

Pacijenti sa trombocitopenijom izazvanom heparinom

Fondaparinuks bi trebalo sa oprezom primjenjivati kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju HIT. Efikasnost i bezbjednost primjene fondaparinuksa nije bila formalno ispitivana kod pacijenata sa HIT tip II. Fondaparinuks se ne vezuje za trombocitni faktor 4 i ne pokazuje ukrštenu reakciju sa serumima pacijenata sa trombocitopenijom izazvanom heparinom (HIT) tip II. Međutim prijavljeni su rijetki spontani slučajevi pojave HIT kod pacijenata liječenih fondaparinuksom. Do sada nije utvrđena uzročno-posljedična veza između primjene fondaparinuksa i pojave HIT.

Alergija na lateks

Štitnik igle napunjenog injekcionog šprica može sadržati suvu prirodnu lateks gumu koja može izazvati alergijske reakcije kod osoba osjetljivih na lateks.

Rizik od krvarenja je povećan kod istovremene primjene fondaparinuksa i ljekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4).

Oralni antikoagulansi (varfarin), inhibitori agregacije trombocita (acetilsalicilna kiselina), NSAIL (piroksikam) i digoksin nijesu imali uticaja na farmakokinetiku fondaparinuksa. U ispitivanjima interakcije, primijenjena doza fondaparinuksa (10mg) je bila veća od doza preporučena za postojeće indikacije. Fondaparinuks nije uticao na INR aktivnost varfarina, ni na vrijeme krvarenja tokom terapije acetilsalicilnom kiselinom ili piroksikamom, ni na farmakokinetiku digoksina u stabilnom stanju.

Nastavak liječenja drugim antikoagulansima

Ukoliko je potrebno dalje liječenje nastaviti heparinom ili niskomolekularnim heparinom (LMWH), opšte pravilo je da bi prvu injekciju trebalo dati jedan dan poslije posljednje injekcije fondaparinuksa.

Ukoliko je potreban nastavak liječenje antagonistom vitamina K, terapiju fondaparinuksom treba nastaviti dok se ne dostigne ciljna vrijednost INR.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o korišćenju fondaparinuksa za vrijeme trudnoće. Ispitivanja na životinjama su nedovoljna u pogledu dejstva na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj zbog ograničene izloženosti. Fondaparinuks ne treba propisivati trudnicama ukoliko nije jasno da je to neophodno.

Dojenje

Fondaparinuks se izlučuje u mlijeko pacova, ali nije poznato da li se izlučuje u humano mlijeko. U toku liječenja fondaparinuksom ne preporučuje se dojenje. Međutim, nije vjerovatno da postoji oralna apsorpcija od strane djeteta.

Fertilnost

Ne postoje podaci o efektu fondaparinuksa na fertilnost. Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala bilo kakav uticaj na fertilnost.

Nijesu sprovođena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod primjene fondaparinuksa su komplikacije u vezi sa krvarenjem (na različitim mjestima, uključujući i rijetke slučajeve intrakranijalnih/intracerebralnih i retroperitonealnih krvarenja) i anemija. Fondaparinuks bi sa oprezom trebalo primjenjivati kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4)

Bezbjednost fondaparinuksa od 2.5mg procijenjena je kod:

• 3595 pacijenata koji su bili podvrgnuti većim ortopedskim operacijama donjih ekstremiteta, liječenih do 9 dana
• 327 pacijenata koji su bili podvrgnuti operaciji preloma kuka, koji su nakon početne jednonedjeljne profilakse liječeni tokom 3 nedjelje
• 1407 pacijenata koji su bili podvrgnuti hirurškom zahvatu na abdomenu, liječenih do 9 dana
• 425 internističkih pacijenata sa rizikom od tromboembolijskih komplikacija, liječenih do 14 dana
• 10057 pacijenata koji su bili podvrgnuti liječenju UA ili NSTEMI akutnog koronarnog sindroma
• 6036 pacijenata koji su bili podvrgnuti terapiji STEMI akutnog koronarnog sindroma

Kod prevencije VTE, neželjena dejstva koja su ispitivači prijavili kao barem moguće povezane sa fondaparinuksom, navedena su u grupama prema učestalosti (veoma česta: ≥1/10; česta: ≥1/100 do <1/10; povremena: ≥1/1.000 do ≤1/100; rijetka: ≥1/10.000 do ≤1/1.000); veoma rijetka: (<1/10.000) i klasi sistema organa, po opadajućem nizu prema ozbiljnosti neželjenog dejstva; ove neželjena dejstva treba tumačiti u hirurškom i medicinskom kontekstu.

U drugim ispitivanjima ili iskustvima u primjeni lijeka po dobijanju dozvole za stavljanje lijeka u promet, prijavljeni su rijetki slučajevi intrakranijalnih/intracerebralnih i retroperitonealnih krvarenja.

Profil neželjenih događaja prijavljen u programu liječenja akutnog koronarnog sindroma se podudara sa neželjenim dejstvima lijeka uočenim kod profilakse VTE.

Krvarenje je bilo često prijavljivan događaj kod pacijenata sa UA/NSTEMI i STEMI. Incidenca potvrđenih većih krvarenja bila je 2.1% za fondaparinuks u poređenju sa 4.1% za enoksaparin, zaključno sa 9. danom u UA/NSTEMI studiji faze III, a incidenca događaja procijenjenih kao teško krvarenje po modifikovanim TIMI kriterijumima bila je 1.1% za fondaparinuks u poređenju sa 1.4% za kontrolni lijek (NFH/placebo), zaključno sa 9. danom u studiji STEMI faze III.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bez krvarenja u studiji UA/NSTEMI faze III (prijavljena kod najmanje 1% ispitanika na fondaparinuksu) bila su glavobolja, bol u grudima, atrijalna fibrilacija.

U studiji faze III kod pacijenata sa STEMI, najčešće prijavljivana neželjena dejstva bez krvarenja (prijavljena kod najmanje 1% ispitanika na fondaparinuksu) bila su atrijalna fibrilacija, pireksija, bol u grudima, glavobolja, ventrikularna tahikardija, povraćanje i hipotenzija.

Primjena fondaparinuksa u dozama većim od preporučenih može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Nema poznatog antidota za fondaparinuks.

Predoziranje udruženo sa komplikacijama krvarenja zahtijeva prekid liječenja i potragu za primarnim uzrokom. Potrebno je razmotriti otpočinjanje adekvatne terapije kao što je hirurška hemostaza, nadoknada krvi, transfuzija svježe plazme, plazmafereza.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotik

ATC kod: B01AX05

Farmakodinamski efekti

Fondaparinuks je sintetski i selektivni inhibitor aktiviranog faktora X (Xa). Antitrombotičko dejstvo fondaparinuksa je rezultat selektivne inhibicije faktora Xa, posredovane antitrombinom III (ATIII). Selektivnim vezivanjem za ATIII, fondaparinuks povećava (oko 300 puta) prirodnu neutralizaciju faktora Xa od strane ATIII. Neutralizacija faktora Xa prekida kaskadu koagulacije krvi i sprečava i stvaranje trombina i razvoj tromba. Fondaparinuks ne inaktiviše trombin (aktivisani faktor II) i nema dejstva na trombocite.

Fondaparinuks u dozi od 2.5mg ne utiče na rutinske testove koagulacije, poput testova za aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPPT), aktivirano vrijeme zgrušavanja (ACT) ili protrombinsko vrijeme (PT)/ internacionalni normalizovani odnos (INR) u plazmi, kao ni na vrijeme krvarenja ili fibrinolitičku aktivnost.

Fondaparinuks ne reaguje unakrsno sa serumom pacijenata koji imaju heparinom indukovanu trombocitopeniju.

Klinička ispitivanja

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod pacijenata koji se podvrgavaju većim ortopedskim operacijama donjih ekstremiteta, liječenih do 9 dana

Klinički program fondaparinuksa je napravljen da demonstrira efikasnost fondaparinuksa u prevenciji venskih tromboembolijskih događaja (VTE), odnosno proksimalne i distalne duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju većim ortopedskim operacijama donjih ekstremiteta kao što je fraktura kuka, veća hirurška intervencija na koljenu ili operacija zamjene kuka. Preko 8000 pacijenata (fraktura kuka – 1711, zamjena kuka – 5829, veća operacija koljena – 1367) ispitivano je u kontrolisanim kliničkim studijama faze II i III. Fondaparinuks od 2.5mg jednom dnevno započet 6-8 sati poslije operacije bio je upoređen sa enoksaparinom od 40mg jednom dnevno započetim 12 sati prije operacije, ili od 30mg dvaput dnevno započetim 12-14 sati nakon operacije.

U objedinjenoj analizi ovih studija, pri preporučenim doziranjima je fondaparinuks u poređenju sa enoksaparinom bio povezan sa značajnim smanjenjem [54% (95% CI, 44%; 63%)] stope VTE procijenjenih do 11. dana nakon operacije, bez obzira na tip obavljene hirurške intervencije. Većina događaja u krajnjoj tački bila je dijagnostikovana prethodno planiranom venografijom i uglavnom se sastojala od distalne DVT, ali je i incidenca proksimalne DVT bila znatno smanjena. Incidenca simptomatskih VTE, uključujući i PE, nije se znatno razlikovala između terapijskih grupa.

U ispitivanjima u poređenju sa enoksaparinom od 40mg jednom dnevno započetim 12 sati prije operacije, kod 2.8% pacijenata liječenih preporučenom dozom fondaparinuksa uočeno je veće krvarenje, u poređenju sa 2.6% pacijenata liječenih enoksaparinom.

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji frakture kuka, liječenih do 24 dana nakon početne profilakse od 1 nedjelje

U randomizovanom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 737 pacijenata je liječeno fondaparinuksom od 2.5mg jednom dnevno tokom 7±1 dana nakon operacije frakture kuka. Na kraju ovog perioda randomizovano je 656 pacijenata za primjenu fondaparinuksa od 2.5mg jednom dnevno ili placeba, tokom dodatnih 21±2 dana. Fondaparinuks je omogućio znatno smanjenje ukupne stope VTE u poređenju sa placebom [3 pacijenta (1.4%) u poređenju sa 77 pacijenata (35%), respektivno]. Većina (70/80) zabilježenih VTE događaja bili su venografski otkriveni nesimptomatski slučajevi DVT. Fondaparinuks je omogućio i znatno smanjenje stope simptomatskih VTE (DVT i/ili PE) [1(0.3%) u poređenju sa 9 (2.7%) pacijenata, respektvno] uključujući i dvije fatalne PE prijavljene u placebo grupi. Veća krvarenja, sva na mjestu operacije i nijedno fatalno, primijećena su kod 8 pacijenata (2.4%) liječenih fondaparinuksom 2.5mg u poređenju sa 2 pacijenta (0.6%) koja su primala placebo.

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji abdomena za koje je procijenjeno da su izloženi velikom riziku od tromboembolijskih komplikacija, kao što su pacijenti koji se podvrgavaju operaciji kancera u abdomenu

U dvostruko slijepoj kliničkoj studiji 2927 pacijenata randomizovano je za dobijanje fondaparinuksa od 2.5mg jednom dnevno ili dalteparina od 5000 i.j. jednom dnevno, uz jednu injekciju od 2500 i.j. prije operacije i prvu postoperativnu injekciju od 2500 i.j., tokom 7±2 dana. Glavna mjesta operacije bila su kolon/rektum, želudac, jetra, holecistektomija ili druge operacije žučnih puteva. Šezdesetdevet procenata pacijenata je podvrgnuto operaciji kancera. Pacijenti koji se podvrgavaju urološkoj (osim bubrega) ili ginekološkoj operaciji, laparoskopskoj ili vaskularnoj operaciji nijesu uključeni u studiju.

U ovoj studiji incidenca svih VTE bila je 4.6% (47/1027) u fondaparinuks grupi, u poređenju sa 6,1%: (62/1021) u dalteparin grupi: smanjenje koeficijenta vjerovatnoće (odds ratio) [95%CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. Razlika između terapijskih grupa u stopi svih VTE, koja nije bila statistički značajna, uglavnom je bila posljedica smanjenja broja asimptomatske distalne DVT. Incidenca simptomatske DVT bila je slična između terapijskih grupa: 6 pacijenata (0.4%) u grupi sa fondaparinuksom u poređenju sa 5 pacijenata (0.3%) u grupi sa dalteparinom. U velikoj podgrupi pacijenata koji se podvrgavaju operaciji kancera (69% populacije pacijenata) stopa VTE je bila 4.7% u grupi sa fondaparinuksom u poređenju sa 7.7% u grupi sa dalteparinom.

Veće krvavljenje uočeno je kod 3.4% pacijenata u fondaparinuks grupi i kod 2.4% u dalteparin grupi.

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod internističkih pacijenata koji su izloženi velikom riziku od tromboembolijskih komplikacija usljed ograničene pokretljivosti u toku akutne bolesti

U randomizovanom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju 839 pacijenata je liječeno fondaparinuksom 2.5mg jednom dnevno ili placebom u toku 6 do 14 dana. Ova studija je obuhvatila akutno oboljele pacijente, starosti ≥60 godina, za koje se očekivalo da će im boravak u krevetu biti neophodan najmanje četiri dana, a hospitalozovane zbog kongestivne srčane mane (NYHA stepen III/IV) i/ili akutnog respiratornog oboljenja i/ili akutne infekcije ili zapaljenskog oboljenja. Fondaparinuks je znatno smanjio ukupnu stopu VTE u poređenju sa placebom [18 pacijenata (5.6%) u poređenju sa 34 pacijenta (10.5%), respektivno]. Većina događaja su bili asimptomatske distalne DVT. Fondaparinuks je znatno smanjio i stopu potvrđenih fatalnih PE [0 pacijenata (0.0%) u poređenju sa 5 pacijenata (1.2%), respektivno]. Veća krvarenja uočena su kod 1 pacijenta (0.2%) u svakoj grupi.

Terapija nestabilne angine ili infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (UA/NSTEMI)

OASIS 5 je bila dvostruko slijepa, randomizovana studija neinferiornosti fondaparinuksa od 2.5mg subkutano jednom dnevno u poređenju sa enoksaparinom od 1mg/kg subkutano dvaput dnevno kod oko 20.000 pacijenata sa UA/NSTEMI. Svi pacijenti su dobili standardnu terapiju za UA/NSTEMI, od čega je 34% bilo podvrgnuto PCI a 9% CABG. Prosječno trajanje terapije iznosilo je 5.5 dana u grupi sa fondaparinuksom i 5.2 dana u grupi sa enoksaparinom. Ukoliko se vršila PCI, pacijenti su dobijali ili intravenski fondaparinuks (fondaparinuks grupa pacijenata) ili intravenski NFH prilagođen tjelesnoj masi (enoksaparin grupa pacijenata) kao dodatnu terapiju, u zavisnosti od vremena posljednje supkutane doze i planirane upotrebe inhibitora GP IIb/IIIa. Prosječna starost pacijenata bila je 67 godina, a oko 60% je imalo najmanje 65 godina. Oko 40% i 17% pacijenata je imalo blago (klirens kreatinina ≥50 do <80ml/min) ili umjereno (klirens kreatinina ≥30 do <50ml/min) oštećenje funkcije bubrega, respektivno.

Primarna krajnja tačka (predviđeni parametar efikasnosti) bio je kombinacija smrtnih ishoda, infarkta miokarda (MI) i refraktorne ishemije (RI) u toku 9 dana od randomizacije. Od svih pacijenata u fondaparinuks grupi, 5.8% je imalo neki događaj do 9. dana u poređenju sa 5.7% pacijenata liječenih enoksaparinom (koeficijent rizika 1.01, 95% CI, 0.90, 1.13, jednostrana p vrijednost neinferiornosti = 0,003).

Do 30. dana incidenca mortaliteta svih uzroka bila je značajno smanjena sa 3.5% na enoksaparinu na 2.9% na fondaparinuksu (koeficijent rizika 0.83, 95% CI, 0.71;0.97, p=0.02). Uticaj na incidence MI i RI nijesu bili statistički različiti između terapijskih grupa sa fondaparinuksom i enoksaparinom.

Devetog dana je incidenca većeg krvarenja bila 2.1% u fondaparinuks grupi i 4.1% u enoksaparin grupi (koeficijent rizika 0.52, 95% CI, 0.44;0.61, p<0.001).

Nalazi efikasnosti i rezultata većeg krvarenja su bili konzistentni u svim unaprijed određenim podgrupama kao što su stariji pacijenti, pacijenti sa insuficijencijom bubrega, grupe pacijenata prema vrsti istovremeno primijenjenih inhibitora agregacije trombocita (aspirin, tienopiridini ili inhibitori GP IIb/IIIa).

U podgrupi pacijenata liječenih fondaparinuksom ili enoksaparinom koji su bili podvrgnuti PCI, 8.8% i 8.2% pacijenata respektivno, doživi smrtni ishod, MI i RI tokom 9 dana od randomizacije (koeficijent rizika 1.08, 95% CI, 0.92;1.27). Incidenca većih krvarenja u ovoj podgrupi na fondaparinuksu i enoksaparinu je devetog dana iznosila 2.2% i 5.0% respektivno (koeficijent rizika 0.43, 95% CI, 0.33;0.57). Kod ispitanika podvrgnutih PCI incidenca potvrđenog tromba uvodnog katetera bila je 1.0% naspram 0.3% za ispitanike na fondaparinuksu naspram ispitanika na enoksaparinu, respektivno.

Terapija nestabilne angine (UA) ili infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) kod pacijenata koji su podvrgnuti odloženoj PCI sa dopunskim NFH

U ispitivanju na 3235 pacijenata visokog rizika sa UA/NSTEMI, kod kojih je planirana angiografija i kojima je prema otvorenom tipu primijenjen fondaparinuks (OASIS 8/FUTURA), 2026 pacijenata koji su bili indikovani za PCI su randomizovani da prime jedan od dva dvostruko slijepa dozna režima dopunskog NFH. Svi uključeni pacijenti su primili 2.5mg fondaparinuksa subkutano, jednom dnevno tokom najviše 8 dana, ili do otpuštanja iz bolnice. Randomizovani pacijenti su dobili ili „niska doza“ NFH režim doziranja (50j./kg, bez obzira na to da li je planirana primjena GP IIb/IIIa; nevođen ACT) ili „standardna doza“ NFH režim doziranja (bez primjene GP IIb/IIIa: 85j./kg, ACT vođen; planirana primjena GP IIb/IIIa: 60j./kg, ACT vođen) odmah po početku PCI.

Osnovne osobine i trajanje terapije fondaparinuksom su bile uporedive u obije NFH grupe. Kod ispitanika randomizovanih na režim „standardna doza NFH“ odnosno „niska doza NFH“ medijana doze NFH je bila 85j./kg i 50j./kg, respektivno.

Primarni ishod je bio kombinacija peri-PCI potvrđenog većeg ili manjeg krvarenja(peri-PCI definisano kao vrijeme od randomizacije do 48 časova nakon intervencije), ili većih vaskularnih komplikacija na operativnom mjestu.

Incidence potvrđenog tromba uvodnog katetera tokom PCI bile su 0.1% (1/1002) i 0.5% (5/1024), kod pacijenata randomizovanih na „standardnu dozu“ i „nisku dozu“ NFH, respektivno.

Četiri (0.3%) nerandomizovana pacijenta su doživjela tromb u dijagnostičkom kateteru tokom koronarne angiografije. Dvanaest (0.37%) uključenih pacijenata doživjela su tromb u arterijskom kateteru, od toga 7 je prijavljeno tokom angiografije, a 5 tokom PCI.

Terapija infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)

OASIS 6 je bilo dvostruko slijepo, randomizovano ispitivanje koje je ocjenjivalo bezbjednost i efikasnost fondaparinuksa od 2.5mg jednom dnevno, u poređenju sa uobičajenom terapijom (placebo (47%) ili NFH (53%)) kod oko 12000 pacijenata sa STEMI. Svi pacijenti su dobijali standardne terapije za STEMI, uključujući i primarnu PCI (31%), trombolitike (45%) ili su liječeni konzervativno (bez reperfuzije) (24%). Od svih pacijenata liječenih tromboliticima, 84% je liječeno nespecifičnim fibrinolitičkim agensima (primarno streptokinazom). Prosječno trajanje terapije fondaparinuksom je iznosilo 6.2 dana. Prosječna starost pacijenata je iznosila 61 godinu, a oko 40% je imalo najmanje 65 godina. Oko 40% pacijenata je imalo blagu insuficijenciju bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80ml/min) a oko 14% umjerenu insuficijenciju bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 do < 50ml/min).

Primarni predviđeni parametar efikasnosti je bio kombinacija smrtnog ishoda i rekurentnog infarkta miokarda (re-MI) tokom 30 dana od randomizacije. Incidenca smrti/re-MI tridesetog dana bila je znatno smanjena sa 11.1% kod kontrolne grupe na 9.7% kod fondaparinuks grupe (koeficijent rizika 0.86, 95% CI, 0.77, 0.96, p = 0.008). U unaprijed definisanom stratumu u kom se fondaparinuks upoređivao sa placebom [odnosno kod pacijenata koji se liječe nespecifičnim fibrinoliticima (77.3%), bez reperfuzije (22%), fibrin specifičnim fibrinoliticima (0.3%), primarnom PCI (0.4%)], incidenca smrti/re-MI tridesetog dana dana bila je značajno smanjena sa 14.0% na placebu na 11.3% (koeficijent rizika 0.80, 95% CI, 0.69, 0.93, p = 0.003). U unaprijed definisanom stratumu u kom se fondaparinuks upoređivao sa NFH [pacijenti liječeni primarnom PCI (58.5%), fibrin specifičnim fibrinoliticima (13%), nespecifičnim fibrinoliticima (2.6%) i bez reperfuzije (25.9%)], uticaj fondaparinuksa i NFH na incidencu smrti/re-MI tridesetog dana nije se statistički razlikovao: 8.3% u poređenju sa 8.7% (koeficijent rizika 0.94, 95% CI, 0.79, 1.11, p = 0.460). Međutim, u ovom stratumu, u podgrupi pacijenata koja je podvrgnuta trombolizi ili bez reperfuzije (odnosno pacijenti koji nijesu podvrgnuti primarnoj PCI), incidenca smrti/re-MI tridesetog dana bila je značajno smanjena sa 14.3% kod NFH na 11.5% kod fondaparinuksa (koeficijent rizika 0.79, 95% CI, 0.64, 0.98, p = 0.03).

Incidenca mortaliteta svih uzroka tridesetog dana je takođe bila značajno smanjena sa 8.9% u kontrolnoj grupi na 7.8% u fondaparinuks grupi (koeficijent rizika 0.87, 95% CI, 0.77;0.98, p = 0.02). Razlika u mortalitetu je bila statistički značajna u stratumu 1 (u poređenju sa placebom), ali ne i u sloju 2 (u poređenju sa NFH). Smanjeni mortalitet uočen kod fondaparinuks grupe bio je održan sve do kraja kontrole 180. dana.

Kod pacijenata koji su bili revaskularizovani trombolitikom, fondaparinuks je značajno smanjio incidencu smrti/re-MI tridesetog dana sa 13.6% u kontrolnoj grupi na 10.9% (koeficijent rizika 0.79, 95% CI, 0.68;0.93, p = 0.003). Kod pacijenata kojima u početku nije izvršena reperfuzija, incidenca smrti/re-MI tridesetog dana bila je značajno smanjena sa 15% u kontrolnoj grupi na 12.1% u fondaparinuks grupi (koeficijent rizika 0.79, 95% CI, 0.65;0.97, p = 0.023). Kod pacijenata liječenih primarnom PCI, incidenca smrti/re-MI tridesetog dana nije se statistički razlikovala između dvije grupe 6.0% u fondaparinuks grupi u poređenju sa 4,8% kod kontrolne grupe; (koeficijent rizika 1.26, 95% CI, 0.96, 1.66).

Do devetog dana je 1.1% pacijenata liječenih fondaparinuksom i 1.4% pacijenata iz kontrolne grupe doživjelo teško krvarenje. Kod pacijenata kojima je dat trombolitik, teško krvarenje se javilo kod 1.3% pacijenata na fondaparinuksu i kod 2.0% pacijenata iz kontrolne grupe. Kod pacijenata kojima u početku nije izvršena reperfuzija, incidenca teškog krvarenja iznosila je 1.2% u fondaparinuks grupi u poređenju sa 1.5% u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata podvrgnutih primarnoj PCI, incidenca teškog krvarenja iznosila je 1.0% u fondaparinuks grupi i 0.4% u kontrolnoj grupi.

Kod pacijenata podvrgnutih primarnoj PCI incidenca potvrđenog tromba uvodnog katetera je bila 1.2% naspram 0%, za ispitanike iz fondaparinuks grupe naspram ispitanika iz kontrolne grupe, respektivno.

Nalazi efikasnosti i rezultata većeg krvarenja su bili konzistentni u svim unaprijed određenim podgrupama kao što su stariji pacijenti, pacijenti sa insuficijencijom bubrega, grupe pacijenata prema vrsti istovremeno primijenjenih inhibitora agregacije trombocita (aspirin, tienopiridini).

Liječenje pacijenata sa akutnom simptomatskom spontanom površinskom venskom trombozom koja nije udružena sa dubokom venskom trombozom (DVT)

Randomizovano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje (CALISTO) uključilo je 3002 pacijenta sa akutnom simptomatskom, izolovanom, spontanom površinskom venskom trombozom donjih ekstremiteta, dužine najmanje 5 cm i potvrđenom pomoću ultrazvuka uz kompresiju. Pacijenti nijesu uključivani u ispitivanje ukoliko su imali uderuženu DVT ili površinsku vensku trombozu na 3 cm rastojanja ili manje od safeno-femoralnog spoja. Pacijenti su isključeni ako su imali teško oštećenje funkcije jetre, teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30ml/min), nisku tjelesnu masu (<50 kg), kancer, simptomatsku PE ili DVT/PE nedavno (<6 mjeseci) u istoriji bolesti, površinsku vensku trombozu nedavno (<90 dana) u istoriji bolesti, ili površinsku vensku trombozu nakon skleroterapije ili nastalu kao komplikacija intravenske linije, ili su imali povišen rizik od krvarenja.

Pacijenti su randomizovani da prime fondaparinuks 2.5mg jednom dnevno ili placebo, tokom 45 dana, kao dodatak na primjenu elastičnih čarapa, analgetika i/ili topikalne nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL). Kliničko praćenje je nastavljeno do 77. dana. U populaciji ispitanika bilo je 64% pacijenta ženskog pola, medijana starosti bila je 58 godina, a 4.4% ispitanika je imalo klirens kreatinina <50ml/min.

Primarni ishod efikasnosti, kombinacija simptomatske PE, simptomatske DVT, produženje simptomatske površinske tromboze vena, ponovno javljanje simptomatske površinske tromboze vena ili smrtni ishod do 47. dana, je bio značajno smanjen sa 5.9% u placebo grupi na 0.9% u fondaparinuks grupi [reativno smanjenje rizika: 85.2%; 95% CI, 73.7 do 91.7% (p<0.001)] Incidenca svake tromboembolijske komponente primarnog ishoda je takođe značajno smanjena kod pacijenata koji su primali fondaparinuks i to: simptomatska PE [0 (0%) naspram 5 (0.3%) p=0.031)], simptomatska DVT [3 (0.2%) naspram 18 (1.2%); relativno smanjenje rizika 83.4% (p<0.001)], produženje simptomatske površinske tromboze vena [4 (0.3%) naspram 51 (3.4%); relativno smanjenje rizika 92.2% (p<0.001)], ponovno javljanje simptomatske površinske tromboze vena [5 (0.3%) naspram 24 (1.6%); relativno smanjenje rizika 79.2% (p<0.001)].

Stope smrtnosti su bile niske i slične u obije terapijske grupe sa 2 (0.1%) smrtna ishoda u fondaparinuks grupi naspram 1 (0.1%) smrtnog ishoda u placebo grupi.

Efikasnost je održana do 77. dana i bila je konzistentna u svim unaprijed određenim podgrupama, uključujući pacijente sa varikoznim venama i pacijente sa površinskom venskom trombozom koja se nalazila ispod koljena.

Veće krvarenje tokom liječenja se dogodilo kod 1 (0.1%) koji su primali fondaparinuks i kod 1 (0.1%) pacijenta koji su primali placebo. Klinički značajno krvarenje koje ne spada u veća krvarenja se dogodilo kod 5 (0.3%) pacijenata koji su primali fondaparinuks i 8 (0.5%) pacijenata koji su primali placebo.

Resorpcija

Fondaparinuks se nakon subkutane primjene kompletno i brzo resorbuje (apsolutna bioraspoloživost od 100%). Nakon jedne subkutane injekcije fondaparinuksa od 2.5mg date zdravim mladim ispitanicima dostiže se vršna koncentracija u plazmi (prosječna Cmax = 0.34mg/l) tokom 2 sata nakon primjene. Koncentracije u plazmi polovine prosječnih vrijednosti Cmax dostižu se tokom 25 minuta nakon primjene.

Kod zdravih starijih ispitanika farmakokinetika fondaparinuksa je linearna u rasponu od 2 do 8mg subkutanim putem. Stanje ravnoteže u plazmi se nakon jedne subkutane doze dnevno dostiže nakon 3 do 4 dana uz povećanje Cmax i PIK za 1.3 puta.

Prosječni parametri farmakokinetike fondaparinuksa u stanju ravnoteže (CV%) kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene kuka i koji dobijaju fondaparinuks od 2.5mg jednom dnevno iznose: Cmax (mg/l) – 0.39 (31%), Tmax (h) – 2.8 (18%) i Cmin (mg/l) – 0.14 (56%). Kod pacijenata sa frakturom kuka, povezano sa njihovom poznom životnom dobi, koncentracije fondaparinuksa u stanju ravnoteže u plazmi iznose: Cmax (mg/l) – 0.50 (32%), Cmin (mg/l) – 0.19 (58%).

Distribucija

Volumen distribucije fondaparinuksa je ograničen (7-11 litara). Fondaparinuks se u in-vitro uslovima u velikoj mjeri i specifično vezuje za antitrombinski protein, zavisno od koncentracije odgovarajuće doze u plazmi (98.6% do 97.0% u rasponu koncentracije od 0.5 do 2mg/l). Fondaparinuks se ne vezuje u značajnoj mjeri za druge proteine u plazmi, uključujući i trombocitni faktor 4 (PF4).

Pošto se fondaparinuks u značajnoj mjeri ne vezuje za proteine plazme osim za AT III, ne očekuje se nikakva interakcija sa drugim ljekovima usljed premještanja izazvanog vezivanjem za proteine.

Metabolizam

Iako nije u potpunosti proučen, nema dokaza o metabolizmu fondaparinuksa, a naročito nema dokaza o stvaranju aktivnih metabolita.

Fondaparinuks ne inhibira enzime CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4) u in-vitro uslovima. Stoga se ne očekuje da fondaparinuks stupi u interakciju sa drugim ljekovima u in-vivo uslovima inhibicijom metabolizma posredovanog enzimom CYP.

Izlučivanje / eliminacija

Vrijeme poluživota eliminacije (t1/2) iznosi oko 17 sati kod zdravih mladih ispitanika, a oko 21 sat kod zdravih starijih ispitanika. Fondaparinuks se 64-77% izlučuje preko bubrega u neizmijenjenom obliku.

Posebne populacije

Pedijatrijski pacijenti: U navedenoj populaciji fondaparinuks nije ispitivan u prevenciji VTE ili u terapiji površinske venske tromboze ili akutnog koronarnog sindroma (ACS).

Stariji pacijenti: Bubrežna funkcija se može smanjiti sa godinama i stoga kapacitet za eliminaciju fondaparinuksa može biti smanjen kod starijih osoba. Kod pacijenata >75 godina koji su podvrgavani ortopedskim hirurškim zahvatima, procijenjeni klirens iz plazme bio je 1.2 do 1.4 puta niži nego kod pacijenata <65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega – U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80ml/min), klirens iz plazme je 1.2 do 1.4 manji kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 50 do 80ml/min) a prosječno 2 puta manji kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 do 50ml/min). Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <30ml/min) klirens iz plazme je je oko 5 puta manji nego kod normalne funkcije bubrega. Odgovarajuće vrijednosti vremena poluživota iznosile su 29 časova kod pacijenata sa umjerenom i 72 časa kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pol:Nakon podešavanja doze u pogledu tjelesne mase, nijesu zapažene bilo kakve razlike po polovima.

Rasa: Farmakokinetičke razlike u pogledu rase nijesu prospektivno ispitivane. Međutim, studije koje su obavljene na zdravim ispitanicima Azije (Japan) nijesu pokazale različite farmakokinetičke profile u poređenju sa zdravim ispitanicima bijele rase. Slično tome, nijesu zapažene razlike klirensa iz plazme između pacijenata crne i bijele rase koji su podvrgavani zahvatima ortopedske hirurgije.

Tjelesna masa: Klirens iz plazme fondparinuksa raste srazmjerno tjelesnoj masi (povećanje od 9% na 10kg)

Oštećenje jetre: Nakon subkutane primjene jedne doze fondaparinuksa kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh kategorija B), ukupni (vezani i slobodni) Cmax i PIK su bili smanjeni za 22% i 39%, respektivno, u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Snižene koncentracije fondaparinuksa u plazmi pripisane su smanjenom vezivanju za ATIII, kao posljedici nižih koncentracija ATIII u plazmi ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre, što rezultuje povećanim bubrežnim klirensom fondaparinuksa. Posljedično se kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne očekuje promjena koncentracije slobodnog fondaparinuksa, i stoga na osnovu farmakokinetike nije potrebna korekcija doze.

Farmakokinetika fondaparinuksa nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Pretklinički podaci iz konvencionalnih studija farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponavljanih doza i genotoksičnosti ne pokazuju poseban rizik za ljude. Zbog ograničene izloženosti, ispitivanja na životinjama nijesu dovoljna za ocjenu toksičnog dejstva na reprodukciju.

natrijum hlorid

voda za injekcije

hlorovodonična kiselina

natrijum hidroksid

U nedostatku studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

3 godine.

Ukoliko se fondaparinuks natrijum doda u 0.9% fiziološki rastvor u kesi male zapremine, najbolje bi bilo da se odmah primijeni kao infuzija, ali se može čuvati na sobnoj temperaturi do najviše 24 časa.

Čuvati na temperaturi do 25oC. Ne zamrzavati.

Napunjen injekcioni špric, koji se sastoji od cilindra (1 ml, staklo tipa I) sa iglom (G27x12.7 mm), štitnika za iglu, zatvoren klipom od gume (brombutil ili hlorbutil elastomer).

Lijek Arixtra je dostupan u pakovanju od 10 napunjenih špriceva sa plavim klipom i bijelim automatskim zaštitnim sistemom.

Subkutana injekcija se daje na isti način kao i kod klasičnog šprica. Intravensku primjenu treba vršiti preko postojeće intravenske linije ili direktno ili pomoću mini-vrećice 0.9% fiziološkog rastvora male zapremine (od 25 do 50ml).

Rastvore za parenteralnu primjenu prije davanja treba vizuelno provjeriti na prisustvo čestica i promjenu boje.

Uputstvo za pacijenta sadrži uputstvo za samostalnu primjenu subkutane injekcije.

Zaštitni sistem igle na špricu napunjenom lijekom Arixtra ima automatski sigurnosni sistem za zaštitu od povreda iglom nakon primjene injekcije.

Sve neiskorišćene proizvode ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Lijek Arixtra je antitrombotik (lijek koji pomaže u sprečavanju nastanka krvnih ugrušaka u krvnim sudovima)

Lijek Arixtra® sadrži sintetičku supstancu koja se zove fondaparinuks natrijum, i koja zaustavlja djelovanje faktora zgrušavanja Xa („deset-A“) u krvi, i na taj način sprečava nastanak neželjenih krvnih ugrušaka (tromboza) u krvnim sudovima.

Lijek Arixtra se koristi za:

• sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu ili pluća nakon ortopedske operacije (na primjer operacija kuka ili koljena) ili nakon operacije u trbušnoj duplji.
• sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka tokom i neposredno nakon perioda ograničene pokretljivosti usljed akutne bolesti
• liječenje nekih oblika srčanog udara i teške angine (bola izazvanog sužavanjem arterija srca)
• liječenje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu koji se nalaze blizu površine kože (površinska venska tromboza)

Lijek Arixtra® ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na fondaparinuks natrijum ili bilo koji drugi sastojak lijeka Arixtra
• ukoliko prekomjerno krvarite
• ukoliko patite od bakterijske infekcije srca
• ukoliko imate teško oboljenje bubrega

→ Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko mislite da se bilo što od navedenog odnosi na Vas. U tom slučaju ne smijete uzimati lijek Arixtra.

Kada uzimate lijek Arixtra®, posebno vodite računa:

Prije nego što počnete da uzimate lijek Arixtra, potrebno je da obavijestite Vašeg ljekara:

• ako imate rizik od nekontrolisanog krvarenja (hemoragije) uključujući:
• čir na želucu
• poremećaje krvarenja
• nedavno krvarenje u mozgu (intrakranijalna hemoragija)
• nedavnu operaciju mozga, kičme ili oka
• ako imate teško oboljenje jetre
• ako imate oboljenje bubrega
• ako imate 75 ili više godina
• ako težite manje od 50kg

→ Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se bilo što od navedenog odnosi na Vas.

Djeca

Lijek Arixtra nije ispitivan kod djece i adolescenata mlađih od 17 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko koristite druge ljekove, ili ukoliko ste ih nedavno koristili, uključujući i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta. Neki ljekovi mogu uticati na način na koji lijek Arixtra djeluje, ili lijek Arixtra može uticati na njihovo dejstvo.

Primjena lijeka Arixtra® u periodu trudnoće i dojenja

Lijek Arixtra se ne smije propisivati trudnicama osim ukoliko nije sasvim jasno da je to neophodno. Dojenje se ne preporučuje dok traje terapija lijekom Arixtra. Ukoliko ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni, ili ukoliko dojite:

→ Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Arixtra®

Ovaj lijek sadrži manje od 23mg natrijuma u svakoj dozi, te se stoga može smatrati da u suštini ne sadrži natrijum.

Špric lijeka Arixtra može sadržati lateks

Zaštitni dio igle na špricu može sadržati lateks.

→ Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko ste alergični na lateks.

Lijek Arixtra uvijek koristite tačno onako kako Vam je ljekar preporučio. U slučaju da Vam način primjene nije u potpunosti jasan, pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi drugi ljekovi i lijek Arixtra može izazvati neželjena dejstva ali se ona ne javljaju kod svake osobe.

Česta neželjena dejstva

Mogu se javiti kod više od jednog na 100 pacijenta liječenih lijekom Arixtra.

• krvarenje (na primjer na mjestu operacije, iz postojećeg čira na želucu, krvarenje iz nosa ili desni)
• anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca).

Povremena neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše jednog na 100 pacijenta liječenih lijekom Arixtra.

• modrica ili otoci (edem),
• mučnina ili povraćanje,
• bol u grudima,
• otežano disanje
• ospa i svrab kože,
• curenje iz rane na mjestu operacije,
• groznica,
• smanjenje ili povećanje broja krvnih pločica (trombocita – ćelija krvi neophodnih za zgrušavanje krvi),
• povećanje nivoa nekih hemikalija (enzima) koje proizvodi jetra.

Rijetka neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše jednog na 1000 pacijenta liječenih lijekom Arixtra.

• alergijska reakcija
• unutrašnje krvarenje u mozgu ili trbuhu
• uznemirenost ili zbunjenost
• glavobolja
• nesvjestica ili ošamućenost, nizak krvni pritisak
• pospanost ili umor
• crvenilo
• kašalj
• bol u nogama ili stomaku
• proliv ili zatvor
• otežano varenje
• infekcija rane
• povećanje bilirubina (supstance koju proizvodi jetra) u krvi
• sniženje nivoa kalijuma u krvi.

Ukoliko dođe do pojave neželjenog dejstva

→ Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili uznemiravajuće ili ukoliko primijetite pojavu neželjenog dejstva koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Rok upotrebe

3 godine

Čuvanje

• Čuvati van domašaja i vidokruga djece!
• Čuvati na temperaturi do 25oC. Ne zamrzavati.
• Lijek Arixtra® nije potrebno čuvati u frižideru.

Nemojte koristiti lijek Arixtra:

• nakon isteka roka naznačenog na špricu ili kutiji
• ukoliko primijetite da u rastvoru postoje čestice ili promjenu boje
• ukoliko primijetite da je špric oštećen
• ukoliko ste otvorili špric, i ne upotrijebite ga odmah

Uklanjanje špriceva:

Ljekove ne odlagati putem otpadnih voda ili otpada iz domaćinstva. Posavjetujte se sa Vašim farmaceutom kako da odložite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Navedene mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lijek Arixtra®

• Aktivna supstanca lijeka Arixtra® je fondaparinuks natrijum. Jedan napunjeni injekcioni špric (0.5ml) sadrži 2.5mg fondaparinuks natrijuma.
• Pomoćne supstance: natrijum hlorid, voda za injekcije, hlorovodonična kiselina i/ili natrijum hidroksid za podešavanje pH vrijednosti.

Lijek Arixtra® ne sadrži proizvode životinjskog porijekla.

Kako izgleda lijek Arixtra® i sadržaj pakovanja

Lijek Arixtra® je bistar i bezbojan rastvor za injekciju.

Dostupan je u pakovanju od 10 napunjenih injekcionih špriceva za jednokratnu upotrebu, sa plavim klipom i bijelim automatskim zaštitnim sistemom, kao pomoć u zaštiti od povrede iglom.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Glaxo Wellcome Production

1, rue de l’Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, Francuska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2013.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; Izuzetno na recept.

Broj i datum dozvole

Arixtra®, rastvor za injekciju, 2.5 mg/0.5ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.5 ml: 2030/13/162 – 4360 od 29.05.2013. godine