ALUNBRIG 180mg film tableta

Lijek Alunbrig je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na kinazu anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) koji prethodno nijesu liječeni ALK inhibitorima.

Lijek Alunbrig je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om prethodno liječenih krizotinibom.

Liječenje lijekom Alunbrig mora započeti i nadzirati ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova za liječenje karcinoma.

ALK pozitivni status NSCLC-a mora biti poznat prije početka liječenja lijekom Alunbrig. Za odabir pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC-om neophodan je validirani ALK test (vidjeti dio 5.1). Testiranje za ALK pozitivni NSCLC se mora sprovoditi u laboratoriji koja je dokazano stručna u korišćenju odabrane tehnologije ispitivanja.

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka Alunbrig je 90 mg jedom dnevno tokom prvih 7 dana, a potom 180 mg jednom dnevno.

Ako se uzimanje lijeka Alunbrig prekine na 14 dana ili duže zbog razloga koji nijesu u vezi sa neželjenim dejstvima, liječenje treba nastaviti sa 90 mg jednom dnevno tokom 7 dana prije povećanja na prethodno podnošljivu dozu.

Ako pacijent propusti dozu ili nakon uzimanja doze povrati, ne smije primijeniti dodatnu dozu, već sljedeću dozu treba uzeti u planirano vrijeme.

Liječenje treba nastaviti sve dok postoji klinička korist.

Prilagođavanje doze

Na osnovu bezbjednosti i podnošljivosti lijeka za pojedinog pacijenta, može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu.

U Tabeli 1 prikazani su nivoi smanjenja doze lijeka Alunbrig.

Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjenja doze lijeka Alunbrig

Liječenje lijekom Alunbrig se mora trajno prekinuti ako pacijent ne može tolerisati dozu od 60 mg jednom dnevno.

Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Alunbrig radi zbrinjavanja neželjenih dejstava sažete su u Tabeli 2.

Tabela 2: Preporučena prilagođavanja doze lijeka Alunbrig usljed neželjenih dejstava

*Stepenovanje na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za rak. Verzija 4.0 (NCI CTCAE v4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti lijeka Alunbrig kod pacijenata starosti 65 i više godina ukazuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio 4.8). Za pacijente starije od 85 godina nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Alunbrig kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum A) ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum B). Za pacijente sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum C) preporučuje se smanjena početna doza od 60 mg jednom dnevno tokom prvih 7 dana, a potom 120 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) ≥ 30 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Alunbrig. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min) preporučuje se smanjena početna doza od 60 mg jednom dnevno tokom prvih 7 dana, a potom 90 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega moraju se pažljivo nadzirati zbog novih ili pogoršanih respiratornih simptoma koji mogu ukazivati na IBP/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj, itd.), naročito u prvoj nedjelji (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Alunbrig kod pacijenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Alunbrig je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete treba progutati cijele i sa vodom. Lijek Alunbrig se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Grejpfrut ili sok od grejpfruta mogu povećati koncentracije brigatiniba u plazmi, pa ih treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Neželjena dejstva na plućima

Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig mogu se pojaviti teška, po život opasna i smrtonosna neželjena dejstva na plućima, uključujući ona sa simptomima koji ukazuju na ILD/pneumonitis (vidjeti dio 4.8).

Većina neželjenih dejstava na plućima uočena je tokom prvih 7 dana liječenja. Neželjena dejstva na pluća 1-2. stepena povukla su se sa prekidom liječenja ili prilagođavanjem doze. Stariji uzrast i kraće razdoblje (kraće od 7 dana) između posljednje doze krizotiniba i prve doze lijeka Alunbrig bili su svaki za sebe povezani sa povećanom stopom neželjenih dejstava na plućima. Te faktore treba uzeti u obzir pri početku liječenja lijekom Alunbrig. Pacijenti sa anamnezom IBP-a ili pneumonitisa izazvanog lijekom bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja.

Neki pacijenti su dobili pneumonitis kasnije tokom liječenja lijekom Alunbrig.

Pacijenti se moraju pažljivo nadzirati zbog pojave novih ili pogoršanih respiratornih simptoma (npr. dispneja, kašalj, itd.), naročito u prvoj nedjelji liječenja. Znakove pneumonitisa treba odmah istražiti kod svih pacijenata sa pogoršanim respiratornim simptomima. Ako se sumnja na pneumonitis, uzimanje sljedeće doze lijeka Alunbrig treba odložiti, a pacijente obraditi radi procjene drugih uzroka simptoma (npr. plućna embolija, progresija tumora i infektivno zapaljenje pluća). Potrebno je odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javila se hipertenzija (vidjeti dio 4.8).

Tokom liječenja lijekom Alunbrig mora se redovno pratiti krvni pritisak. Hipertenziju treba liječiti prema standardnim smjernicama kako bi se kontrolisao krvni pritisak. Potrebno je češće pratiti srčanu frekvenciju ako se kod pacijenta ne može izbjeći istovremena upotreba lijeka za koji je poznato da uzrokuje bradikardiju. U slučajevima teške hipertenzije (stepena ≥ 3), primjenu lijeka Alunbrig treba prekinuti dok se hipertenzija ne vrati do 1. stepena ili početne vrijednosti. Potrebno je odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Bradikardija

Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javila se bradikardija (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kada se lijek Alunbrig primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima za koje je poznato da uzrokuju bradikardiju. Srčana frekvencija i krvni pritisak se moraju redovno pratiti.

Ako se javi simptomatska bradikardija, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig i procijeniti istovremenu primjenu ljekova za koje je poznato da uzrokuju bradikardiju. Nakon oporavka, potrebno je odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2). U slučaju bradikardije opasne po život, ako se ne identifikuje istovremeno primjenjivani lijek koji doprinosi stanju, ili u slučaju ponovne pojave, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Alunbrig (vidjeti dio 4.2).

Poremećaj vida

Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javila su se neželjena dejstva koja su uzrokovala poremećaj vida (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da prijave sve poremećaje vida. Za nove ili pogoršane teške simptome poremećaja vida potrebno je razmotriti oftalmološku procjenu i smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Porast nivoa kreatin fosfokinaze (CPK)

Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javio se porast nivoa CPK (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da prijave sve neobjašnjive bolove u mišićima, osjetljivost ili slabost. Nivoi CPK moraju se redovno pratiti za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig. U zavisnosti od težine porasta nivoa CPK i ukoliko je povezan sa mišićnim bolom ili slabosti, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig i izvršiti odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Porast nivoa enzima pankreasa

Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javio se porast nivoa amilaze i lipaze (vidjeti dio 4.8). Tokom liječenja lijekom Alunbrig moraju se redovno pratiti nivoi lipaze i amilaze. Na osnovu težine odstupanja u laboratorijskim nalazima, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig i izvršiti odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost

Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javio se porast nivoa jetrenih enzima (aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze) i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lijekom Alunbrig, a potom svake 2 nedjelje tokom prva 3 mjeseca liječenja, potrebno je pratiti jetrenu funkciju, uključujući AST, ALT i ukupni bilirubin. Nakon toga je potrebno periodično praćenje. Na osnovu težine odstupanja u laboratorijskim nalazima, potrebno je prekinuti primjenu i izvršiti odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Hiperglikemija

Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javio se porast nivoa glukoze u serumu. Prije početka liječenja lijekom Alunbrig potrebno je odrediti glukozu u serumu natašte i nakon toga je periodično pratiti. Po potrebi, treba započeti ili optimizovati antihiperglikemijsko liječenje. Ako se optimalnim terapijskim mjerama ne može postići adekvatna kontrola glikemije, primjenu lijeka Alunbrig treba prekinuti dok se ne postigne odgovarajuća kontrola glikemije; nakon oporavka može se razmotriti smanjenje doze kako je opisano u Tabeli 1 ili liječenje lijekom Alunbrig treba trajno prekinuti.

Interakcije sa drugim ljekovima

Istovremenu primjenu lijeka Alunbrig sa jakim inhibitorima CYP3A treba izbjegavati. Ako nije moguće izbjeći istovremenu primjenu sa jakim inhibitorom CYP3A, potrebno je smanjiti dozu lijeka Alunbrig sa 180 mg na 90 mg, ili sa 90 mg na 60 mg. Nakon prekida liječenja jakim inhibitorom CYP3A, liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila podnošljiva prije početka liječenja jakim inhibitorom CYP3A.

Istovremenu primjenu lijeka Alunbrig sa jakim i umjerenim induktorima CYP3A treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ukoliko se istovremena primjena sa umjerenim induktorima CYP3A ne može izbjeći, doza lijeka Alunbrig se može povećati u koracima od 30 mg nakon 7 dana liječenja trenutno podnošljivom dozom lijeka Alunbrig, do maksimalno dvostruke doze lijeka Alunbrig koja je bila podnošljiva prije uvođenja umjerenog induktora CYP3A. Nakon prekida liječenja umjerenim induktorom CYP3A, liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila podnošljiva prije početka liječenja umjerenim induktorom CYP3A.

Fotosenzitivnost i fotodermatoza

Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javila se fotosenzitivnost na sunčevu svjetlost (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju dugotrajno izlaganje suncu tokom uzimanja lijeka Alunbrig i najmanje 5 dana nakon prekida liječenja. Pacijente treba savjetovati da na otvorenom nose šešir i zaštitnu odjeću, kao i da koriste kremu za sunčanje koja štiti od širokog spektra ultraljubičastih talasa A (UVA)/ ultraljubičastih talasa B (UVB) i balzam za usne (SPF ≥ 30) za zaštitu od mogućih opekotina od sunca. Za teške reakcije fotosenzitivnosti (≥ stepen 3), lijek Alunbrig treba obustaviti do oporavka. Dozu je potrebno prilagoditi (vidjeti dio 4.2).

Plodnost

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste efikasnu nehormonsku kontracepciju za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig i tokom najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze. Muškarcima sa partnerkama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju za vrijeme liječenja i tokom najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alunbrig (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Lijek Alunbrig sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po jednoj tableti, te se u suštini može reći da je „bez natrijuma“.

Supstance koje mogu povećati koncentracije brigatiniba u plazmi

Inhibitori CYP3A

In vitro ispitivanja pokazala su da je brigatinib supstrat CYP3A4/5. Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena višestruke doze itrakonazola od 200 mg dva puta na dan, snažnog inhibitora CYP3A, sa jednom dozom brigatiniba od 90 mg povisila je Cmax brigatiniba za 21 %, PIK0-INF za 101% (dvostruko) i PIK0-120 za 82% (< dvostruko), u odnosu na dozu brigatiniba od 90 mg primijenjenu samu. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A sa lijekom Alunbrig, uključujući između ostalog određene antivirotike (npr. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir), makrolidne antibiotike (npr. klaritromicin, telitromicin, troleandomicin), antimikotike (npr. ketokonazol, vorikonazol) i nefazodon. Ako se ne može izbjeći istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A, dozu lijeka Alunbrig treba smanjiti za približno 50% (tj. sa 180 mg na 90 mg ili sa 90 mg na 60 mg). Nakon prekida liječenja jakim inhibitorom CYP3A, treba nastaviti liječenje lijekom Alunbrig u dozi koja je bila podnošljiva prije početka liječenja jakim inhibitorom CYP3A.

Umjereni inhibitori CYP3A (npr. diltiazem i verapamil) mogu povećati PIK brigatiniba za približno 40%, zasnovano na simulacijama iz fiziološki baziranog farmakokinetičkog modela. Za kombinaciju lijeka Alunbrig i umjerenih inhibitora CYP3A nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijente bi trebalo pažljivo nadzirati kada se lijek Alunbrig daje istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A.

Grejpfrut ili sok od grejpfruta takođe može povećati koncentracije brigatiniba u plazmi, pa ga treba izbjegavati (vidjeti dio 4.2).

Inhibitori CYP2C8

In vitro ispitivanja pokazala su da je brigatinib supstrat CYP2C8. Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena višestruke doze gemfibrozila od 600 mg dva puta na dan, snažnog inhibitora CYP2C8, sa jednom dozom brigatiniba od 90 mg smanjila je Cmax brigatiniba za 41%, PIK0-INF za 12 % i PIK0-120 za 15%, u odnosu na dozu brigatiniba od 90 mg primijenjenu samu. Efekat gemfibrozila na farmakokinetiku brigatiniba nije klinički značajan, a osnovni mehanizam smanjene izloženosti brigatinibu nije poznat. Tokom istovremene primjene sa jakim inhibitorima CYP2C8 nije potrebno prilagođavanje doze.

Inhibitori P-gp i BCRP

Brigatinib je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP) in vitro. Budući da brigatinib pokazuje visok stepen rastvorljivosti i visok stepen permeabilnosti, ne očekuje se da će inhibicija Pgp-a i BCRP-a dovesti do klinički značajne promjene u sistemskoj izloženosti brigatinibu. Za vrijeme istovremene primjene lijeka Alunbrig i inhibitora P-gp-a i BCRP-a nije potrebno prilagođavanje doze.

Supstance koje mogu smanjiti koncentracije brigatiniba u plazmi

Induktori CYP3A

Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena višestruke dnevne doze rifampicina od 600 mg, snažnog induktora CYP3A, sa jednom dozom brigatiniba od 180 mg smanjila je Cmax brigatiniba za 60%, PIK0-INF za 80% (petostruko) i PIK0-120 za 80% (petostruko), u odnosu na dozu brigatiniba od 180 mg primijenjenu samu. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A sa lijekom Alunbrig, uključujući između ostalog rifampicin, karbamazepin, fenitoin, rifabutin, fenobarbital i kantarion.

Umjereni induktori CYP3A mogu smanjiti PIK brigatiniba za približno 50%, na osnovu simulacija iz fiziološki baziranog farmakokinetičkog modela. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu umjerenih induktora CYP3A sa lijekom Alunbrig, uključujući između ostalog efavirenz, modafinil, bosentan, etravirin i nafcilin. Ako nije moguće izbjeći istovremenu primjenu s umjerenim induktorima CYP3A, doza lijeka Alunbrig može se povećavati u koracima od 30 mg nakon 7 dana liječenja trenutno podnošljivom dozom lijeka Alunbrig, do najviše dvostruke doze lijeka Alunbrig koja je bila podnošljiva prije početka primjene umjerenog induktora CYP3A. Nakon prekida liječenja umjerenim induktorom CYP3A, liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila podnošljiva prije početka liječenja umjerenim induktorom CYP3A.

Supstance čija se koncentracija u plazmi može promijeniti pod uticajem brigatiniba

Supstrati CYP3A

In vitro ispitivanja na hepatocitima pokazala su da je brigatinib induktor CYP3A4. Kod pacijenata s karcinomom, istovremena primjena višestrukih dnevnih doza lijeka Alunbrig od 180 mg sa jednom peroralnom dozom midazolama od 3 mg, osjetljivog supstrata CYP3A, smanjila je Cmax midazolama za 16%, PIK0-INF za 26% i PIK0-last za 30% u odnosu na samu peroralnu dozu midazolama od 3 mg. Brigatinib snižava koncentracije istovremeno primijenjenih ljekova u plazmi koji se uglavnom metabolišu putem CYP3A. Prema tome, istovremenu primjenu lijeka Alunbrig sa supstratima CYP3A uskog terapijskog indeksa (npr. alfentanil, fentanil, hinidin, ciklosporin, sirolimus, takrolimus) treba izbjegavati jer njihova efikasnost može biti smanjena.

Lijek Alunbrig takođe može indukovati druge enzime i transportere (npr. CYP2C, P-gp) putem istih mehanizama odgovornih za indukovanje CYP3A (npr. aktiviranje pregnan X receptora).

Supstrati transportera

Istovremena primjena brigatiniba sa supstratima P-gp-a, (poput digoksina, dabigatrana, kolhicina, pravastatina) ili BCRP-a (poput metotreksata, rosuvastatina, sulfasalazina), transportera organskih katjona 1 (OCT1), proteina za ekstruziju više ljekova i toksina 1 (MATE1), i 2K (MATE2K) može povisiti njihove koncentracije u plazmi. Potrebno je pacijente pažljivo nadzirati kada se lijek Alunbrig daje istovremeno sa supstratima tih transportera sa uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin, dabigatran, metotreksat).

Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom dobu koje se liječe lijekom Alunbrig treba savjetovati da ne zatrudne, a muškarcima koji se liječe lijekom Alunbrig takođe treba savjetovati da ne začnu dijete tokom liječenja. Žene u reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste efikasnu nehormonsku kontracepciju za vrijeme liječenja i tokom najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alunbrig. Muškarcima sa partnerkama u reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju za vrijeme liječenja i tokom najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alunbrig.

Plodnost

Nijesu dostupni podaci o efektu lijeka Alunbrig na plodnost kod ljudi. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na mužjacima životinja, pokazalo se da lijek Alunbrig može uzrokovati smanjenu plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj ovih nalaza za ljudsku plodnost nije poznat.

Trudnoća

Lijek Alunbrig može nanijeti štetu fetusu ako se primjenjuje kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nema kliničkih podataka o primjeni lijeka Alunbrig kod trudnica. Lijek Alunbrig se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje majke ne zahtijeva liječenje. Ako se lijek Alunbrig koristi tokom trudnoće ili pacijentkinja zatrudni dok uzima ovaj lijek, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lijek Alunbrig u majčino mlijeko kod ljudi. Dostupni podaci ne mogu isključiti mogućnost izlučivanja u majčino mlijeko. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig.

Lijek Alunbrig malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama. Međutim, potreban je oprez prilikom vožnje ili upravljanja mašinama jer pacijenti mogu iskusiti smetnje pri vidu, vrtoglavicu ili umor dok uzimaju lijek Alunbrig.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjena dejstva (≥ 25 %) prijavljena kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u preporučenom režimu doziranja bile su: povećani AST, povećan CPK, hiperglikemija, povećana lipaza, hiperinsulinemija, dijareja, povećan ALT, povećana vrijednosti amilaza, anemija, mučnina, umor, hipofosfatemija, smanjen broj limfocita, kašalj, povećana vrijednost alkalne fosfataze, osip, povišen APTT, rnialgija, glavobolja, hipertenzija, smanjen broj bijelih krvnih ćelija, dispneja, povraćanje.

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 2 %) prijavljena kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u preporučenom režimu doziranja, osim događaja u vezi sa progresijom neoplazme, bile su pneumonija, pneumonitis, dispneja i pireksija.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Podaci opisani u nastavku odražavaju izlaganje lijeku Alunbrig u preporučenom režimu doziranja primijenjenim u tri klinička ispitivanja: ispitivanju faze 3 (ALTA lL) kod pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om koji nijesu prethodno liječeni inhibitorom ALK (N = 136), ispitivanju faze 2 (ALTA) kod pacijenata sa ALK pozitivnim NSCLC-om liječenih lijekom Alunbrig koji su prethodno imali progresiju na krizotinib (N = 110) i ispitivanju faze 1/2 povećanja/proširenja doze kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima (N = 28). U tim ispitivanjima medijana trajanja izloženosti kod pacijenata koji su primali lijek Alunbrig u preporučenom režimu doziranja bila je 21,8 mjeseci.

Prijavljena neželjena dejstva prikazana su u Tabeli 3 i navedena prema klasi sistema organa, preporučenim terminima i učestalosti. Kategorije učestalosti su veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana prema redosljedu učestalosti.

Tabela 3: Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig (prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje (CTCAE), verzija 4.03) u režimu doziranja od 180mg (N = 274)

Opis odabranih neželjenih dejstava

Neželjena dejstva na plućima

U ispitivanju ALTA 1L 2,9% pacijenata imalo je ILD/pneumonitis bilo kojeg stepena na početku liječenja (u roku od 8 dana), a 2,2% pacijenata imalo je ILD/pneumonitis 3. – 4. stepena. Nije bilo smrtnih slučajeva ILDa/pneumonitisa. Uz to, 3,7% pacijenata imalo je pneumonitis kasnije u liječenju.

U ispitivanju ALTA, 6,4% pacijenata imalo je na početku liječenja neželjena dejstva na plućima nekog stepena, uključujući ILD/pneumonitis, zapaljenje pluća i dispneju (u roku od 9 dana, medijana vremena do pojave: 2 dana); 2,7% pacijenata imalo je neželjena dejstva na plućima 3-4. stepena, a 1 pacijent (0,5%) imao je pneumoniju sa smrtnim ishodom. Zbog neželjenih dejstava na plućima 1-2. stepena, liječenje lijekom Alunbrig je ili prekinuto i zatim nastavljeno ili je doza smanjena. Neželjena dejstva na plućima na početku liječenja takođe su se javile u ispitivanju povećanja doze kod pacijenata (N = 137) (Ispitivanje 101), uključujući tri slučaja sa smrtnim ishodom (hipoksija, akutni respiratorni distres sindrom i pneumonija).

Pored toga, 2,3% pacijenata u ispitivanju ALTA imalo je pneumonitis kasnije tokom liječenja, dok su 2 pacijenta imala pneumonitis 3. stepena (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Starije osobe

Neželjeno dejstvo na plućima na početku liječenja prijavljeno je kod 10,1% pacijenata ≥ 65 godina, u poređenju sa 3,1% pacijenata < 65 godina.

Hipertenzija

Hipertenzija je prijavljena kod 30% pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja od 180 mg, od kojih je 11% imalo hipertenziju 3. stepena. Doza je zbog hipertenzije smanjena kod 1,5% pacijenata na režimu doziranja od 180 mg. Srednji sistolni i dijastolni krvni pritisak se kod svih pacijenata povisio tokom vremena (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Bradikardija

Bradikardija je prijavljena kod 8,4% pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg.

Kod 8,4% pacijenata na režimu doziranja 180 mg prijavljena je srčana frekvencija niža od 50 otkucaja u minuti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Poremećaj vida

Neželjena desjtva poremećaja vida prijavljene su kod 14% pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Među njima su prijavljene tri neželjena dejstva 3. stepena (1,1%) uključujući makularni edem i kataraktu.

Doza je zbog poremećaja vida smanjena kod dva pacijenta (0,7%) na režimu doziranja od 180 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Periferna neuropatija

Neželjeno dejstvo periferne neuropatije prijavilo je 20% pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Kod trideset i tri posto pacijenata povukle su se sve neželjena dejstva periferne neuropatije. Medijana trajanja periferne neuropatije bila je 6,6 mjeseci, uz maksimalno trajanje od 28,9 mjeseci.

Povećane vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK)

U ispitivanjima ALTA 1L i ALTA, povećane vrijednosti CPK prijavljene su kod 64% pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Incidencija povećane vrijednosti CPK 3.-4. stepena bila je 18%. Medijana vremena do pojave povećanja vrijednosti CPK bila je 28 dana.

Doza je zbog povećanja vrijednosti CPK smanjena kod 10% pacijenata na režimu doziranja od 180 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Povećane vrijednosti enzima pankreasa

Povećanje vrijednosti amilaze i lipaze prijavljene su kod 47% odnosno 54% pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Incidencija povećanja nivoa 3. i 4. stepena bila je 7,7% za amilazu i 15% za lipazu. Medijana vremena za pojavu povećane vrijednosti amilaze i lipaze bila je 17 dana, odnosno 29 dana.

Doza je zbog povećanja vrijednosti lipaze i amilaze smanjena kod 4,7%, odnosno 2,9% pacijenata na režimu doziranja od 180 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Povećane vrijednosti enzima jetre

Prijavljeno je povećanje vrijednosti ALT i AST kod 49% odnosno 68% pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Incidencije povećanja nivoa 3. i 4. stepena, bile su 4,7% za ALT, odnosno 3,6 % za AST.

Doza je zbog porasta ALTa i ASTa smanjena kod 0,7% i 1,1% pacijenata u režimu doziranja od 180 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Hiperglikemija

Šezdeset i jedan posto pacijenata imalo je hiperglikemiju. Kod 6,6% pacijenata javila se hiperglikemija 3. stepena.

Ni kod jednog pacijenata doza nije smanjena zbog hiperglikemije.

Fotosenzitivnost i fotodermatoza

Zbirna analiza podataka iz sedam kliničkih ispitivanja sa ukupno 804 pacijenata koji su liječeni lijekom Alunbrig u različitim režimima doziranja, pokazala je da su fotosenzitivnost i fotodermatoza zabilježene kod 5,8% pacijenata, a stepen 3-4 kod 0,7% pacijenata. Doza je smanjena kod 0,4% pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom Alunbrig. U slučaju predoziranja, pacijenta je potrebno pažljivo nadzirati zbog neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.8) i pružiti mu odgovarajuću suportivnu njegu.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01ED04

Mehanizam dejstva

Brigatinib je inhibitor tirozin kinaze koji djeluje na ALK (engl, anaplastic lymphoma kinase), c-ros onkogen 1 (ROS1) i receptor insulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1R). U in vitro i in vivo testovima brigatinib je inhibirao autofosforilaciju ALK i ALK-posredovanu fosforilaciju signalnog proteina STAT3 nizvodne kaskade.

Brigatinib je inhibirao in vitro proliferaciju ćelijskih linija koje eksprimiraju fuzijske proteine EML4-ALK i NPM-ALK i pokazao dozno zavisnu inhibiciju rasta EML4-ALK-pozitivnog NSCLC ksenografta kod miševa. Brigatinib je inhibirao, in vitro i in vivo, vijabilnost ćelija koje eksprimiraju mutirane oblike EML4-ALK povezane sa rezistencijom na inhibitore ALK, uključujući G1202R i L1196M.

Elektrofiziologija srca

U Ispitivanju 101, potencijal lijeka Alunbrig za produženje QT intervala procijenjen je kod 123 pacijenta sa uznapredovalim malignim bolestima nakon primjene doza brigatiniba od 30 mg do 240 mg jednom dnevno. Maksimalna prosječna promjena QTcF (QT korigovan metodom Fridericia) u odnosu na početnu vrijednost bila je manja od 10 msek. Analiza QT intervala u odnosu na izloženost nije ukazala na produženje QTc intervala zavisnog od koncentracije.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

ALTA 1L

Bezbjednost i efikasnost lijeka Alunbrig procijenjena je u randomizovanom (1:1), otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ALTA 1L) kod 275 odraslih pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLCom koji nijesu prethodno primili terapiju usmjerenu na ALK. Kriterijumi za uključivanje dozvolili su uključenje pacijenata sa dokumentovanim preuređenjem (rearrangement) gena za ALK na osnovu testiranja prema lokalnom standardu zaštite i ECOG funkcionalnog statusa 02. Pacijenti su mogli prethodno biti liječeni jednim režimom hemoterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest. Neurološki stabilni pacijenti sa liječenim ili neliječenim metastazama u centralnom nervnom sistemu (CNS), uključujući leptomeningealne metastaze, mogli su učestvovati u ispitivanju. Pacijenti sa anamnezom intersticijalne plućne bolesti, pneumonitisa povezanog sa lijekom ili pneumonitisa zbog zračenja bili su isključeni.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali Alunbrig 180 mg jednom dnevno uz uvodno 7dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno (N = 137) ili krizotinib 250 mg peroralno dva puta dnevno (N = 138). Randomizacija je stratifikovana po metastazama na mozgu (prisutne, odsutne) i prethodnom režimu hemoterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest (da, ne).

Pacijentima u grupi liječenih krizotinibom, kod kojih je došlo do progresije bolesti, ponuđen je prelaz u grupu liječenih lijekom Alunbrig. Od 121 pacijenta koji su randomizovani u grupi koja je primala krizotinib i prekinuli su liječenje u ispitivanju do konačne analize, 99 (82%) pacijenata primilo je naknadne inhibitore ALK tirozin kinaze. Osamdeset (66%) pacijenata koji su randomizovani u grupu koja je primala krizotinib primilo je naknadno liječenje lijekom Alunbrig, uključujući 65 (54%) pacijenata koji su prešli u drugu grupu tokom ispitivanja.

Glavna mjera ishoda bila je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) prema procjeni Slijepo nezavisne komisije za ocjenu (engl. Blinded Independent Review Committee, BIRC). Dodatne mjere ishoda prema procjeni BIRCa uključuju potvrđenu stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), vrijeme do postizanja odgovora, stopu kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR), intrakranijalni ORR, intrakranijalni PFS i intrakranijalni DOR. Ishodi koje je procijenio ispitivač uključuju PFS i ukupno preživljavanje.

Početne demografske karakteristike kao i karakteristike bolesti u ispitivanju ALTA 1L bile su medijana starosti od 59 godina (raspon od 27 do 89; 32% starosti 65 i više), 59% bijelaca i 39% azijata, 55% žena, 39% ECOG PS 0 i 56% ECOG PS 1, 58% ispitanika koji nikada nijesu pušili, 93% 4. stadijum bolesti, 96% histološki adenokarcinom, 30% metastaze u CNSu na početku liječenja, 14% prethodna radioterapija mozga i 27% prethodna hemoterapija. Najčešća mjesta ekstratorakalnih metastaza uključuju mozak (30% pacijenata), kosti (31% pacijenata) i jetru (20% pacijenata). Medijana relativnog intenziteta doze bila je 97% za Alunbrig i 99% za krizotinib.

U primarnoj analizi sprovedenoj nakon medijane trajanja praćenja od 11 mjeseci u grupi koja je dobijala Alunbrig, u ispitivanju ALTA 1L postignuta je primarna mjera ishoda, odnosno statistički značajno poboljšanje PFSa prema ocjeni BIRCa.

Protokolom određena interim analiza sa graničnim datumom 28. juna 2019. sprovedena je uz medijanu trajanja praćenja od 24,9 mjeseci u grupi liječenoj lijekom Alunbrig. Medijana PFS-a prema ocjeni BIRC-a u ITT populaciji bila je 24 mjeseca u grupi liječenoj lijekom Alunbrig i 11 mjeseci u grupi liječenoj krizotinibom (HR = 0,49 [95% CI (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

U nastavku su prikazani rezultati konačne analize određene protokolom sa datumom posljednjeg kontakta posljednjeg pacijenta 29. januara 2021. sprovedene sa medijanom trajanja praćenja od 40,4 mjeseca u grupi liječenoj lijekom Alunbrig.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALTA IL (ITT populacija)

BIRC = Slijepo nezavisna komisija za procjenu; NP = Ne može se procijeniti; CI = Interval pouzdanosti

Rezultati u ovoj tabeli predstavljaju konačnu analizu djelotvornosti sa zadnjim kontaktom zadnjeg pacijenta 29. januara 2021.

a trajanje praćenja tokom cijelog ispitivanja

b uključuje 3 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga

c uključuje 9 pacijenata sa palijativnom radioterapijom mozga

d Stratifikovano na osnovu prisutnosti metastaza u CNS-u na početku liječenja i prethodne hemoterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest za test lograng i CochranMantelHaenszel

e za test CochranMantelHaenszel

f pacijenti u grupi liječenih krizotinibom kod kojih je došlo do progresije bolesti ponuđen je prelazak na liječenje lijekom Alunbrig.

Slika 1: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema BIRC-u u ispitivanju ALTA 1L

Rezultati na ovoj slici zasnovani su na konačnoj analizi efikasnosti sa posljednjim kontaktom posljednjeg pacijenta 29. januara 2021.

BIRCova procjena intrakranijalne efikasnosti prema kriterijima RECIST v1.1 kod pacijenata sa bilo kakvim metastazama na mozgu i pacijenata sa mjerljivim metastazama na mozgu (≥ 10 mm u najdužem prečniku) na početku liječenja sažeta je u Tabeli 5.

Tabela 5: BIRCova procjena intrakranijalne efikasnosti kod pacijenata u ispitivanju ALTA 1L

CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se procijeniti

Rezultati u tabeli su zasnovani na konačnoj analizi efikasnosti sa posljednjim kontaktom posljednjeg pacijenta 29. januara 2021.

a Stratifikovano na osnovu postojanja prethodne hemoterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest za test lograng i CochranMantelHaenszel

b za test CochranMantelHaenszel

c mjereno od datuma prvog potvrđenog intrakranijalnog odgovora do datuma progresije intrakranijalne bolesti (nove intrakranijalne lezije, rast u promjeru intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže vrijednosti ili jednoznačno utvrđena progresija intrakranijalnih neciljnih lezija) ili smrtni ishod ili cenzura

d mjereno od datuma randomizacije do datuma progresije intrakranijalne bolesti (nove intrakranijalne lezije, rast u prečniku intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže vrijednosti ili jednoznačno utvrđena progresija intrakranijalnih neciljnih lezija) ili smrtnog ishoda ili cenzure.

e uključuje 1 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga

f uključuje 3 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga

ALTA

Bezbjednost i efikasnost lijeka Alunbrig procijenjena je u randomizovanom (1:1), otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ALTA) kod 222 odrasla pacijenta sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim ALK-pozitivnim NSCLC-om koji je progredirao uz krizotinib. Kriterijumi za uključivanje dozvolili su uključenje pacijenata sa dokumentovanim mutacijama preslaganja ALK na osnovu validiranog testa, ECOG funkcionalnog statusa 0-2, i prethodno liječenih hemoterapijom. Dodatno, uključeni su pacijenti sa metastazama u centralnom nervnom sistemu (CNS), pod uslovom da su bili neurološki stabilni i da im nije bila potrebna povećana doza kortikosteroida. Pacijenti sa anamnezom intersticijalne bolesti pluća ili pneumonitisa povezanog sa lijekom bili su isključeni.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali lijek Alunbrig 90 mg jednom dnevno (režim doziranja 90 mg, N=112) ili 180 mg jednom dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno (režim doziranja 180 mg, N=110). Medijana trajanja praćenja bila je 22,9 mjeseci. Randomizacija je stratifikovana po metastazama na mozgu (prisutne, odsutne) i najboljem prethodnom odgovoru na liječenje krizotinibom (kompletan ili djelimičan odgovor, bilo koji drugi odgovor/nepoznato).

Glavna mjera ishoda bila je potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR) prema Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST v1.1), prema procjeni ispitivača. Dodatne mjere ishoda uključivale su potvrđenu ORR prema ocjeni Nezavisne ocjenjivačke komisije (engl. Independent Review Committee, IRC); vrijeme do odgovora; preživljavanje bez progresije bolesti (PFS); trajanje odgovora (DOR); ukupno preživljavanje; i intrakranijalni ORR i intrakranijalni DOR, prema procjeni IRC-a.

Početne demografske karakteristike kao i karakteristike bolesti u ispitivanju ALTA bile su medijana starosti od 54 godine (raspon od 18 do 82; 23% starosti 65 i više), 67% bijelaca i 31% azijata, 57% žena, 36% ECOG PS 0 i 57% ECOG PS 1, 7% ECOG PS 2, 60% ispitanika koji nikada nijesu pušili, 35% bivših pušača, 5% trenutnih pušača, 98% 4. stadijum, 97% adenokarcinom i 74% prethodna hemoterapija. Najčešća mjesta ekstratorakalnih metastaza uključivala su 69% mozak (od kojih je 62% prethodno imalo zračenje mozga), 39% kosti i 26% jetru.

Rezultati efikasnosti iz analize ispitivanja ALTA sažeto su prikazani u Tabeli 6, a Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prema procjeni ispitivača prikazana je na Slici 2.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALTA (ITT populacija)

CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se procijeniti

*režim 90 mg jednomt dnevno

†180 mg jednom dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno

‡Interval pouzdanosti za ORR prema procjeni ispitivača je 97,5% a za ORR prema procjeni IRC-a je 95%

Slika 2: Preživljavanje bez progresije prema procjeni ispitivača: ITT populacija po liječenoj grupi (ALTA)

1588153035-70874854057Odnos preživljavanja bez progresije00Odnos preživljavanja bez progresije14727362260459Liječene grupe- - - - 90mg režim 180mg režim00Liječene grupe- - - - 90mg režim 180mg režim386057723774674747260155686+ Cenzurisano00+ Cenzurisano25730202028079Vrijeme (Mjeseci)00Vrijeme (Mjeseci)

Skraćenice: ITT = populacija predviđena za liječenje (engl. intent to treat)

Napomena: Preživljavanje bez progresije bolesti definisano je kao vrijeme od početka liječenja do datuma u kojem je prvi put dokazana progresija bolesti ili je došlo do smrtnog ishoda, šta god nastupi ranije.

*režim 90 mg jednom dnevno

†180 mg jednom dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno

Procjene IRC-a za intrakranijalni ORR i trajanje intrakranijalnog odgovora kod pacijenata u ispitivanju ALTA sa mjerljivim metastazama na mozgu (≥ 10 mm na najdužem promjeru) na početku liječenja sažeto su prikazane u Tabeli 7.

Tabela 7: Intrakranijalna efikasnost kod pacijenata sa mjerljivim metastazama na početku liječenja u ispitivanju ALTA

% CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se procijeniti

*režim 90 mg jednom dnevno

†180 mg jednom dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno

‡Događaji uključuju progresiju intrakranijalne bolesti (nove lezije, rast promjera intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže vrijednosti, ili jednoznačno utvrđenu progresiju intrakranijalnih ne-ciljnih lezija) ili smrtni ishod.

Kod pacijenata sa bilo kakvim metastazama na početku liječenja stopa kontrole intrakranijalne bolesti bila je 77,8% (95% CI 67,2-86,3) u grupi liječenoj sa 90 mg (N=81) i 85,1% (95% CI 75-92,3) u grupi sa 180 mg (N=74).

Ispitivanje 101

U posebnom ispitivanju određivanja doze, 25 pacijenta sa ALK-pozitivnim NSCLC-om, sa progresijom na krizotinibu, primalo je 180 mg lijeka Alunbrig jednom dnevno uz uvodni režim 7-dnevnog uzimanja 90 mg jednom dnevno. Među njima, 19 pacijenata imalo je potvrđenu stopu objektivnog odgovora prema procjeni ispitivača (76%; 95% CI: 55, 91) a medijana trajanja odgovora među tih 19 ispitanika sa odgovorom prema KM procjeni bila je 26,1 mjesec (95% CI: 7,9; 26,1). KM medijana PFS-a bila je 16,3 mjeseca (95% CI: 9,2; NP), a 12-mjesečna vjerovatnoća ukupnog preživljavanja bila je 84,0% (95% CI: 62,8; 93,7).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Alunbrig u svim podgrupama pedijatrijske populacije za liječenje karcinoma pluća (mikrocelularnog i nemikrocelularnog) (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni kod pedijatrijske populacije).

Resorpcija

U ispitivanju 101, nakon peroralne primjene jedne doze brigatiniba (30-240 mg) kod pacijenata, medijana vremena do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) bila je 1-4 sati od primjene. Nakon jednokratne doze i u stanju dinamičke ravnoteže, sistemska izloženost bila je proporcionalna dozi u rasponu doza 60-240 mg jednom dnevno. Umjerena akumulacija lijeka zabilježena je nakon ponovne primjene (akumulacioni odnos geometrijskih sredina: 1,9 do 2,4). Geometrijska sredina Cmax brigatiniba u stanju dinamičke ravnoteže u dozama od 90 mg i 180 mg jednom dnevno bila je 552, odnosno 1452 ng/ml, a pripadajući PIK0-τ bio je 8165, odnosno 20276 h∙ng/ml. Brigatinib je supstrat transportnih proteina P-gp i BCRP.

Kod zdravih ispitanika, obrok sa visokim udjelom masti, u poređenju sa primjenom natašte, umanjiio je Cmax brigatiniba za 13% bez uticaja na PIK. Brigatinib se može primjenjivati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Brigatinib se umjereno vezivao (91%) za proteine u ljudskoj plazmi, a vezivanje nije zavisilo od koncentracije. Odnos koncentracije u krvi i plazmi iznosi 0,69. Kod pacijenata kojima je davano 180 mg brigatiniba jednom dnevno, geometrijska sredina prividnog volumena distribucije (Vz/F) brigatiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 307 l, ukazujući na umjerenu distribuciju u tkiva.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se brigatinib prvenstveno metaboliše putem CYP2C8 i CYP3A4, a u puno manjoj mjeri putem CYP3A5.

Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 180 mg [14C]brigatiniba zdravim ispitanicima, N-demetilacija i konjugacija sa cisteinom bile su dva glavna puta metaboličkog klirensa. Putem urina i fecesa zajedno, izlučeno je 48%, 27% i 9,1% radioaktivne doze brigatiniba u nepromijenjenom obliku, N-desmetilbrigatiniba (AP26123), odnosno konjugata brigatiniba sa cisteinom. Nepromijenjeni brigatinib bio je glavni cirkulišući radioaktivni sastojak (92%) zajedno sa AP26123 (3,5%), primarnim metabolitom takođe opaženim in vitro. Kod pacijenata u stanju dinamičke ravnoteže, PIK AP26123 u plazmi iznosio je < 10% izloženosti brigatinibu. U in vitro testovima kinaze i kulture ćelija, metabolit AP26123 inhibirao je ALK uz približno trostruko nižu potentnost nego brigatinib.

Eliminacija

Kod pacijenata kojima je davano 180 mg brigatiniba jednom dnevno, geometrijska sredina prividnog peroralnog klirensa (CL/F) brigatiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 8,9 l/h, a medijana poluvremena eliminacije iz plazme iznosila je 24 sata.

Primarni put izlučivanja brigatiniba je putem fecesa. Kod šest zdravih muških ispitanika koji su dobili jednokratnu peroralnu dozu od 180 mg [14C]brigatiniba, 65% primijenjene doze izlučilo se u fecesu, a 25% primijenjene doze izlučilo se urinom. Nepromijenjeni brigatinib predstavljao je 41% i 86% ukupne radioaktivnosti u fecesu, odnosno urinu, a ostatak su bili metaboliti.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika brigatiniba okarakterisana je kod zdravih ispitanika sa normalnom funkcijom jetre (N=9) i pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum A, N=6), umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum B, N=6) ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum C, N=6). Farmakokinetika brigatiniba bila je slična između zdravih ispitanika sa normalnom funkcijom jetre i pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) ili umjerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem jetre. PIK0-INF za nevezani lijek je bila 37% viša kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum C) u poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu rezultata populacijske farmakokinetičke analize, farmakokinetika brigatiniba slična je kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR ≥ 30 ml/min). U farmakokinetičkom ispitivanju, PIK0-INF za nevezani lijek je bila 94% viša kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min, N=6) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min, N=8) (vidjeti dio 4.2).

Rasa i pol

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da rasa i pol nijesu imali uticaja na farmakokinetiku brigatiniba.

Starosna dob, tjelesna masa i koncentracije albumina

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da tjelesna masa, starosna dob i koncentracija albumina nijesu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku brigatiniba.

Ispitivanja bezbjednosne farmakologije brigatiniba identifikovala su potencijal za efekte na pluća (promijenjena brzina disanja, kod 1-2 puta Cmax kod ljudi), efekte na kardiovaskularni sistem (promijenjena srčana frekvencija i krvni pritisak; za 0,5 puta Cmax kod ljudi) i efekte na bubrege (smanjena funkcija bubrega; za 1-2,5 puta Cmax kod ljudi), ali nijesu ukazala na bilo kakav potencijal za produženje QT intervala niti efekte na neurološku funkciju.

Neželjena dejstva opažena kod životinja pri nivoima izloženosti sličnima kliničkim izloženostima, sa mogućom povezanosti sa kliničkom upotrebom, ispoljile su na sljedećim organima/organskim sistemima: gastrointestinalni sistem, koštana srž, oči, testisi, jetra, bubrezi, kost i srce. Ovi efekti uopšteno su bili reverzibilni za vrijeme oporavka bez primjene doze; ipak, efekti na očima i testisima bili su značajni izuzeci zbog nedostatka oporavka.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze, opažene su promjene na plućima (pjenasti alveolarni makrofagi) kod majmuna pri izloženosti ≥ 0,2 puta PIK kod ljudi; međutim, one su bile minimalne i slične onima prijavljenima kao osnovni nalaz kod neliječenih majmuna, pa nema kliničkih dokaza o respiratornom distresu kod ovih majmuna.

Ispitivanja kancerogenosti sa brigatinibom nijesu sprovedena.

Brigatinib nije bio mutagen in vitro u bakterijskom testu reverzne mutacije (Ames) ili testovima hromozomskih aberacija u ćelijama sisara, ali je blago povisio broj mikronukleusa u mikronukleusnom testu koštane srži pacova. Mehanizam indukcije mikronukleusa bio je abnormalna segregacija hromozoma (aneugenost), a ne klastogeni efekat na hromozome. Ovaj je efekat opažen na približno pet puta većoj izloženosti od one kod ljudi pri dnevnoj dozi od 180 mg jednom dnevno.

Brigatinib može smanjiti plodnost mužjaka. U ispitivanju ponovljenih doza na životinjama, opažena je testikularna toksičnost. Kod pacova, nalazi su uključivali nižu masu testisa, sjemenih kesica i prostate, kao i degeneraciju kanala testisa; ti efekti nijesu bili reverzibilni tokom vremena oporavka. Kod majmuna, nalazi su uključivali smanjenu veličinu testisa zajedno sa mikroskopskim dokazom postojanja hipospermatogeneze; ti su efekti bili reverzibilni tokom vremena oporavka. Ukupno, ti efekti na reproduktivne organe mužjaka pacova i majmuna javljali su se pri izloženostima ≥ 0,2 - puta od PIK-a opaženog kod pacijenata pri dozi od 180 mg jednom dnevno. U opštim toksikološkim ispitivanjima nijesu opaženi vidljivi štetni efekti na reproduktivne organe ženki pacova i majmuna.

U ispitivanju embriofetalnog razvoja, u kojem su na skotnim ženkama pacova primjenjivane dnevne doze brigatiniba za vrijeme organogeneze, opažene su anomalije skeleta povezane sa dozom pri dozama približno 0,7 puta nižim od ljudske izloženosti na osnovu PIK pri dnevnoj dozi od 180 mg jednom dnevno. Nalazi su uključivali smrtnost embriona, smanjen rast fetusa i promjene skeleta.

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum skrob glikolat (tip A)

Silicijum dioksid, koloidni, hidrofobni

Magnezijum stearat

Omotač tablete

Talk

Makrogol

Polivinil alkohol

Titan dioksid

Nije primjenljivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Alunbrig 30 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom pokrovnom folijom sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Alunbrig 90 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom pokrovnom folijom sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Alunbrig 180 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom pokrovnom folijom sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Alunbrig sadrži aktivnu supstancu brigatinib, vrstu lijeka protiv raka koji pripada grupi inhibitora kinaze. Alunbrig se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim stadijumima raka pluća koji se naziva „nesitnoćelijiski rak pluća”. Daje se pacijentima čiji je rak pluća povezan sa izmijenjenim oblikom gena zvanog kinaza anaplastičnog limfoma (ALK).

Kako djeluje Alunbrig

Izmijenjeni gen proizvodi protein kinazu koji pospješuje rast ćelija raka. Alunbrig blokira djelovanje tog proteina i tako usporava rast i širenje raka.

Lijek Alunbrig ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na brigatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Alunbrig ili za vrijeme liječenja ako imate:

• probleme sa plućima ili disanjem

Problemi sa plućima, neki od njih teški, češći su unutar prvih 7 dana liječenja. Simptomi mogu biti slični simptomima raka pluća. Obavijestite svog ljekara ako se jave novi ili pogoršani simptomi uključujući nelagodnost prilikom disanja, nedostatak vazduha, bol u grudnom košu, kašalj i groznicu.

• visoki krvni pritisak
• usporene otkucaje srca (bradikardija)
• smetnje vida

Obavijestite svog ljekara o bilo kakvim smetnjama vida koje se jave tokom liječenja, poput bljeskova, zamućenja vida ili osjetljivosti na svijetlo.

• probleme sa mišićima

Prijavite ljekaru svaki neobjašnjivi bol u mišićima, osjetljivost ili slabost.

• probleme sa gušteračom (pankreasom)

Obavijestite svog ljekara ukoliko imate bol u gornjem dijelu trbuha, uključujući bol u trbuhu koji se pojačava kada jedete i koji se može širiti u leđa, ako gubite na tjelesnoj težini ili imate mučnine

• probleme sa jetrom
• povišene vrijednosti šećera u krvi.
• osjetljivost na sunčevu svjetlost

Izbjegavajte duži boravak na suncu tokom liječenja i najmanje 5 dana nakon zadnje doze. Kada ste na suncu, nosite šešir, zaštitnu odjeću, kremu za sunčanje širokog spektra koja štiti od ultraljubičastih zraka A (UVA)/ ultraljubičastih zraka B (UVB zraka) i balzam za usne sa zaštitnim faktorom (SPF) od 30 ili više. To će pomoći u zaštiti od mogućih opekotina od sunca.

Obavijestite svog ljekara ako imate probleme sa bubrezima ili ste na dijalizi. Simptomi problema sa bubrezima mogu uključivati mučninu, promjene u volumenu ili učestalosti mokrenja, odstupanja u krvnim nalazima (vidjeti dio 4).

Vaš ljekar će možda prilagoditi liječenje ili ga privremeno ili trajno prekinuti. Pogledajte takođe početak dijela 4.

Djeca i adolescenti

Lijek Alunbrig nije ispitan kod djece ili adolescenata. Liječenje lijekom Alunbrig se ne preporučuje kod osoba mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Sljedeći ljekovi mogu uticati na lijek Alunbrig ili lijek Alunbrig može uticati na njih:

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol: ljekovi za liječenje gljivičnih infekcija
• indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir: ljekovi za liječenje HIV infekcije
• klaritromicin, telitromicin, troleandomicin: ljekovi za liječenje bakterijskih infekcija
• nefazodon: lijek za liječenje depresije
• kantarion: biljni lijek za liječenje depresije
• karbamazepin: lijek za liječenje epilepsije, euforičnih/depresivnih stanja i određenih bolnih stanja
• fenobarbital, fenitoin: ljekovi za liječenje epilepsije
• rifabutin, rifampicin: ljekovi za liječenje tuberkuloze ili određenih drugih infekcija
• digoksin: lijek za liječenje problema sa srcem
• dabigatran: lijek za sprečavanje zgrušavanja krvi
• kolhicin: lijek za liječenje napada gihta
• pravastatin, rosuvastatin: ljekovi za snižavanje povišenih nivoa holesterola
• metotreksat: lijek za liječenje teškog zapaljenja zglobova, raka i kožne bolesti psorijaze
• sulfasalazin: lijek za liječenje teškog zapaljenja crijeva i reumatskog zapaljenja zglobova
• efavirenz, etravirin: ljekovi za liječenje HIV infekcije
• modafinil: lijek za liječenje poremećaja spavanja (narkolepsije)
• bosentan: lijek za liječenje plućne hipertenzije
• nafcilin: lijek za liječenje bakterijskih infekcija
• alfentanil, fentanil: ljekovi za ublažavanje bola
• hinidin: lijek za liječenje nepravilnog srčanog ritma
• ciklosporin, sirolimus, takrolimus: ljekovi za potiskivanje imunološkog sistema.

Uzimanje lijeka Alunbrig sa hranom ili pićem

Za vrijeme liječenja izbjegavajte sve proizvode sa grejpfrutom jer oni mogu izmijeniti količinu brigatiniba u tijelu.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Muškarcima koji primaju lijek Alunbrig savjetuje se da ne planiraju potomstvo tokom liječenja i da koriste efikasnu kontracepciju za vrijeme liječenja i 3 mjeseca nakon prestanka liječenja.

Trudnoća

Lijek Alunbrig se ne preporučuje tokom trudnoće osim ako je korist od liječenja veća od rizika za bebu. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dijete, razgovarajte sa svojim ljekarom o rizicima uzimanja lijeka Alunbrig tokom trudnoće.

Ženama u reproduktivnom periodu koje se liječe lijekom Alunbrig se ne preporučuje trudnoća. Tokom liječenja i 4 mjeseca nakon prestanka uzimanja lijeka Alunbrig neophodno je koristiti efikasnu nehormonsku kontracepciju. Posavjetujte se sa svojim ljekarom o metodama kontrole začeća koje su najbolje za Vas.

Dojenje

Ne smijete dojiti za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig. Nije poznato izlučuje li se brigatinib u majčino mlijeko i može li potencijalno naškoditi bebi.

Uticaj lijeka Alunbrig na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Alunbrig može prouzrokovati smetnje sa vidom, vrtoglavicu ili umor. Ne smijete voziti niti rukovati mašinama ako se jave takvi znakovi za vrijeme liječenja.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Alunbrig

Lijek Alunbrig sadrži laktozu.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Alunbrig sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po jednoj tableti, te se u suštini može reći da je „bez natrijuma“.

Uvijek uzmite ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je jedna tableta od 90 mg jednom dnevno tokom prvih 7 dana; zatim jedna tableta od 180 mg jednom dnevno.

Ne smijete mijenjati dozu bez savjetovanja sa ljekarom. Vaš ljekar može prilagoditi dozu prema Vašim potrebama, a to može zahtijevati upotrebu tablete od 30 mg kako bi se postigla nova, preporučena doza.

Početno liječenje

Na početku Vašeg liječenja lijekom Alunbrig, ljekar Vam može propisati početnu dozu.

Način upotrebe

• Lijek Alunbrig uzimajte jednom dnevno, uvijek u isto vrijeme.
• Tablete progutajte cijele, sa čašom vode. Nemojte drobiti niti otapati tablete.
• Tablete možete uzeti sa hranom ili bez nje.
• Ako povratite nakon uzimanja lijeka Alunbrig, nemojte uzeti dodatne tablete prije sljedeće planirane doze.

Ako ste uzeli više lijeka Alunbrig nego što je trebalo

Odmah obavijestite ljekara ili farmaceuta ako ste uzeli više tableta nego što je preporučeno.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Alunbrig

Ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Sljedeću propisanu dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Alunbrig

Ne smijete prestati da uzimate lijek Alunbrig prije savjetovanja sa ljekarom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Alunbrig može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako imate bilo koju od sljedećih ozbiljnih neželjenih reakcija:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• visoki krvni pritisak

Obavijestite svog ljekara ako dobijete glavobolju, vrtoglavicu, zamagljen vid, bol u grudnom košu ili nedostatak vazduha.

• problemi sa vidom

Obavijestite svog ljekara ako osjetite bilo kakve smetnje vida, poput bljeskova, zamagljenog vida ili Vam smeta svjetlost. Vaš ljekar može prekinuti liječenje lijekom Alunbrig i uputiti Vas oftalmologu.

• povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u laboratorijskim analizama krvi – može ukazivati na oštećenje mišića, kao što je srčani. Obavijestite svoj ljekara ako osjetite bilo kakav neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost ili slabost.
• povišene vrijednosti amilaze ili lipaze u laboratorijskim analizama krvi – mogu ukazivati na zapaljenje gušterače.

Obavijestite svog ljekara ako imate bol u gornjem dijelu abdomena, uključujući bol u abdomenu koji se pogoršava dok jedete i može se širiti na leđa, gubitak težine ili mučninu.

• povišene vrijednosti jetrenih enzima u laboratorijskim analizama krvi (aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze) mogu ukazivati na oštećenje ćelija jetre. Obavijestite svog ljekara ako Vas boli na desnoj strani trbuha, ako se javlja žutilo kože ili beonjača, ili imate taman urin.
• Povišene vrijednosti šećera u krvi

Obavijestite svog ljekara ako osjećate veliku žeđ, potrebu za mokrenjem češće nego obično, osjećate veliku glad, mučninu u trbuhu, slabost ili umor ili ste zbunjeni.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• zapaljenje pluća

Obavijestite svoj ljekara ako imate nove ili pogoršane probleme sa plućima ili disanjem, uključujući bol u grudnom košu, kašalj i groznicu, posebno tokom prve nedjelje uzimanja lijeka Alunbrig, jer to mogu biti znakovi ozbiljnih problema sa plućima.

• usporeni otkucaji srca

Obavijestite svog ljekara ako imate bol ili nelagodnost u grudnom košu, promjene u otkucajima srca, vrtoglavicu, ošamućenost ili nesvjesticu.

• osjetljivost na sunčevu svjetlost

Recite svom ljekaru ukoliko dođe do razvoja kožnih reakcija.

Takođe pogledajte dio 2 "Upozorenja i mjere opreza".

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba)

• zapaljenje gušterače koje može prouzrokovati težak i stalan bol u trbuhu, sa i bez mučnine i povraćanja (pankreatitis)

Druga moguća neželjena dejstva su:

Odmah obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• zapaljenje pluća (pneumonija)
• simptomi slični prehladi (infekcija gornjih disajnih puteva)
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija) u nalazima krvi
• smanjen broj bijelih krvnih ćelija, zvanih neutrofili i limfociti u laboratorijskim analizama krvi
• produženo vrijeme zgrušavanja krvi utvrđeno testom aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena
• nalazi krvi mogu pokazati povišene vrijednosti u krvi
• insulina
• kalcijuma
• nalazi krvi mogu pokazati snižene vrijednosti u krvi
• fosfora
• magnezijuma
• natrijuma
• kalijuma
• smanjen apetit
• glavobolja
• simptomi kao što su utrnulost, bockanje, peckanje, slabost ili bol u šakama ili stopalima (periferna neuropatija)
• vrtoglavica
• kašalj
• nedostatak vazduha
• proliv
• mučnina
• povraćanje
• bol u trbuhu
• konstipacija (otezano pražnjenje crijeva)
• zapaljenje usta i usana (stomatitis)
• povišen nivo enzima alkalna fosfataza u nalazima krvi – može ukazivati na nepravilan rad ili oštećenje organa
• osip
• svrab kože
• bol u zglobovima ili mišićima (uključujući grčeve mišića)
• povišen nivo kreatinina u nalazima krvi – može ukazivati na smanjenu funkciju bubrega
• umor
• oticanje tkiva prouzrokovano prekomjernim nakupljanjem tečnosti
• groznica (povišena tjelesna temperatura).

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• mali broj trombocita u analizama krvi, što može povećati rizik od krvarenja i nastanak modrica
• teškoće sa spavanjem (nesanica)
• poremećaj pamćenja
• poremećaj čula ukusa
• poremećena električna aktivnost srca (produženi QT interval u elektrokardiogramu)
• ubrzani otkucaji srca (tahikardija)
• osjećaj lupanja srca (palpitacije)
• suva usta
• tegobe pri varenju
• gasovi
• povišene vrijednosti laktat dehidrogenaze u nalazima krvi – može ukazivati na razgradnju tkiva
• povišene vrijednosti bilirubina u krvi
• suva koža
• mišićno-koštani bol u grudima
• bol u rukama i nogama
• ukočenost mišića i zglobova
• bol
• bol i nelagodnost u grudnom košu
• povišene vrijednosti holesterola u nalazima krvi
• gubitak tjelesne težine

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstva možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van vidokruga i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka trajanja navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Alunbrig

• Aktivna supstanca je brigatinib.

Jedna film tableta od 30 mg sadrži 30 mg brigatiniba.

Jedna film tableta od 90 mg sadrži 90 mg brigatiniba.

Jedna film tableta od 180 mg sadrži 180 mg brigatiniba.

• Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; natrijum skrob glikolat (tip A); silicijum dioksid, koloidni, hidrofobni; magnezijum stearat; talk; makrogol; polivinil alkohol i titan dioksid (takođe pogledajte dio 2 „Lijek Alunbrig sadrži laktozu“ i „Lijek Alunbrig sadrži natrijum“).

Kako izgleda lijek Alunbrig i sadržaj pakovanja

Lijek Alunbrig film tablete su bijele do gotovo bijele, ovalne (90 mg i 180mg) ili okrugle (30 mg). Konveksne su sa gornje i donje strane.

Alunbrig 30 mg:

• Jedna tableta od 30 mg sadrži 30 mg brigatiniba.
• Film tablete približnog su prečnika 7 mm sa utisnutom oznakom ,,U3" na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Alunbrig 90 mg:

• Jedna tableta od 90 mg sadrži 90 mg brigatiniba.
• Film tablete približne su dužine 15 mm sa utisnutom oznakom ,,U7" na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Alunbrig 180mg:

• Jedna tableta od 180 mg sadrži 180 mg brigatiniba.
• Film tablete približne su dužine 19 mm sa utisnutom oznakom ,,U13" na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Alunbrig 30 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom pokrovnom folijom sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Alunbrig 90 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom pokrovnom folijom sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Alunbrig 180 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom pokrovnom folijom sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76,

81 000 Podgorica,

Crna Gora

Proizvođači:

Takeda Austria GmbH

St. Peter-Strasse 25

A-4020, Linz

Austrija

Penn Pharmaceutical Services Limited

Units 23-24

Tafarnaubach Industrial Estate

Tafarnaubach

Tredegar

Gwent

NP22 3AA

Velika Britanija

Takeda Ireland Limited

Bray Business Park

Kilruddery

Co. Wicklow

Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Alunbrig, film tableta, 30 mg, blister, 28 (2x14) film tableta: 2030/20/1220 - 421 od 26.11.2020. godine

Alunbrig, film tableta, 90 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 2030/20/1221 - 422 od 26.11.2020. godine

Alunbrig, film tableta, 180 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 2030/21/750 - 3580 od 13.05.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2025. godine