ANGELIQ® 2 mg + 1 mg film tableta

Hormonska supstituciona terapija (HST) simptoma uzrokovanih nedostatkom estrogena kod žena koje su više od godinu dana u postmenopauzi.

Prevencija osteoporoze kod žena u postmenopauzi sa visokim rizikom od pojave budućih fraktura koje ne podnose, ili kod kojih postoje kontraindikacije za druge medicinske proizvode odobrene za prevenciju osteoporoze. (Takođe vidite dio 4.4)

Iskustva sa liječenjem žena starijih od 65 godina su ograničena.

Žene koje ne uzimaju hormonsko supstitucionu terapiju (HST) ili žene koje prelaze sa nekog drugog kontinuiranog kombinovanog proizvoda mogu početi liječenje u bilo kom trenutku. Kod žena koje prelaze sa cikličnog, sekvencijalnog kombinovanog HST režima, liječenje Angeliq®-om treba započeti dan nakon završetka kompletnog prethodnog terapijskog ciklusa.

Doziranje

Uzima se po jedna tableta dnevno. Svako blister pakovanje je dovoljno za 28 dana terapije.

Način primjene

Tablete se gutaju cijele sa malo tečnosti, bez obzira na uzimanje hrane.

Terapija je kontinuirana, što znači da se po završetku jednog pakovanja odmah počinje sa sljedećim, bez pauze.

Poželjno je uzimati tablete u isto vrijeme svakog dana.

U slučaju da pacijentkinja zaboravi da uzme tabletu, treba da je uzme što je prije moguće. Ukoliko je prošlo više od 24 časa, ne uzima se dodatna tableta. Ukoliko je zaboravljeno nekoliko tableta, može se javiti vaginalno krvarenje.

Za liječenje simptoma postmenopauze treba koristiti najmanju efektivnu dozu.

Za početak i nastavak liječenja simptoma postmenopauze, treba koristiti najnižu efektivnu dozu tokom najkraćeg perioda (takođe vidite dio 4.4).

• Nedijagnostikovano genitalno krvarenje
• Karcinom dojke, sumnja na karcinom dojke ili njegovo postojanje u anamnezi
• Estrogen-zavisni maligni tumori ili sumnja da oni postoje (npr. karcinom endometrijuma)
• Neliječena hiperplazija endometrijuma
• Prethodna idiopatska ili postojeća venska tromboembolija (tromboza dubokih vena, plućna embolija)
• Akutna ili nedavna tromboembolijska bolest (npr. angina pektoris, infarkt miokarda)
• Akutno oboljenje jetre ili oboljenja jetre u anamnezi ako se testovi funkcije jetre nisu vratili na fiziološke vrijednosti
• Porfirija
• Teška renalna insuficijencija ili akutno otkazivanje bubrega
• Poznata preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka.

Za liječenje simptoma postmenopauze, HST treba početi samo kod simptoma koji negativno utiču na kvalitet života. U svim slučajevima treba izvršiti pažljivu procjenu rizika i koristi najmanje jednom godišnje, a HST treba nastaviti samo dok korist prevazilazi rizik.

Angeliq® tablete sadrže laktozu. Stoga ga ne smiju koristiti bolesnici koji imaju nasljedni poremećaj intolerancije galaktoze, deficijenciju Lapp laktaze ili malapsorpciju glukoze-galaktoze.

Ljekarski pregled / praćenje

Prije početka ili ponovnog uspostavljanja HST, treba uzeti kompletnu ličnu i porodičnu anamnezu. Prilikom pregleda, (uključujući karlicu i dojke), posebnu pažnju treba obratiti na informacije u anamnezi, kontraindikacije za uzimanje lijeka, kao i upozorenja za njegovu upotrebu. Tokom liječenja se preporučuju periodični pregledi, čiju učestalost treba individualno prilagoditi svakoj ženi. Ženama

treba objasniti koje promjene u dojkama treba da prijave ljekaru ili medicinskoj sestri. Ispitivanja, uključujući mamografiju, treba vršiti u skladu sa važećim prihvaćenim pravilima struke, uzimajući u obzir i kliničke potrebe pojedinca.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ukoliko postoji bilo koje od dolje navedenih stanja, ako su se javila prethodno i / ili se pogoršala tokom trudnoće ili prethodne hormonske terapije, pacijentkinju treba pažljivo pratiti. Treba uzeti u obzir da se ova stanja mogu javiti ponovo ili pogoršati tokom liječenja Angeliq®-om, a naročito:

• Lejomiomi materice (fibromi maternice) ili endometrioza;
• Postojanje rizičnih faktora za nastanak tromboembolijskih poremećaja ili njihovo postojanje u anamnezi (vidjeti dolje);
• Faktori rizika za estrogen-zavisne tumore, npr. nasljeđe 1. stepena za karcinom dojke
• Hipertenzija;
• Bolesti jetre (npr. adenom jetre);
• Šećerna bolest sa ili bez zahvaćenosti krvnih sudova;
• Holelitijaza;
• Migrena ili (jaka) glavobolja;
• Sistemski lupus eritematozus;
• Postojanje hiperplazije endometrijuma u anamnezi (vidjeti dolje);
• Epilepsija;
• Astma;
• Otoskleroza.

Razlozi koji zahtjevaju trenutni prekid liječenja:

Terapiju treba prekinuti u slučaju otkrivanja kontraindikacije i u sljedećim situacijama:

• žutica ili pogoršanje funkcije jetre;
• značajan porast krvnoga pritiska;
• javljanje migrenoznoga tipa glavobolje prvi put;
• trudnoća.

Hiperplazija endometrijuma

Rizik od hiperplazije endometrijuma i karcinoma je povećan kada se estrogeni primjenjuju sami tokom produženog vremenskog perioda (vidjeti dio 4.8). Dodavanje nekog progestagena tokom najmanje 12 dana po ciklusu kod žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji u velikoj mjeri smanjuje rizik.

Probojno krvarenje i takčasto krvarenje se mogu javiti tokom prvih mjeseci liječenja. Ako se probojno ili takčasto krvarenje jave nakon izvjesnog vremena trajanja terapije, ili se nastave nakon prekida liječenja, treba ispitati razlog, što može da uključi biopsiju endometrijuma radi isključenja maligniteta endometrijuma.

Karcinom dojke

Randomizovano placebo kontrolisano ispitivanje, studije Inicijativa za zdravlje žena (Women’s Health Initiative study - WHI) i epidemiološka studija, uključujući Studiju milion žena (Million Women Study - MWS), su prijavili povećanje rizika od pojave karcinoma dojke kod žena koje kao HST primaju estrogene, kombinacije estrogen-progestagen ili tibolon tokom nekoliko godina (vidjeti dio 4.8). Za sve HST, preteran rizik postaje očigledan već nakon nekoliko godina primjene i povećava se sa dužinom primjene, ali se vraća na osnovnu liniju tokom nekoliko (najduže pet) godina nakon prekida liječenja.

U MWS, relativni rizik pojave karcinoma dojke pri primjeni konjugovanih estrogena konja (conjugated equine estrogens - CEE) ili estradiola (E2) je bio veći kada je dodat progestagen, bilo sekvencijalno ili kontinuirano, bez obzira na tip progestagena. Nije bilo dokaza o razlici rizika zbog način primjene.

U WHI studiji je kontinuiran kombinovan konjugovan estrogen konja i medroksiprogesteron-acetat (CEE + MPA) korišćen proizvod koji je bio povezan sa karcinomima dojke koji su bili nešto veći i češće su imali metastaze u limfnim čvorovima, u poređenju sa placebom.

HST, naročito estrogen-progestagen kombinovano liječenje, povećava gustinu mamografskih snimaka, što može negativno da utiče na radiološku detekciju karcinoma dojke.

Venska tromboembolija

HST je povezan sa većim relativnim rizikom razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Jedno randomizovano kontrolisano ispitivanje i epidemiološke studije su otkrili dva do tri puta veći rizik kod korisnica u poređenju sa onima koje to nisu. Za one koje nisu korisnice, procijenjeno je da je broj slučajeva VTE koji će se javiti tokom perioda od 5 godina oko 3 na 1000 žena starosti 50-59 godina i 8 na 1000 žena starosti 60–69 godina. Procijenjeno je da će kod zdravih žena koje koriste HST tokom 5 godina, broj dodatnih slučajeva VTE tokom perioda od 5 godina biti između 2 i 6 (najbolja procjena=4) na 1000 žena starosti 50-59 godina i između 5 i 15 (najbolja procjena=9) na 1000 žena starosti 60-69 godina. Ovakav događaj je vjerovatniji tokom prve godine HST nego kasnije.

Opšte prepoznati faktori rizika za VTE uključuju ličnu ili porodičnu anamnezu, izraženu gojaznost (BMI>30 kg/m2) i sistemski lupus eritematozus (SLE). Nema koncenzusa o mogućoj ulozi proširenih vena za VTE.

Pacijenti sa istorijom VTE ili poznatim trombofilnim stanjima imaju povećani rizik za VTE. HST može povećati ovaj rizik. Ličnu ili izraženu porodičnu istoriju tromboembolije ili rekurentnih spontanih abortusa treba ispitati da bi se isključila predispozicija za trombofiliju. Dok se ne uradi detaljna ocjena trombofilnih faktora ili počne liječenje antikoagulansima, primjenu HST kod takvih pacijenata treba smatrati kontraindikovanom. Žene koje su već na antikoagulantnoj terapiji zahtijevaju pažljivo razmatranje odnosa prednost/rizik kod primjene HST.

Rizik pojave VTE se može privremeno povećati produženom imobilizacijom, većom traumom ili većom hirurškom intervencijom. Kao i kod svih postoperativnih pacijenata, velika se pažnja mora posvetiti mjerama profilakse radi sprječavanja VTE nakon hirurških intervencija. Kada je vjerovatno da će nakon elektivne hirurške intervencije slijediti produžena imobilizacija, naročito kod operacija

abdomena ili ortopedskih hirurških intervencija na donjim ekstremitetima, treba razmotriti privremeno prekidanje HST 4 do 6 nedjelja ranije, ako je moguće. Liječenje ne treba obnoviti dok žena ne postane potpuno mobilna.

Ako se VTE javi nakon početka terapije, treba prekinuti sa uzimanjem lijeka. Pacijentima treba reći da se odmah jave svom ljekaru ako uoče potencijalni simptom tromboembolije (npr. bolni otok noge, iznenadan bol u grudima, dispnea).

Obolenje koronarnih arterija (CAD)

Iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja nema dokaza o kardiovaskularnim dobitima od kontinuiranih kombinovanih konjugovanih estrogena i medroksiprogesteron acetata (MPA). Dva velika klinička ispitivanja (WHI i HERS t.j. Srce i studija zamjene estrogena/progestina - Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) su pokazala moguće povećanje rizika od pojave kardiovaskularnog morbiditeta tokom prve godine korišćenja, a nikakvu ukupnu korist. Za druge HST proizvode postoje samo ograničeni podaci iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja efekata na kardiovaskularni morbiditet ili mortalitet. Stoga, nije sigurno da li se ovi nalazi odnose i na druge HST proizvode.

Moždani udar

Jedno veliko randomizovano kliničko ispitivanje (WHI ispitivanje) je otkrilo sekundarni ishod, povećanje rizika pojave ishemijskog moždanog udara kod zdravih žena tokom liječenja kontinuiranim kombinovanim konjugovanim estrogenima i MPA. Kod žena koje ne koriste HST, procijenjeno je da je broj slučajeva moždanog udara koji će se javiti tokom perioda od 5 godina oko 3 na 1000 žena starosti 50-59 godina i 11 na 1000 žena starosti 60-69 godina. Procijenjeno je da će kod žena koje koriste konjugovane estrogene i MPA tokom 5 godina, broj dodatnih slučajeva biti 0-3 (najbolja procjena=1) na 1000 korisnica starosti 50-59 godine i 1-9 (najbolja procjena=4) na 1000 korisnica starosti 60-69 godina. Nije poznato da li se povećanje rizika proteže i na druge HST proizvode.

Karcinom jajnika

Dugoročno (najmanje 5-10 godina) korišćenje HST proizvoda samo sa estrogenima kod žena koje su imale histerektomiju je povezano sa povećanjem rizika pojave karcinoma jajnika u nekim epidemiološkim studijama. Nije sigurno da li dugoročno korišćenje kombinovanih HST nosi drugačiji rizik od proizvoda koji sadrže samo estrogen.

Ostala stanja

Estrogeni mogu da izazovu zadržavanje tečnosti, tako da pacijenti sa srčanom i bubrežnom disfunkcijom treba pažljivo da se prate.

Žene sa već postojećom hipertrigliceridemijom treba pažljivo da se prate tokom terapije zamjene estrogena ili terapije zamjene hormona, jer su prijavljeni rijetki slučajevi velikog povećanja triglicerida u plazmi što dovodi do pankreatitisa tokom terapije estrogenom u ovom stanju.

Estrogeni povećavaju nivo globulina koji vezuje tiroidne hormone (thyroid binding globulin - TBG), dovodeći do povećanja ukupnog tiroidnoh hormona u cirkulaciji, mjereno preko protein-vezanog joda (PBI), nivoi T4 (putem kolone ili putem radioimuno testa) ili T3 nivoi (putem radioimuno testa). Uzimanje T3 smole je smanjeno, odražavajući povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog

• Demencija

Kliničke studije preparata koji sadrže KEE pružile su malo dokaza o povećanom riziku od pojave demencije kod žena koje su započele terapiju sa 65 i više godina starosti. Rizik može biti smanjen ako je terapija započeta u ranoj menopauzi, kao što je zapaženo u ostalim studijama. Nije poznato da li se ovi nalazi takođe odnose i na druge preparate za HST.

Tumori

• Karcinom dojke

U kliničkim i opservacionim studijama opisuje se povećani rizik od pojave karcinoma dojke kod žena koje su nekoliko godina koristile HST. Ovi nalazi mogu biti posljedica ranije postavljene dijagnoze, ili uticaja na rast prethodno postojećeg tumora, ili kombinacije ova dva razloga.

Procjena ukupnog relativnog rizika od pojave karcinoma dojke date u više od 50 epidemioloških studija kretale su se u većini studija između 1 i 2.

Relativni rizik raste sa dužinom terapije, a manji je ili čak i moguće neutralan pri korišćenju terapije čistim estrogenom.

Dvije velike randomizirane studije sa samim KEE ili kontinuiranim davanjem skupa sa MPA pokazale su postojanje rizika koje se procjenjuje na 0,77 (95% CI: 0,59-1,01) ili 1,24 (95%CI: 1,01-1,54) poslije približno 6 godina HST. Nije poznato da li su povećanim rizikom obuhvaćeni i drugi proizvodi za HST.

Sličan porast pojave karcinoma dojke zapažen je npr. pri kašnjenju prirodne menopauze, zloupotrebi alkohola ili gojaznosti.

Potrebno je da prođe nekoliko godina poslije prestanka uzimanja HST da povećani rizik nestane.

U većini studija opisuju se bolje diferencirani tumori kod osoba koje koriste ili su koristile HST u odnosu na tumore kod osoba koje nijesu koristile lijekove. Ne postoje relevantni podaci koji se odnose na širenje tumora izvan dojki.

T3 su nepromijenjene. Drugi proteini koji vezuju mogu biti povišeni u serumu, t.j. globulin koji vezuje

kortikoide (CBG), globulin koji vezuje polne hormone (SHBG), dovodeći do povećanja kortikosteroida i polnih steroida u cirkulaciji, tim redom. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona su nepromijenjene. Drugi proteini plazme mogu biti povišeni (angiotenzinogen/renin substrat, alfa-I-antitripsin, ceruloplazmin).

Nema ubjedljivih dokaza o poboljšanju kognitivne funkcije. Postoje izvjesni dokazi iz WHI ispitivanja o povećanju rizika pojave vjerovatne demencije kod žena koje počnu da koriste kontinuirane kombinovane CEE i MPA nakon 65. godine. Nije poznato da li se ti nalazi odnose na mlađe žene u postmenopauzi ili i na druge HST proizvode.

Progestinska komponenta u Angeliq®-u je jedan aldosteronski antagonist koji pokazuje blage osobine da štedi kalijum. U većini slučajeva, ne treba očekivati bilo kakvo povećanje nivoa kalijuma u serumu. U jednoj kliničkoj studiji, međutim, kod nekih pacijentkinja sa blagom ili umjerenom bubrežnom disfunkcijom i uz istovremeno korišćenje medicinskih proizvoda koji štede kalijum (poput ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili NSAIL) nivoi kalijuma u serumu su se blago, ali ne značajno povećali tokom unosa drospirenona. Stoga se preporučuje provjera nivoa kalijuma u serumu tokom prvog mjeseca liječenja kod pacijentkinja koje dolaze sa renalnom insuficijencijom i prije liječenja niskog nivoa kalijuma u serumu u gornjem referentnom rasponu, a naročito tokom istovremene primjene medicinskih proizvoda koji štede kalijum (takođe vidjeti dio 4.5).

Kod žena sa povišenim krvnim pritiskom može da dođe do pada krvnog pritiska tokom liječenja Angeliq®-om, usljed aktivnosti drospirenona kao aldosteronskog antagonista ( vidjeti dio 5.1). Lijek Angeliq® ne treba koristiti za liječenje hipertenzije. Žene sa hipertenzijom treba da se liječe u skladu sa uputstvima za hipertenziju.

Hloazma se može javiti povremeno, naročito kod žena sa istorijom chloazma gravidarum. Žene sklone hloazmi treba da izbjegavaju izlaganje suncu ili ultravioletnom zračenju dok uzimaju HST.

Svaka tableta ovog medicinskog proizvoda sadrži 46 mg laktoze. Pacijentkinje sa rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze koje su na ishrani bez laktoze, treba da uzmu u obzir ovu količinu.

Efekti drugih lijekova na Angeliq®

Metabolizam estrogena (i progestagena) se može povećati istovremenim korišćenjem supstanci za koje je poznato da indukuju enzime koji metabolišu lijek, specifično citohrom P450 enzim, kao što su antikonvulzivi (npr. fenobarbiton, fenitoin, karbamezapin) i antiinfektivni lijekovi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ritonavir i nelfinavir, mada poznati kao jaki inhibitori, nasuprot tome pokazuju osobine da indukuju kada se istovremeno koriste sa steroidnim hormonima. Biljni preparati koji sadrže kantarion (Hipericum perforatum) mogu indukovati metabolizam estrogena [i progestagena].

Klinički, povećanje metabolizma estrogena i progestagena može da dovede do smanjenja efekta i promjena u krvarenju iz uterusa.

Glavni metaboliti drospirenona se generišu bez uključenja sistema citohrom P450. Zato nije vjerovatno da će inhibitori ovog enzimskog sistema uticati na metabolizam drospirenona.

Interakcija Angeliq® sa drugim medicinskim proizvodima

Na osnovu in vitro studija inhibicije i in vivo studija interakcije kod ženskih dobrovoljaca koje su primale dnevno doze stanja ravnoteže od 3 mg drospirenona i omeprazol, simvastatin, ili midazolam kao marker substrat, klinički relevantne interakcije drospirenona sa metabolizmom drugih lijekova posredovanim citohrom P450 enzimom nisu vjerovatne.

Nije vjerovatno da će istovremeno korišćenje Angeliq® i bilo NSAIL ili ACE inhibitora/antagonista angiotenzin II receptora povećati kalijim u serumu. Međutim, istovremena primjena sva tri tipa liječenja zajedno može da izazove malo povećanje kalijuma u serumu, koje je izraženije kod žena sa dijabetesom.

Žene sa hipertenzijom liječene sa Angeliq®-om i antihipertenzivima mogu iskusiti dodatno sniženje krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Angeliq® nije indikovan u periodu trudnoće. Ako do trudnoće dođe tokom liječenja Angeliq®-om, liječenje treba odmah prekinuti. Za drospirenon nisu dostupni bilo kakvi klinički podaci o izlaganju tokom trudnoće.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost ( vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Rezultati većine epidemioloških studija do danas vezanih za slučajno izlaganje fetusa kombinacijama estrogena sa drugim progestagenima nisu ukazale na teratogeni ili fetotksični efekat.

Dojenje

Angeliq® nije indikovan u periodu dojenja.

Lijek Angeliq® nema uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i mašinama.

Dolje prikazana tabela sadrži neželjena dejstva po MedDRA klasifikaciji sistema organa (MedDRA SOCs). Učestalosti se zasnivaju na podacima kliničkih ispitivanja. Neželjene reakcije su zabilježene u 7 kliničkih studija Faze III (n=2424 žene) i razmatrane su kao u najmanju ruku možda kauzalno povezane sa Angeliq® (E2 1 mg/DRSP doze 0,5, 1, 2, ili 3 mg).

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile bol u grudima (> 10%) i tokom prvih nekoliko mjeseci liječenja, krvarenje i tačkasto krvarenje (> 10%). Nepravilna krvarenja obično prestaju tokom nastavljenog liječenja (vidjeti dio 5.1). Učestalost krvarenja opada sa trajanjem liječenja.

Organ/organski sistem

Česta

(1/100, < 1/10)

Povremena

(1/1 000, < 1/100)

Rijetka

(< 1/1 000)

Krv i limfa

Anemija

Metabolizam i ishrana

Povećanje tjelesne težine

Smanjenje tjelesne težine

Anoreksija

Pojačan apetit

Hiperlipidemija

Psihijatrijska neželjena dejstva

Depresija

Emocionalna labilnost

Nervoza

Poremećaj spavanja

Anksioznost

Smanjen libido

Nervni sistem

Glavobolja

Parestezije

Smanjena koncentracija

Blaga vrtoglavica

Vrtoglavica

Oko

Oboljenje oka

Poremećaj vida

Uvo i labirint

Zujanje u ušima

Srce

Palpitacije

Vaskularni sistem

Embolije

Venska tromboza

Hipertenzija

Migrena

Tromboflebitis

Varikozne vene

Poremećaji organa za disanje, toraksa i medijastinuma

Dispnea

Gastrointestinalni sistem

Abdominalni bol

Mučnina

Uvećanje abdomena

Gastrointestinalne tegobe

Proliv

Zatvor

Povraćanje

Suvoća usta

Gasovi

Promjena čula ukusa

Hepatobilijarni sistem

Abnormalni funkcionalni testovi jetre

Holelitijaza

Koža i subkutano tkivo

Oboljenja kože

Akne

Alopecija

Svrab

Osip

Hirzutizam

Oboljenja kose

Mišićno-skeletni sistem i vezivno tkivo

Bol u ekstremitetima

Bol u leđima

Bol u zglobovima

Grčevi mišića

Bolovi u mišićima

Bubrezi i mokraćna bešika

Oboljenja urinarnog trakta

Infekcije urinarnog trakta

Reproduktivni sistem i dojke

Benigni tumori dojke

Uvećanje dojki

Uvećanje fibroma materice

Benigni tumori grlića materice

Menstrualni poremećaji

Vaginalni sekret

Karcinom dojke

Hiperplazija endometrijuma

Benigni tumori materice

Fibrocistične promjene na dojkama

Poremećaji materice

Poremećaji jajnika

Poremećaji grlića

Bol u karlici

Vulvovaginalna oboljenja

Vaginalna kandidijaza

Vaginitis

Suvoća vagine

Salpingitis

Galaktoreja

Opšta oboljenja i promjene na mjestu primjene

Astenija

Lokalizovani edemi

Generalizovani edemi

Bol u grudima

Slabost

Pojačano znojenje

Jeza

Korišćen je najpribližniji MedDRA termin za opis određenih reakcija, njihovih sinonima i povezanih stanja.

Dodatne informacije dobijene iz ispitivanja na specijalnim populacijama:

Sljedeća neželjena dejstva, u najmanju ruku vjerovatno povezan sa primjenom preparata Angeliq®, prema procjeni istraživača, opisana u 2 kliničke studije kod žena sa hipertenzijom.

Metabolizam i ishrana

Hiperkalemija

Oboljenja srca

Insuficijencija srca, atrijalni flater, produženje QT intervala, kardiomegalija

Ispitivanja

Povišenje koncentracije aldosterona u krvi.

Sljedeća neželjena dejstva opisana su tokom primjene HST:

Erythema nodosum, erythema multiforme, hloazma i hemoragijski dermatitis.

Karcinom dojke

Prema dokazima iz velikog broja epidemiološkoh studija i jednog randomizovano placebo kontrolisanog ispitivanja, Inicijative za zdravlje žena (WHI), ukupni rizik pojave karcinoma dojke povećava se sa povećanom dužinom korišćenja HST kod sadašnjih ili nedavnih korisnica HST.

Za HST koja sadrži samo estrogen, procjene relativnog rizika (RR) iz ponovne analize originalnih podataka iz 51 epidemiološke studije (pri čemu je > 80% korišćenih HST bilo HST samo sa estrogenom) i iz epidemiološke Studije milion žena (MWS) su slične, sa 1,35 (95% CI: 1,21–1,49) i 1,30 (95% CI: 1,21–1,40), tim redom.

Za estrogen plus progestagen kombinovanu HST, veći broj epidemioloških studija je prijavio ukupan povećan rizik pojave karcinoma dojke nego samo za estrogene.

MWS je prijavila, u poređenju sa onima koje nikada nisu koristile, da je korišćenje raznih tipova estrogen-progestagen kombinovane HST bilo povezano sa većim rizikom pojave karcinoma dojke (RR=2,00, 95% CI: 1,88–2,12) od korišćenja samo estrogena (RR=1,30, 95% CI: 1,21–1,40) ili korišćenja tibolona (RR=1,45, 95% CI: 1,25-1,68).

WHI ispitivanje je prijavilo procjenu rizika od 1,24 (95% CI: 1,01–1,54) nakon 5,6 godina korišćenja estrogen/progestagen kombinovane HST (CEE + MPA) kod svih korisnica, u poređenju sa placebom.

Apsolutni rizici izračunati iz MWS i WHI ispitivanja su prikazani u daljem tekstu.

Iz poznate prosječne učestalosti karcinoma dojke u razvijenim zemljama, MWS je procijenila da:

- Za žene koje ne koriste HST, oko 32 od svakih 1000 se očekuje dijagnoza karcinoma dojke između 50. i 64. godine.

- Na 1000 sadašnjih ili nedavnih korisnika HST, broj dodatnih slučajeva tokom odgovarajućeg perioda će biti:

Za korisnice supstitucione terapije samo sa estrogenom

• između 0 i 3 (najbolja procjena=1.5) za korišćenje od 5 godina
• između 3 i 7 (najbolja procjena=5) za korišćenje od 10 godina

Za korisnice estrogen plus progestagen kombinovane HST

• između 5 i 7 (najbolja procjena=6) za korišćenje od 5 godina
• između 18 i 20 (najbolja procjena=19) za korišćenje od 10 godina

WHI ispitivanje je procijenilo da će nakon 5,6 godina praćenja žena od 50 do 79 godina, dodatnih 8 slučajeva invazivnog karcinoma dojke biti očekivano usljed estrogen-progestagen kombinovane HST (CEE +MPA) na 10.000 žena godina.

Prema izračunavanju iz podataka ispitivanja procijenjeno je:

Za 1000 žena u placebo grupi,

• oko 16 slučajeva invazivnog karcinoma dojke bi bilo dijagnostikovano tokom 5 godina.

Za 1000 žena koje su koristile estrogen + progestagen kombinovanu HST (CEE + MPA), broj dodatnih slučajeva bi bio

• između 0 i 9 (najbolja procjena=4) za 5 godina korišćenja.

Broj dodatnih slučajeva karcinoma dojke kod žena koje koriste HST je u širem smislu sličan kao kod žena koje počinju HST bez obzira na starost na početku (između 45 i 65 godina) ( vidjeti dio 4.4).

Karcinom endometrijuma

Kod žena sa intaktnim uterusom, rizik pojave hiperplazije endometrijuma i karcinoma endometrijuma povećava se sa produženjem trajanja neoponiranog korišćenja estrogena. Prema podacima epidemiološkoh studija, najbolja procjena rizika je da se za žene koje ne koriste HST očekuje da će oko 5 na svakih 1000 imati dijagnostikovan karcinom endometrijuma između 50. i 65. godine. U zavisnosti od trajanja liječenja i doze estrogena, prijavljeno povećanje rizika od karcinoma endometrijuma kod korisnica neoponiranog estrogena varira od 2-strukog do 12-strukog povećanja u poređenju sa onima koje nisu korisnice. Dodavanje progestagena na terapiju samo estrogenom, u velikoj mjeri smanjuje ovaj povećani rizik.

Druge neželjene reakcije su prijavljene u vezi sa liječenjem estrogen/progestagen.

• Estrogen zavisne neoplazme, benigne i maligne, npr. karcinom endometrijuma.

• Venska tromboembolija, tj. tromboza dubokih vena nogu ili karlice i plućna embolija, je češća među korisnicama terapije zamjene hormona nego među onima koje nisu korisnice. Za dodatne informacije vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.

• Infarkt miokarda i moždani udar.

• Oboljenje žučne kese.

• Poremećaji kože i potkožnih tkiva: kloazma, eritema multiforme, eritema nodozum, vaskularna purpura.

• Vjerovatna demencija ( vidjeti dio 4.4).

U kliničkim studijama na muškim dobrovoljcima, doze do 100 mg drospirenona su se dobro podnosile. Na osnovu opšteg iskustva sa kombinovanim oralnim kontraceptivima, simptomi koji bi mogli da se jave su mučnina i povraćanje a kod mladih djevojaka i nekih žena – vaginalno krvarenje. Ne postoje specifični antidoti, i zato liječenje treba da bude simptomatsko.

Farmakoterapijska grupa:

Kombinacija estrogena i gestagena

ATC kod:

G03FA17

Estradiol

Angeliq® sadrži sintetički 17ß-estradiol, koji je hemijski i biološki identičan sa endogenim humanim estradiolom. On zamjenjuje gubitak proizvodnje estrogena kod žena u menopauzi i olakšava simptome menopauze. Estrogeni sprječavaju gubitak kosti nakon menopauze ili ovariektomije.

Drospirenon

Drospirenon je sintetički progestagen.

Pošto estrogeni pospješuju rast endometrijuma, neoponirani estrogeni povećavaju rizik od pojave hiperplazija endometrijuma i kancera. Dodatak progestagena smanjuje, ali ne eliminiše, estrogenom uzrokovan rizik pojave hiperplazija endometrijuma kod žena koje nisu podvrgnute histerektomiji.

Drospirenon pokazuje aktivnost antagonista aldosterona. Stoga se mogu uočiti povećanje natrijuma i ekskrecije vode i smanjenje ekskrecije kalijuma.

U studijama na životinjama, drospirenon nema estrogenu, glukokortikoidnu ili antiglukokortikoidnu aktivnost.

Informacije iz kliničkih ispitivanja

• Olakašanje simptoma nedostatka estrogena i šema krvarenja

Olakšanje simptoma menopauze je postignuto tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja.

Amenoreja je uočena kod 73% žena tokom 10.-12. mjeseca liječenja. Probojno krvarenje i/ili tačkasto krvarenje se javilo kod 59% žena tokom prva tri mjeseca liječenja i kod 27% tokom 10.-12. mjeseca liječenja.

• Prevencija osteoporoze

Nedostatak estrogena u menopauzi je povezan sa povećanjem razgradnje kosti i smanjenjem koštane mase. Efekat estrogena na gustinu minerala kosti je dozno zavisan. Čini se da je zaštita efikasna dok traje liječenje. Nakon prekida HST, koštana masa se gubi brzinom koja je slična onoj kod neliječenih žena.

Dokazi iz WHI ispitivanja i meta analiziranih ispitivanja pokazuju da korišćenje HST u kontinuitetu, samog ili u kombinaciji sa nekim progestogenom – davanih uglavnom zdravim ženama – smanjuje rizik pojave fraktura kuka, pršljenova i drugih fraktura usljed osteoporoze. HST može takođe da spriječi frakture kod žena sa malom gustinom kosti i/ili ustanovljenom osteoporozom, ali su dokazi za to ograničeni.

Nakon 2 godine liječenja Angeliq®-om, povećanje gustine kosti kuka (BMD) je bilo 3,96 ± 3,15% (prosjek ± SD) kod pacijentkinja sa osteopenijom i 2,78 ± 1,89% (prosjek ± SD) kod pacijentkinja bez osteopenije. Procenat žena koje su održale ili povećale BMD u zoni kuka tokom liječenja je bio 94,4% kod pacijentkinja sa osteopenijom i 96,4% kod pacijentkinja bez osteopenije.

Angeliq® je takođe imao efekta na BMD lumblne kičme. Povećanje nakon 2 godine je bilo 5,61 ± 3,34% (prosek ± SD) kod žena sa osteopenijom i 4,92 ± 3,02% (prosek ± SD) kod žena bez osteopenije.

Procenat žena sa osteopenijom koje su održale ili poboljšale BMD u lumbalnoj zoni tokom liječenja je bio 100% , dok je taj procenat bio 96,4% kod žena bez osteopenije.

• Antimineralokortikoidna aktivnost

Drospirenon je antagonist aldosterona što može rezultirati snižavanjem krvnog pritiska kod hipertenzivnih žena. U dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju žena u postmenopauzi sa hipertenzijom koje su liječene Angeliq®-om (n=123) tokom 8 nedjelja došlo je do značajnog sniženja vrijednosti sistolnog/dijastolnog pritiska (mjerenje manžetom u poređenju sa početnom vrijednošću -12/-9 mmHg, ispravljeno za placebo efekat -3/-4 mm Hg; 24satno ambulantno mjerenje pritiska nasuprot početnoj vrijednosti -5/-3 mm Hg, ispravljeno za placebo efekat -3/-2 mm Hg).

Angeliq® ne treba koristiti za liječenje hipertenzije. Žene sa hipertenzijom treba liječiti prema terapijskim smjernicama liječenja hipertenzije.

Drospirenon

Resorpcija

Nakon oralne primjene drospirenon se brzo i potpuno resorbuje. Pri jednostrukoj primjeni, maksimalna koncentracija u serumu od oko 21,9 ng/ml se dostiže oko 1 sat nakon unosa. Nakon ponovljene primjene, maksimalna koncentracija stanja ravnoteže od 35,9 ng/ml se postiže nakon oko 10 dana. Apsolutna biološka dostupnost je između 76 i 85%. Istovremen unos hrane nije uticao na biološku dostupnost.

Distribucija

Nakon oralne primjene, nivoi drospirenona u serumu opadaju u dvije faze sa prosječnim vrijednostima za terminalno poluvrijeme eliminacije od oko 35–39 sati. Drospirenon je vezan za serum albumin i ne vezuje se za globulin koji vezuje polne hormone (SHBG) ili globulin koji vezuje kortikoide (CBG). Samo 3-5% ukupne koncentracije lijeka u serumu je prisutno u obliku slobodnog steroida. Prosječni volumen distribucije drospirenona je 3,7-4,2 l/kg.

Metabolizam

Drospirenon se ekstenzivno metaboliše nakon oralne primjene. Glavni metaboliti u plazmi su kiseli oblici drospirenona, nastali otvaranjem laktonskog prsten i 4,5-dihidro-drospirenon-3-sulfat, a oba se formiraju bez uključenja P450 sistema. Oba glavna metabolita su farmakološki neaktivna. Drospirenon se metaboliše u manjoj mjeri preko citohroma P450 3A4, prema in vitro podacima. In vitro i kliničke studije ne ukazuju na inhibitorni efekat DRSP na CYP enzime nakon primjene lijeka Angeliq®.

Eliminacija

Brzina metaboličkog klirensa drospirenona u serumu je 1,2-1,5 ml/min/kg a pokazuje variranje između osoba od oko 25%. Drospirenon se izlučuje samo u tragovima u neizmijenjenom obliku. Metaboliti drospirenona se izlučuju sa facesom i urinom sa količnikom ekskrecije od oko 1,2 do 1,4. Poluvrijeme eliminacije izlučenih metabolita sa urinom i fecesom je oko 40 sati.

Uslovi stanja ravnoteže i linearnost

Nakon dnevne oralne primjene Angeliq®, koncentracije drospirenona su dostigle stanje ravnoteže posle oko 10 dana. Nivoi drospirenona u serumu su se akumulirali sa faktorom od oko 2 do 3 kao posljedica odnosa terminalnog poluvremena eliminacije i intervala između doziranja. U stacionarnom stanju, prosječni nivoi drospirenona u serumu fluktuiraju u rasponu 14–36 ng/ml nakon primjene lijeka Angeliq®. Farmakokinetika drospirenona je dozno zavisna u rasponu doziranja od 1 do 4 mg.

Estradiol

Resorpcija

Nakon oralne primjene, estradiol se brzo i kompletno apsorbuje. Tokom apsorpcije i prvog prolaza kroz jetru, estradiol se podvrgava ekstenzivnom metabolizmu, time smanjujuću apsolutnu biološku dostupnost estrogena nakon oralne primjene na oko 5% od doze. Maksimalne koncentracije od oko 22 pg/ml su dostignute 6-8 sati nakon jednokratne oralne primjene Angeliq®. Unos hrane nije uticao na biološku dostupnost estradiola u poređenju sa unosom lijeka na prazan stomak.

Distribucija

Posle oralne primena Angeliq®, uočavaju se samo postepene promjene nivoa estradiola u serumu, unutar intervala primjene od 24 sata. Zbog velikih koncentracija estrogen-sulfata i glukuronida u cirkulaciji sa jedne strane i enterohepatičke recirkulacije sa druge strane, terminalno poluvrijeme eliminacije estradiola predstavlja složeni parametar koji zavisi od svih ovih procesa, a u rasponu je između 13-20 sati posle oralne primjene.

Estradiol se nespecifično vezuje za serumski albumin a specifično za SHBG. Samo je 1-2% cirkulišućeg estradiola prisutno u obliku slobodnog steroida, dok je 40-45% je vezano za SHBG. Očigledni volumen distribucije estradiola nakon jednokratne intravenske primjene je oko 1 l/kg.

Metabolizam

Estradiol se brzo metaboliše i osim estrona i estron sulfata, formira se velik broj drugih metabolita i konjugata. Estron i estriol su poznati kao farmakološki aktivni metaboliti estradiola; samo se estron javlja u relevantnim koncentracijama u plazmi. Estron dostiže oko 6-struko više vrijednosti u plazmi od estradiola. Nivoi estronskih konjugata u plazmi su oko 26 puta viši od odgovarajućih koncentracija slobodnog estrona.

Eliminacija

Nađeno je da je metabolički klirens oko 30 ml/min/kg. Metaboliti estradiola se izlučuju preko urina i žuči sa poluvremenom eliminacije od oko 1 dan.

Uslovi stanja ravnoteže

Nakon dnevne oralne primjene Angeliq®, koncentracije estradiola dostižu stanje ravnoteže posle oko pet dana. Nivoi estradiola u serumu se akumuliraju približno dvostruko. Oralno primijenjen estradiol indukuje formiranje SHBG koji utiče na distribuciju u odnosu na proteine seruma, izazivajući povećanje za SHBG vezane frakcije i smanjenje za albumin vezane i nevezane frakcije, što ukazije na nelinearnost farmakokinetike estradiola nakon unosa lijeka Angeliq®. Sa intervalom doziranja od 24 sata, prosječne koncentracije estradiola u serumu u stanju ravnoteže variraju u rasponu 20-43 pg/ml nakon primjene lijeka Angeliq®. Farmakokinetika estradiola je dozno-proporcionalna u dozama od 1 i 2 mg.

Posebne populacije

• Disfunkcija jetre

Farmakokinetika jednokratene oralne doze od 3 mg DRSP u kombinaciji sa 1 mg estradiola (E2) je ocijenjena na 10 pacijentkinja sa umjerenom disfunkcijom jetre (Child Pugh B) i 10 zdravih žena, uparenih po starosti, težini i pušačkoj istoriji. Prosječni profili kocentracije u serumu-vremena za DRSP su bili uporedivi u obije grupe žena tokom faza resorpcije/distribucije, sa sličnim Cmax i tmax vrijednostima, što ukazuje da disfunkcija jetre nije uticala na brzinu resorpcije. Prosečno terminalno poluvrijeme eliminacije je bio oko 1,8 puta duži, a oko 50% smanjenja u prividnom oralnom klirensu (CL/f) je uočeno kod dobrovoljaca sa umjerenom disfunkcijom jetre u poređenju sa onima sa normalnom funkcijom jetre.

• Disfunkcija bubrega

Efekat renalne insuficijencije na farmakokinetiku DRSP (3 mg dnevno tokom 14 dana) je ispitan na ženama ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega i sa blagom i umjerenom disfunkcijom bubrega. U stanju ravnoteže tokom tretmana DRSP, nivoi DRSP u serumu u grupi sa blagom disfunkcijom bubrega (klirens kreatinina CLcr, 50-80 ml/min) su se mogli uporediti sa onima u grupi sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr, >80 ml/min). Nivoi DRSP u serumu su bili u prosjeku 37% viši u grupi sa umjerenom disfunkcijom bubrega (CLcr, 30-50 ml/min) u poređenju sa onima u grupi sa normalnom funkcijom bubrega. Linearna regresija vrijednosti DRSP PIK(0-24 sati) u odnosu na klirens kreatinina je otkrila 3,5% povećanja sa smanjenjem od 10 ml/min za klirens kreatinina. Ne očekuje se da ovo blago povećanje ima kliničku relevantnost.

Studije na životinjama sa estradiolom i drospirenonom su pokazale očekivane estrogene i gestagene efekte. Nema pretkliničkih podataka o relevantnosti za propisivanje koji bi bili dodatni na one koji su već uključeni u druge dijelove Sažetka karakteristika lijeka.

Jezgro tablete:

Laktoza monohudrat

Kukuruzni skrob

Preželatiniran kukuruzni skrob

Povidon

Magnezijum-stearat (E470b)

Film omotač:

Hipromeloza (E464)

Makrogol 6000

Talk (E553b)

Titanijum-dioksid (E171)

Oksid gvožđa, crveni (E172).

Nije primjenljivo.

5 godina.

Lijek Angeliq® ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Čuvati van domašaja djece.

Blister od providnog polivinil filma (250 μm)/aluminijumske folije (20 μm) sa 28 film tableta sa odštampanim danima u nedjelji.

Veličina pakovanja je 1x 28 tableta.

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Anamneza i redovne kontrole

Ne uzimajte lijek Angeliq® u slučaju da

Posebno pazite sa lijekom Angeliq®

Lijek Angeliq® i krvni ugrušci

Lijek Angeliq®i karcinom

Lijek Angeliq®i oboljenja srca

Lijek Angeliq®i moždani udar

Lijek Angeliq®i gubitak pamćenja

Ostala stanja

Korišćenje drugih lijekova

Trudnoća i dojenje

Upravljanje motornim vozilima i mašinama

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Angeliq®

Ako uzmete više lijeka Angeliq® nego što bi trebalo

Ako zaboravite da uzmete lijek Angeliq®

Ako prestanete da uzimate lijek Angeliq®

Ako treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji

• Moguća neželjena dejstva

• Dodatne informacije

1. ŠTA JE LIJEK ANGELIQ® I ČEMU JE NAMIJENJEN?
Angeliq® je lijek za hormonsku supstitucionu terapiju (HST). On sadrži dva tipa ženskih hormona, estrogen i progestagen. Vaši jajnici više ne proizvode ove hormone posle menopauze.
2. ŠTA MORATE DA ZNATE PRIJE NEGO ŠTO UZMETE LIJEK ANGELIQ®
Anamneza i redovne kontrole
ako ste nedavno imali srčani napad, moždani udar ili angina pektoris
Angeliq® i krvni ugrušci
Ako Vam predstoji hirurška intervencija, recite svom ljekaru. Možda će biti potrebno da prestanete da uzimate Angeliq® 4-6 nedjelja prije operacije, kako bi se smanjio rizik od nastanka krvnih ugrušaka. Vaš ljekar će Vam reći kada možete ponovo početi da ih uzimate.
Ako se jave:
Ako primijetite sljedeće promjene:
Ako se pojavi krvarenje slično menstruaciji ili blago, tačkasto krvarenje, to obično nije razlog za brigu, naročito za vrijeme prvih nekoliko mjeseci uzimanja lijeka Angeliq®.
Ukoliko imate povišeni krvni pritisak, lijek Angeliq® ga može sniziti. Angeliq® ne treba da se koristi za liječenje povišenog krvnog pritiska.
Primjena lijeka Angeliq® trudnoći i dojenju
Angeliq® je namijenjen ženama u postmenopauzi.
Uticaj lijeka Angeliq® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama
Nema uticaja na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama.
Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Angeliq ®
Lijek Angeliq® sadrži laktozu (vrsta šećera). Ako Vam je ljekar rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom.
3. KAKO SE LIJEK ANGELIQ® UPOTREBLJAVA
Lijek Angeliq® ne smijete početi da uzimate sve dok ne prođe najmanje 12 mjeseci od posljednjeg ciklusa.
Ako ste zaboravili da uzmete tabletu u uobičajeno vrijeme, a kasnite manje od 24 sata, uzmite je što prije. Sljedeću tabletu uzmite u uobičajeno vreme.
Ove neželjene reakcije se javljaju tokom prvih nekoliko mjeseci liječenja sa Angeliq®-om. Obično su privremene i normalno nestaju sa nastavkom liječenja. Ako se to ne desi, obratite se svom ljekaru.
bolovi u stomaku, mučnina, uvećanje stomaka
Rijetke neželjene reakcije (javljaju se kod između 1 i 10 od svakih 10.000 pacijenata)
5. KAKO ČUVATI LIJEK ANGELIQ®
Čuvati lijek Angeliq® van domašaja i vidokruga djece
NAČIN IZDAVANJA LIJEKA
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
Aktivne supstance su drospirenon i estradiol (u obliku estradiol hemihidrata);
Kako izgleda lijek Angeliq® i sadržaj pakovanja

Proizvođač

Bayer Schering Pharma AG

Berlin, Mullerstrasse 178

Njemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun 2011.godine

Broj i datum dozvole:

Angeliq® film tableta 2 mg / 1 mg, kutija sa 28 film tableta: 2030/11/28 - 3844