ALUVIA® 200mg + 50mg film tableta

Lijek Aluvia je indikovan za liječenje odraslih osoba, adolescenata i djece uzrasta iznad 2 godine inficiranih humanim virusom imunodeficijencije (HIV-1), u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim medicinskim proizvodima.

Odluku o primjeni lijeka Aluvia za liječenje pacijenata inficiranih sa HIV-1 infekcijom, koji su prethodno primali inhibitor proteaze se treba zasnivati na testiranju individualne rezistencije na virus i istoriji liječenja pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

Lijek Aluvia propisuju ljekari sa iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Tablete Aluvia treba progutati u komadu, bez žvakanja, lomljenja ili usitnjavanja.

Doziranje

Primjena kod odraslih i adolescenata: standardno preporučena doza tableta Aluvia iznosi 400/100 mg (dvije 200/50 mg) tablete unijete sa ili bez hrane dva puta dnevno. Kod odraslih u slučajevima kada je radi terapije neophodno unošenje jednom dnevno, tablete Aluvia se mogu uzeti u dozi 800/200 mg (četiri tablete od 200/50 mg) jednom dnevno sa ili bez istovremenog unosa hrane. Upotreba tableta u jednoj dozi dnevno bi trebala biti ograničena na one odrasle pacijente koji imaju veoma malo povezanih mutacija sa inhibitorom proteaze (PI) , (npr. manje od 3 PI mutacije u skladu sa rezultatima kliničkih ispitivanja, vidjeti odjeljak 5.1 za potpuni opis populacija) uz uzimanje u obzir rizika manje postojanosti virusne supresije (vidjeti odjeljak 5.1), kao i povišen rizik od dijareje (vidjeti odjeljak 4.8) u odnosu na preporučeno doziranje od dva puta dnevno.

Primjena kod pedijatrijske populacije (2 godine i stariji): doza tableta Aluvia za odrasle (400/100 mg dva puta na dan) se može upotrijebiti i kod djece tjelesne težine od 40 kg ili više sa tjelesnom površinom (Body Surface Area - BSA)* većom od 1,4 m2. Molimo pogledajte Sažetak karakteristika lijeka tableta Aluvia 100 mg/25 mg za djecu koja teže manje od 40 kg ili sa BSA između 0,5 i 1,4 m2 i koja mogu da progutaju tabletu. Doziranje lopinavir/ritonavira jednom dnevno nije ispitano kod djece.

*Tjelesna površina (BSA) se može izračunati putem sljedeće formule:

BSA (m2 ) = √(Tjelesna visina (cm) x Tjelesna težina (kg) / 3600)

Djeca uzrasta manjeg od 2 godine života: bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Aluvia kod djece ispod dvije godine života još uvijek nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljku 5.2 ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Istovremena terapija: Efavirenz ili nevirapin

Naredna tabela sadrži preporuke za doziranje tableta Aluvia prema BSA kada se koriste u kombinaciji sa efavirenzom ili nevirapinom kod djece.

*Tablete Aluvia se ne smiju žvakati, lomiti ili niti usitnjavati

Insuficijencija jetre: Kod pacijenata zaraženih sa HIV-om, sa blago do umjerenim oštećenjem jetre, primjećeno je povećanje od približno 30% u ekspoziciji lopinaviru, ali se za isto ne smatra da je od kliničkog značaja (vidjeti odjeljak 5.2). Nema podataka o pacijenatima sa teškim oštećenjem jetre. Lijek Aluvia se tim pacijentima ne smije prepisivati (vidjeti odjeljak 4.3).

Renalna insuficijencija: Budući da je renalni klirens lopinavira i ritonavira zanemariv, ne očekuje se povećanje koncentracija u plazmi kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom. S obzirom da lopinavir i ritonavir imaju visok afinitet za vezivanje sa proteinima, malo je vjerovatno da će biti u značajnoj mjeri elimisani hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Način primjene

Tablete Aluvia se mogu primjenjivati oralnim putem i moraju biti progutane kao cijele, bez žvakanja, lomljenja ili usitnjavanja. Tablete Aluvia se mogu uzimati sa ili bez hrane.

Hipersenzitivnost na aktivnu supstancu ili bilo koji od pomoćnih sastojaka.

Teška insuficijencija jetre.

Lijek Aluvia sadrži lopinavir i ritonavir, inhibitore P450 izoformne CYP3A. Aluvia se ne bi smjela davati u isto vrijeme sa medicinskim proizvodima koji su visoko zavisni od CYP3A za klirens i za koje su visoke koncentracije u plazmi povezane sa teškim i/ili život opasnim neželjenim događajima. Takvi ljekovi su:

Pacijenti sa pratećim bolestima

Isuficijencija jetre: Bezbjednost i efikasnost lijeka Aluvia kod pacijenata sa znatnim poremećajima funkcije jetre još nisu utvrđeni. Lijek Aluvia je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (videti 4.3). Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C, koji primaju kombinovanu terapiju antiretrovirusnim ljekovima, izloženi su povećanom riziku od teških hepatičkih i za život opasnih neželjenih reakcija. U slučaju da se daje kombinovana terapija za hepatitis B ili C, treba pogledati odgovarajuća uputstva o upotrebi tih ljekova.

Kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični hepatitis, učestaliji su poremećaji funkcije jetre za vrijeme kombinovane terapije antiretrovirusnim ljekovima, zato je potrebno takve pacijente pratiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Ako se pojave znaci pogoršanja bolesti jetre, treba razmotriti prekid terapije.

Povišene transaminaze sa ili bez povišenih nivoa bilirubina zabilježene su kod pacijenata monoinficiranih HIV-1 i kod pojedinaca koji su liječeni radi profilakse nakon izlaganja, najranije 7 dana nakon početka liječenja lopinavir/ritonavir-om u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. U nekim slučajevima disfunkcija jetre je bila ozbiljna.

Treba sprovesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja prije započinjanja terapije sa lijekom lopinavir/ritonavir, a tokom terapije pacijenti zahtijevaju pažljivo praćenje.

Renalna insuficijencija: Budući da je izlučivanje lopinavira i ritonavira kroz bubrege zanemarljvo, kod pacijenata sa narušenom funkcijom bubrega, ne očekuje se povećanje koncentracije lijeka u plazmi. Kako se lopinavir i ritonavir značajno vezuju za proteine, ne bi se mogli ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Hemofilija: Kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze zabilježeno je pojačano krvarenje, uključujući spontano stvaranje kožnih hematoma i hemartroze. Neki pacijenti su dodatno primali faktor VIII. Kod više od polovine zabilježenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno započeto ako je došlo do prekida. Posumnjalo se na uzročno-posljedičnu vezu, iako mehanizam djelovanja nije pojašnjen. Iz tog razloga potrebno je pacijente sa hemofilijom obavijestiti da postoji povećani rizik od krvarenja.

Povišen nivo lipida

Za vrijeme liječenja lijekom Aluvia zabilježeno je povećanje nivoa ukupnog holesterola i triglicerida. Nivo triglicerida i ukupnog holesterola treba odrediti prije početka primjene lijeka Aluvia, a zatim kontrolisati u periodičnim razmacima tokom liječenja. Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa visokim vrijednostima prije početka liječenja, odnosno sa poremećajima lipida u ličnoj anamnezi. Poremećaje lipida treba na odgovarajući način liječiti (za dodatne informacije o mogućim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze vidjeti odjeljak 4.5).

Pankreatitis

Kod pacijenata liječenih lijekom Aluvia, uključujući i one koji su oboljeli od hipertrigliceridemije, zabilježena je pojava pankreatitisa. U većini slučajeva ti pacijenti su već bolovali od pankreatitisa i/ili su istovremeno primali druge ljekove koji mogu prouzrokovati pankreatitis. Izrazito povišen nivo triglicerida je faktor rizika za nastanak pankreatitisa. Kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću izazvanom HIV-om može se povećati rizik od pojave povišenih nivoa triglicerida i pankreatitisa.

Mogućnost pankreatitisa treba uzeti u obzir ako se pojave klinički simptomi (mučnina, povraćanje ili bolovi u stomaku), odnosno zapaze promjene laboratorijskih analiza (npr. povišenje serumskih nivoa lipaze ili amilaze). Pacijente sa takvim simptomima treba pregledati, a liječenje lijekom Aluvia obustaviti ako se potvrdi dijagnoza pankreatitisa (vidjeti odjeljak 4.8).

Hiperglikemija

Za vrijeme liječenja inhibitorima proteaze zabilježena je pojava novonastale šećerne bolesti, hiperglikemije ili pogoršanje već postojeće šećerne bolesti. U pojedinim slučajevima hiperglikemija je bila teška, a kod nekih povezana i sa ketoacidozom. Kod mnogih pacijenata zdravstveno stanje je bilo nejasno, a neki od njih su morali primati ljekove usljed nastanka dijabetes melitusa i hiperglikemije.

Preraspodjela masti i metabolički poremećaji

Kombinovana antiretrovirusna terapija povezana je kod pacijenata zaraženih HIV-om sa preraspodijelom masti (lipodistrofija). Dugoročne posljedice tih događaja zasad još nisu poznate. Mehanizam između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze (PI), između lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI). Povećani rizik od lipodistrofije povezuje se sa individualnim faktorima kao što je starija životna dob, faktori povezani sa lijekom, poput dužeg trajanja terapije antivirusnim ljekovima i sa njom povezanih metaboličkih poremećaja. Klinička procjena mora obuhvatiti evaluaciju fizičkih znakova preraspodijele masti. Potrebno je provjeriti koncentraciju serumskih lipida natašte i koncentraciju glukoze. Poremećaj nivoa lipida treba liječiti odgovarajućom terapijom (vidjeti odjeljak 4.8).

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata zaraženih HIV-om i sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinovane terapije antivirusnim ljekovima (CART), može nastati zapaljenska reakcija na asimptomatski ili rezidualni oportunistički patogen i prouzrokovati teška klinička stanja ili pogoršati simptome. U tipičnim slučajevima reakcije su uočene tokom prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Relevantni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i upala pluća prouzrokovana Pneumocystis jiroveci pneumonia. Treba evaluirati svaki simptom upale i po potrebi dati terapiju.

Autoimuna oboljenja (kao što je Graves-ova bolest, polimiozitis i Guillain-Barre-ov sindrom) prijavljena su u okviru imunoloških reaktivacija, međutim, vrijeme do pojave same reaktivacije nije tipično i ona se može javiti više mjeseci nakon početka terapije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze zabilježeni su posebno kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom primjenom kombinovane antiretrovirusne terapije (CART). Pacijente treba obavijestiti da zatraže medicinsku pomoć ukoliko imaju probadanje i bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Produženje PR intervala

Pokazano je da lopinavir/ritonavir uzorkuje umjerenu asimptomatsku prolongaciju PR intervala kod nekih zdravih odraslih osoba. Kod pacijenata koji primaju lopinavir/ritonavir prijavljeni su rijetki slučajevi atrioventrikularnog bloka drugog ili trećeg stepena, i to kod pacijenata sa postojećom strukturalnom bolešću srca i prethodno prisutnim abnormalnostima sprovodnog sistema srca ili kod pacijenata koji primaju ljekove za koje je poznato da produžuju PR interval (kao što su verapamil ili atazanavir). Kod ovih pacijenata, lijek Aluvia treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti odjeljak 5.1).

Interakcije sa ljekovima

Lijek Aluvia sadrži lopinavir i ritonavir, a oba su inhibitori P450 izoforme CYP3A. Lijek Aluvia će vjerovatno povećati plazmatske koncentracije ljekova koji se prvenstveno metabolišu preko CYP3A. Zbog povišenih koncentracija u plazmi istovremeno primjenjenih ljekova može se pojačati ili produžiti njihova terapijska efikasnost, i pojačati neželjena dejstva i produžiti njihovo trajanje (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Aluvia sa kolhicinom, naročito kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre i bubrega (vidjeti odjeljak 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Aluvia sa:

-tadalafilom, indikovanim za liječenje plućne arterijske hipertenzije (vidjeti odjeljak 4.5)

-fuzidinskom kiselinom, u terapiji osteo-artikularnih infekcija (vidjeti odjeljak 4.5)

-salmeterolom (vidjeti odjeljak 4.5)

-rivaroksabanom (vidjeti odjeljak 4.5)

Istovremena primjena lijeka Aluvia i atorvastatina se ne preporučuje. Ukoliko je upotreba atorvastatina neophodna, treba primjeniti najnižu dozu atorvastatina uz praćenje aspekta bezbjednosti primjene lijeka. Neophodan je oprez, pa je potrebno razmotriti smanjenje doze, kada se lijek Aluvia daje istovremeno sa rosuvastatinom. Ako je indikovano davanje inhibitora reduktaze HMG-CoA, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin (vidjeti odjeljak 4.5).

Inhibitori PDE5: Potrebno je primjeniti posebne mjere opreza kada se sildenafil ili tadalafil propisuju za terapiju erektilne disfunkcije kod pacijenata koji već upotrebljavaju lijek Aluvia. Istovremena primjena lijeka Aluvia sa tim ljekovima značajno utiče na povećanje njihove koncentracije i može dovesti do neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, sinkopa, smetnje vida i produžena erekcija (vidjeti odjeljak 4.5). Istovremena primjena avanafila ili vardenafila i lijeka lopinavir/ritonavir je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). Istovremena primjena sildenafila za terapiju plućne arterijske hipertenzije sa lijekom Aluvia je kontraidnikovana (vidjeti odjeljak 4.3).

Potreban je poseban oprez kada se propisuje lijek Aluvia i ljekovi za koje se zna da produžuju QT interval kao što su: hlorfeniramin, hinidin, eritromicin, klaritromicin. Lijek Aluvia može povisiti koncentracije tih istovremeno primjenjenih ljekova, zbog čega se može povećati i učestalost kardijalnih neželjenih efekata povezanih sa tim ljekovima. Prijavljena je pojava srčanih neželjenih dejstava pri davanju u pretkliničkim ispitivanjima; pa se zato mogući srčani neželjeni efekti lijeka Aluvia za sada ne mogu isključiti (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.3).

Ne preporučuje se istovremena primjena sa rifampicinom. Rifampicin u kombinaciji sa lijekom Aluvia dovodi do velikog smanjenja lopinavir koncentracija što može značajno smanjiti terapijski efekat lopinavira. Adekvatna koncentracija lijeka lopinavir/ritonavir može se postići davanjem većih doza lijeka Aluvia, ali to dovodi do većeg rizika od hepato- i gastrointestinalne toksičnosti. Iz tog razloga, istovremenu primjenu lijeka Aluvia sa rifampicinom treba izbjegavati, osim ukoliko je neophodno (vidjeti odjeljak 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Aluvia i flutikazona ni drugih glukokortikoida, kao što je budesonid, koji se metabolišu putem CYP3A4, osim ako očekivana korist od terapije ne nadmašuje rizik od sistemskih dejstava kortikosteroida, uključujući pojavu Cushing-ovog sindroma i supresiju nadbubrežne žljezde (vidjeti odjeljak 4.5).

Ostalo

Lijek Aluvia nije lijek za izlječenje infekcije HIV-om ili AIDS-a. Ovaj lijek ne smanjuje rizik od prenošenja HIV-a na druge osobe polnim kontaktom, ili putem kontaminirane krvi. Nužno je preduzeti primjerene mjere opreza. Pacijenti koji uzimaju lijek Aluvia mogu razviti infekcije i druge bolesti povezane sa HIV-infekcijom i AIDS-om.

Lijek Aluvia sadrži lopinavir i ritonavir koji in vitro inhibiraju P450 izoformu CYP3A. Istovremena primjena lijeka Aluvia i ljekova koji se metabolišu prvenstveno putem CYP3A, može izazvati povišenje njihovih koncentracija u plazmi, i tako pojačati ili produžiti njihovo djelovanje i neželjene reakcije. Lijek Aluvia, pri klinički značajnim koncentracijama, ne inhibira CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ni CYP1A2 (vidjeti odjeljak 4.3).

Utvrđeno je da lijek Aluvia in vivo indukuje sopstveni metabolizam i povećava biotransformaciju nekih ljekova koji se metabolišu putem citohromnog enzimskog sistema P450 (uključujući CYP2C9 i CYP2C19) i glukuronidacijom. To može sniziti koncentracije u plazmi i eventualno smanjiti djelotvornost ljekova koji se uzimaju istovremeno sa lijekom Aluvia.

Ljekovi koji su kontraidikovani zbog očekivanih interakcija i mogućnosti izazivanja teških neželjenih pojava, navedeni su u odjeljku 4.3.

Sve studije o interakcijama su rađene sa lopinavir/ritonavir kapsulama, osim ako drugačije nije navedeno, pri čemu je oko 20% niža koncentracija lopinavira u plazmi, u poređenju sa 200/50 mg tabletama.

Potvrđene i teorijske interakcije sa antivirusnim i ne-antivirusnim ljekovima, navedene su u tabeli ispod.

Tabela interakcija

U sljedećoj tabeli su navedene interakcije između lijeka Aluvia i istovremeno primjenjivanih ljekova (povećanje je označeno sa „↑“, smanjenje sa „↓“, bez promjena sa „↔“, jednom dnevno sa „QD“, dva puta dnevno sa „BID“, te tri puta na dan sa „TID“).

Ukoliko nije drugačije naznačeno dolje navedene studije su sprovedene sa preporučenom dozom lopinavira/ritonavira (npr. 400/100 mg dva puta na dan)

Trudnoća

Prilikom donošenja odluke o primjeni antiretrovirusnog agensa u terapiji HIV infekcije kod trudnica i konsekventno o smanjenju rizika od vertikalnog prenošenja HIV-a na plod, treba uzeti u obzir ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo, kako bi se procijenila bezbjednost po fetus.

Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih podataka o primjeni lijeka Aluvia kod trudnica. Tokom postmarketinškog praćenja kroz Antiretroviral Pregnancy Registar, osnovan u januaru 1989. godine, povećan rizik od malformacija ploda nije prijavljen kod preko 600 pacijenata koji su uzimali lijek Aluvia za vrijeme prvog trimestra. Prevalenca malformacija ploda nakon izloženosti lopinaviru u bilo kojem trimestru trudnoće može se porediti sa prevalencom pojave malformacija u opštoj populaciji. Nije uočena uobičajena etiologija nastanka malformacija ploda. Ispitivanja na životinjama pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Na osnovu ograničenih pomenutih podataka, rizik od malformacija nije uobičajen kod ljudi.

Dojenje

Ispitivanja na pacovima pokazala su da se lopinavir izlučuje u mlijeko. Ne zna se da li se ovaj lijek izlučuje mlijekom dojilja. Žene zaražene HIV-om ni pod kojim okolnostima ne smiju dojiti, da bi se izbjeglo prenošenje HIV-a.

Fertilitet

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala uticaj na plodnost. Nema podataka o uticaju lijeka lopinavir/ritonavir na plodnost kod ljudi.

Nema ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja automobilima i mašinama. Pacijente treba obavijestiti da se mučnina može javiti za vrijeme terapije sa lijekom Aluvia (vidjeti odjeljak 4.8).

a. Sažetak bezbjednosnog profila lijeka

Bezbjednost upotrebe lijeka lopinavir/ritonavir ispitana je u kliničkim studijama II-IV faze kod 2600 pacijenata, od kojih je preko 700 primalo dozu od 800/200 mg jednom dnevno (6 kapsula ili 4 tablete). Osim sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, u ispitivanjima se lijek lopinavir/ritonavir davao u kombinaciji sa efavirenzom ili nevirapinom.

Najčešće neželjene reakcije vezane za primjenu lijeka lopinavir/ritonavir za vrijeme kliničkih studija bile su: proliv, mučnina, povraćanje, hipertrigliceridemija i hiperholesterolemija. Rizik od pojave proliva je veći kod pacijenata koji primaju lijek Aluvia jednom dnevno. Proliv, mučnina, povraćanje mogu se javiti na početku liječenja, dok se povišena vrijednost triglicerida i povišena vrijednost ukupnog holesterola mogu javiti kasnije tokom liječenja. Neželjena dejstva koja su zahtijevala hitno liječenje dovela su do ranijeg prekida studija faze II-IV kod 7% pacijenata.

Važno je napomenuti da je kod pacijenata koji su uzimali lijek Aluvia bilo i prijava pankreatitisa, uključujući i one kod kojih je nastupila hipertrigliceridemija. Bilo je još i rijetkih prijava produženog PR intervala prilikom uzimanja lijeka Aluvia (vidjeti odjeljak 4.4).

b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih istraživanja i postmarketinškog praćenja lijeka kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

Dolje navedeni događaji su prepoznati kao neželjena dejstva. Kategorija učestalosti obuhvata sve prijavljene slučajeve srednjeg do jakog intenziteta, bez obzira na individualne procjene uzročnosti. Neželjena dejstva su kategorisana prema vrsti organskog sistema. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100) i nepoznata (ne može biti procijenjeno iz dostupnih podataka).

Neželjeni događaji sa učestalošću „Nepoznato“ su utvrđeni u fazi postmarketinškog praćenja.

1Vidjeti odjeljak 4.4: pankreatitis i lipidi

c. Opis odabranih neželjenih reakcija

Prijavljena je pojava Cushing-ovog sindroma kod pacijenata koji su primali ritonavir i flutikazon propionat, inhalaciono ili intranazalno; koji se javlja i kod drugih kortikosteroida koji se metabolišu putem P 450 3A, npr. budesonid (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Prijavljen je porast vrijednosti CPK, pojava mialgije, miozitisa i, u rijetkim slučajevima, rabdomiolize prilikom uzimanju inhibitora proteaze, pogotovo kada su se uzimali u kombinaciji sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Kombinovana antiretrovirusna terapija kod pacijenata sa HIV-om povezana je sa preraspodjelom masti u tijelu (lipodistrofija), uključujući gubitak potkožne masti na periferiji i na licu, povećanje intra-abdominalnih i visceralnih naslaga masti, hipertrofiju dojki i nakupljanje masti u dorzocervikalnom području (bizonska grba).

Kombinovana antiretrovirusna terapija je povezana i sa metaboličkim poremećajima poput hipetrigliceridemije, hiperholesterolemije, rezistencije na insulin, hiperglikemije i hiperlaktatemije (vidjeti odjeljak 4.4).

Kod pacijenata zaraženih HIV-om i sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinovane terapije antiretrovirusnim ljekovima (CART), može nastupiti zapaljenska reakcija na asimptomatsku ili rezidualnu oportunističku infekciju. Autoimuna oboljenja (kao što je Graves-ova bolest) takođe su prijavljivana u okviru imunoloških reaktivacija, međutim, vrijeme do pojave same reaktivacije nije tipično i ona se može javiti više mjeseci nakon početka terapije (vidjeti odjeljak 4.4).

U pojedinim slučajevima prijavljena je osteonekroza, naročito kod pacijenata sa dobro poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ove neželjene reakcije nije poznata (vidjeti odjeljak 4.4).

d. Pedijatrijska populacija

Kod djece starosti dvije godine ili više, priroda bezbjednosnog profila lijeka je slična onoj koja se viđa kod odraslih pacijenata (vidjeti tabelu u dijelu b).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Za sada su iskustva o akutnom predoziranju sa lijekom Aluvia kod ljudi ograničena.

Klinički znaci predoziranja zabilježeni na psima obuhvataju pojačanu salivaciju, povraćanje i proliv/nenormalnu stolicu. Znaci trovanja kod miševa, pacova ili pasa obuhvataju smanjenu aktivnost, ataksiju, mršavljenje, dehidraciju i tremor.

Nema specifičnog antidota za predoziranje sa lijekom Aluvia. Liječenje pri predoziranju sa lijekom Aluvia treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera, uključujući praćenje vitalnih znaka i kliničkog statusa pacijenta. Ukoliko je indikovano, neresorbovana aktivna supstanca može se ukloniti emezom ili ispiranjem želuca. Može se dati i aktivni ugalj, kao pomoć pri uklanjanju neresorbovane aktivne supstance. Budući da se veći dio lijeka Aluvia vezuje za proteine, dijaliza vjerovatno ne bi znatnije pomogla u uklanjanju aktivne supstance.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za sistemsku upotrebu, inhibitori proteaze

ATC kod: J05AR10

Mehanizam djelovanja: Za antivirusno djelovanje lijeka Aluvia odgovoran je lopinavir. Lopinavir je inhibitor proteaza HIV-a 1 i HIV-a 2. Inhibicijom HIV proteaze sprječava se cijepanje poliproteina gag-pol, zbog čega se stvaraju nezreli, neinfektivni virusi.

Efekti na elektrokardiogram : QTcF interval je ispitivan u randomizovanoj placebo- i aktivni sastojak (moksifloksacin 400 mg jednom dnevno)-kontrolisanoj cross over studiji na 39 zdravih odraslih osoba, sa 10 mjerenja tokom 12 sati na Dan 3. Maksimalne srednje razlike (95% gornji interval poutzdanosti) u QTcF u odnosu na placebo bile su 3.6 (6.3) i 13.1 (15.8) za lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno i supraterapijsku dozu od 800/200 mg dva puta dnevno, respektivno. Indukovano produženje QRS intervala sa 6 msec na 9.5 msec sa visokim dozama lijeka lopinavir/ritonavir (800/200 mg dva puta dnevno) doprinosi produženju QT. Ova dva režima doziranja lijeka lopinavir/ritonavir dovela su do oko 1.5 i 3 puta većih koncentracija lijeka u krvi na Dan 3 u poređenju sa onim zabilježenim kod preporučenog dnevnog doziranja jednom dnevno ili dva puta dnevno u stanju ravnoteže. Nijedna osoba nije imala povećanje QTcF≥60 msec u odnosu na prvobitno stanje ili QTcF interval koji prevazilazi potencijano klinički relevantni prag od 500 msec.

U istoj studiji takođe je zabilježeno umjereno produženje PR intervala na Dan 3 kod osoba koje su primale lopinavir/ritonavir. Srednje promjene PR intervala, u odnosu na prvobitno stanje, bile su u rasponu 11.6 msec do 24.4 msec tokom 12-satnog intervala poslije primljene doze. Maksimalni PR interval bio je 286 msec, a nije primjećen AV blok drugog ili trećeg stepena. (vidjeti odjeljak 4.4).

Antivirusno djelovanje in vitro: in vitro antivirusno djelovanje lopinavira na laboratorijske i kliničke sojeve HIV-a ispitivano je na akutno inficiranim limfoblastičnim ćelijskim lozama i limfocitima iz periferne krvi. U odsustvu ljudskog seruma srednja IC50 lopinavira prema pet različitih laboratorijskih sojeva HIV-a 1 iznosila je 19 nM. U odsustvu, odnosno u prisustvu 50 % ljudskog seruma, srednje vrijednosti IC50 lopinavira prema HIV-1IIIB u ćelijama MT4 iznosile su, redom, 17 nM i 102 nM. U odsustvu ljudskog seruma srednja IC50 lopinavira iznosila je 6,5 nM prema nekoliko kliničkih HIV-1 izolata.

Rezistencija

In vitro selekcija rezistencije:

In vitro su izdvojeni izolati HIV-a 1 sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir. HIV-1 inkubiran je in vitro sa lopinavirom samim i sa lopinavirom i ritonavirom u odnosima koncentracija koje su oponašale odnose koncentracija u plazmi izmjerene pri uzimanju lijeka Aluvia. Genotipska i fenotipska analiza virusa izdvojenih nakon inkubacije pokazuje da prisustvo ritonavira u tim odnosima koncentracija nije na mjerljiv način uticalo na selekciju virusa rezistentnih na lopinavir. Sveukupno, in vitro karakterizacija fenotipske ukrštene rezistencije između lopinavira i ostalih inhibitora proteaze upućuje na zaključak da smanjena osjetljivost na lopinavir pokazuje jasnu korelaciju sa smanjenom osjetljivošću na ritonavir i indinavir, a da nema jasne korelacije sa smanjenom osjetljivošću na amprenavir, sakvinavir ni nelfinavir.

Analiza rezistencije kod pacijenata koji nisu primali antiretrovirusnou terapiju (ARV-naivni)

Analizom ograničenog broja ispitanika obuhvaćenih kliničkim studijama, nije primjećena rezistencija na lopinavir kod pacijenata koji nisu primali antiretrovirusnu terapiju (ARV-naivni) i kod kojih na početku terapije nije postojala značajna rezistencija na inhibitore proteaza.

Pogledati detaljan opis kliničkih studija u daljem tekstu.

Analiza rezistencije kod pacijenata koji su prethodno primali inhibitore proteaze (PI)

Selekcija rezistencije na lopinavir kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju inhibitorom proteaze rađena je analizom longitudinalnih izolata kod 19 pacijenata prethodno liječenih inhibitorom proteaze u dvije studije faze II i jednoj studiji faze III. Pacijenti su imali nekompletnu virološku supresiju ili virusni rebound odmah po inicijalnom odgovoru na lijek Aluvia i pokazali su inkrementalnu in vitro rezistenciju između bazalnog perioda i pojave rebound-a (definisanu kao pojava novih mutacija ili dvostruka promjena fenotipske osjetljivosti na lopinavir). Inkrementalna rezistencija je bila najčešća kod osoba čiji su bazalni izolati imali nekoliko mutacija vezanih za inhibitor proteaze, a u bazalnom mjerenju <40 puta smanjenu osjetljivost na lopinavir. Najčešće su bile mutacije V82A, I54V, M46I. Takođe su zabilježene mutacije L33F, I50V i V32I kombinovane sa I47V/A. U 19 izolata je utvrđeno 4.3-struko povećanje IC50 u poređenju sa bazalnim izolatima (kada je u pitanju divlji tip virusa, to povećanje je bilo sa 6.2 na 43 puta).

Genotip je u korelaciji sa smanjenom fenotipskom osjetljivošću na lopinavir kod virusa na koje su djelovali drugi inhibitori proteaze. Procjenjivana je in vitro antivirusna aktivnost lopinavira prema 112 kliničkih izolata dobijenih od pacijenata kod kojih terapija sa jednim ili više inhibitora proteaze nije uspjela. Sljedeće mutacije HIV proteaze su povezane sa smanjenom in vitro osjetljivošću na lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Prosječno IC50 lopinavira prema izolatima sa 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 mutacija na gore navedenim pozicijama aminokiselina bilo je 0.8, 2.7, 13.5 i 44.0 puta veće u odnosu na IC50 prema divljem tipu virusa, respektivno. Svih 16 virusa kod kojih je postojala >20 puta promjena u osjetljivosti su imali mutacije na pozicijama 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Pored navedenih mutacija primjećene su i mutacije V32I i I47A u rebound izolatima sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir kod pacijenata koji su prethodno primali inhibitor proteaze, a mutacije I47A i L76V primjećene su u rebound izolatima sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir kod pacijenata koji su primali lopinavir/ritonavir.

Zaključak, koji se odnosi na značaj određenih mutacija ili obrazaca pojave mutacija, je promjenljiv i preporučuje se provjera trenutno važećih sistema interpretacije radi analize rezultata testova rezistencije.

Antivirusno djelovanje lopinavira/ritonaira kod pacijenata koji nisu reagovali na terapiju inhibitorima proteaze: Klinički značaj in vitro smanjene osjetljivosti na lopinavir određen je procjenom virološkog odgovora na terapiju lijekom Aluvia u odnosu na početni virusni genotip i fenotip kod 56 pacijenata koji prethodno nisu reagovali na terapiju sa više inhibitora proteaze. IC50 lopinavira prema 56 virusnih izolata izdvojenih na početku bila je 0.6 do 96 puta veća od IC50 prema divljem tipu HIV-a. Nakon 48 nedjelja terapije lijekom Aluvia, efavirenzom i nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, ≤400 kopija HIV RNK/ml plazme nađeno je, redom, u 93% (25/27), 73% (11/15), i 25% (2/8) pacijenata sa <10 puta manjom, 10-40 puta manjom, i >40 puta manjom početnom osjetljivošću na lopinavir. Uz to, virološki je odgovor uočen u, redom, 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacijenata sa 0 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 gore navedenih mutacija proteaze HIV-a povezanih sa smanjenom

osjetljivošću na lopinavir in vitro. Budući da pacijenti do tad nisu primali ni lijek Aluvia ni efavirenz, odgovor se djelimično može pripisati i antivirusnoj aktivnosti efavirenza, naročito kod pacijenata zaraženih virusom izrazito rezistentnim na lopinavir. U ispitivanju nije bilo kontrolne grupe pacijenata bez terapije lijekom Aluvia.

Ukrštena rezistencija: Aktivnost drugih inhibitora proteaze kod izolata koji su razvili inkrementalnu rezistenciju na lopinavir poslije terapije lijekom Aluvia kod pacijenata koji su liječeni inhibitorom proteaze: Prisustvo ukrštene rezistencije na druge inhibitore proteaze analizirano je u 18 rebound izolata koji su pokazali razvoj rezistencije na lopinavir tokom 3 studije faze II i jedne studije faze III sa primjenom lopinavir/ritonavir-a kod pacijenata već liječenih inhibitorom proteaze. Srednje povećanje IC50 za lopinavir u ovih 18 izolata bilo je bazalno 6.9 puta a na rebound-u 63 puta, u poređenju sa divljim tipom virusa. Uopšteno govoreći, rebound izolati su ili zadržali (ukoliko su bazalno imali ukrštenu rezistanciju) ili razvili značajnu ukrštenu rezistenciju na indinavir, sakvinavir i atazanavir. Umjerena smanjenja aktivnosti amprenavira zabilježena su sa srednjim povećanjem IC50 od 3.7 puta u bazalnim i na 8 puta u rebound izolatima. Izolati su zadržali osjetljivost na tipranavir sa srednjim povećanjem IC50 od 1.9 puta kod bazalnih izolata i 1.8 puta kod rebound izolata, u poređenju sa divljim tipom virusa. Pogledati Aptivus Sažetak karakteristika lijeka za dodatne informacije o primjeni tipranavira, uključujući genotipske prediktore odgovora, u terapiji lopinavir-rezistentne HIV-1 infekcije.

Klinički rezultati

U kontrolisanim studijama lopinavira/ritonavira trajanja od 48 do 360 nedjelja ispitani su efekti lijeka lopinavir/ritonavir (u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima) na biološke markere (nivoi HIV/RNK u plazmi i broj CD4+ T ćelija)

Primjena kod odraslih

Pacijenti bez ranije terapije antiretrovirusnim ljekovima

Kliničko ispitivanje M98-863 je kao randomizirano, dvostruko slijepo istraživanje sprovedeno sa 653 pacijenata bez prethodnog antiretrovirusnog tretmana. Ispitivan je lijek lopinavir/ritonavir (400/100 mg dva puta na dan) u poređenju sa nelfinavirom (750 mg tri puta na dan), stavudinom i lamivudinom. Srednja početna vrijednost CD4+ T ćelija je iznosila 259 ćelija/mm3 (od 2 do 949 ćelija/mm3), a srednja početna vrijednost HIV-RNK u plazmi je iznosila 4,9 log10 kopija/ml (od 2,6 do 6,8 log10 kopija/ml).

Tabela 1

*analiza pokušaja liječenja gdje su se pacijenti bez vrijednosti smatrali virusnim neuspjehom

†p<0,001

Na liječenju od 24 do 96 nedjelje 113 pacijenata na nelfinaviru i 74 pacijenata na lopinaviru/ritonaviru je imalo HIV RNK iznad 400 kopija/ml. Od ovih pacijenata izolati kod 96 pacijenata koji su uzimali lijek nelfinavirom i 51 pacijenta koji su uzimali lijek lopinavir/ritonavir su amplificirani za testiranje na rezistenciju. Rezistencija na nelfinavir, definisana kao prisustvo D30N ili L90M mutacije u proteazi je primjećena kod 41/96 (43%) pacijenata. Rezistencija na lopinavir je definisana kao prisustvo bilo koje primarne ili mutacije na aktivnom mjestu u proteazi (vidjeti iznad) je primjećena kod 0/51 (0%) pacijenata. Odsustvo rezistencije na lopinavir je potvrđeno fenotipskim analizama.

Studija M05-730 je bila randomizovana, otvorena, multicentrična i poredila je primjenu lijeka lopinavir/ritonavir 8 00/200 mg jednom dnevno plus tenofovir DF i emtricitabin vs. lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvaput na dan plus tenofovir DF i emtricitabin kod 664 pacijenata bez prethodne terapije antiretrovirusnim ljekovima. Uzimajući u obzir famakokinetičke interakcije lijeka lopinavir/ritonavir i tenofovira (videti 4.5), rezultati ove studije se možda ne mogu striktno ekstrapolirati ukoliko se drugi ljekovi koriste u kombinaciji sa lijekom lopinavir/ritonavir. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili lopinavir/ritonavir 800/200 mg jednom dnevno (n=333) ili lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno (n=331). Dalja stratifikacija unutar svake grupe bila je 1:1 (tablete prema kapsule, meke). Pacijenti su uzimali ili tabletu ili kapsulu, meku tokom 8 nedjelja, a nakon tog perioda pa do kraja studije su svi pacijenti uzimali tabletu jednom dnevno ili dva puta dnevno. Pacijenti su uzimali emtricitabin 200 mg jednom dnevno i tenofovir DF 300 mg jednom dnevno. Protokolom definisana ne-inferiornost režima doziranja jednom dnevno u poređenju sa režimom doziranja dva puta dnevno je dokazana ukoliko je donja granica, uz interval pouzdanosti 95%, za razliku u odnosu ispitanika koji su odgovorili na terapiju (jednom dnevno minus dva puta dnevno) nije uključila -12% u Nedjelji 48. Prosječna starost pacijenata bila je 39 godina (raspon: 19 prema 71); 75% su bili bijelci a 78% muškarci. Prosječna vrijednost broja CD4+ ćelija iznosila je na početku terapije 216 ćelija/mm3 (raspon: 20-775 ćelija/mm3) a prosječan broj kopija HIV-1 RNK bio je 5,0 log10 kopija/ml (raspon: 1,7 do 7,0 log10 kopija/ml).

Tabela 2

QD - Režim doziranja jednom dnevno

BID - Režim doziranja dva puta dnevno

Tokom 96. nedjelje, rezultati genotipskog testiranja rezistencije bili su dostupni od 25 pacijenata iz QD grupe i 26 pacijenata iz BID grupe koji su imali nekompleatan virološki odgovor. Nijedan pacijent iz QD grupe nije pokazao rezistenciju na lopinavir, a 1 pacijent iz BID grupe koji je na početku terapije imao značajnu rezistenciju na inhibitore proteaze, pokazao je dodatnu rezistenciju na lopinavir u toku studije.

Stabilan virološki odgovor na lopinavir/ritonavir (u kombinaciji sa nukleozidnim/nukleotidnim inhibitorom reverzne transkriptaze) zabilježen je i u maloj studiji II faze (M97-720), u kojem su pacijenti primali terapiju 360 nedjelja. 100 pacijenata je liječeno lijekom lopinavir/ritonavir (uključujući 51 pacijenta koji su uzimali 400/100 mg dva puta dnevno i 49 pacijenata koji su uzimali 200/100 mg dva puta dnevno ili 400/200 mg dva puta dnevno). Svi pacijenti su prebačeni na otvoreno ispitivanje uz primjenu lijeka lopinavir/ritonavir u dozi od 400/100 mg dva puta dnevno između 48. i 72. nedjelje. 39 pacijenata (39 %) prekinulo je ispitivanje, uključujući 16 (16%) pacijenata koji su se povukli zbog neželjenih događaja, a jedan od njih je rezultirao smrtnim ishodom. 61 pacijent je završio ispitivanje (35 pacijenata je uzimalo preporučenu dozu od 400/100 mg dva puta dnevno tokom cijelog ispitivanja).

Tabela 3

Tokom 360 nedjelja liječenja, genotipska analiza virusnih izolata je uspješno sprovedena kod 19 od 28 pacijenata sa potvrđenom HIV RNK iznad 400 kopija/ml koja nije otkrila primarno ili aktivno mjesto mutacije u proteazi (aminokiseline na pozicijama 8,30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ili fenotipsku rezistenciju inhibitora proteaze.

Pacijenti koji su već primali antiretrovirusnu terapiju

M06-802 randomizovana open-label studija je poredila bezbjednost, toleranciju i antivirusnu aktivnost tableta lijeka lopinavir/ritonavira doziranih jednom ili dva puta na dan kod 599 ispitanika sa detektovanom viremijom dok su primali trenutnu antivirusnu terapiju. Pacijenti nisu prethodno primali terapiju lopinavirom/ritonavirom. Randomizovani su u odnosu 1:1, gdje je jedna grupa primala lopinavir/ritonavir 800/200 mg jednom dnevno (n=300) ili lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan (n=299). Pacijenti su primali najmanje dva inhibitora nukleozidne/nukleotidne reverzne transkriptaze koje je izabrao ispitivač. Uključena populacija ispitanika je imala skromno iskustvo sa inhibitorima proteaze, gdje više od polovine pacijenata prije ove studije nije primilo PI, a oko 80% pacijenata je imalo virusni soj sa manje od 3 mutacije inhibitora proteaze. Srednja životna dob uključenih pacijenata je iznosila 41 godinu (od 21 do 73 godine); 51% su bili pripadnici bijele rase, a 66% muškarci. Srednja početna vrijednost CD4+ T-ćelija je iznosila 254 ćelija/mm3 (od 4 do 952 ćelija/mm3), dok je srednja početna vrijednost HIV-1 RNK u plazmi iznosio 4,3 log10 kopija/ml (od 1,7 do 6,6 log10 kopija/ml). Oko 85% pacijenata je imalo viremiju od < 100.000 kopija/ml.

Tabela 4

Tokom 48 nedjelja rezultati testiranja genotipske rezistencije su bili dostupni u QD grupi, te kod 75 pacijenata u BID grupi pacijenata koji su imali nepotpun virusni odgovor. U QD grupi 6/75 (8%) pacijenata je pokazalo nove primarne mutacije inhibitora proteaze (kodoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) kao i kod 12/77 (16%) pacijenata u BID grupi.

Primjena u pedijatriji

M98-940 bilo je otvoreno ispitivanje lijeka lopinavir/ritonavir u tečnom obliku kod 100 pedijatrijskih pacijenata, od kojih neki prethodno nisu primali antiretrovirusne ljekove (44 %), a neki jesu (56 %), Nijedan pacijent nije prethodno primao nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Pacijenti su randomizovani u dvije grupe, od kojih je jedna primala 230 mg lopinavira/57,5 mg ritonavira po m2, a druga 300 mg lopinavira/75 mg ritonavira po m2. Pacijenti prethodne terapije primali su i nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Pacijenti koji su prethodno već bili liječeni, primali su nevirapin i do dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. Kod svakog pacijenta nakon 3 nedjelje liječenja procjenjeni su bezbjednosti, efikasnost i farmakokinetički profil.

Potom su svi pacijenti nastavili da primaju dozu od 300/75 mg/ m2. Prosječan uzrast pacijenata bio je 5 godina (raspon: od 6 mjeseci do 12 godina), pri čemu je 14 pacijenata bilo mlađe od 2 godine, a njih 6 bilo je u uzrastu od jedne godine ili mlađe. Srednja vrijednost broja CD4+ T-ćelija limfocita iznosila je na početku terapije 838 ćelija/ m3, a prosječna vrijednost broja kopija HIV-1 RNK iznosila je 4,7 log10 kopija/ml.

Tabela 5

Farmakokinetička svojstva lopinavira, primjenjenog u kombinaciji sa ritonavirom, provjerena su kod zdravih odraslih dobrovoljaca i pacijenata zaraženih HIV-om; između dvije grupe nije uočena znatnija razlika. Lopinavir se gotovo potpuno metaboliše putem CYP3A. Ritonavir inhibira metabolizam lopinavira, čime povećava nivo lopinavira u plazmi. Ispitivanja su pokazala da se kod pacijenata sa HIV-om pri primjeni lijeka Aluvia u dozi od 400/100 mg dvaput na dan postižu prosječne plazmatske koncentracije lopinavira, koje su u stanju ravnoteže 15-20 puta veće od koncentracija ritonavira. Koncentracije ritonavira u plazmi su manje od 7% od onih koje se postižu pri dozi ritonavira od 600 mg dvaput na dan. In vitro antivirusna IC50 lopinavira oko 10 puta je manja od one ritonavira. Zato, lijek Aluvia deluje antivirusno zahvaljujući lopinaviru.

Resorpcija: Pri uzimanju lijeka Aluvia u dozi od 400/100 mg dvaput na dan tokom 2 nedjelje, bez ograničenja uzimanja hrane, maksimalna koncentracija lopinavira u plazmi (Cmax) postignuta je oko 4 sata nakon uzimanja, a iznosila je 12,3 ± 5,4 µg/ml (prosječna vrijednost ± SD). Prosječna vrijednost koncentracije u ravnotežnom stanju, prije jutarnje doze, iznosila je 8,1 ± 5,7 µg/ml. PIK lopinavira pri doziranju u razmacima po 12 sati iznosila je 113,2 ± 60,5 µg•h/ml. Apsolutna bioraspoloživost lopinavira, primjenjenog u kombinaciji sa ritonavirom, kod ljudi još nije određena.

Uticaj hrane na resorpciju nakon peroralne primjene: Uzimanje Aluvia tableta u jednokratnoj dozi od

400/100 mg uz obrok hrane (visok sadržaj masti, 872 kcal, 56% iz masnoća), u poređenju sa uzimanjem lijeka natašte, nije dovelo do značajnih promjena Cmax i PIK inf. Prema tome, Aluvia tablete mogu biti uzete sa hranom ili bez hrane. Aluvia tablete su takođe pokazale manju farmakokinetsku varijabilnost pod svim uslovima ishrane, za razliku od Aluvia kapsula, mekih.

Distribucija: U stanju ravnoteže, oko 98 – 99% lopinavira vezano je za serumske proteine. Lopinavir se veže i za alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG) i za albumin, s tim što ima veći afinitet za AAG. U stanju ravnoteže, vezivanje lopinavira ne mijenja se u rasponu koncentracija koje se postižu pri uzimanju lijeka Aluvia u dozi od 400/100 mg dvaput na dan, i u tome između zdravih ispitanika i pacijenata s HIV-om nema razlike.

Metabolizam: In vitro eksperimenti sa ljudskim mikrozomima iz jetre pokazuju da se lopinavir metaboliše prvenstveno oksidacijskim metabolizmom. Lopinavir se opsežno metaboliše sistemom citohroma P450 iz jetre i to gotovo isključivo putem izozima CYP3A. Ritonavir je snažan inhibitor CYP3A, koji inhibira metabolizam lopinavira i zbog toga povećava nivo lopinavira u plazmi. Ispitivanje sprovedeno kod ljudi sa 14C-lopinavirom pokazalo je da je 89% radioaktivnosti izmjerene u plazmi nakon jednokratne doze lijeka Aluvia od 400/100 mg pripadalo nepromenjenom lijeku. Kod ljudi je otkriveno najmanje 13 metabolita koji su proizvod oksidacijskog metabolizma. Epimerni par 4-okso- i 4-hidroksimetabolita glavni su metaboliti sa antivirusnim djelovanjem, ali njihov udio je u ukupno izmjerenoj radioaktivnosti u plazmi bio neznatan. Pokazalo se da ritonavir indukuje metaboličke enzime, čime indukuje i svoj sopstveni metabolizam, a vjerovatno i metabolizam lopinavira. Pri višekratnom doziranju, koncentracije lopinavira u odnosu na prethodne doze s vremenom se smanjuju i stabilizuju nakon otprilike 10 dana do 2 nedjelje.

Eliminacija: Nakon doze od 400/100 mg 14C-lopinavira/ritonavira, oko 10,4 ± 2,3 % primjenjene doze 14C-lopinavira nađeno je u urinu, a oko 82,6 ± 2,5 % u fecesu. U nepromjenjenom obliku u urin se izlučilo oko 2,2 %, a u feces oko 19,8 % lopinavira. Nakon višekratnog doziranja u nepromjenjenom obliku u urin se izlučilo manje od 3 % lopinavira. Efektivni poluživot lopinavira (od najviše do najniže koncentracije), pri doziranju u razmacima po 12 sati, iznosio je u prosjeku 5-6 sati, a klirens lopinavira nakon peroralno uzete doze iznosio je 6 do 7 l/h.

Režim doziranja jednom dnevno: Farmakokinetika lijeka lopinavir/ritonavir primjenjenog jednom dnevno procjenjivana je kod HIV-om zaraženih pacijenata koji nisu prethodno primali antiretrovirusnu terapiju. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg primjenjivan je istovremeno sa emtricitabinom 200 mg i tenofovirom DF 300 mg tokom režima doziranja jednom dnevno. Višestruko doziranje 800/200 mg lijeka lopinavir/ritonavir jednom dnevno tokom 2 nedjelje bez ograničenja uzimanja hrane (n=16) dovelo je do maksimalne koncentracija lopinavira u plazmi (Cmax) od 14,8 ± 3,5 µg/ml (prosječna vrijednost ± SD) nakon 6 sati poslije primjene. Prosječna vrijednost koncentracije u ravnotežnom stanju, prije jutarnje doze, iznosila je 5,5 ± 5,4 µg/ml. PIK lopinavira pri doziranju na 24 sata iznosila je 206,5 ± 89,7 µg•h/ml.

U poređenju sa režimom doziranja dva puta na dan, režim doziranja jednom dnevno dovodi do sniženja Cmin/Ctrough vrijednosti za približno 50%.

Posebne populacije pacijenata

Pedijatrijski pacijenti:

Farmakokinetički podaci kod djece uzrasta ispod 2 godine su ograničeni. Farmakokinetika lopinavir/ritonavir oralnog rastvora u dozi od 300/75 mg/m2 dvaput na dan i 230/57,5 mg/m2 dvaput na dan ispitana je u ukupno 53 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 6 mjeseci do 12 godina. Prosječne vrijednosti PIK, Cmax, i Cmin lopinavira u stanju ravnoteže pri uzimanju lopinavir/ritonavir oralnog rastvora u dozi od 230/57,5 mg/ m2 dvaput na dan bez nevirapina (n=12) iznosile su, redom, 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml, dok su pri uzimanju lopinavir/ritonavir oralnog rastvora u dozi od 300/75 mg/ m2 dvaput na dan sa nevirapinom (n=12) iznosile, redom, 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ± 3,5 µg/ml. Pri dozama od 230/57,5 mg/ m2 dvaput na dan bez nevirapina i 300/75 mg/ m2 dvaput na dan sa nevirapinom koncentracije lopinavira u plazmi bile su slične onima kod odraslih pacijenata koji su primali dozu od 400/100 mg dvaput na dan bez nevirapina. Režim doziranja lopinavir/ritonavira jednom dnevno nije ispitivan u pedijatrijskoj populaciji.

Pol, rasa, starosna dob:

Farmakokinetika lijeka Aluvia kod starijih osoba nije ispitana. Kod odraslih pacijenata nisu uočene razlike u farmakokinetici s obzirom na starosnu dob, a ni pol. Nisu uočene ni razlike u farmakokinetici s obzirom na rasu.

Insuficijencija bubrega:

Farmakokinetika lijeka Aluvia kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega nije ispitana. Ali, budući da je bubrežni klirens lopinavira zanemarljivo mali, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa lopinavira.

Insuficijencija jetre:

Farmakokinetički parametri lopinavira u stanju ravnoteže, pri višekratnim dozama lopinavir/ritonavir-a od 400/100 mg dvaput na dan kod pacijenata zaraženih HIV-om, sa blago do umjereno oslabljenom funkcijom jetre upoređeni su sa onim koatad pacije zaraženih HIV-om kod kojih je funkcija jetre bila uredna. Uočen je ograničen porast ukupnih koncentracija lopinavira od oko 30 %, ali ne očekuje se da bi to moglo biti od kliničkog značaja (vidjeti odjeljak 4.2).

Ispitivanjem toksičnosti višekratnih doza kod glodara i pasa pokazalo se da su glavni ciljni organi jetra, bubrezi, štitnjača, slezina i eritrociti u krvi. Promjene u jetri odnosile su se na otok ćelija praćen fokalnom degeneracijom. Dok je izloženost koja je izazvala te promjene bila uporediva sa kliničkom izloženošću kod ljudi ili je bila manja, doze su kod životinja bile više od šest puta veće od preporučenih kliničkih doza. Blaga degeneracija bubrežnih tubula uočena je kod miševa kod kojih je izloženost bila najmanje dvostruko veća od one preporučene kod ljudi; ni kod pacova, ni kod pasa nije bilo uticaja na bubrege. Snižen nivo serumskog tiroksina prouzrokovao je pojačano oslobađanje TSH, čija je posljedica bila hipertrofija folikularnih ćelija štitnjače kod pacova. Navedene promjene bile su reverzibilne i stanje se normalizovalo nakon obustave aktivne supstance, a kod miševa i pasa te promjene se nisu ni javile. Kod pacova, ali ne i kod miševa i pasa, uočene su anizocitoza i poikilocitoza negativna na Coombs-ov test. Kod pacova, ali ne i kod drugih vrsta, uočena je povećana slezina praćena histiocitozom. Nivo serumskog holesterola bio je povišen kod glodara, ali ne i kod pasa, dok je nivo triglicerida bio povišen samo kod miševa.

Ispitivanja in vitro pokazala su da su lopinavir/ritonavir pri najvećim koncentracijama inhibirali klonirane kalijumove kanale ljudskog srca (HERG) za 30 %, a te su koncentracije bile 7 puta veće od ukupnih koncentracija lopinavira i 15 puta veće od maksimalnih koncentracija lopinavira, koje se postižu u plazmi pri maksimalnim preporučenim terapijskim dozama. Nasuprot tome, lopinavir/ritonavir u tim istim koncentracijama nisu odgodili repolarizaciju Purkinjeovih vlakana iz psećeg srca. Lopinavir/ritonavir u manjim koncentracijama nisu izazvali znatniju blokadu struje kalijuma (HERG). Ispitivanja distribucije u tkivima, sprovedena na pacovima, nisu uputila na znatnije zadržavanje aktivne supstance u srcu; PIK u srcu nakon 72 sata bila je otprilike 50% manja od one izmjerene u plazmi. Zato ima razloga očekivati da nivoi lopinavira u srcu neće biti znatno viši od onih u plazmi.

Kod pasa su uočeni izraženi U-talasi na elektrokardiogramu, povezani sa produženim PR intervalom, zatim bradikardija. Smatra se da su te pojave bile prouzrokovane poremećenom ravnotežom elektrolita.

Klinički značaj navedenih pretkliničkih podataka nije poznat. Ne mogu se isključiti mogući kardijalni uticaji proizvoda kod ljudi (videti takođe odjeljke 4.4 i 4.8).

Kod pacova je, pri dozama koje izazivaju materinsku toksičnost, uočena embriofetotoksičnost (pobačaj, smanjeno preživljenje ploda, smanjena tjelesna masa ploda, povećana učestalost promjena skeleta) i toksičnost tokom postnatalnog razvoja (smanjeno preživljenje mladunčadi). Sistemska izloženost lopinavir/ritonavir-u pri dozama koje su izazvale materinsku i razvojnu toksičnost, bila je manja od one koja se pri terapijskim dozama očekuje kod ljudi.

U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti lopinavir/ritonavir-a, kod miševa je uočena indukcija tumora jetre, koja nije bila ni genotoksična ni mitogena. Smatra se da nije povezana sa rizikom kod ljudi.

U ispitivanjima kancerogenosti kod pacova nisu nađeni dokazi o tumorogeničnosti. Baterijom testova in vitro i in vivo, uključivši Ames-ov bakterijski test reverzne mutagenosti, test mišjeg limfoma, test mišjih mikronukleusa i test hromozomskih aberacija ljudskih limfocita, pokazalo se da lopinavir/ritonavir nije mutagen ni klastogen.

Jezgro tablete:

Kopovidon

Sorbitanlaurat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Natrijum stearilfumarat

Film omotač:

Hipromeloza

Titan dioksid (E171)

Makrogol 400

Hidroksipropilceluloza

Talk

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Makrogol 3350

Polisorbat 80

Gvožde (III) oksid, crveni (E172)

Nije primjenljivo.

4 godine.

Boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zatvaračem od polipropilena.

Jedna boca sa 120 film tableta se nalazi u kartonskoj kutiji.

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

• Ljekar Vam je propisao lijek Aluvia kako bi zaustavio napredovanje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV). Lijek Aluvia djeluje tako što usporava širenje infekcije u Vašem tijelu.
• Lijek Aluvia je namijenjena za liječenje odraslih i djece starosti 2 godine ili više, koji su zaraženi sa HIV-o, tj. virusom koji uzrokuje AIDS. Lijek Aluvia se ne treba davati kod djece ispod dvije godine starosti, ukoliko to izričito nije preporučeno od strane ljekara.
• Lijek Aluvia je antiretrovirusni lijek. Pripada grupi ljekova poznatih kao inhibitori proteaze.
• Lijek Aluvia se koristi u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. Ljekar će odrediti koji su od tih ljekova najbolji za Vas.

Lijek Aluvia ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na lopinavir, ritonavir ili bilo koji drugi sastojak lijeka Aluvia.
• Ukoliko imate ozbiljnih problema sa jetrom.

Ne uzimajte lijek Aluvia zajedno sa nekim od sljedećih ljekova:

• Astemizol ili terfenadin (često korišteni kod liječenja simptoma alergije – ovi ljekovi su dostupni bez recepta);
• Midazolam u oralnoj formuli (uzima se na usta), triazolam (koristi se kod smanjenja anskioznih tegoba i/ili problematičnog spavanja);
• Pimozid (koristi se u liječenju shizofrenije);
• Kvetiapin (koristi se kod terapije shizofrenije, bipolarnog poremećaja i većih depresivnih poremećaja)
• Cisaprid (koristi se u otklanjanju određenih abdominalnih tegoba);
• Ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin (koristi se kod liječenja glavobolje);
• Amjodaron (koristi se u terapiji poremećaja srčanog ritma);
• Lovastatin, simvastatin (koristi se u snižavanju holesterola u krvi);
• Alfusozin (koristi se u liječenju simptoma uvećane prostate (benigna hiperplazija prostate- BHP);
• Fusidinska kiselina (koristi se u liječenju kožnih infekcija uzrokovanih bakterijom Staphylococcus poput impetiga i infektivnog dermatitisa. Fusidinska kiselina koja se koristi u tretiranju dugotrajnih infekcija kostiju i zglobova se može uzeti pod nadzorom ljekara (vidjeti dio „Primjena drugih ljekova“);
• Kolhicin (antireumatik) – pacijenti sa renalnom ili hepatalnom insuficijencijom
• Avanafil ili vardenafil (koristi se u liječenju erektilne disfunkcije)
• Sildenafil se koristi u liječenju plućne arterijske hipertenzije (visok krvni pritisak u plućnoj arteriji). Sildenafil se pod nadzorom ljekara može koristiti i u liječenju erektilne disfunkcije (vidjeti dio „Kada uzmate lijek Aluvia posebno vodite računa“);
• Proizvodi koji sadrže Kantarion (Hypericum perforatum).

Pročitajte listu ljekova u dijelu „Primjena drugih ljekova“ za informacije o određenim drugim ljekovima koji zahtjevaju posebnu pažnju.

Ukoliko trenutno koristite bilo koji od ovih ljekova, upitajte svog ljekara o preduzimanju potrebnih promjena bilo u terapiji za Vaše drugo oboljenje(a) ili za Vaš retrovirusni tretman.

Kada uzimate lijek Aluvia, posebno vodite računa:

Važno obavještenje:

• Lijek Aluvia ne predstavlja lijek za HIV infekciju ili AIDS.
• Ljudi koji uzimaju lijek Aluvia još uvijek mogu dobiti infekciju ili druge bolesti povezane sa HIV infekcijom ili AIDS. Važno ostati pod nadzorom Vašeg ljekara dok ste na terapiji sa lijekom Aluvia.
• I dalje postoji rizik od prenosa HIV infekcije drugim osobama za vrijeme uzimanja lijeka Aluvia. Treba primjeniti odgovarajuće mjere opreza, da bi se spriječilo prenošenje bolesti putem seksualnog kontakta (npr. upotreba kondoma) ili krvlju zaraženih osoba.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko ste imali ili imate:

• Hemofiliju tip A i B obzirom da lijek Aluvia može povećati rizik od nastanka krvarenja.
• Dijabetes pošto je povećan nivo šećera u krvi primjećen kod pacijenata na terapiji sa lijekom Aluvia.
• Oboljenje jetre, jer su pacijenti sa bolešću jetre, uključujući hronični hepatitis B ili C, izloženi povećanoj opasnosti od teških ili čak za život opasnih neželjenih dejstava

Obavijestite Vašeg ljekara ako imate:

• Mučninu, povraćanje, bol u stomaku, otežano disanje i slabost u mišićima ruku i nogu, pošto ovi simptomi mogu ukazati na povećane koncentracije mlječne kiseline.
• Žeđ, učestalo mokrenje, zamućen vid ili gubitak tjelesne mase, jer ovi simptomi mogu ukazati na povećanu koncentraciju šećera u krvi.
• Mučninu, povraćanje, bol u stomaku, veliki porast triglicerida (masti u krvi), jer ovi simptomi predstavljaju faktore rizika za pojavu pankreatitisa (zapaljenje gušterače) i mogu ukazati na njegovo postojanje.
• Promjene u obliku tijela, usljed preraspodijele masnih naslaga u organizmu. Može doći do smanjenja potkožnih masnih zaliha na nogama, rukama i licu, a gomilanja masnih naslaga u predjelu trbuha i drugih unutrašnjih organa, povećanja grudi i stvaranja masnih naslaga na zadnjem dijelu vrata ("bizonska grba"). Uzrok i dugoročne zdravstvene posljedice tih pojava nisu poznati.
• Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom i istorijom oportunističkih infekcija, mogu se javiti simptomi i znaci inflamacije od ranijih infekcija ubrzo nakon početka antivirusnog liječenja. Vjeruje se da su ti simptomi posljedica jačanja imunog sistema, što pacijentu omogućava uspiješniju borbu protiv infekcija koje su prisutne u tijelu iako ne pokazuju simptome.
• Pored oportunističkih infekcija, autoimuna oboljenja (stanja koja se javljaju kada imuni sistem napada zdrava tkiva u tijelu) takođe se mogu javiti nakon početka uzimanja terapije za liječenje HIV infekcije. Ova oboljenja mogu se javiti i nakon više mjeseci od početka uzimanja terapije. Ukoliko primjetite simptome infekcije ili ostale simptome, kao što su: mišićna slabost, slabost koja se u početku javlja u rukama i stopalima, a zatim se širi cijelim tijelom, palpitacije, tremor ili hiperaktivnost, molimo Vas da odmah informišete i potražite pomoć ljekara.
• Ukočenost zglobova, probadanje i bolovi u zglobovima (naročito kuka, koljena i ramena) i otežano kretanje, jer se kod nekih pacijenata koji primaju antiretrovirusnu terapiju može javiti bolest kostiju koja se zove osteonekroza (izumiranje tkiva kostiju izazvano prekidom dotoka krvi u kost). Dužina primjene kombinovane antiretrovirusne terapije, primjena kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija (smanjenje aktivnosti odbrambenog sistema organizma), veći indeks tjelesne mase, između ostalog, mogu biti neki od brojnih faktora rizika za nastanak ove bolesti.
• Bol u mišićima, bolna preosjetljivosti ili slabost, pogotovo pri istovremenoj primjeni različitih antiretrovirusnih ljekova. U rijetkim su slučajevima ti mišićni poremećaji bili ozbiljni.
• Vrtoglavica, nesvjestica ili osećaj abnormalnog lupanja srca. Lijek Aluvia može uzrokovati promjenu srčanog ritma i električne aktivnosti srca. Ove promjene je moguće uočiti na elektrokardiogramu.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate bilo koji od dolje navedenih ljekova, s obzirom da se moraju preduzeti posebne mjere opreza:

• Antibiotici (npr. rifabutin, rifampicin, klaritromicin);
• Antitumorski ljekovi (npr. većina inhibitora tirozinske kinaze poput dasatiniba i nilotiniba, te vinkristin i vinblastin);
• Antikoagulansi (npr. varfarin, rivaroksaban);
• Antidepresivi (npr. trazodon, bupropion);
• Antiepileptici (npr. karabamazepin, fenitoin, fenobarbital, laomtrigin i valproat);
• Antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol);
• Antireumatici (npr. kolhicin);
• Anti-HCV lijekovi koji se koriste za liječenje hroničnog hepatitisa C kod odraslih (npr. bocepravir i telapravir);
• Ljekovi za erektilnu disfunkciju (npr. sildenafil i tadalafil);
• Fusidična kiselina koja se koristi u liječenju dugotrajnih infekcija kostiju i zglobova (npr. osteomijelitis);
• Ljekovi za srce uključujući:
• digoksin;
• blokatori kalcijumskih kanala (npr. felodipin, nifedipin, nikardipin);
• ljekovi koji se uzimaju za korekciju srčanog ritma (npr. bepridil, sistemski lidokain, hinidin);
• HIV CCR5-antagonisti (npr. maravirok);
• Inhibitor integraze HIV-1 (npr. raltegravir);
• Ljekovi za snižavanje holesterola u krvi (npr. atorvastatin, lovastatin, rosuvastatin ili simvastatin);
• Ljekovi za liječenje astme i drugih bolesti pluća poput hronične opstruktivne plućne bolesti (HOPB) (npr. salmeterol);
• Ljekovi za liječenje plućne arterijske hipertenzije (povišen pritisak u plućnoj arteriji) (npr. bosentan, sildenafil, tadalafil);
• Ljekovi koji utiču na imuni sistem (nrp. ciklosporin, sirolimus (rapamicin), takrolimus);
• Analgetici (npr. fentanil);
• Ljekovi koji se koriste za prestanak pušenja (npr. bupropion);
• Ljekovi tipa morfina (npr. metadon);
• Inhibitori ne-nukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI) (npr. efavirenz, nevirapin);
• Oralni kontraceptivi ili upotreba kontraceptiva u formi flastera u sprječavanju trudnoće (vidjeti dalje u tekstu dio Kontraceptivi);
• Inhibitori proteaze (npr. amprenavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir; tipranavir);
• Sedativi (npr. midazolam apliciran parenteralno);
• Steroidi (npr. budesonid, dekametazon, flutikazon propionat, etinil estradiol).

Molimo Vas da pročitate listu ljekova u dijelu „Ne uzimajte lijek Aluvia zajedno sa nekim od sljedećih ljekova“ kako bi imali više informacija o ljekovima koje ne smijete koristiti zajedno sa lijekom Aluvia.

Molimo obavijestite ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koji drugi lijek uključujući i ljekove koji se uzimaju bez ljekarskog recepta.

Ljekovi za liječenje erektilne disfunkcije (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil)

• Ne uzimajte lijek Aluvia ukoliko trenutno uzimate avanafil ili vardenafil.
• Ne smijete uzimati lijek Aluvia sa sildenafilom koji se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije (visok krvni pritisak u plućnoj arteriji), vidjeti dio „Lijek Aluvija ne smijete koristiti“.
• Ukoliko u isto vrijeme uzimate sildenafil ili tadalafil i lijek Aluvia imate povišeni rizik od nastanka neželjenih dejstva poputpada krvnog pritiska, nesvjestice, promjena vida ili erekcije koja traje duže od 4 sata.

Ukoliko erekcija traje duže od 4 sata odmah potražite medicinsku pomoć kako biste izbjegli trajno oštećenje penisa. Vaš ljekar će Vama objasniti ove simptome.

Kontraceptivi

• Ukoliko trenutno koristite oralne kontraceptive ili koristite kontraceptivne flastere za sprečavanje trudnoće trebate koristiti dodatne ili druge vrste kontracepcije (npr. kondom) pošto lijek Aluvia može smanjiti dejstvo oralnih kontraceptiva ili kontraceptiva u formi flastera.
• Lijek Aluvia ne smanjuje rizik prenošenja HIV na druge ljude. Odgovarajuće mjere opreza (npr. upotreba kondoma) se trebaju preduzeti kako bi se spriječilo prenošenje bolesti putem seksualnog kontakta.

Primjena lijeka Aluvia u periodu trudnoće i dojenja

• Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni ili ako dojite.
• Trudnice ili dojilje ne smiju uzimati lijek Aluvia, osim ako to ljekar izričito odredi.
• Preporučuje se da majke sa HIV infekcijom ne doje svoju djecu zbog mogućnosti da se dijete inficira virusom HIV-a putem mlijeka.

Uticaj lijeka Aluvia na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nije posebno istraživan mogući uticaj lijeka Aluvia na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama. Nemojte upravljati motornim vozilima i rukovati mašinama ukoliko primjetite neko neželjeno dejstvo (npr. mučninu) koje može uticati na bezbjednost za vrijeme upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. U tom slučaju, obratite se ljekaru.

Uzimanje lijeka Aluvia sa hranom ili pićima

Nije relevantno.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Aluvija

Nije relevantno.

Kako upotrebljavati lijek Aluvia?

Važno je progutati cijelu tabletu Aluvia bez žvakanja, lomljenja ili usitnjavanja.

• Lijek Aluvia uvijek uzimajte tačno onako kako je ljekar propisao
• Konsultujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom ukoliko niste sigurni kako da upotrebljavate lijek Aluvia.

Koliko lijeka Aluvia treba upotrebljavati i kada?

Odrasli

• Uobičajena doza za odrasle je 2 tablete 200 mg/50 mg (400/100 mg) dva puta na dan, tj. svakih 12 sati, u kombinaciji sa drugim anti-HIV ljekovima. Kod odraslih pacijenata koji nisu prethodno liječeni antiretrovirusnim ljekovima, Aluvia tablete se mogu primjenjivati u dozi od 800/200 mg jednom dnevno. Ljekar će Vam propisati koliko tableta treba da uzimate. Kod odraslih pacijenata koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim ljekovima, Aluvia tablete se mogu primjenjivati u dozi od 800/200 mg jednom dnevno, ukoliko ljekar odluči da je to potrebno.
• Lijek Aluvia se ne smije upotrebljavati jednom dnevno, već dva puta dnevno, sa amprenavirom, efavirenzom, nevirapinom, nelfinavirom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili fenitoinom.
• Aluvia tablete mogu se uzimati uz hranu ili bez hrane.

Primjena kod djece

• Odgovarajuće doze (broj tableta) za djecu odrediće ljekar na osnovu visine i tjelesne mase djeteta.
• Lijek Aluvia postoji i u jačini 100 mg/25 mg.
• Aluvia tablete mogu se uzimati uz hranu ili bez hrane.

Ako ste uzeli više lijeka Aluvie nego što je trebalo

• Ukoliko shvatite da ste uzeli više tableta Aluvia nego što bi trebalo, odmah obavjestite svog ljekara.
• Ako ne nađete svog ljekara idite u bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Aluvia

• Ukoliko zaboravite da uzmete jednu dozu, uzmite dozu što je prije moguće, a potom nastavite liječenje prema uputstvu kako Vam je ljekar propisao.
• Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Da li smijete prekinuti primjenu lijeka Aluvia ili promjeniti dozu?

• Nemojte prekidati liječenje niti mijenjati dozu, a da se niste prethodno posavjetovali sa ljekarom.
• Lijek Aluvia treba uzimati svakog dana da bi se sprečilo širenje infekcije HIV-om bez obzira na eventualno poboljšanje.
• Primjena lijeka Aluvia u skladu sa preporukama, omogućava Vam da odložite pojavu otpornosti na dejstvo ljekova.
• Ako zbog neželjenih dejstava lijek Aluvia ne možete uzimati onako kako je ljekar propisao, o tome odmah obavijestite ljekara.
• Uvijek nosite sa sobom dovoljne količine lijeka kako ne biste ostali bez lijeka. Ukoliko putujete ili morate da budete u bolnici, vodite računa da kod sebe imate dovoljne količine lijeka, prije nego budete u mogućnosti da ga ponovo nabavite.
• Uzimajte lijek sve dok Vam ljekar ne kaže da prekinete.

Poput svih ljekova, lijek Aluvia može izazvati neželjena dejstva, iako ih sve osobe koje koriste ovaj lijek ne dobijaju. Teško je reći koja su neželjena dejstva uzrokovana lijekom Aluvia, a koja se mogu pojaviti zbog drugih ljekova koji se uzimaju istovremeno ili su posljedica komplikacije HIV infekcije.

Trebali biste što prije obavijestiti Vašeg ljekara o ovim ili bilo kojim drugim simptomima. Ukoliko je stanje isto ili se pogoršava, potražite medicinsku pomoć.

VEOMA ČESTA neželjena dejstva (javljuju se kod više od 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Proliv;
• Mučnina;
• Infekcije gornjih disajnih puteva.

ČESTA neželjena dejstva (javljuju se kod 1 do 10 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Zapaljenje pankreasa;
• Povraćanje, uvećanje stomaka, bol u gornjem i donjem stomaku, vjetrovi, poremećaj varenja, smanjen apetit, vraćanje sadržaja iz želuca u jednjak (gastroezofagealni refluks) koji može uzrokovati bol;
• Oticanje ili zapaljenje želuca, tankog i debelog crijeva;
• Povećane vrijednosti holesterola u krvi, povišene vrijednosti triglicerida (vrsta masnoća) u krvi, povišen krvni pritisak;
• Smanjena sposobnost da se održi odgovarajuća vrijednost šećera, uključujući dijabetes melitus, gubitak na tjelesnoj težini;
• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija; nizak broj bijelih krvnih ćelija koje se normalno bore protiv infekcije;
• Osip, ekcem i perutanje kože;
• Vrtoglavica, uznemirenost, poteškoće sa spavanjem;
• Umor, nedostatak snage i energije, glavobolje uključujući migrenu;
• Hemoroidi;
• Zapaljenje jetre uključujući povećanje nivoa enzima jetre;
• Alergijske reakcije uključujući koprivnjaču i zapaljenje usne duplje;
• Promjene u obliku tijela i obliku lica nastale zbog promjena u distribuciji masti;
• Infekcije donjih disajnih puteva;
• Uvećanje limfnih čvorova;
• Impotencija, bolna ili produžena menstrualna krvarenja ili izostanak menstruacije;
• Poremećaji mišića poput slabosti i spazama, bolovi u zglobovima, mišićima i leđima;
• Oštećenje nerava perifernog nervnog sistema;
• Noćno znojenje, svrab, osip, uključujući plihove na koži, infekcija kože, zapaljenje kože ili pora, nakupljanje tečnosti u ćelijama ili tkivima

Dodatne informacije o mučnini, povraćanju ili bolu u stomaku

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko osjetite mučninu, povraćanje ili bol u stomaku pošto ovi simptomi mogu ukazivati na pankreatitis (zapaljenje gušterače).

Dodatne informacije o povišenom holesterolu i trigliceridima

• Dugoročne posljedice zbog povećanih koncentracija triglicerida i holesterola, kao što je rizik od pojave srčanog udara ili moždanog udara nijesu trenutno poznati.
• Vaš ljekar će pažljivo pratiti Vaše stanje, i po potrebi propisati dodatne ljekove.
• Veliko povećanje vrijednosti triglicerida (masnoće u krvi) se smatraju rizičnim faktorom za nastanak pankreatitisa (zapaljenje gušterače).

Promjene u tjelesnom izgledu uzrokovane promjenom u distribuciji masnog tkiva

Primjena kombinovane antiretrovirusne terapije, koja može da uključi primjenu lijeka Aluvia, može dovesti do promjene u obliku tijela usljed preraspodjele masnih naslaga u organizmu. Može doći do smanjenja potkožnih masnih zaliha na nogama, rukama i licu, a gomilanja masnih naslaga u predjelu trbuha i drugih unutrašnjih organa, povećanja grudi i stvaranja masnih naslaga na zadnjem dijelu vrata ("bizonska grba"). Uzrok i dugoročne zdravstvene posljedice tih pojava nijesu poznate. Obavijestite svog ljekara, ukoliko primijetite promjene u obliku tijela usljed preraspodjele masnih naslaga u organizmu.

POVREMENA neželjena dejstva (javljaju se kod 1 do 10 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Poremećaj sna;
• Gubitak ili izmijenjen osjećaj ukusa;
• Gubitak kose;
• Poremećaj elektrokardiograma poznat kao atrioventrikularni blok;
• Zakrčenje arterija koje može dovesti do srčanog i moždanog udara;
• Zapaljenje krvnih sudova i kapilara;
• Zapaljenje žučnog kanala;
• Nekontrolisano drhtanje tijela;
• Zatvor;
• Zapaljenje dubokih vena povezana sa krvnim ugrušcima;
• Suva usta;
• Nesposobnost da se kontroliše pražnjenje crijeva;
• Zapaljenje početnog dijela tankog crijeva, odmah nakon želuca, pojava rana ili čireva u probavnom sistemu, krvarenje iz crijeva ili završetka debelog crijeva;
• Prisustvo crvenih krvnih ćelija u mokraći;
• Masne naslage u jetri, uvećana jetra;
• Gubitak funkcije testisa;
• Razbuktavanje simptoma povezanih sa postojećom neaktivnom infekcijom u tijelu (imuna reaktivacija);
• Povećan apetit;
• Nenormalno visok nivo bilirubina (pigmenta koji nastaje raspadanjem crvenih krvnih zrnaca) u krvi;
• Smanjen seksualni nagon,
• Zapaljenje bubrega;
• Izumiranje kostiju usljed smanjenog dotoka krvi;
• Rane i čirevi u ustima, zapaljenje želuca i crijeva;
• Zastoj rada bubrega;
• Oštećenje mišićnih vlakana koje dovodi do oslobađanja njihovog sadržaja (mioglobina) u krvotok;
• Zujanje, zvonjenje ili zviždanje u jednom ili oba uha;
• Drhtavica;
• Poremećaj zatvaranja jednog od srčanih zalistaka (trikuspidalni srčani zalistak);
• Vrtoglavica;
• Poremeća oka, poremećaj vida;
• Povećanje tjelesne mase.

Ostala neželjena dejstva prijavljena kod primjene lijeka Aluvia: žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica), teški ili životno ugrožavajući osip i plihovi na koži (Stevens-Johnson-ov sindrom i multiformni eritem). Nije poznata učestalost ovih neželjenih dejstava.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

4 godine.

Čuvanje

• Čuvajte lijek Aluvia van domašaja i vidokruga djece.
• Ne uzimajte lijek Aluvia nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju.
• Čuvajte je na temperaturi ispod 30°C.

Kako bih trebao/la baciti neiskorišten lijek Aluvia?

• Ljekovi se ne smiju bacati putem otpadnih voda ili kućnog smeća.
• Pitajte Vašeg farmaceuta gdje i kako treba odložiti ljekove koji Vam više nisu potrebni.

Ove će mjere pomoći u održavanju Vaše okoline.

Šta sadrži lijek Alivia

Aktivne supstance su lopinavir i ritonavir.

Jedna film tableta sadrži 200 mg lopinavira i 50 mg ritonavira.

Ostali sastojci su:

Jezgro tablete:

Kopovidon, sorbitanlaurat, silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, natrijum stearilfumarat.

Film omotač:

Hipromeloza, titandioksid (E171), makrogol 400, hidroksipropilceluloza, talk, silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, makrogol 3350, gvožde (III) oksid, crveni (E172), polisorbat 80.

Kako izgleda lijek Aluvia i sadržaj pakovanja

Aluvia film obložene tablete su crvene sa ugraviranim (logom Abbott-a) i „AL“

Aluvia film obložene tablete se pakuju u plastičnoj boci koja sadrži 120 tableta.

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AbbVie Deutschland GmbH&Co. KG,

Knollstrasse,

67061 Ludwigshafen, Njemačka

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2014. godine

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može izdati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Aluvia, film tablete, 200 mg + 50 mg, 1x120: 2030/14/343 – 1080 od 15.08.2014. godine