ALOXI 250mikrograma/5ml rastvor za injekciju

Lijek Aloxi je indikovan za primjenu kod odraslih osoba za:

• prevenciju akutne mučnine i povraćanja usljed primjene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi,
• prevenciju mučnine i povraćanja usljed primjene umjereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.

Lijek Aloxi je indikovan za primjenu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca i starijih za:

• prevenciju akutne mučnine i povraćanja usljed primjene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi i prevenciju mučnine i povraćanja usljed primjene umjereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.

Lijek Aloxi se primjenjuje prije primjene hemioterapije. Ovaj lijek treba da primijeni zdravstveni radnik pod odgovarajućim medicinskim nadzorom.

Doziranje

Odrasli

250 mikrograma palonosetrona u vidu pojedinačne intravenske bolus injekcije primjenjuje se oko 30 minuta prije početka hemioterapije. Lijek Aloxi, rastvor za injekciju treba davati tokom 30 sekundi.

Efikasnost lijeka Aloxi u prevenciji mučnine i povraćanja izazvanih visoko emetogenom hemioterapijom može se povećati primjenom kortikosteroida prije hemioterapije.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti (uzrasta od 1 mjeseca do 17 godina)

Doza od 20 mikrograma/kg palonosetrona (maksimalna ukupna doza ne smije da prelazi 1500 mikrograma) daje se u vidu jedne intravenske infuzije u trajanju od 15 minuta, sa početkom približno 30 minuta prije hemioterapije.

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka kod djece mlađe od 1 mjeseca nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Postoje ograničeni podaci o primjeni lijeka Aloxi za prevenciju mučnine i povraćanja kod djece mlađe od 2 godine.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Za sada nema podataka da li je potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata u terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji, koji su na hemodijalizi.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka, navedene u dijelu 6.1.

Kako palonosetron može produžiti vrijeme prolaska sadržaja kroz debelo crijevo, pacijente koji u istoriji bolesti imaju konstipaciju ili su imali subakutnu crijevnu opstrukciju treba pratiti poslije primjene lijeka. Zabilježena su dva slučaja konstipacije sa fekalnom impakcijom koja su zahtijevala hospitalizaciju, a koja su povezana sa primjenom 750 mikrograma palonosetrona.

Nijedna ispitivana doza palonosetrona nije dovela do klinički značajnog produženja QTc intervala. Specifična detaljna studija QT/QTc je sprovedena kod zdravih dobrovoljaca da bi se dobili konačni podaci o uticaju palonosetrona na QT/QTc (vidjeti dio 5.1).

Međutim, kao i kod drugih 5-HT3 antagonista, potreban je oprez kod primjene palonosetrona kod pacijenata koji imaju ili kod kojih je vjerovatno da će doći do produženja QT intervala. To uključuje pacijente sa istorijom (u ličnoj ili porodičnoj anamnezi) produženja QT intervala, poremećajem elektrolitnog statusa, kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijama, poremećajima provodljivosti, kao i pacijenti koji primjenjuju antiaritmike ili druge ljekove koji produžavaju QT interval ili dovode do poremećaja elektrolitnog statusa. Hipokalemiju i hipomagnezemiju treba tretirati prije primjene antagonista 5-HT3.

Bilo je izveštaja o razvoju serotoninskog sindroma tokom primjene antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji sa drugim serotonergičkim ljekovima, uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI). Preporučuje se odgovarajuće praćenje pacijenta zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.

Lijek Aloxi ne treba koristiti u prevenciji ili liječenju mučnine i povraćanja u danima nakon hemioterapije, ako nije povezana sa primjenom druge hemioterapije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. u suštini ne sadrži natrijum.

Palonosetron se najvećim dijelom metaboliše preko CYP2D6, uz neznatno učešće CYP3A4 i CYP1A2 izoenzima. Na osnovu in vitro studija, palonosetron ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime u klinički relevantnim koncentracijama.

Hemioterapijski agensi

Rezultati pretkliničkih studija pokazuju da palonosetron ne inhibira antitumorsku aktivnost pet ispitivanih hemioterapijskih agenasa (cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).

Metoklopramid

Kliničkom studijom nije utvrđeno ispoljavanje značajne farmakokinetičke interakcije između pojedinačne intravenske doze palonosetrona i koncentracije oralnog metoklopramida u stanju ravnoteže, koji je CYP2D6 inhibitor.

CYP2D6 induktori i inhibitori

Rezultati populacione famakokinetičke analize ukazuju da istovremena primjena palonosetrona i CYP2D6 induktora (deksametazon i rifampicin) ili inhibitora (amjodaron, celekoksib, hlorpromazin, cimetidin, doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, hinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ili terbinafin) nema značajnijeg uticaja na klirens palonosetrona.

Kortikosteroidi

Istovremena primjena palonosetrona i kortikosteroida je bezbjedna.

Serotonergički ljekovi (npr. SSRI i SNRI)

Bilo je izvještaja o razvoju serotoninskog sindroma nakon istovremene primjene antagonista 5-HT3 i drugih serotonergičkih ljekova (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Drugi ljekovi

Istovremena primjena palonosetrona i analgetika, antiemetika/sredstava protiv mučnine, spazmolitika i antiholinergika je bezbjedna.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju palonosetrona na plodnost.

Trudnoća

Nema kliničkih podaka o izloženosti palonosetronu tokom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne uticaje na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj. Iz studija na životinjama postoje samo ograničeni podaci o prolasku palonosetrona kroz placentu (vidjeti dio 5.3).

Nema iskustava sa primjenom palonosetrona u trudnoći, tako da palonosetron ne treba davati trudnicama, osim ukoliko ljekar procijeni da je neophodno.

Dojenje

Budući da nema podataka o prelazu palonosetrona u majčino mlijeko, tokom terapije ovim lijekom treba prekinuti dojenje.

Nijesu sprovedene studije koje bi vršile procjenu uticaja lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kako palonosetron može izazvati vrtoglavicu, pospanost ili zamor, pacijenta treba upozoriti da je potreban oprez pri vožnji ili rukovanju mašinama.

Tokom kliničkih ispitivanja ovog lijeka primijenjenog u dozi od 250 mikrograma kod ukupno 633 pacijenta, najčešće uočene neželjene reakcije za koje je moguće da su povezane sa primjenom lijka Aloxi, rastvor za injekciju, bile su glavobolja (9%) i konstipacija (5%).

Tokom kliničkih studija uočene neželjene reakcije, procijenjene kao moguće ili vjerovatno povezane sa primjenom lijeka Aloxi, klasifikovane su kao česte (≥1/100 do <1/10) ili povremene (≥1/1000 do <1/100). Veoma rijetke (<1/10000) neželjene reakcije su prijavljene u postmarketinškom periodu.

U okviru svake podjele po učestalosti, neželjene reakcije su navedene od najozbiljnijih do manje ozbiljnih.

°Iz postmarketinškog iskustva

*Uključuje osjećaj žarenja, induraciju, nelagodnost i bol

Pedijatrijska populacija

Tokom pedijatrijskih kliničkih ispitivanja, za prevenciju akutne mučnine i povraćanja usljed primjene visoko emetogene ili umjereno emetogene hemioterapije, 402 pacijenta su primila pojedinačnu dozu palonosetrona (3, 10 ili 20 mikrograma/ml). Sljedeće česte i povremene neželjene reakcije su prijavljene tokom primjene pakonosetrona, nijedna sa učestalošću >1%:

Neželjene reakcije su procijenjene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali palonosetron do 4 hemioterapijska ciklusa.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja.

U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata primjenjivane su doze do najviše 6 mg. U grupi koja je primala najveću dozu primijećena je slična incidenca neželjenih reakcija kao kod ostalih grupa. Nijesu zabilježene dozno-zavisne neželjene reakcije. Ukoliko dođe do predoziranja palonosetronom, što je malo vjerovatno, treba primijeniti opšte mjere i simptomatsku terapiju. Iako primjena dijalize kod predoziranja palonosetronom nije ispitivana, zbog velikog volumena distribucije lijeka malo je vjerovatno da je efikasna.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: antiemetici i sredstva protiv nauzeje; antagonisti serotonina (5-HT3)

ATC kod: A04AA05

Palonosetron je selektivni antagonista 5-HT3 receptora, visokog afiniteta.

U dvije randomizovane dvostruko slijepe studije sa ukupno 1132 pacijenta koji su primali umjereno emetogenu hemioterapiju (cisplatin ≤50mg/m2, karboplatin, ciklofosfamid ≤ 1500mg/m2 i doksorubicin ˃25mg/m2) vršeno je poređenje primjene 250 mikrograma i 750 mikrograma palonosetrona sa primjenom 32 mg ondansetrona (T1/2=4h) ili sa primjenom 100 mg dolasetrona (T1/2=7,3h), primijenjen prvog dana intravenski, bez deksametazona.

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji sa ukupno 667 pacijenata koji su primali visoko emetogenu hemioterapiju (cisplatin ≥ 60mg/m2, ciklofosfamid ˃1500mg/m2 i dakarbazin) vršeno je poređenje primjene 250 mikrograma i 750 mikrograma palonosetrona sa primjenom 32mg ondansetrona, primijenjen prvog dana intravenski. Kod 67% pacijenata dat je deksametazon profilaktički prije hemioterapije.

Pivotalne studije nijesu bile dizajnirane da prate efikasnost palonosetrona u odloženoj pojavi mučnine i povraćanja. Antiemetičko dejstvo praćeno je tokom 0–24 sata, 24-120 sati i 0-120 sati. Rezultati studija primjene lijeka kod umjereno emetogene hemioterapije i visoko emetogene hemioterapije prikazani su u narednim tabelama.

Palonosetron se nije pokazao inferiornim u odnosu na komparatore u akutnoj fazi emeze kod pacijenata sa umjerenim ili visoko emetogenim režimom.

Iako komparativna efikasnost palonosetrona u multiplim ciklusima hemioterapije nije pokazana kontrolisanim kliničkim studijama, 875 pacijenata uključenih u prethodne tri studije treće faze kliničkih ispitivanja, bilo je obuhvaćeno sljedećom otvorenom studijom bezbjednosti primjene palonosetrona u dozi od 750 mikrograma tokom narednih 9 ciklusa hemioterapije. Ukupna bezbjednost primjene lijeka bila je ista tokom svih ciklusa.

Tabela 1: Procenat pacijenataa prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod umjereno emetogene hemioterapije

Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) 97.5% CI b

Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrijednostc

Bez mučnine (Likertova skala) p-vrijednostc

a ITT (intent-to-treat) kohorta

b studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost lijeka Aloxi, rastvora za injekcije u odnosu na komparator.

c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05

Tabela 2: Procenat pacijenataa prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju dolasetronom kod umjereno emetogene hemioterapije

Kompletan odgovor (nema emeze niti dodatne medikacije) 97,5% CI b

Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrijednostc

Bez mučnine (Likertova skala) p-vrijednostc

a ITT (intent-to-treat) kohorta

b studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost lijeka Aloxi, rastvora za injekcije u odnosu na komparator.

c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05

Tabela 3: Procenat pacijenataa prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod visoko emetogene hemioterapije

Kompletan odgovor (nema emeze niti dodatne medikacije) 97,5% CI b

Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrijednost c

Bez mučnine (Likertova skala) p-vrijednost c

a ITT (intent-to-treat) kohorta

b studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost lijeka Aloxi, rastvora za injekcije u odnosu na komparator.

c Hi-kvadrat (Chi-square) test, nivo značajnosti α=0,05

Dejstvo palonosetrona na krvni pritisak, rad srca i EKG parametre uključujući i QTc bilo je uporedivo sa dejstvom ondansetrona i dolasetrona u kliničkim studijama prevencije mučnine i povraćanja usljed primjene hemioterapije (engl. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV). Rezultati nekliničkih studija pokazuju da palonosetron ima sposobnost da blokira jonske kanale koji su uključeni u ventrikularnu de- i repolarizaciju i da produži trajanje akcionog potencijala.

Dejstvo palonosetrona na QTc interval je ispitivano u dvostruko slijepom, randomizovanom, paralelnom, placebo i pozitivno (moksifloksacin) kontrolisanom ispitivanju odraslih muškaraca i žena. Cilj je bio da se procijeni dejstvo i.v. primijenjenog palonosetrona u pojedinačnim dozama od 0,25; 0,75 ili 2,25 mg na EKG kod 221 zdrave osobe. Rezultati studije su pokazali da nema uticaja na trajanje QT/QTc intervala kao ni na druge EKG intervale u dozama do 2,25 mg. Nijesu uočene klinički značajne promjene rada srca, atrioventrikularne (AV) provodljivosti i srčane repolarizacije.

Pedijatrijska populacija

Prevencija mučnine i povraćanja usljed primjene hemioterapije:

Bezbjednost i efikasnost intravenske primjene palonosetrona u pojedinačnim dozama od 3 mikrograma/kg i 10 mikrograma/kg su ispitivane u kliničkoj studiji kod 72 pacijenta u sljedećim starosnim grupama: >28 dana do 23 mjeseca (12 pacijenata), 2 do 11 godina (31 pacijent) i 12 do 17 godina (29 pacijenata), koji dobijaju visoko ili umjereno emetogenu hemioterapiju. Nije bilo bezbjednosnih rizika pri primjeni bilo koje od doza. Primarni parametar efikasnosti je bio broj pacijenata sa kompletnim odgovorom (engl. complete response – CR) (definisanim kao odgovor bez emeze i dodatne medikacije) tokom prva 24 sata nakon početka primjene hemioterapije. Efikasnost nakon primjene 10 mikrograma/kg palonosetrona u poređenju sa 3 mikrograma/kg palonosetrona bila je 54,1%, odnosno 37,1%.

Efikasnost lijeka Aloxi, u prevenciji mučnine i povraćanja usljed primjene hemioterapije kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom, pokazala se u drugom ključnom ispitivanju neinferiornosti, u kojem se pojedinačna intravenska infuzija palonosetrona upoređivala sa intravenskim režimom ondansetrona. Ukupno 493 pedijatrijska pacijenta, uzrasta od 64 dana do 16,9 godina, koja su primala umjereno (69,2%) ili visoko emetogenu hemioterapiju (30,8%), liječena su palonosetronom u dozi od 10 mikrograma/kg (najviše 0,75 mg), palonosetronom u dozi od 20 mikrograma/kg (najviše 1,5 mg) ili ondansetronom (3 x 0,15 mg/kg, najveća ukupna doza 32 mg) 30 minuta prije početka emetogene hemioterapije u 1. ciklusu. Većina pacijenata u svim terapijskim grupama prethodno je primala hemioterapiju (78,5%). Primijenjene emetogene hemioterapije uključivale su doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz hemioterapiju kod 55% pacijenata primijenjeni su adjuvantni kortikosteroidi, uključujući deksametazon. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je potpuni odgovor u akutnoj fazi prvog ciklusa hemioterapije, definisan kao izostanak povraćanja, bez dizanja želuca i bez simptomatskog lijeka u prva 24 sata nakon početka hemioterapije. Efikasnost se zasnivala na dokazivanju neinferiornosti intravenski primijenjenog palonosetrona u poređenju sa intravenskim ondansetronom. Kriterijumi neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica intervala pouzdanosti od 97,5%, za razliku u stopama potpunog odgovora za intravenski palonosetron minus intravenski ondansetron, bila veća od -15%. U grupama koje su primale palonosetron 10 mikrograma/kg i 20 mikrograma/kg i u grupi koja je primala ondansetron, udio pacijenata sa potpunim odgovorom CR0-24h bio je 54,2%, 59,4% i 58,6%. Budući da je interval pouzdanosti od 97,5% (MantelHaenszel-ov test prilagođen za slojeve) za razliku u CR0-24h između palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg i ondansetrona iznosio [-11,7%; 12,4%], doza palonosetrona od 20 mikrograma/kg dokazala je neinferiornost prema ondansetronu.

Iako je ovo ispitivanje pokazalo da je za prevenciju mučnine i povraćanja usljed primjene hemioterapije, pedijatrijskim pacijentima potrebna veća doza palonosetrona nego odraslim pacijentima, profil bezbjednosti podudara se sa profilom ustanovljenim kod odraslih (vidjeti dio 4.8). Farmakokinetički podaci su navedeni u dijelu 5.2.

Prevencija postoperativne mučnine i povraćanja:

Sprovedena su dva pedijatrijska ispitivanja. Bezbjednost i efikasnost intravenske primjene palonosetrona u pojedinačnim dozama od 1 mikrogram/kg i 3 mikrograma/kg su poređene u kliničkoj studiji sa 150 pacijenata u sljedećim starosnim grupama: >28 dana do 23 mjeseca (7 pacijenata), 2 do 11 godina (96 pacijenata) i 12 do 16 godina (47 pacijenata) koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji. Nije bilo bezbjednosnih rizika ni u jednoj grupi pacijenata. Broj pacijenata bez emeze tokom 0-72 sata nakon operacije bio je sličan kao nakon primjene palonosetrona 1 mikrogram/kg ili 3 mikrograma/kg (88% u odnosu na 84%).

Drugo pedijatrijsko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano, randomizovano ispitivanje neinferiornosti sa aktivnom kontrolom, sprovedeno na paralelnim grupama, u kojem se pojedinačna doza i.v. palonosetrona (1 mikrogram/kg, najviše 0,075 mg) upoređivala sa i.v. ondansetronom. Učestvovalo je ukupno 670 pedijatrijskih hirurških pacijenata uzrasta od 30 dana do 16,9 godina. Primarni parametar praćenja efikasnosti, potpuni odgovor (CR: izostanak povraćanja, dizanja želuca i bez primjene antiemetičkog simptomatskog lijeka) tokom prva 24h poslije operacije bio je postignut kod 78,2% pacijenata u grupi koja je primala palonosetron i 82,7% u grupi koja je primala ondansetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od -10%, prema Mantel-Haenszel-ovom statističkom intervalu pouzdanosti za neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom parametru praćenja, potpuni odgovor (CR), bio je [-10,5, 1,7%]; dakle, neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj liječenoj grupi nije bila ugrožena bezbjednost.

Za informacije o primjeni u pedijatriji, vidjeti dio 4.2.

Resorpcija

Nakon intravenske primjene, početni pad koncentracije lijeka u plazmi praćen je sporom eliminacijom iz tijela sa srednjom vrijednošću terminalnog poluvremena eliminacije od oko 40 sati. Srednja vrijednost maksimalne koncentracije lijeka u plazmi (Cmax) i površina ispod krive koncentracije u funkciji vremena (PIK 0-∞) dozno su proporcionalni u rasponu doza od 0,3-90 mikrograma/kg kod zdravih osoba i pacijenata sa malignom neoplazmom.

Nakon intravenske primjene 0,25 mg palonosetrona jednom na svaka dva dana tokom 3 doze kod 11 pacijenata sa karcinomom testisa, prosječno (±SD) povećanje koncentracije u plazmi od 1. do 5. dana, bilo je 42±34%. Nakon intravenske primjene 0,25 mg palonosetrona jednom dnevno tokom 3 dana kod 12 zdravih osoba, prosječno (±SD) povećanje koncentracije palonosetrona u plazmi od 1. do 3. dana, bilo je 110±45%.

Farmakokinetičke simulacije pokazuju da je ukupna izloženost (PIK 0-∞) 0,25 mg intravenski primijenjenom palonosetronu, jednom dnevno tokom 3 uzastopna dana, slična pojedinačnoj intravenskoj dozi od 0,75 mg, iako je Cmax vrednost pojedinačne doze od 0,75 mg bila veća.

Distribucija

Palonosetron se u preporučenoj dozi široko distribuira u organizmu sa volumenom distribucije od oko 6,9 do 7,9 l/kg. Oko 62% palonosetrona se vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Palonosetron se eliminiše na dva načina: oko 40% eliminiše se preko bubrega, a oko 50% metaboliše se u obliku dva primarna metabolita, koji imaju manje od 1% aktivnosti palonosetrona kao antagoniste 5-HT3 receptora. In vitro metaboličke studije pokazale su da su izoenzimi CYP2D6 i u manjoj mjeri CYP3A4 i CYP1A2 uključeni u metabolizam palonosetrona. Međutim, klinički farmakokinetski parametri nijesu značajno različiti kod osoba sa nedovoljnim i ekstenzivnim metabolizmom posredstvom CYP2D6 izoenzima. Palonosetron ne inhibira niti indukuje izoenzime citohroma P450 u klinički relevantnim koncentracijama.

Eliminacija

Poslije pojedinačne intravenske doze 10 mikrograma/kg [14C] palonosetrona, oko 80% unijete doze nađeno je ponovo u urinu tokom 144 sata, pri čemu oko 40% primijenjene doze predstavlja palonosetron kao nepromijenjena aktivna supstanca. Poslije pojedinačne intravenske bolus injekcije kod zdravih osoba, ukupni tjelesni klirens palonosetrona bio je 173±73ml/min, a bubrežni klirens bio je 53±29ml/min. Niski ukupni tjelesni klirens i veliki volumen distribucije uzrokuju terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme od oko 40 sati. Kod oko deset procenata pacijenata srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije duža je od 100 sati.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Starije osobe

Farmakokinetika palonosetrona kod starijih osoba nije izmijenjena, nije potrebno prilagođavanje doze.

Pol

Pol ne utiče na farmakokinetiku palonosetrona, nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetički podaci za pojedinačnu i.v. dozu lijeka Aloxi dobijeni su iz podgrupe pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom (n= 280) koji su primili 10 mikrograma/kg ili 20 mikrograma/kg. Kada je doza povećana sa 10 mikrograma/kg na 20 mikrograma/kg zapažen je porast srednje vrijednosti PIK-a proporcionalan dozi. Nakon jednokratne intravenske infuzije lijeka u dozi od 20 mikrograma/kg, maksimalne koncentracije lijeka u plazmi (CT) zabilježene na kraju 15-minutne infuzije bile su visoko varijabilne u svim starosnim grupama i kod pacijenata uzrasta <6 godina kretale su se u nižim vrijednostima nego kod starijih pedijatrijskih pacijenata. Srednje poluvrijeme eliminacije iznosilo je 29,5 sati u svim starosnim grupama i nakon primjene doze od 20 mikrograma/kg raspon je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim starosnim grupama.

Ukupni tjelesni klirens (l/h/kg) kod pacijenata uzrasta od 12 do 17 godina bio je sličan onome kod zdravih odraslih osoba. Nije bilo prividnih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u l/kg.

Tabela 4: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom nakon intravenske infuzije palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg tokom 15 minuta i kod odraslih pacijenata sa malignom neoplazmom koji su primili palonosetron u dozi od 3 i 10 mikrograma/kg u intravenskoj bolus injekciji

a Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV) osim za t½ koji je medijana.

b Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD).

c Klirens i volumen distribucije kod pedijatrijskih pacijenata izračunati su prilagođeno tjelesnoj masi, kombinovano za obje dozne grupe od 10 mikrograma/kg i 20 mikrograma/kg. Za odrasle pacijente različite doze naznačene su u naslovima kolona.

d Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) naveden je za pedijatrijske pacijente sa malignom neoplazmom, a konačni volumen distribucije (Vz) za odrasle pacijente sa malignom neoplazmom.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umjereno oštećenje bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku palonosetrona. Teško oštećenje bubrega smanjuje bubrežni klirens, ali ukupni tjelesni klirens kod ovih pacijenata sličan je kao kod zdravih osoba. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Nema podataka o farmakokinetici lijeka kod pacijenata na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje jetre ne utiče značajno na ukupni tjelesni klirens palonosetrona u poređenju sa zdravim osobama. Iako su terminalno poluvrijeme eliminacije i srednja vrijednost koncentracije lijeka u krvi povećani kod osoba sa teškim oštećenjem jetre, nije potrebna redukcija doze.

Pretklinička ispitivanja su rađena samo sa dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih za ljude, i imaju mali klinički značaj.

Pretkliničke studije ukazuju da palonosetron, samo u vrlo velikim koncentracijama, može da blokira jonske kanale, uključene u depolarizaciju i repolarizaciju komora i da produži trajanje akcionog potencijala.

Rezultati studija na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte lijeka na trudnoću, razvoj embriona/ploda, porođaj ili postnatalni razvoj. Za sada su dostupni oskudni podaci o prolazu palonosterona kroz placentu (vidjeti dio 4.6)

Palonosteron nema mutageni potencijal. Velike doze palonosetrona (bar 30 puta veće od terapijskih doza kod ljudi) primjenjivane svakodnevno tokom dvije godine prouzrokovale su povećanu stopu tumora jetre, endokrinih tumora (štitaste žlijezde, hipofize, pankreasa, nadbubrežnih žlijezda) i tumora kože kod pacova, ali ne i kod miševa. Tačni mehanizmi još nijesu potpuno poznati, ali usljed velikih doza koje su ovdje primjenjivane, i činjenice da se lijek Aloxi primjenjuje kod ljudi kao pojedinačna doza, navedeni nalazi ne smatraju se značajnim za kliničku praksu.

manitol;dinatrijum edetat;

natrijum citrat;

limunska kiselina, monohidrat; natrijum hidroksid (za podešavanje pH);

hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); voda za injekcije.

Aloxi, rastvor za injekcije, se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

5 godina.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja

Nakon prvog otvaranja, lijek treba odmah upotrijebiti.

Po otvaranju bočice, neiskorišćen rastvor treba odbaciti.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

Aloxi, rastvor za injekciju, 250 mikrograma/5 ml:

Unutrašnje pakovanje je 1 bočica (od bezbojnog stakla I hidrolitičke grupe, sa čepom od silikonizovane hlorbutil gume, aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

Za jednokratnu primjenu, svu neiskorišćenu količinu rastvora treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Aloxi sadrži aktivnu supstancu palonosetron, koja pripada grupi ljekova koji se nazivaju antagonisti serotonina (5HT3).

Ovi ljekovi imaju sposobnost da blokiraju aktivnost serotonina koji može izazvati mučninu i povraćanje.

Lijek Aloxi se koristi za sprečavanje mučnine i povraćanja usljed hemioterapije, kod odraslih pacijenata, adolescenata i djece starije od mjesec dana.

Lijek blokira djelovanje hemijske supstance pod nazivom serotonin, koja može uzrokovati mučninu ili

povraćanje.

Lijek Aloxi ne smijete koristiti:

Ukoliko ste alergični na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka Aloxi (navedene u dijelu 6).

Ako se prethodno navedeno odnosi na Vas, nećete primiti lijek Aloxi. Ako nijeste sigurni, obratite se ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što primite ovaj lijek

Upozorenja i mjere opreza:

Prije primjene lijeka Aloxi, obavijestite ljekara:

• ako imate akutnu opstrukciju (začepljenje) crijeva ili ste ranije često imali konstipaciju (zatvor),
• ako ste vi ili neko od članova vaše porodice ranije imali srčana oboljenja, kao što su promjene srčanog ritma (produženje QT intervala),
• ako imate poremećaj nivoa nekih minerala u krvi (npr. kalijum i magnezijum), koji prethodno nije liječen.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Aloxi.

Ne preporučuje se primjena lijeka Aloxi u danima nakon hemioterapije, osim ako imate drugi ciklus

hemioterapije

Primjena drugih ljekova

Obavijestite ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Ljekovi protiv depresije ili anksioznosti

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate ili ste uzimali neke ljekove za liječenje depresije ili anksioznosti, uključujući:

• selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), uključujući fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram;
• inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), uključujući venlafaksin, duloksetin (oni mogu dovesti do razvoja serotoninskog sindroma i potrebno ih je uzimati sa oprezom).

Ljekovi koji mogu uticati na srčani ritam

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako uzimate neki lijek koji utiče na srčani ritam – to je potrebno zato što bi takvi ljekovi mogli prouzrokovati tegobe sa otkucajima srca kada se uzimaju s lijekom Aloxi. Oni uključuju:

• ljekove protiv srčanih tegoba kao što su amjodaron, nikardipin, hinidin

• ljekove protiv infekcija kao što su moksifloksacin, eritromicin

• ljekove protiv ozbiljnih psihičkih poremećaja kao što su haloperidol, hlorpromazin, kvetiapin, tioridazin

• lijek protiv mučnine i povraćanja pod nazivom domperidon.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Aloxi – to je potrebno zato što bi ti ljekovi mogli prouzrokovati tegobe s otkucajima srca kada se uzimaju s lijekom Aloxi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili sumnjate na trudnoću, ljekar vam neće propisati lijek Aloxi, osim ukoliko procijeni da je primjena lijeka neophodna.

Nije poznato da li primjena lijeka Aloxi tokom trudnoće može izazvati štetne efekte.

Ako ste trudni ili sumnjate na trudnoću, posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja bilo kog lijeka.

Dojenje

Nije poznato da li se lijek Aloxi može naći u majčinom mlijeku.

Ukoliko dojite, posavjetujte se sa ljekarom prije primjene lijeka.

Uticaj lijeka Aloxi na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Primjena lijeka Aloxi može da izazove vrtoglavicu ili umor. Ako dođe do pojave ovih simptoma, nemojte upravljati motornim vozilima i rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Aloxi

Lijek Aloxi sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tako da se može smatrati da ne sadrži natrijum.

Ljekar ili medicinska sestra će vam primijeniti lijek Aloxi, rastvor za injekciju 30 minuta prije početka hemioterapije.

Odrasli

Uobičajena doza lijeka Aloxi je 250 mikrograma, primijenjena kao brza intravenska injekcija.

Primjena kod djece i adolescenata

Djeca i adolescenti (uzrasta od 1 mjeseca do 17 godina)

Ljekar će odrediti dozu prema tjelesnoj masi, ali najveća doza je 1500 mikrograma. Lijek Aloxi će biti primijenjen kao spora intravenska infuzija.

Ne preporučuje se primjena lijeka Aloxi u danima nakon hemioterapije, osim ako imate drugi ciklus

hemioterapije

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, posavjetujte se sa ljekarom.

Kao i svi ljekovi i lijek Aloxi može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljne neželjene reakcije

Odmah se obratite ljekaru ako opazite neku od sljedećih ozbiljnih neželjenih reakcija:

• alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati oticanje usana, lica, jezika ili ždrela, otežano disanje

ili kolaps, izdignut osip praćen svrabom (koprivnjača). To je vrlo rijetko: može se pojaviti kod do 1 na 10 000 osoba.

Ako opazite bilo koju od gore navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija, odmah se obratite ljekaru.

Odrasli:

Česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): - glavobolja, vrtoglavica, zatvor i proliv.

Povremene neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povišen ili snižen krvni pritisak,
• poremećaj rada srca, smanjen dotok krvi do srca,
• promjena boje vena i/ili proširenje vena,
• veoma visok ili nizak nivo kalijuma u krvi,
• povišen nivo šećera u krvi ili u urinu,
• snižen nivo kalcijuma u krvi,
• povišen nivo bilirubina u krvi,
• povišen nivo određenih enzima jetre,
• uzbuđenje ili uznemirenost,
• pospanost ili problemi sa spavanjem,
• smanjenje ili gubitak apetita,
• slabost, umor, groznica ili simptomi slični gripu,
• trnjenje, osjećaj žarenja, peckanja ili mravinjanja po koži,
• osip po koži praćen svrabom,
• oslabljen vid ili iritacija oka,
• mučnina i povraćanje pri putovanju,
• zujanje u ušima,
• štucanje, nadutost, suva usta ili otežano varenje,
• bol u stomaku (želucu),
• otežano mokrenje,
• bolovi u zglobovima,
• promjene EKG zapisa (produženje QT intervala).

Veoma rijetke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• osjećaj žarenja ili bol na mjestu primjene injekcije.

Djeca i adolescenti:

Česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja.

Povremene neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- vrtoglavica,

• trzaji tijela,
• poremećaj rada srca,
• kašalj ili kratkoća daha,
• krvarenje iz nosa,
• kožni osip praćen svrabom ili koprivnjača,
• groznica,
• bol na mjestu davanja infuzije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nakon prvog otvaranja, lijek treba odmah upotrijebiti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Aloxi

• Aktivna supstanca je palonosetron hidrohlorid.

1 ml rastvora za injekciju sadrži 50 mikrograma palonosetron hidrohlorida.

1 bočica sa 5ml rastvora za injekciju sadrži 250 mikrograma palonosetron hidrohlorida.

• Pomoćne supstance su: manitol; dinatrijum edetat; natrijum citrat; limunska kiselina, monohidrat; natrijum hidroksid i/ili hlorovodonična kiselina; voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Aloxi i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju.

Bistar, bezbojan rastvor bez vidljivih mehaničkih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje je 1 bočica (od bezbojnog stakla I hidrolitičke grupe, sa čepom od silikonizovane hlorbutil gume, aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u Podgorici,

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

PharmaSwiss d.o.o.

Batajnički drum 5a, 11080 Beograd, Srbija

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown, Mulhuddart, Dablin 15, Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/2306 – 8503 od 19.04.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2024. godine