ARANESP® 20 mcg/0.5 ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Liječenje simptomatske anemije koja prati hroničnu insuficijenciju bubrega (CRF) kod odraslih i pediatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

Liječenje simptomatske anemije kod odraslih onkoloških pacijenata sa nemijeloidnim malignitetima, koji primaju hemioterapiju.

Liječenje Aranespom moraju da započnu ljekari sa iskustvom u liječenju navedenih indikacija.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega

Simptomi anemije i sekvele zavise od godina, pola i sveobuhvatne težine oboljenja; stoga je neophodno sagledavanje kliničkog stanja svakog pojedinačnog pacijenta od strane ljekara. Aranesp može da se aplikuje supkutano ili intravenski u cilju povećanja hemoglobina do nivoa ne višeg od 12g/dl (7,5 mmol/l). Supkutana primjena je poželjnija kod pacijenata koji nijesu na hemodijalizi, da bi se izbjeglo oštećenje perifernih vena.

Zbog intra-individualnih razlika izmedju pacijenata, mogu se povremeno izmjeriti individualni nivoi hemoglobina iznad i ispod željenog nivoa. Variranje nivoa hemoglobina može se prevazići kontrolisanim doziranjem, uzimajući u obzir ciljni nivo hemoglobina od 10 g/dl (6.2 mmol/l) do 12g/dl (7.5 mmol/l). Održavanje hemoglobina na nivou višem od 12 g/dl (7.5 mmol/l) mora se izbjeći; preporuka za podešavanje odgovarajućeg nivoa hemoglobina u slučajevima kada on prelazi 12g/dl (7.5 mmol/l) je dolje navedena. Povećanje hemoglobina ne bi trebalo da bude veće od 2 g/dl (1,25 mmol/l) u četvoronedjeljnom periodu. Ukoliko se to dogodi, neophodno je odgovarajuće podešavanje doze kako je opisano.

Liječenje primjenom Aranespa je podijeljeno u dvije faze – fazu korekcije i fazu održavanja. Data su odvojena uputstva za odrasle i pediatrijske pacijente.

Odrasli sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom

Faza korekcije:

Inicijalna doza, primjenjena supkutano ili intravenski, iznosi 0,45 μg/kg tjelesne mase i daje se jednom nedjeljno. Alternativno, kod pacijenata koji nijesu na dijalizi, može se primjeniti inicijalna doza od 0,75 μg/kg u obliku supkutane injekcije jednom na svake dvije nedjelje. Ukoliko je porast hemoglobina nezadovoljavajući (manji od 1 g/dl (0,6 mmol/l) za četiri nedjelje), dozu treba povećati za oko 25%. Povećavanje doze ne smije da se vrši češće nego jedanput na svake četiri nedjelje.

Ukoliko je porast hemoglobina tokom četiri nedjelje veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je razmotriti smanjenje doze. Ukoliko nivo hemoglobina nastavi da raste , doza se mora redukovati za otprilike 25%. Ukoliko i nakon redukcije doze hemoglobin nastavi da raste, primjena se mora privremeno obustaviti dok hemoglobin ne počne da opada. Tada se terapija ponovo započinje sa otprilike 25% nižom dozom od prethodne.

Sve dok se ne stabilizuje, hemoglobin mora da se mjeri svake ili svake druge nedjelje. Poslije toga, mjerenje hemoglobina može da se obavlja na duže intervale.

Faza održavanja:

U fazi održavanja, davanje Aranespa može da se nastavi primjenom jedne injekcije jednom nedjeljno ili jednom na dvije nedjelje. Kod pacijenata koji su na dijalizi i koji se prebacuju sa doziranja Aranespom jednom nedjeljno na doziranje jednom svake druge nedjelje, treba inicijalno da prime dozu koja je jednaka dvostrukoj prethodnoj dozi, primjenjivanoj jednom nedjeljno. Kod pacijenata koji nijesu na dijalizi, kad se primjenom doze jednom na svake dvije nedjelje postigne ciljni nivo hemoglobina, Aranesp može da se primjenjuje supkutano jednom mjesečno, davanjem inicijalne doze koja je jednaka dvostrukoj prethodnoj dozi, primjenjivanoj na svake dvije nedjelje.

Doziranje se mora titrirati, shodno potrebi za održavanje ciljnog nivoa hemoglobina.

Ukoliko je za održavanje nivoa hemoglobina na željenom nivou neophodno prilagođavanje doze, preporučuje se da se doza smanji ili poveća za oko 25%.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) u toku četiri nedjelje treba smanjiti dozu za oko 25% u zavisnosti od brzine rasta. Ako nivo hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), treba razmotriti smanjenje doze. Ukoliko nivo hemoglobina nastavi da raste , dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ukoliko i nakon smanjenja doze nivo hemoglobina nastavi da raste, primjenu lijeka treba privremeno obustaviti dok hemoglobin ne počne da opada. Tada se terapija ponovo inicira dozom koja je otprilike 25% niža od prethodne.

Pacijenti se moraju pažljivo pratiti kako bi se najmanjom odobrenom dozom Aranespa obezbjedila adekvatna kontrola simptoma anemije.

Poslije svakog podešavanja doze ili režima doziranja, hemoglobin se mora kontrolisati svake ili svake druge nedjelje. U toku terapijske faze održavanja, doze se ne smijju mjenjati češće nego na svake dve nedjelje.

Kada se mjenja način primjene lijeka, mora se davati ista doza, a hemoglobin se mora kontrolisati jednom nedjeljno ili jednom u dvije nedjelje, da bi se mogle izvršiti odgovarajuće korekcije doze u cilju održavanja hemoglobina na željenom nivou.

Kliničke studije su pokazale da odrasli pacijenti koji primaju r-HuEPO jednom, dva ili tri puta nedjeljno, mogu da pređu na primjenu Aranespa jednom nedjeljno ili jednom na dvije nedjelje. Inicijalna jednonedjeljna doza Aranespa (μg/nedeljno) može da se odredi dijeljenjem ukupne nedjeljne doze r-HuEPO (i.j./nedjeljno) sa 200. Inicijalna doza za doziranje Aranespa svake druge nedjelje (μg/svake druge nedjelje) može da se odredi dijeljenjem ukupne kumulativne doze r-HuEPO davane tokom dvonedjeljnog perioda sa 200. Titriranje do optimalne terapijske doze je potrebno za svakog pacijenta ponaosob zbog individualne varijabilnosti. Kad se r-HuEPO zamjenjuje Aranespom, kontrola hemoglobina se mora obavljati svake ili svake druge nedjelje i potrebno je koristiti se isti način primjene.

Pediatrijski pacijenti sa hroničnom renalnom insuficijenciom

Liječenje pediatrijskih pacijenata mladjih od 1 godine nije ispitivano.

Faza korekcije:

Kod djece starije od 11 godina, inicijalna doza, primjenjena supkutano ili intravenski, iznosi 0,45 μg/kg tjelesne mase i daje se jednom nedjeljno. Alternativno, kod pacijenata koji nijesu na dijalizi, može se primjeniti inicijalna doza od 0,75 μg/kg u obliku supkutane injekcije jednom na svake dvije nedjelje. Ukoliko je porast hemoglobina nezadovoljavajući (manji od 1 g/dl (0,6 mmol/l) za četiri nedjelje), dozu treba povećati za oko 25%. Povećavanje doze ne smije da se vrši češće nego jedanput na svake četiri nedjelje.

Ukoliko je porast hemoglobina tokom četiri nedjelje veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l), dozu treba smanjiti za oko 25%, zavisno od brzine rasta. Ako hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), neophodno je razmotriti smanjenje doze. Ukoliko hemoglobin nastavi da raste, dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ukoliko i nakon redukcije doze hemoglobin nastavi sa rastom, primjenu lijeka treba privremeno obustaviti dok nivo hemoglobina ne počne da pada. Tada terapiju treba ponovo inicirati dozom koja je otprilike 25% niža od prethodne.

Sve dok se ne stabilizuje, hemoglobin mora da se mjeri svake ili svake druge nedjelje. Poslije toga, mjerenje hemoglobina može da se obavlja na dužim intervalima.

Nema dostupnih instrukcija za korekciju hemoglobina kod pediatrijskih pacijenata od 1 do10 godina.

Faza održavanja:

Kod pediatrijskih pacijenata starije od 11 godina, u fazi održavanja, davanje Aranespa može da se nastavi primjenom jedne injekcije jednom nedjeljno ili jednom na dvije nedjelje. Kod pacijenata koji su na dijalizi i koji se prebacuju sa doziranja Aranespom jednom nedjeljno na doziranje jednom svake druge nedjelje, treba inicijalno da prime dozu koja je jednaka dvostrukoj prethodnoj dozi, primjenjivanoj jednom nedjeljno. Kod pacijenata koji nijesu na dijalizi, kad se primjenom doze jednom na svake dvije nedjelje postigne ciljni nivo hemoglobina, Aranesp može da se primjenjuje supkutano jednom mjesečno, davanjem inicijalne doze koja je jednaka dvostrukoj prethodnoj dozi, primjenjivanoj na svake dvije nedjelje.

Klinički podaci su pokazali da se pedijatrijski pacijenti koji su primali r-HuEPO dva ili tri puta nedjeljno mogu prebaciti na doziranje Aranesp-a jednom nedjeljno, a oni koji su primali r-HuEPO jednom nedjeljno mogu se prebaciti na doziranje jednom svake druge nedjelje. Inicijalna dječija doza Aranesp-a jednom nedjeljno (µg/nedjeljno) može se odrediti dijeljenjem ukupne nedjeljne doze r-HuEPO (i.j /nedjeljno) sa 240. Inicijalna doza Aranesp-a jednom svake druge nedjelje (µg/svake druge nedjelje) može se odrediti dijeljenjem ukupne doze r-HuEPO date u periodu od dvije nedjelje sa 240. Zbog individualnih različitosti, potrebna je titracija optimalnih terapijskih doza kod svakog pacijenta ponaosob. Kod supstitucije r-HuEPO Aranesp-om, hemoglobin se mora pratiti svake ili svake druge nedjelje i potrebno je koristiti isti način primjene.

Doziranje se mora titrirati, shodno potrebi za održavanje ciljnog nivoa hemoglobina.

Ukoliko je za održavanje nivoa hemoglobina na željenom nivou neophodno prilagođavanje doze, preporučuje se da se doza prilagodjava za oko 25%.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) u toku četiri nedjelje treba smanjiti dozu za oko 25% u zavisnosti od brzine rasta. Ako nivo hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), neophodno je razmotriti smanjenje doze. Ukoliko hemoglobin nastavi da raste, dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ukoliko i nakon smanjenja doze hemoglobin nastavi da raste, primjena lijeka se mora privremeno obustaviti dok hemoglobin ne počne da pada. Tada se terapija ponovo inicira sa otprilike 25% nižom dozom od prethodne.

Pacijenti moraju biti pažljivo praćeni kako bi se obezbjedilo da se najniže odobrene doze Aranespa koriste za obezbjedjenje adekvatne kontrole simptoma anemije.

Poslije svakog podešavanja doze ili režima doziranja, hemoglobin se mora kontrolisati svake ili svake druge nedjelje. U toku terapijske faze održavanja, doze se ne smijeju mjenjati češće nego na svake dvije nedjelje.

Kada se mjenja način primjene ljeka, mora se davati ista doza, a hemoglobin se mora kontrolisati jednom nedeljno ili jednom u dvije nedjelje, da bi se mogle izvršiti odgovarajuće korekcije doze u cilju održavanja hemoglobina na željenom nivou.

Terapija simptomatske anemije uzrokovane hemioterapijom kod onkoloških pacijenata

Pacijentima sa anemijom (koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Aranesp se mora davati supkutanom injekcijom u cilju povećanja nivoa hemoglobina do nivoa ne višeg od 12 g/dl (7.5 mmol/l). Simptomi anemije i sekvela mogu da variraju u zavisnosti od godina, pola i težine bolesti; neophodna je evaluacija kliničke slike svakog pacijenta ponaosob od strane ljekara.

Zbog intra-individualnih razlika izmedju pacijenata, mogu se povremeno izmjeriti individualni nivoi hemoglobina iznad i ispod željenog nivoa. Variranje nivoa hemoglobina može se prevazići kontrolisanim doziranjem, uzimajući u obzir ciljni nivo hemoglobina od 10 g/dl (6.2 mmol/l) do 12g/dl (7.5 mmol/l). Održavanje hemoglobina na nivou višem od 12 g/dl (7.5 mmol/l) mora se izbjeći; preporuka za podešavanje odgovarajućeg nivoa hemoglobina u slučajevima kada on prelazi 12g/dl (7.5 mmol/l) je dolje navedena.

Preporučena inicijalna doza je 500 μg (6,75 μg/kg) davana jednom na tri nedjelje ili 2,25 μg/kg tjelesne težine jednom nedjeljno. Ukoliko je klinički odgovor pacijenta (iscrpljenost, hemoglobinski odgovor) poslije devet nedjelja nezadovoljavajući, nastavak terapije neće imati efekta.

Terapija Aranespom se mora obustaviti približno 4 nedjelje poslije završetka hemioterapije.

Kad se kod pojedinog pacijenta postigne cilj terapije, doza se mora smanjiti za 25% do 50% u cilju osiguranja da se najnižom odobrenom dozom Aranespa održava hemoglobin na nivou kojim se kontrolišu simptomi anemije. Potrebno je razmotriti odgovarajuće titriranje doze izmedju 500 μg, 300 μg, i 150 μg.

Pacijenti se moraju pažljivo nadgledati, ukoliko hemoglobin premaši 12g/dl (7,5 mmol/l), doza se mora redukovati za otprilike 25 do 50%. Ukoliko nivo hemoglobina predje 13g/dl (8.1 mmol/l) tretman Aranespom treba privremeno prekinuti. Nakon pada hemoglobina na vrijednosti 12 g/dl (7.5 mmol/l) ili niže, terapiju treba ponovo inicirati dozama otprilike 25% nižim od prethodne.

Ukoliko je porast hemoglobina u periodu od četiri nedjelje veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l), doza se mora redukovati za 25% do 50%.

Način primjene

Aranesp se primjenjuje subkutano ili intavenski, kako je opisano u dijelu Doziranje. Mjesta ubrizgavanja injekcije treba rotirati da bi se izbjegla pojava bola na mjestu injekcije.

Aranesp se u prometu nalazi pripremljen za primjenu u napunjenom injekcionom špricu. Uputstvo za upotrebu, rukovanje i odlaganje opisano je u dijelu 6.6.

Preosjetljivost na darbepoetin alfa, r-HuEPO ili neku od pomoćnih materija.

Neadekvatno kontrolisana hipertenzija.

Opšte

U cilju poboljšanja praćenja agenasa stimulacije eritropoeze (ESAs) zaštićeno ime primjenjenog ESA treba biti jasno zabeleženo (ili određeno) u zdravstvenoj dokumentaciji pacijenta.

Kod svih pacijenata, naročito na početku terapije lijekom Aranesp treba pratiti krvni pritisak. Ukoliko je odgovarajućim mjerama teško kontrolisati krvni pritisak, hemoglobin se može redukovati sniženjem ili prestankom primjene Aranespa (vidjeti poglavlje 4.2). Primjećeni su slučajevi pojave ozbiljne hipertenzije, uključujući hipertenzivnu krizu, hipertenzivnu encefalopatiju i napade kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega koji su bili na terapiji lijekom Aranesp.

U cilju obezbjeđenja djelotvorne eritropoeze, status gvožđa se mora provjeravati kod svih pacijenata neposredno prije i u toku liječenja, jer se može ukazati potreba za terapijom dopune gvožđa.

Izostanak odgovora na terapiju Aranespom mora obavezno da podstakne potragu za uzročnim faktorima. Deficiti gvožđa, folne kisjeline ili vitamina B12 smanjuju efikasnost ESA pa se stoga mora korigovati. Takođe, eritropoetski odgovor mogu da ugroze istovremene infekcije, inflamatorne ili traumatske epizode, mikrokrvarenja, hemoliza, teško trovanje aluminijumom, postojeće hematološke bolesti ili fibroza kostne srži. Provjera broja retikulocita mora se smatrati sastavnim dijelom pregleda. Ukoliko su isključeni uobičajeni uzroci izostanka odgovora na terapiju, a pacijent ima retikulocitopeniju, treba izvršiti pregled kostne srži. Ukoliko pak stanje kostne srži odgovara PRCA, mora se izvršiti testiranje na anti-eritropoetinska antitjela.

Registrovana je aplazija crvenih krvnih ćelija izazvana djelovanjem neutrališućih anti-eritropoetinskih antitjela, u vezi sa primjenom rekombinantnih eritropoetskih proteina, uključujući i Aranesp. Ovo je prije svega registrovano kod pacijenata sa CRF kod kojih je lijek primjenjen subkutano. Pokazalo se da ova antitjela ukršteno reaguju sa svim eritropoeznim proteinima, a pacijenti za koje se sumnja ili je potvrđeno da imaju neutrališuća antitjela na eritropoetin ne bi smjeli da prelaze na terapiju Aranesp (vidi odjeljak 4.8).

Paradoksalni pad nivoa hemoglobina i razvoj ozbiljne anemije udružene sa niskim nivoom retikulocita treba da potstakne na prekid terapije epoetinom i testiranje na postojanje anti-eritropoetin antitjela. Zabiljeleženi su slučajevi kod pacijenata sa hepatitisom C na terapiji sa interferonom i ribavirinom kada se istovremeno daju i epoetini. Nije dozvoljena primjena epoetina u terapiji anemije koja je udružena sa hepatitisom C.

U svim kliničkim studijama izvodjenim sa Aranespom, aktivno oboljenje jetre je bilo kriterijum za isključenje iz studija, tako da nema podataka o pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre. Pošto se smatra da je najvažniji put eliminacije darbepoetina alfa i r-HuEPO preko jetre, pacijentima sa oboljenjem jetre Aranesp se mora oprezno davati.

Oprez je neophodan i pri primjeni Aranespa kod pacijenata s anemijom srpastih ćelija.

Ukoliko se Aranesp pogrešno primjenjuje kod zdravih osoba, može dovesti do značajnog porasta hematokrita, što može biti praćeno kardiovaskularnim komplikacijama opasnim po život.

Štitnik igle na napunjenom injekcionom špricu sadrži suvu prirodnu gumu (derivat lateksa) koji može da prouzrokuje alergijske reakcije.

Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega održavani nivo hemoglobina ne smije da prelazi gornji limit target vrijednosti koncentracije hemoglobina koje su preporučene u odjeljku 4.2. U kliničkim studijama primjećen je povećani rizik od smrtnog ishoda, ozbiljnih kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar i pojave vaskularne tromboze u slučajevima kada su agensi stimulacije eritropoeze (ESAs) primjenjivani za postizanje nivoa hemoglobina višeg od 12g/dl (7.5 mmol/l).

Kontrolisana klinička ispitivanja nijesu pokazala značajne koristi koje bi se pripisale primjeni epoetina kada su koncentracije hemoglobina iznad nivoa neophodnog za kontrolu simptoma anemije i za izbjegavanje transfuzije.

Aranesp se mora sa pažnjom primjenjivati kod pacijenata sa epilepsijom. Registrovane su konvulzije kod pacijenata koji su primali Aranesp.

Aranesp sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega

Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, održavani nivo hemoglobina ne smije da pređe gornju granicu ciljnog nivoa hemoglobina preporučenog u dijelu 4.2. U kliničkim studijama, primjećen je povećani rizik od smrtnog ishoda, ozbiljnih kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar i pojavu tromboze na mjestu pristupa vaskularnom sistemu , kada su ESAs primjenjivani za postizanje ciljnog nivoa hemoglobina većeg od 12 g/dl (7.5 mmol/l).

Kontrolisane kliničke studije nijesu pokazale značajne koristi postignute primjenom epoetina kada je nivo hemoglobina viši od nivoa potrebnog za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije.

Kod svih pacijenata, kod kojih su vrijednosti feritina u serumu niže od 100 µg/l ili kod kojih je transferinsko zasićenje ispod 20%, preporučuje se suplementarna terapija gvožđem.

U toku terapije Aranespom, moraju se redovno pratiti nivoi kalijuma u serumu. Kod malog broja pacijenata koji su primali Aranesp registrovan je porast nivoa kalijuma, iako definitivna uzročno-posljedična veza nije utvrđena. Ukoliko se uoči povišen ili rastući nivo kalijuma, treba razmotriti mogućnost da se primjena Aranespa prekine, sve dok se nivo kalijuma ne koriguje.

Onkološki pacijenti

Efekti na rast tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno stimulišu produkovanje crvenih krvnih ćelija. Eritropoetinski receptori mogu da se eksprimiraju na površini niza različitih tumorskih ćelija. Kao i za sve faktore rasta, i kod epoetina stoji otvoreno pitanje da li oni mogu da stimulišu rast bilo kog tipa tumora. U nekoliko kontrolisanih studija, epoetini nijesu pokazali povećanje preživljavanja ili smanjenje rizika od progresije tumora kod pacijenata sa anemijom uzrokovanom tumorom.

U kontrolisanim kliničkim studijama, upotreba Aranespa i drugih ESA je pokazala:

• skraćenje vremena do progresije tumora kod pacijenata sa uznapredovalim tumorom glave i vrata koji primaju terapiju zračenjem, kada su primjenjeni za korigovanje nivoa hemoglobina do vrijednosti viših od 14g/dl (8.7 mmol/l), ESA nijesu indikovani za primjenu kod ove grupe pacijenata.
• smanjeno ukupno preživljavanje i povećanu smrtnost uzrokovanu progresijom bolesti u četvrtom mjesecu kod pacijenata sa metastatskim tumorom dojke koji primaju hemoterapiju kada su primjenjeni za postizanje nivoa hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7.5-8.7 mmol/l).
• povećani rizik od smrtnog ishoda kada su primjenjeni za postizanje nivoa hemoglobina 12 g/dl (7.5mmol/l) kod pacijenata sa aktivnim malignim oboljenjima koji ne primaju hemoterapiju niti terapiju zračenjem, ESA nijesu indikovani za primjenu kod ove populacije pacijenata.

Imajući u vidu gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama, kod pacijenata sa karcinomom, transfuzija krvi može biti poželjnija terapija za korigovanje anemije. Odluku o primjeni rekombinantnih eritropoetina treba da bude zasnovana na korist-rizik analizi uz učešće svakog pacijenta pojedinačno, i treba imati u vidu specifičnu kliničku sliku. Faktori koji se takodje moraju razmotriti prilikom ovog razmatranja su tip tumora i njegova faza; stepen anemije; očekivano vrijeme preživljavanja; okruženje u kome će pacijent biti tretiran i preference pacijenta (vidi odjeljak 5.1).

Kod pacijenata sa solidnim tumorima ili limfoproliferativnim malignitetima ukoliko vrijednost hemoglobina prelazi 12 g/dl (7.5 mmol/l), prilagođavanje doze opisano u odjeljku 4.2 mora se striktno poštovati kako bi se potencijalni rizik od tromboembolijskih komplikacija sveo na najmanju mjeru. Kontrola broja trombocita i nivoa hemoglobina u pravilnim intervalima je obavezna.

Do sada sabrani klinički rezultati ne ukazuju na postojanje interakcije darbepoetina alfa sa drugim supstancama. Postoji, ipak, potencijal za interakciju sa ljekovima koji se u velikoj mjeri vezuju za crvene krvne ćelije, npr. ciklosporinom, takrolimusom. Ako se Aranesp daje istovremeno sa nekim od ovih ljekova, neophodno je praćenje nivoa tih ljekova u krvi i podešavanje doze proporcionalno rastu vrijednosti hemoglobina.

Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih studija o primjeni Aranespa kod trudnica.

Istraživanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne efekte na graviditet, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Nisu primećene promene fertiliteta.

Trudnicama se terapija mora ordinirati oprezno.

Ne zna se da li se Aranesp izlučuje u humano mlijeko. Ne može se isključiti rizik po odojče. Odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti/uzdržati se od terapije Aranespom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i koristi od terapije za ženu.

Ženama koje ostanu u drugom stanju u toku terapije Aranespom predlaže se uključivanje u Amgen-ov Pregnancy Surveillance program. Kontakt informacije navedene su u odjeljku 6. Uputstva za ljek.

Aranesp nema ili ima beznačajan uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje mašinama.

• Sažetak bezbjednosnog profila

Identifikovane neželjene reakcije povezane sa lijekom Aranesp su hipertenzija, moždani udar, tromboembolijski događaji, konvulzije, alergijske reakcije, osip/crvenilo i aplazija crvenih krvnih zrnaca (PRCA); vidjeti odjeljak 4.4.

Pojava bola na mjestu primjene bila je karakteristična za terapiju u okviru studija u kojima je Aranesp bio primjenjen putem subkutane injekcije. Nelagodnost na mjestu primjene je generalno bila blaga, prolaznog karaktera i uglavnom se javljala nakon prve injekcije.

b) Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Pojava neželjenih reakcija je dolje prikazana u odnosu naklasu sistema organa i učestalost pojave. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10); povremeno (≥ 1/1,000, < 1/100); rijetko (≥ 1/10,000, < 1/1,000); veoma rijetko (< 1/10,000), nepoznata (ne može se predvidjeti na osnovu raspoloživih podataka).

Podaci su prikazani odvojeno za CFR pacijente i pacijente sa karcinomom, pokazujući različiti profil neželjenih reakcija u ovim populacijama pacijenata.

Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega

Prikazani podaci su iz kontrolisanih ispitivanja sprovedenih sa 1357 pacijenata, 766 koji su primali Aranesp i 591 pacijenta koji su primali r-HuEPO. U grupi koja je primala Aranesp, 83 % je bilo na dijalizi, 17% nije bilo na dijalizi. Moždani udar je identifikovan kao neželjena reakcija u dodatnoj kliničkoj studiji (TREAT, pogledati odjeljak 5.1).

Učestalost neželjenih reakcija iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i post-marketinškog iskustva je sljedeća:

* vidjeti odjeljak c

Onkološki pacijenti

Neželjene reakcije su određene na osnovu sakupljenih podataka iz sedam randomiziranih, duplo slijepih, placebo kontrolisanih studija sa Aranespom na ukupno 2112 pacijenata (Aranesp 1200, placebo 912). Pacijenti sa solidnim tumorima (npr. pluća, dojke, debelog crijeva, karcinomom jajnika) i limfoidnim malignitetima (npr. limfom, multipni mijelom) bili su uključeni u kliničke studije.

Učestalost neželjenih reakcija iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i post-marketinškog iskustva je sljedeća:

*vidjeti odjeljak c

c) Opis selektovanih neželjenih reakcija

Pacijenti sa hroničnom renalnom insuficijencijom

Moždani udar je opisan kao česta neželjena reakcija kod CRF pacijenata u TREAT (vidjeti odjeljak 5.1).

U izolovanim slučajevima, opisana je aplazija crvenih krvnih zrnaca (PRCA) posredovana neutrališućim anti-eritropoetin antitjelom prevashodno kod pacijenata sa CRF koji su bili na terapiji Aranespom primjenjivanim subkutano. U slučaju dijagnostikovane PRCA, terapija lijekom Aranesp se mora prekinuti, a pacijentima se ne smije primjeniti ni terapija nekim drugim rekombinantim eritropoetinskim proteinom (vidjeti odjeljak 4.4).

Učestalost pojave svih reakcija preosjetljivosti procijenjena iz kliničke studije je veoma često kod CRF pacijenata. Postoje izvještaji o ozbiljnim reakcijama preosjetljivosti povezanim sa primjenom darbepoetinom alfa, uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, alergijski bronhospazam, osip i urtikarija na koži.

Prijavljene su konvulzije kod pacijenata koji su primali darbepoetin alfa (vidjeti odjeljak 4.4). Učestalost pojave je procijenjena iz kliničke studije kao povremeno kod CRF pacijenata.

Onkološki pacijenti

U toku post-marketinških iskustava primjećena je hipertenzija kod pacijenata sa karcinomom (vidjeti poglavlje 4.4). Učestalost pojave je procjenjena iz kliničke studije kao često kod pacijenata sa karcinomom i takođe često u placebo grupama.

U toku post-marketinških iskustava primjećene su reakcije preosjetljivosti kod pacijenata sa karcinomom. Učestalost pojave svih reakcija preosjetljivosti procijenjenih iz kliničke studije je veoma često kod pacijenata sa karcinomom. Reakcije preosjetljivosti javljale su se takođe veoma često i u placebo grupama. Postoje izvještaji o ozbiljnim reakcijama preosjetljivosti povezanim sa primjenom darbepoetinom alfa, uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, alergijski bronhospazam, osip i urtikarija na koži.

U toku post-marketinških iskustava prijavljene su konvulzije kod pacijenata koji su primali darbepoetin alfa (vidjeti odjeljak 4.4). Učestalost pojave je procijenjena iz kliničke studije kao povremeno kod pacijenata sa karcinomom. Konvulzije su se povremeno javljale i u okviru placebo grupa.

Pedijatrijska populacija sa hroničnom insuficijencijom bubrega

Postoji ograničena količina podataka o bezbjednosti primjene lijeka Aranesp kod pedijatrijske populacije.

Bezbjednost lijeka Aranesp je razmatrana u kliničkoj studiji koja je uključivala pedijatrijske CRF pacijente (od 1 do 18 godina starosti) koji su bili ili nijesu bili na dijalizi a koji su nakon stabilizovanja stanja sa epoetinom alfa, prebačeni na terapiju lijekom Aranesp kako bi se odražavao nivo hemoglobina. Nijesu zabilježene dodatne neželjene reakcije kod pedijatrijske populacije u poređenju sa onima koje su prethodno zabilježene kod odraslih pacijenata.

Nije određena maksimalna količina lijeka Aranesp koja se bezbjedno može primeniti u pojedinačnoj ili ponovljenim dozama. Terapija lijekom Aranesp može da dovede do policitemije ukoliko se nivo hemoglobin ne prati pažljivo i doza prilagođava na određeni način. Primjećeni su slučajevi ozbiljne hipertenzije nakon predoziranja lijekom Aranesp (vidjeti poglavlje 4.4).

U slučaju policitemije, primjenu Aranespa treba privremeno obustaviti (vidjeti odjeljak 4.2). Ukoliko je klinički indikovano, može se izvršiti flebotomija.

Farmakoterapijska grupa: Antianemici, ostali antianemijski preparati.

ATC kod: B03XA02.

Humani eritropoetin je endogeni hormon, glikoprotein, koji primarnu regulaciju eritropoeze ostvaruje stupanjem u specifičnu interakciju sa eritropoetinskim receptorom na eritroidnim prekursorskim ćelijama u kostnoj srži. Stvaranje eritropoetina se odvija prvenstveno u bubrezima i regulisano je u procesu kao odgovor na promjene oksigenacije tkiva. Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega produkcija endogenog eritropoetina je smanjena, te je primarni uzrok anemije kod ovih pacijenata nedostatak eritropoetina. Etiologija anemije kod onkoloških pacijenata koji primaju hemioterapiju obuhvata više činilaca. Deficit eritropoetina udružen sa smanjenim odgovorom eritroidnih prekursorskih ćelija na endogeni eritropoetin, u značajnoj mjeri doprinose nastanku anemije kod ovih pacijenata.

Darbepoetin alfa stimuliše eritropoezu istim mehanizmom kao i endogeni hormon. Darbepoetin alfa posjeduje 5 N-vezanih ugljenohidratnih lanaca, dok endogeni hormon i rekombinantni humani eritropoetini (r-HuEPO) imaju po tri lanca. Rezidualni lanci šećera ne razlikuju se molekulski od onih koje posjeduje endogeni hormon. Zbog povećanog sadržaja ugljenih hidrata, poluvrijeme eliminacije darbepoetina alfa je duži od poluvremena eliminacije r-HuEPO, što za posljedicu ima veću in vivo aktivnost. Nezavisno od navedenih molekulskih izmjena, darbepoetin alfa zadržava vrlo usku specifičnost za eritropoetinski receptor.

Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega

Povećani rizik od smrtnog ishoda i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja primjećen je u dvije kliničke studije kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, prilikom primene ESAs za postizanje višeg nivou hemoglobina u odnosu na primjenu za postizanje nižeg nivoa hemoglobina (13,5g/dl (8,4 mmol/l) u odnosu na 11,3 g/dl (7,1 mmol/l) ; 14 g/dl (8,7 mmol/l) u odnosu na 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

U randomiziranoj, duplo slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji (TREAT) koja je obuhvatala 4038 pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, koji nisu na dijalizi, sa dijabetesom tipa 2 i nivoom hemoglobina ≤ 11 g/dl, pacijenti su dobijali ili terapiju sa darbepoetinom alfa kako bi se postigao ciljni nivo hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (uz darbepoetin alfa u slučaju nivoa hemoglobina nižeg od 9 g/dl). Studija nije slijedila ni primarni cilj da pokaže smanjenje rizika od smrtnog ishoda bilo kog uzroka, ili kardiovaskularnog morbiditeta (darbepoetin alfa vs placebo; HR 1,05, 95% CI (0,94; 1,17)), ili smrtnog ishoda bilo kog uzroka ili krajnje faze renalnog oboljenja (ESRD) (darbepoetin alfa vs placebo; HR 1,06, 95% CI (0,95; 1,19)). Analiza pojedinačnih komponenata u skupu kranjih ishoda pokazala je sljedeće HR vrednosti (95% CI): smrtni ishod 1,05 (0,92; 1,21), kongestivna srčana insuficijencija (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), miokardijalni infarkt (MI) 0,96 (0,75; 1,23), moždani udar 1,92 (1,38; 2,68), hospitalizacija zbog miokardijalne ishemije 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).

Onkološki pacijenti na hemioterapiji

U prospektivnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju sa 314 pacijenata sa karcinomom pluća i na hemioterapiji u koju su uključeni i preparati platine, zapaženo je značajno smanjenje potrebe za transfuzijom (p<0,001).

Kliničke studije su pokazale da darbepoetin alfa ispoljava sličnu djelotvornost, bilo da je primijenjen u vidu jedne injekcije na svake tri nedjelje, jednom na svake dvije nedjelje ili jednom nedjeljno, bez povećanja ukupne terapijske doze.

Bezbjednost i efektivnost terapije Aranespom, doziranim na svake tri nedjelje, u smanjenju zahteva za transfuzijom cvenih krvnih zrnaca kod pacijenata koji su primali hemioterapiju, procjenjivana je u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj multinacionalnoj studiji. Studija je sprovedena na 705 pacijenata sa anemijom koji su imali ne-mijeloidne malignitete i primali multicikličnu hemioterapiju. Pacijenti su podijeljeni tako da primaju Aranesp u dozi od 500 μg jednom na svake tri nedjelje ili 2,25 μg/kg jednom nedjeljno. U obje grupe, doza je smanjena za 40% u odnosu na prethodnu dozu (npr. za prvo smanjenje doze na 300 μg, u grupi koja je primala Aranesp jednom na svake tri nedjelje i na 1,35 μg/kg u grupi koja je primala Aranesp jednom nedjeljno) ukoliko se hemoglobin povećavao za više od 1 g/dl u 14-dnevnom perodu. U grupi koja je dozirana jednom na svake tri nedjelje, kod 72% pacijenata bilo je potrebno smanjenje doze. U grupi koja je dozirana jednom nedjeljno, kod 75% pacijenata je bilo potrebno smanjiti dozu. Ova studija podržava da je doziranje 500 μg jednom na svake tri nedjelje (Q3W) uporedivo sa doziranjem jednom nedjeljno (QW), uzimajući u obzir mogućnost da su subjekti dobili bar jednu RBC transfuziju od pete nedjelje do kraja tretmana.

Prospektivna, randomizovana, dvostruko-slijepa, placebo-kontrolisana studija koja je obuhvatila 344 anemična pacijenta sa limfoproliferativnim malignitetima na hemioterapiji, pokazala je značajno smanjenje potrebe za transfuzijom, kao i popravljanje hemoglobinskog odgovora (p<0,001). Registrovano je i poboljšanje u pogledu iscrpljenosti, mjereno skalom za funkcionalnu procjenu terapije karcinoma (Functional Assessment of Cancer therapy, FACT-fatigue).

Eritropoetin je faktor rasta koji prvenstveno stimuliše produkciju crvenih krvnih ćelija. Eritropoetinski receptori mogu da budu eksprimirani na površini različitih tumorskih ćelija.

Preživljavanje i progresija tumora ispitivani su u pet velikih kontrolisanih studija koje su uključivale ukupno 2833 pacijenata, od kojih je četiri bili duplo – slijepe placebo-kontrolisane studije a jedna je bila open label studija. U okviru dvije studije ispitivani su pacijenti koji su primali hemioterapiju. Ciljni nivo hemoglobina u dvije studije je bio >13 g/dl; u ostale tri studije 12-14 g/dl. U open-label studijama nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju pacijenata koji su primali rekombinantni humani eritropoetin i kontrolne grupe. U četiri placebo-kontrolisane studije koeficijent rizika za ukupno preživljavanje bio je u opsegu između 1.25 i 2.47 u korist kontrolne grupe. Ove studije su pokazale stalni neobjašnjivi statistički značajno veći broj smrtnih slučajeva kod pacijenata koji imaju anemiju udruženu sa različitim tumorima a koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u poredjenju sa kontrolnom grupom. Rezultati ukupnog preživljavanja u studijama ne mogu biti adekvatno objašnjeni razlikama u učestalosti pojave tromboze i sličnih komplikacija izmedju pacijenata koji su primali terapiju rekombinantnog humanog eritropoetina i kontrolne grupe.

Sistematski pregled je takodje uradjen kod više od 9000 onkoloških pacijenata koji su bili uključeni u 57 kliničkih studija. Meta-analiza ukupnog preživljavanja pokazuje koeficijent rizika 1.08 u korist kontrolne grupe (95% CI: 0.99, 1.18; 42 ispitivanja i 8167 pacijenata).

Povećani relativni rizik od tromboembolijskih dogadjaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06; 35 ispitivanja 6769 pacijenata) primijećen je kod pacijenata na terapiji sa rekombinantnim humanim eritropoetinom.

Postoji dakle stalna potvrda koja ukazuje da može biti značajne štete kod onkoloških pacijenata koji su primali rekombinantni humani eritropoetin. Obim kojim se ovi rezultati mogu primijeniti u slučajevima primjene rekombinantnog humanog eritropoetina kod onkoloških pacijenata, koji primaju hemioterapiju da bi se postigla koncentracija hemoglobina manja od 13 g/dl, je nepoznato obzirom na mali broj pacijenata sa ovim karakteristikama koji su bili uključeni u procjenu rezultata ispitivanja.

Rađena je takođe i analiza podataka dobijenih od više od 13 900 onkoloških pacijenata (koji su primali hemo-, radio-, hemoradio- ili nisu primal nikakvu terapiju) koji su učestvovali u 53 kontrolisane kliničke studije u kojima je primjenjivano nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka o ukupnom preživljavanju daje lošiji procijenjeni odnos od 1.06 u korist kontrolne grupe (95% CI: 1.00, 1.12; 53 ispitivanja i 13933 pacijenata) I kod onkoloških pacijenata koji primaju hemoterapiju, lošiji odnos ukupnog preživljavanja je bio 1.04 (95% CI:0.97, 1.11; 38 ispitivanja i 10441 pacijenata). Meta-analize takođe pokazuju konstantni i značajni porast relativnog rizika od tromboembolijskih događaja kod onkoloških pacijenata koji su primali rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti odjeljak 4.4).

Zbog povećanog sadržaja ugljenih hidrata, nivo darbepoetina alfa u krvotoku ostaje veći od minimalne koncentracije potrebne za stimulaciju eritropoeze i zadržava se duže nego prilikom primene ekvivalentne molarne doze r-HuEPO, što omogućava da se rjeđom primjenom darbepoetina alfa postigne isti biološki odgovor.

Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega

Farmakokinetika darbepoetina alfa posle intravenske i supkutane primjene, klinički je ispitana kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega. Terminalno poluvrijeme eliminacije intravenski primjenjenog darbepoetina alfa je 21 sat (SD 7,5). Klirens darbepoetina alfa je 1,9 ml/h/kg (SD 0,56), a volumen distribucije (Vss) približno je jednak volumenu plazme (50 ml/kg). Bioraspoloživost je pri supkutanoj primjeni 37%. Poslije mjesec dana supkutane primjene darbepoetina, u dozama od 0,6 do 2,1 µg/kg, poluvrijeme eliminacije je bilo 73 sata (SD 24). Duže poluvrijeme eliminacije darbepoetina alfa kada se daje supkutano u poređenju sa intravenskim davanjem je posljedica supkutane apsorpcione kinetike. Tokom oba načina primjene u kliničkim ispitivanjima, akumulacija lijeka je bila minimalna. Preklinička ispitivanja su pokazala da je renalni klirens minimalan (do 2% ukupnog klirensa) i da ne utiče na poluvrijeme eliminacije u serumu.

Za potrebe procijene doze neophodne za održavanje nivoa hemoglobina, analizirani su podaci za 809 pacijenata koji Aranesp primaju u okviru evropskih kliničkih ispitivanja; između prosječne nedjeljne doze primjenjene intravenskom injekcijom i prosječne nedjeljne doze primjenjene supkutanom injekcijom, nije bilo razlike.

Ocjena farmakokinetike darbepoetina alfa kod pedijatrijskih pacijenata (od 3 do 16 godina) sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji su bili na dijalizi kao i onih koji nijesu, je odredila farmakokinetičke profile za periode uzorkovanja do 1 nedjelje (168 sati) nakon primjene pojedinačne subkutane ili intravenske doze. Poređenje sa farmakokinetičkim podacima kod odraslih sa hroničnom insuficijencijom bubrega, sa istim trajanjem uzorkovanja, pokazalo je da je farmakokinetika darbepoetina alfa slična kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji pate od hronične insuficijencije bubrega. Nakon intravenske primjene, primjećena je razlika od oko 25% između pedijatrijskih i odraslih pacijenata u površini ispod krive od vremena 0 do beskonačnosti (PIK [0-∞]); međutim, ova razlika je bila manja od dvostrukog opsega PIK (0-∞) primjećenog kod pedijatrijskih pacijenata. Nakon subkutane primjene PIK (0-∞) je bio sličan kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega. Poluvrijeme eliminacije je takođe bilo slično kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, nakon intravenske i subkutane primjene.

Onkološki pacijenti na hemioterapiji

Poslije supkutane primjene doze od 2,25 µg/kg kod odraslih onkoloških pacijenata, srednja vrijednost maksimalne koncentracije darbepoetina alfa od 10,6 ng/ml (SD 5,9), dostiže se za srednje vrijeme od 91 sat (SD 19,7). Ovi parametri su se uklapali u doznu linearnu farmakokinetiku za širok raspon doza (0,5–8 µg/kg nedjeljno i 3–9 µg/kg svake druge nedjelje). Farmako-kinetički parametri se nijesu mijenjali ni poslije višestruke primjene doze u periodu od 12 nedjelja (doziranje jednom nedjeljno ili na svake dvije nedjelje). Sa približavanjem dostizanja ravnotežne koncentracije, pojavio se očekivani umjereni (< 2 x) porast koncentracije u serumu, ali ne i neočekivana akumulacija lijeka poslije uzastopne primjene. Sprovedena je i farmakokinetička studija kod pacijenata sa anemijom kao posljedicom hemioterapije, koji su liječeni supkutanom primjenom doze od 6,75 µg/kg darbepoetina alfa svake treće nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom; ovo ispitivanje je omogućilo punu karakterizaciju poluvremena eliminacije. U tom ispitivanju je srednja vrijednost (SD) poluvremena eliminacije iznosila 74 sata (SD 27).

U svim ispitivanjima na pacovima i psima, darbepoetin alfa je dovodio do upadljivog porasta hemoglobina, hematokrita, broja crvenih krvnih ćelija i retikulocita, što je odgovaralo očekivanim farmakološkim efektima. Smatra se da su svi neželjeni efekti pri primjeni veoma visokih doza posljedica prejakog farmakološkog efekta (smanjene perfuzije tkiva zbog povećanja viskoznosti krvi). Ti neželjeni efekti su obuhvatali mijelofibrozu i hipertrofiju slezine, kao i širenje EKG–QRS kompleksa kod pasa, ali nijesu zapažene promjene ritma srca, kao ni efekat na QT interval.

Darbepoetin alfa nije ispoljio genotoksični potencijal, kao ni dejstvo na umnožavanje ne-hematoloških ćelija in vitro i in vivo. U ispitivanjima hronične toksičnosti, ni kod jedne vrste tkiva nijesu registrovani onkogeni, kao ni neočekivani mitogeni odgovor. Procjena kancerogenog potencijala darbepoetina alfa u dugoročnim ispitivanjima na životinjama nije procjenjivana.

Ispitivanja na pacovima i kunićima nijesu registrovala klinički značajne dokaze o štetnim efektima lijeka u pogledu graviditeta, embrionalnog i fetalnog razvoja, porođaja ili postnatalnog razvoja. Transfer preko posteljice bio je minimalan. Nisu primećene promene fertiliteta.

Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat

Di natrijum hidrogenfosfat bezvodni

Natrijum hlorid

Polisorbat 80

Voda za injekcije

S obzirom na to da ispitivanja inkopatibilnosti nijesu vršena, Aranesp se ne smije miješati niti davati u obliku infuzije sa drugim ljekovima.

2 godine.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2C – 8C.

Ne zamrzavati.

Injekcioni špric čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

U slučajevima ambulantne primene Aranesp se može jednom izvaditi iz frižidera i čuvati 7 dana na sobnoj temperaturi (do 25°C). Jednom kada se napunjeni injekcioni špric izvadi iz frižidera i dostigne sobnu temperaturu (do 25°C), mora se upotrebiti u toku 7 dana ili ukloniti.

0.4 ml rastvor za injekciju (25 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.

0.5 ml rastvor za injekciju (40 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.

0.3 ml rastvor za injekciju (100 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.

0.4 ml rastvor za injekciju (100 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.

0.5 ml rastvor za injekciju (100 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.

0.3 ml rastvor za injekciju (200 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.

0.4 ml rastvor za injekciju (200 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.

0.5 ml rastvor za injekciju (200 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.

0.3 ml rastvor za injekciju (500 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.

0.6 ml rastvor za injekciju (500 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.

1 ml rastvor za injekciju (500 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.

Špricevi su pakovani u kutiji bez blistera.

Štitnik igle na napunjenom injekcionom špricu sadrži suvu prirodnu gumu (derivat latexa). Pogledati dio 4.4.

Ne moraju sva pakovanja biti u prometu.

Aranesp je sterilni proizvod, bez konzervansa. Nemojte davati više od jedne doze jednim napunjenim špricem. Sva eventualno preostala količina lijeka u napunjenom injekcionom špricu mora da se odbaci.

Prije davanja Aranespa mora se izvršiti vizuelni pregled rastvora na prisustvo čestica. Jedino rastvor koji je bezbojan, bistar do blago opalescentan, smije se ubrizgati. Ne mućkati. Prije ubrizgavanja sadržaja, treba pustiti da se injekcioni špric zagrije do sobne temperature.

Neupotrebljenu količinu lijeka ili otpadni materijal treba odstraniti u skladu sa lokalnim propisima.

Ljekar vam je propisao Aranesp®, u cilju liječenja vaše anemije (antianemik). Anemija je stanje kada krv ne sadrži dovoljno crvenih krvnih zrnaca, a njeni simptomi mogu da budu iscrpljenost, slabost i zadihanost.

Aranesp® djeluje na potpuno isti način kao i prirodni hormon eritropoetin. Eritropoetin se stvara u bubrezima i podstiče koštanu srž da proizvodi više crvenih krvnih zrnaca. Aktivna supstanca u Aranesp®-u je darbepoetin alfa, dobijena genskom tehnologijom iz ćelija ovarijuma kineskog hrčka (CHOK1).

Ukoliko imate hroničnu insuficijenciju bubrega

Aranesp® je namijenjen liječenju simptomatske anemije koja prati hroničnu insuficijenciju bubrega (poremećaj funkcije bubrega) kod odraslih i djece. Kod poremećaja funkcije bubrega, bubrezi ne proizvode dovoljno prirodnog hormona eritropoetina, što često može da prouzrokuje anemiju.

Pošto će organizmu biti potrebno neko vrijeme da stvori više crvenih krvnih zrnaca, proći će oko četiri nedjelje prije nego što se uoči dejstvo lijeka. Vaš uobičajeni dijalizni tretman neće nepovoljno uticati na terapiju anemije Aranesp®-om.

Ukoliko primate hemioterapiju

Aranesp® se koristi za liječenje simptomatske anemije kod odraslih onkoloških pacijenata sa malignitetom koji ne obuhvata koštanu srž (ne-mijeloidnim malignitetima) koji primaju hemioterapiju.

Jedan od glavnih neželjenih dejstava hemioterapije je da ona sprečava koštanu srž da proizvodi dovoljno krvnih zrnaca. Pred kraj ciklusa hemioterapije, a posebno ukoliko ste primili veliki broj hemoterapija, broj crvenih krvnih zrnaca može da opadne, zbog čega se javlja anemija.

Lijek Aranesp® NE SMIJETE koristiti:

• ako je kod Vas dijagnostikovan visok krvni pritisak koji nije kontrolisan ljekovima propisanim od strane Vašeg ljekara; ili
• ako ste alergični na darbepoetin alfa , r-HuEPO (eritropoetin proizveden genskom tehnologijom), ili neki od sastojaka lijeka Aranesp®.

Kada uzimate lijek Aranesp®, posebno vodite računa:

Molimo Vas da obavezno upozorite svog ljekara ako bolujete ili ste bolovali od:

• visokog krvnog pritiska koji je liječen drugim ljekovima koje je ljekar propisao;
• anemije srpastih ćelija;
• epileptičnih napada (padavice);
• konvulzija (napadi ili padavica);
• bolesti jetre;
• značajnog odsustva reagovanja na ljekove koji se koriste za liječenje anemije;
• ako ste alergični na lateks (Štitnik igle na napunjenom injekcionom špricu derivat lateksa); ili
• hepatitis C.

Posebna upozorenja

• Ukoliko imate simptome koji uključuju neuobičajeni umor i nedostatak energije, to može značiti da imate aplaziju crvenih krvnih zrnaca (PRCA) koja je prijavljena kod pacijenata . Aplazija crvenih krvnih zrnaca znači da je organizam zaustavljen u proizvodnji crvenih krvnih zrnaca ili ih proizvodi u smanjenoj mjeri što prouzrokuje tešku anemiju. Ukoliko osjetite ovakve simptome, potrebno je da se obratite svom ljekaru koji će odrediti najbolji način liječenja Vaše anemije.
• Posebno vodite računa sa drugim proizvodima koji stimulišu produkciju crvenih krvnih zrnaca: Aranesp® je jedan iz grupe proizvoda koji stimulišu produkciju crvenih krvnih zrnaca, kao što to radi i humani protein eritropoetin. Vaš ljekar treba uvijek tačno da označi proizvod koji uzimate.
• Vaš ljekar treba da održava nivo Vašeg hemoglobina izmedju 10 i 12 g/dl. Ljekar će provjeravati da hemoglobin ne prelazi određeni nivo, obzirom da visoke koncentracije hemoglobina predstavljaju rizik za pojavu srčanih problema i problema sa krvnim sudovima kao i povećani rizik za nastanak infarkta miokarda, moždanog udara i smrti.
• Ukoliko imate hroničnu insuficijenciju bubrega postoji veći rizik od ozbiljnih srčanih problema ili problema sa krvnim sudovima (kardiovaskularni dogadjaji) ukoliko se Vaš hemoglobin održava na visokom nivou.
• Ukoliko imate simtome koji uključuju ozbiljnu glavobolju, pospanost, konfuziju, probleme sa vidom, mučninu, povraćanje ili pojavu napada (padavice), to može značiti da imate veoma visok krvni pritisak. Ukoliko Vam se pojavi neki od opisanih simptoma, kontaktirajte Vašeg ljekara.
• Ako ste onkološki pacijent, treba da znate da Aranesp® može da djeluje kao faktor rasta krvnih zrnaca i u nekim slučajevima može imati negativan uticaj na tumor. U zavisnosti od vaše individualne situacije transfuzija krvi može biti poželjnija terapija. Razgovarajte sa svojim ljekarom o tome.
• Ukoliko zdravi ljudi upotrebljavaju lijek, što je pogrešno, lijek može da izazove po život opasne probleme sa srcem ili krvnim sudovima.

Primjena drugih ljekova

Na dejstvo ljekova ciklosporin i takrolimus (ljekovi koji suprimiraju imuni sistem) može da utiče broj crvenih krvnih zrnaca u krvi. Ukoliko uzimate neki od ovih ljekova, važno je obavjestiti ljekara o tome.

Kažite svom ljekaru ako uzimate ili ste do nedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Uzimanje lijeka Aranesp® sa hranom ili pićima

Hrana i uzimanje tečnosti ne utiče na djelovanje Aranesp®-a.

Primjena lijeka Aranesp® u periodu trudnoće i dojenja

Primjena Aranesp®-a kod trudnica nije ispitivana. Važno je da svom ljekaru kažete:

• ako ste trudni
• mislite da ste zatrudnjeli ili
• planirate da zatrudnite.

Nije poznato da li se darbepoetin alfa izlučuje u humano mlijeko. Ukoliko upotrebljavate Aranesp®, morate prestati sa dojenjem.

Uticaj lijeka Aranesp® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Aranesp® ne bi trebalo da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili prilikom rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Aranesp®

Aranesp® sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

• Provjerite da li doza odgovara dozi koju Vam je ljekar propisao.
• Provjerite rok upotrebe na etiketi napunjenog injekcionog šprica (EXP). Nemojte ga upotrijebiti ako je istekao posljednji dan mjeseca naznačenog datuma.
• Provjerite izgled Aranesp®-a. Tečnost mora da bude bistra, bezbojna ili blago sedefasta. Ukoliko je zamućena ili se u njoj vide čestice, ne smije se upotrijebiti.

Kao i svi drugi ljekovi, i Aranesp® može da izazove neželjena dejstva iako se ona ne ispoljavaju kod svakoga.

Sljedeća neželjena dejstva su ispoljena, kod nekih pacijenata koji su uzimali Aranesp®:

Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega

Veoma česta (javljaju se kod više od 10 od 100 osoba)

• povišen krvni pritisak (hipertenzija)
• alergijske reakcije

Česta (javljaju se kod više od 1 od 100 osoba)

• moždani udar
• bol u okolini mjesta ubrizgavanja injekcije
• osip i/ili crvenilo po koži

Povremena (javljaju se kod više od 1 od 1000 osoba)

• krvni ugrušci (tromboza)
• konvulzije (grčevi i napadi)

Nepoznatae učestalosti

• aplazija crvenih krvnih zrnaca (PRCA) – (anemija, neuobičajeni umor, nedostatak energije)

Onkološki pacijenti

Veoma česta (javljaju se kod više od 10 od 100 osoba)

• alergijske reakcije
• zadržavanje tečnosti (edem)

Česta (javljaju se kod više od 1 od 100 osoba)

• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• krvni ugrušci (tromboza)
• bol u okolini mjesta ubrizgavanja injekcije
• osip i/ili crvenilo po koži

Povremene (javljaju se kod više od 1 od 1000 osoba)

• konvulzije (grčevi i napadi)

Svi pacijenti

Nepoznata učestalost

• ozbiljne alergijske reakcije koje podrazumjevaju:
• iznenadne, po život opasne alergijske reakcije (anafilaksa)
• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla što može izazvati otežano gutanje ili disanje (angioedem)
• zadihanost (alergijski bronhospazam)
• osip po koži
• koprivnjača (urtikarija)

Ukoliko neko od neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili ukoliko primijetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, o tome obavijestite vašeg lekara ili farmaceuta.

Čuvati lijek Aranesp® van domašaja i vidokruga djece!

Aranesp® se na smije koristiti poslije datuma naznačenog na kutiji i na nalepnici na napunjenom injekcionom špricu posle EXP, odnosno posljednjeg dana označenog mjeseca!

Lijek se čuva u frižideru, na temperaturi od 2C - 8C . Ne zamrzavati. Ako mislite da je Aranesp® bio zamrznut, nemojte ga upotrijebiti.

Jednom kad se špric izvadi iz frižidera i drži prije injiciranja na sobnoj temperaturi približno 30 minuta prije primjene, mora se ili upotrijebiti u roku od 7 dana ili ukloniti.

Napunjeni injekcioni špric se čuva u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Ne upotrebljavajte Aranesp® ukoliko primijetite da je sadržaj napunjenog injekcionog šprica zamućen ili sadrži čestice.

Ljekovi ne smiju da se odstranjuju putem otpadnih voda ili odlaganjem u kućno smeće. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da odložite lijek koji vam više nije potreban. Ove mjere doprinose zaštiti čovjekove okoline.

Šta sadrži lijek Aranesp®

• Aktivna supstanca je darbepoetin alfa.

Napunjeni injekcioni špric sadrži 10 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 80 µg, 100 µg, 150 µg, 300 µg ili 500 µg (mikrograma) darbepoetina alfa.

• Ostali sastojci lijeka su: natrijum-dihidrogenfosfat monohidrat, dinatrijum-hidrogenfosfat bezvodni, natrijum-hlorid, polisorbat 80 i vodu za injekcije.

Kako izgleda lijek Aranesp® i sadržaj pakovanja

Aranesp® je bistar, bezbojan ili blago sedefast rastvor u napunjenom injekcionom špricu.

Aranesp® je dostupan u pojedinačnom pakovanju, bez blistera u pakovanju. Ne moraju sve veličine pakovanja biti u prometu.

Nosilac dozvole

Amicus Pharma d.o.o.

Moskovska 63-4, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AMGEN EUROPE B.V.

Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Holandija

Ukoliko su Vam potrebne dodatne informacije o ovom lijeku, molimo Vas obratite se lokalnom zastupniku.

Amicus Pharma d.o.o. Moskovska 63-4, 81000 Podgorica, Crna Gora

Ovo uputstvo je posljedjnji put odobreno

April, 2013.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; Izuzetno na recept.

Broj i datum dozvole:

Aranesp® 10 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/150 – 8180 od 12.04.2013

Aranesp® 20 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/151 – 8181 od 12.04.2013

Aranesp® 30 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/152 – 8182 od 12.04.2013

Aranesp® 40 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/154 – 8183 od 12.04.2013

Aranesp® 50 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/155 – 8184 od 12.04.2013

Aranesp® 60 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/156 – 8185 od 12.04.2013

Aranesp® 80 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/157 – 8186 od 12.04.2013

Aranesp®100 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/158 – 8187 od 12.04.2013

Aranesp® 150 μg,1 napunjen injekcioni špric 2030/13/159 – 8188 od 12.04.2013

Aranesp® 300 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/160 – 8189 od 12.04.2013

Aranesp® 500 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/161 – 8316 od 12.04.2013