ALECENSA 150mg kapsula, tvrda

Adjuvantno liječenje reseciranog nesitnoćelijskog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC).

Lijek Alecensa je kao monoterapija indikovan za adjuvantno liječenje odraslih pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC-om sa visokim rizikom od recidiva nakon potpune resekcije tumora (za kriterijume za odabir pacijenata vidjeti dio 5.1).

Liječenje uznapredovalog NSCLC-a

Lijek Alecensa je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa ALK pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om.

Lijek Alecensa je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su prethodno bili liječeni krizotinibom

Liječenje lijekom Alecensa mora započeti i nadgledati ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova za liječenje karcinoma.

Za odabir pacijenata sa ALK pozitivnim NSCLC-om neophodan je validiran test na ALK. Prije započinjanja terapije lijekom Alecensa potrebno je utvrditi ALK pozitivan status NSCLC-a.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Alecensa je 600 mg (četiri kapsule od 150 mg) dvaput na dan sa hranom (ukupna dnevna doza od 1200 mg).

Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) treba da primaju početnu dozu od 450 mg dva puta dnevno sa hranom (ukupna dnevna doza od 900 mg)

Trajanje liječenja

Adjuvantno liječenje reseciranog NSCLCa

Liječenje lijekom Alecensa treba nastaviti do recidiva bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tokom 2 godine.

Liječenje uznapredovalog NSCLCa

Liječenje lijekom Alecensa treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Odložene ili propuštene doze

Ako propustite da uzmete planiranu dozu lijeka Alecensa, pacijent je može nadoknaditi, osim ako je do sljedeće doze preostalo manje od 6 sati. Pacijenti ne smiju uzeti dvije doze odjednom kako bi nadoknadili propuštenu dozu. U slučaju povraćanja nakon uzimanja doze lijeka Alecensa pacijenti treba da uzmu sljedeću dozu prema uobičajnom rasporedu.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje neželjenih događaja može zahtijevati smanjenje doze, privremeni prekid primjene ili trajnu obustavu liječenja lijekom Alecensa. Dozu lijeka Alecensa treba smanjivati u koracima od 150 mg dva puta na dan u skladu sa podnošljivošću. Liječenje lijekom Alecensa treba trajno obustaviti ako pacijenti ne mogu podnijeti dozu od 300 mg dva puta na dan.

Preporuke za prilagođavanje doze navedene su u Tabelama 1 i 2 u nastavku.

Tabela 1 Raspored smanjivanja doze

Tabela 2 Preporuke za prilagođavanje doze kod specifičnih neželjenih dejstava lijeka (vidjeti djelove 4.4 i 4.8)

ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CPK = kreatin fosfokinaza; CTCAE (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) = Zajednički terminološki kriterijumi za neželjena dejstva američkog Nacionalnog instituta za rak; IBP = intersticijalna bolest pluća; GGN = gornja granica normale; a Srčana frekvencija manja od 60 otkucaja u minuti.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod pacijenata sa postojećim blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) treba da primaju početnu dozu od 450 mg dva puta dnevno (ukupna doza od 900 mg) (videti dio 5.2.). Za sve pacijente sa oštećenjem funkcije jetre savetuje se odgovarajuće praćenje (npr. markera funkcije jetre) (videti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lijek Alecensa nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Međutim, s obzirom na to da je izlučivanje alektiniba bubrezima zanemarljivo, nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Gerijatrijska populacija (≥ 65 godina)

Ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti lijeka Alecensa kod pacijenata starosti od 65 ili više godina ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka o primjeni kod pacijenata starijih od 80 godina.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Alecensa kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Ekstremna tjelesna masa (> 130 kg)

Iako farmakokinetičke simulacije (FK) za lijek Alecensa ne ukazuju na nisku izloženost kod pacijenata ekstremno visoke tjelesne mase (tj. > 130 kg), alektinib se opsežno raspodjeljuje, a u klinička ispitivanja alektiniba bili su uključeni pacijenti čija je tjelesna masa bila u okviru raspona od 36,9 - 123 kg. Nema dostupnih podataka o pacijentima tjelesne mase iznad 130 kg.

Način primjene

Lijek Alecensa se primjenjuje peroralno. Tvrde kapsule potrebno je progutati cijele i ne smiju se otvarati niti rastvarati. Moraju da se uzimaju sa hranom (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na alektinib ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)/pneumonitis

U kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa prijavljeni su slučajevi IBP/pneumonitisa (vidjeti dio 4.8). Pacijente je potrebno nadgledati zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na pneumonitis. Primjenu lijeka Alecensa treba odmah privremeno prekinuti kod pacijenata kojima se dijagnostifikuje IBP/pneumonitis te trajno obustaviti ako se ne identifikuju drugi mogući uzroci IBP/pneumonitisa (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost

Kod pacijenata koji su učestvovali u pivotalnim kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa zabilježena su povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN), kao i povišenja vrijednosti bilirubina više od 3 puta iznad GGN (vidjeti dio 4.8). Većina tih događaja nastupila je tokom prva 3 mjeseca liječenja. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa faze II (NP28761 i NP28673), kod tri pacijenta sa povišenim vrijednostima AST/ALT stepena 3- 4 prijavljeno je oštećenje jetre indukovano djelovanjem lijeka. Istovremeno povišene vrijednosti ALT ili AST 3 ili više puta iznad GGN i vrijednost ukupnog bilirubina 2 ili više puta iznad GGN, uz normalne vrijednosti alkalne fosfataze, zabilježene su kod jednog pacijenta liječenog u kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa.

Funkciju jetre, uključujući ALT, AST i ukupni bilirubin, treba odrediti na početku liječenja i pratiti svake 2 nedjelje tokom prva 3 mjeseca liječenja. Nakon toga navedene parametre treba pratiti periodično, jer događaji mogu nastupiti i nakon 3 mjeseca. Testiranje je potrebno sprovoditi i češće kod pacijenata koji razviju povišene vrijednosti aminotransferaza i bilirubina. Zavisno od težine neželjenih dejstava lijeka, potrebno je odložiti primjenu lijeka Alecensa i zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom ili trajno obustaviti liječenje na način opisan u Tabeli 2 (vidjeti dio 4.2).

Teška mialgija i povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK)

U pivotalnim studijama lijeka Alecensa prijavljeni su slučajevi mialgije ili mišićno-koštanog bola, uključujući događaje stepena 3 (vidjeti dio 4.8).

U pivotalnim studijama lijeka Alecensa nastupila su povišenja vrijednosti CPK, uključujući događaje stepena 3 (vidjeti dio 4.8). Medijana vremena do povišenja vrijednosti CPK-a na stepen 3 iznosila je 15 dana u svim kliničkim studijama (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Pacijente treba posavjetovati da prijave bilo kakav neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost mišića na dodir ili mišićnu slabost. Nivo CPK-a treba određivati svake 2 nedjelje tokom prvog mjeseca liječenja, a zatim u skladu sa kliničkom indikacijom kod pacijenata koji prijave simptome. Zavisno od težine povišenja vrijednosti CPK-a, potrebno je privremeno odložiti primjenu lijeka Alecensa, a zatim nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).

Bradikardija

Kod liječenja lijekom Alecensa može da nastane simptomatska bradikardija (vidjeti dio 4.8). Potrebno je kontrolisati srčanu frekvenciju i krvni pritisak u skladu sa kliničkom indikacijom. U slučaju asimptomatske bradikardije, nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.2). Ako kod pacijenata nastane simptomatska bradikardija ili po život opasni događaji, potrebno je procijeniti istovremeno primijenjene ljekove za koje se zna da uzrokuju bradikardiju, kao i antihipertenzivne ljekove, te prilagoditi liječenje lijekom Alecensa na način opisan u Tabeli 2 (vidjeti dio 4.2 i odlomak 'Supstrati P gp-a' i 'Supstrati BCRP-a' u dijelu 4.5).

Hemolitička anemija

Kod liječenja lijekom Alecensa prijavljena je hemolitička anemija (vidjeti dio 4.8). Ako je koncentracija hemoglobina manja od 10 g/dl i postoji sumnja na hemolitičku anemiju, potrebno je odložiti primjenu lijeka Alecensa i sprovesti odgovarajuće laboratorijske pretrage. Ako se hemolitička anemija potvrdi, liječenje lijekom Alecensa nakon povlačenja neželjene reakcije treba nastaviti u smanjenoj dozi, na način opisan u Tabeli 2 (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna perforacija

Slučajevi gastrointestinalnih perforacija prijavljeni su kod pacijenata sa povećanim rizikom (npr. divertikulitis u anamnezi, metastaze u gastrointestinalnom traktu, istovremena primjena ljekova sa poznatim rizikom od gastrointestinalne perforacije) liječenih alektinibom. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave gastrointestinalne perforacije treba razmotriti prekid liječenja lijekom Alecensa. Pacijente treba upoznati sa znakovima i simptomima gastrointestinalne perforacije i savjetovati ih da se u slučaju njihove pojave hitno obrate ljekaru.

Fotoosjetljivost

Kod primjene lijeka Alecensa prijavljena je fotoosjetljivost na sunčevu svjetlost (vidjeti dio 4.8). Pacijentima treba savjetovati da izbjegavaju dugotrajno izlaganje suncu tokom liječenja lijekom Alecensa i još najmanje 7 dana po završetku liječenja. Pacijentima treba savjetovati i da koriste kreme koje štite od širokog spektra ultraljubičastih zraka (UVA/UVB) kao i balzam za usne (sa zaštitnim faktorom od sunca (SPF) ≥ 50), kako bi se zaštitili od mogućih opekotina od sunca.

Žene u reproduktivnom periodu

Lijek Alecensa može da prouzrokuje oštećenje ploda kada se primjenjuje kod trudnica. Pacijentkinje u reproduktivnom periodu koje se liječe lijekom Alecensa moraju da koriste kontraceptivne metode sa visokom efikašnošću tokom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alecensa (vidjeti djelove 4.5, 4.6 i 5.3).

Nepodnošenje laktoze

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, urođenim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.

Sadržaj natrijuma

Ukupna dnevna doza ovog lijeka (1200mg) sadrži 48mg natrijuma što predstavlja 2,4% od preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli koji iznosi 2g za odraslu osobu, prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO).

Dejstvo drugih ljekova na alektinib

Prema in vitro podacima, metabolizam i alektiniba i njegovog glavnog aktivnog metabolita M4 posredovan je primarno CYP3A4; CYP3A učestvuje u 40% - 50% ukupnog metabolizma jetre. M4 je pokazao sličnu potentnost i aktivnost protiv ALK- a in vitro.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena ponovljenih oralnih doza rifampicina, snažnog induktora CYP3A, od 600 mg jednom dnevno sa pojedinačnom oralnom dozom alektiniba od 600 mg smanjila je Cmax i AUCinf alektiniba za 51% odnosno 73% te povećala Cmax i AUCinf metabolita M4 2,20 odnosno 1,79 puta. Dejstvo na kombinovanu izloženost alektinibu i njegovom metabolitu M4 bio je mali, uz smanjenje Cmax i AUCinf za 4% odnosno 18%. S obzirom na dejstva na kombinovanu izloženost alektinibu i njegovom metabolitu M4, nije potrebno prilagođavati dozu kada se lijek Alecensa primjenjuje istovremeno sa induktorima CYP3A. Preporučuje se odgovarajući nadzor pacijenta koji istovremeno uzimaju snažne induktore CYP3A (uključujući, između ostalih, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i kantarion (Hypericum perforatum)).

Inhibitori CYP3A

Istovremena primjena ponovljenih oralnih doza posakonazola, snažnog inhibitora CYP3A, od 400 mg dva puta na dan sa pojedinačnom oralnom dozom alektiniba od 300 mg povećala je izloženost alektinibu: Cmax 1,18 puta, a AUCinf 1,75 puta te smanjila Cmax i AUCinf metabolita M4 za 71% odnosno 25%. Dejstvo na kombinovanu izloženost alektinibu i njegov metabolit M4 bio je mali, uz smanjenje Cmax za 7%, i povećanje AUCinf 1,36 puta. S obzirom na dejstva na kombinovanu izloženost alektinibu i njegov metabolit M4, nije potrebno prilagođavati dozu kada se lijek Alecensa primjenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A. Preporučuje se odgovarajući nadzor pacijenta koji istovremeno uzimaju snažne inhibitore CYP3A (uključujući, između ostalih, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, grejp ili gorke narandže).

Liekovi koji povećavaju pH želuca

Ponovljene doze esomeprazola, inhibitora protonske pumpe, od 40 mg jedanput na dan nijesu pokazale klinički značajno dejstvo na kombinovanu izloženost alektinibu i njegov metabolit M4. Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu kada se lijek Alecensa primjenjuje istovremeno sa inhibitorima protonske pumpe ili drugim ljekovima koji povisuju pH želuca (npr. antagonistima H2 receptora ili antacidima).

Dejstvo prenosnika na dispoziciju alektiniba

M4 je supstrat P-glikoproteina (P-gp). Budući da alektinib inhibira P-gp, ne očekuje se da će istovremena primjena sa inhibitorima P-gp značajno uticati na izloženost metabolitu M4.

Dejstvo alektiniba na druge ljekove

Supstrati CYP enzima

In vitro, alektinib i M4 pokazuju slabu inhibiciju CYP3A4 zavisnu od vremena, dok alektinib u kliničkim koncentracijama pokazuje slab potencijal za indukciju CYP3A4 i CYP2B6.

Ponovljene doze alektiniba od 600 mg ne utiču na izloženost midazolamu (2 mg), osjetljivom supstratu CYP3A. Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu istovremeno primijenjenih supstrata CYP3A.

Ne može se potpuno isključiti rizik od indukcije CYP2B6 i enzima regulisanih receptorom za pregnan X (PXR) osim CYP3A4. Efikasnost istovremeno primijenjenih oralnih kontraceptiva može biti smanjena.

Supstrati P-gp

In vitro, alektinib i njegov glavni aktivni metabolit M4 inhibiraju efluksni transporter P-gp. Zbog toga bi alektinib i M4 mogli da povećaju plazmatske koncentracije istovremeno primjenjenih supstrata P-gp. Kada se lijek Alecensa primjenjuje istovremeno sa supstratima P-gp (npr. digoksinom, dabigatraneteksilatom, topotekanom, sirolimusom, everolimusom, nilotinibom i lapatinibom), preporučuje se odgovarajući nadzor.

Supstrati proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP)

In vitro, alektinib i M4 inhibiraju efluksni transporter pod nazivom BCRP. Zbog toga bi alektinib i M4 mogli da povećaju plazmatske koncentracije istovremeno primijenjenih supstrata BCRP. Kada se lijek Alecensa primjenjuje istovremeno sa supstratima BCRP (npr. metotreksatom, mitoksantronom, topotekanom i lapatinibom), preporučuje se odgovarajući nadzor.

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama sa kojima bi se procijenio efekat alektiniba na plodnost. U ispitivanjima opšte toksičnosti nijesu primijećeni štetni efekti na reproduktivne organe mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju se posavjetovati da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja lijekom Alecensa. Pacijentkinje u reproduktivnom periodu koje primaju lijek Alecensa moraju da koriste visoko efikasne metode kontracepcije tokom liječenja i još najmanje tri mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alecensa (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni alektiniba kod trudnica ograničeni. S obzirom na mehanizam djelovanja, alektinib može da ima štetno dejstvo na plod kada se primjenjuje kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Pacijentkinje koje zatrudne tokom liječenja lijekom Alecensa ili u roku od 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alecensa moraju da se obrate svom ljekaru te ih je potrebno upozoriti na moguće štetno dejstvo za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se alektinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Majkama treba dati savjet da ne doje tokom liječenja lijekom Alecensa.

Lijek Alecensa malo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Potreban je oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama jer pacijenti mogu da dožive simptomatsku bradikardiju (npr. sinkopu, vrtoglavicu, hipotenziju) ili poremećaje vida tokom liječenja lijekom Alecensa (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost lijeku Alecensa kod 533 pacijenta sa reseciranim ili uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC. Ti pacijenti su primali lijek Alecensa u preporučenoj dozi od 600 mg dvaput na dan u pivotalnim kliničkim ispitivanjima za adjuvantno liječenje reseciranog NSCLC-a (BO40336, ALINA) ili za liječenje uznapredovalog NSCLC-a (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Vidjeti dio 5.1 za dodatne informacije o učesnicima kliničkih ispitivanja.

Medijana trajanja izloženosti lijeku Alecensa u kliničkom ispitivanju BO40336 (ALINA; N=128) iznosila je 23,9 mjeseci. Medijana trajanja izloženosti lijeku Alecensa u kliničkom ispitivanju BO28984 (ALEX; N=152) iznosila je 28,1 mjesec. Medijana trajanja izloženosti lijeku Alecensa u kliničkim studijama faze II (NP28761, NP28673; N=253) iznosila je 11,2 mjeseca.

Najčešća neželjena dejstva lijeka (≥ 20%) bila su konstipacija, mialgija, edem, anemija, osip, povišena vrijednost bilirubina i mučnina, povišena vrijednost ALT-a i povišena vrijednost AST-a.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava lijeka

U Tabeli 3 prikazana su neželjena dejstva lijeka koja su se javila kod pacijenata liječenih lijekom Alecensau svim kliničkim studijama (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 3 prikazana su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa, učestalosti i stepenu ozbiljnosti, kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti i težini. U okviru iste kategorije učestalosti i težine, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Pacijente kod kojih dođe do predoziranja treba pažljivo nadgledati i uvesti opštu suportivnu njegu. Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom Alecensa.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitor protein kinaze

ATC kod: L01ED03

Mehanizam djelovanja

Alektinib je visokoselektivan i potentan inhibitor tirozin kinaza ALK i RET (engl. rearranged during transfection, RET). U pretkliničkim ispitivanjima je inhibicija aktivnosti tirozin kinaze ALK dovela do blokade puteva nizvodne signalizacije, uključujući prenosnika signala i aktivatora transkripcije 3 (engl. signal transducer and activator of transcription 3, STAT 3) i fosfoinozitid 3-kinazu (PI3K)/protein kinazu B (AKT), kao i indukcije smrti (apoptoze) tumorskih ćelija.

Alektinib je in vitro i in vivo pokazao aktivnost protiv mutiranih oblika enzima ALK, uključujući mutacije odgovorne za rezistenciju na krizotinib. Glavni metabolit alektiniba (M4) pokazao je sličnu potentnost i aktivnost in vitro.

Pretklinički podaci pokazali su da alektinib nije supstrat P-gp ni BCRP, koji su oba efluksni transporteri u krvno moždanoj barijeri, te zbog toga može ulaziti u centralni nervni sistem i zadržavati se u njemu.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Adjuvantno liječenje reseciranog ALKpozitivnog NSCLCa

Efikasnost lijeka Alecensa u adjuvantnom liječenju pacijenata sa ALKpozitivnim NSCLCom nakon potpune resekcije tumora utvrđena je u globalnom, randomizovanom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze III (BO40336; ALINA). Pogodni pacijenti morali su imati NSCLC stadijuma IB (tumor veličine ≥ 4 cm) – stadijum IIIA prema 7. izdanju sistema za klasifikaciju Unije za međunarodnu kontrolu raka/Američkog zajedničkog komiteta za rak (engl. Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer, UICC/AJCC) i ALKpozitivnu bolest utvrđenu testom na ALK sa oznakom „CE“ sprovedenim lokalno ili imunohistohemijskim testom Ventana ALK (D5F3) sprovedenim u centralnoj laboratoriji.

Sljedeći kriterijumi odabira definišu pacijente sa visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni ovom terapijskom indikacijom i odražavaju populaciju pacijenata sa NSCLCom stadijuma IB [tumori ≥ 4 cm] – IIIA prema 7. izdanju UICC/AJCC klasifikacije:

Tumor veličine ≥ 4 cm; ili tumori bilo koje veličine praćeni statusom N1 ili N2; ili tumori koji zahvataju torakalne strukture (direktno zahvataju parijetalnu pleuru, zid grudnog koša, dijafragmu, frenični nerv, medijastinalnu pleuru, parijetalni perikard, medijastinum, srce, velike krvne sudove, dušnik, povratni laringealni nerv, jednjak, tijelo pršljena, karinu); ili tumori koji zahvataju glavni bronh < 2 cm distalno od karine, ali ne zahvataju karinu; ili tumori praćeni atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom cijelog plućnog krila; ili tumori sa zasebnim čvorom/čvorovima u istom režnju ili različitom ipsilateralnom režnju u odnosu na primarni.

U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa statusom N2 i tumorima koji takođe zahvataju medijastinum, srce, velike krvne sudove, dušnik, povratni laringealni nerv, jednjak, tijelo pršljena ili karinu i oni sa zasebnim tumorskim čvorom/čvorovima u različitom ipsilateralnom režnju.

Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje lijeka Alecensa ili hemioterapije zasnovane na platini nakon resekcije tumora. Randomizacija je bila stratifikovana prema rasi (Azijati i ostali) i stadijumu bolesti (IB, II i IIIA). Alecensa se primjenjivala u preporučenoj peroralnoj dozi od 600 mg dvaput na dan tokom ukupno 2 godine ili do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Hemioterapija zasnovana na platini primjenjivala se intravenski tokom 4 ciklusa, od kojih je svaki trajao 21 dan, i to prema jednom od sljedećih protokola:

Cisplatin 75 mg/m2 1. dana plus vinorelbin 25 mg/m2 1. i 8. dana

Cisplatin 75 mg/m2 1. dana plus gemcitabin 1250 mg/m2 1. i 8. dana

Cisplatin 75 mg/m2 1. dana plus pemetreksed 500 mg/m2 1. dana

U slučaju nepodnošenja protokola zasnovanog na cisplatinu, umjesto cisplatina se u navedenim kombinacijama primjenjivao karboplatin u dozi određenoj prema površini ispod krive koncentracije slobodnog karboplatina u plazmi u odnosu na vrijeme (AUC) od 5 mg/ml/min ili 6 mg/ml/min.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez znakova bolesti (engl. diseasefree survival, DFS) prema procjeni ispitivača. DFS se definirao kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma pojave bilo kojeg od sljedećih događaja: prvog dokumentovanog recidiva bolesti, novog primarnog NSCLCa ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god je nastupilo prvo. Sekundarni i eksploratorni parametri praćenja efikasnosti bili su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i vrijeme do recidiva bolesti u CNSu ili smrti (DFS u CNS-u).

Ukupno je ispitano 257 pacijenata: 130 pacijenata bilo je randomizovano u grupu liječenu lijekom Alecensa, a njih 127 u grupu liječenu hemioterapijom. Sveukupno je medijana uzrasta iznosila 56 godina (raspon: 26 do 87), a 24 % pacijenata je imalo ≥ 65 godina, 52 % bile su žene, 56 % bili su Azijati, 60 % pacijenata nikad nije pušilo, 53 % imalo je funkcionalni ECOG status 0, 10 % imalo je bolest stadijuma IB, 36 % bolest stadijuma II, a 54 % bolest stadijuma IIIA.

Ispitivanje ALINA pokazalo je statistički značajno poboljšanje DFSa kod pacijenata liječenih lijekom Alecensa u odnosu na one liječene hemioterapijom u populaciji pacijenata sa bolešću stadijuma IIIIIA i onoj sa bolešću stadijuma IB (≥ 4 cm)  IIIA (populacija predviđena za liječenje, ITT). U trenutku sprovođenja analize DFSa podaci za OS nijesu bili zreli, a ukupno je prijavljeno 2,3 % smrtnih ishoda. Medijana praćenja preživljavanja iznosila je 27,8 mjeseci u grupi liječenoj lijekom Alecensa i 28,4 mjeseca u grupi liječenoj hemioterapijom.

Rezultati za efikasnost u pogledu DFSa sažeto su prikazani u Tabeli 4 i na Slici 1.

Tabela 4 Rezultati za DFS prema procjeni ispitivača u ispitivanju ALINA

DFS = preživljavanje bez znakova bolesti; ITT = populacija predviđena za liječenje; CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti; HR = odnos rizika

*Stratifikovano prema rasi u populaciji sa bolešću stadijuma II-IIIA, stratifikovano prema rasi i stadijumu bolesti u populaciji sa bolešću stadijuma IB-IIIA.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva DFSa prema procjeni ispitivača u ITT populaciji

ALK pozitivan uznapredovali nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC)

Prethodno neliječeni pacijenti

Bezbjednost i efikasnost lijeka Alecensa ocjenjivale su se u globalnom, randomizovanom, otvorenom, kliničkom ispitivanju faze III (BO28984, ALEX) kod prethodno neliječenih pacijenata sa ALK pozitivnim NSCLC. Prije randomizovanog uključivanja u ispitivanje bilo je obavezno sprovesti testiranje uzoraka tkiva svih pacijenata u centralnoj laboratoriji radi utvrđivanja prisustva ekspresije proteina ALK imunohistokemijskim testom Ventana anti-ALK (D5F3).

Ukupno su 303 pacijenta uključena u ispitivanje faze III, od čega je 151 pacijent randomizovan za primanje krizotiniba, a 152 pacijenta za peroralnu primjenu lijeka Alecensa u preporučenoj dozi od 600 mg dva puta na dan.

Stratifikacioni faktori za randomizaciju bili su funkcionalni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status (0/1 naspram 2), rasa (Azijci naspram ostalih) i metastaze u centralnom nervnom sistemu (CNS) (da ili ne). Primarni parametar praćenja ispitivanja bio je dokazati superiornost lijeka Alecensa u odnosu na krizotinib na osnovu preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema ocjeni ispitivača zasnovanoj na verziji 1.1 Kriterijuma za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST). Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su sljedeće: medijana uzrasta iznosila je 58 godina (54 godine za krizotinib), 55% ispitanika bile su žene (58% za krizotinib), 55% ispitanika nijesu bili Azijci (54% za krizotinib), 61% ispitanika nije imalo pušenje u anamnezi (65% za krizotinib), 93% ispitanika imalo je funkcionalni ECOG status 0 ili 1 (93% za krizotinib), 97% ispitanika imalo je bolest stadijuma IV (96% za krizotinib), 90% ispitanika imalo je histološki nalaz adenokarcinoma (94% za krizotinib), 40% ispitanika imalo je metastaze u centralnom nervnom sistemu na početku ispitivanja (38% za krizotinib), a kod 17% je prethodno primijenjeno zračenje centralnog nervnog sistema (14% za krizotinib).

Ispitivanje je postiglo primarni parametar praćenja kliničke studije u trenutku primarne analize te pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a prema ocjeni ispitivača. Podaci o efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 5, a Kaplan-Meier-ova krivulja PFS- a prema ocjeni ispitivača prikazana je na Slici 2.

Tabela 5 Sažetak rezultata efikasnosti iz ispitivanja BO28984 (ALEX)

* Glavni sekundarni parametri praćenja kliničke studije koji su bili dio hijerarhijskog ispitivanja

** Analiza konkurentnih rizika (engl. competing risk analysis) kod koje su konkurentni događaji progresija u CNS u, sistemska progresija i smrt

*** Potpuni odgovor zabilježen je kod 2 pacijenta u grupi liječenoj krizotinibom i 6 pacijenata u grupi liječenoj alektinibom

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; CR (engl. complete response) = potpuni odgovor;

DOR (engl. duration of response) = trajanje odgovora; HR (engl. hazard ratio) = odnos rizika; IRC = (engl. Independent Review Committee) = nezavisno ocjenjivačko tijelo;

NP = ne može se procijeniti; ORR (engl. objective response rate) = stepen objektivnog odgovora; PFS (engl. progression free survival) = preživljavanje bez progresije bolesti; CNS = centralni nervni sistem

Korist u smislu efekta na PFS bila je dosljedna za pacijente sa metastazama u CNS-u u na početku ispitivanja (odnos rizika (HR) = 0,40; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,25-0,64, medijana PFS za lijek Alecensa = ne može se procijeniti (NP), 95% CI: 9,2-NP; medijana PFS za krizotinib = 7,4 mjeseca, 95% CI: 6,6-9,6) i za one bez metastaza u CNS-u na početku ispitivanja (HR = 0,51; 95% CI: 0,33-0,80; medijana PFS za lijek Alecensa = NP, 95% CI: NP, NP; medijana PFS za krizotinib = 14,8 mjeseci, 95% CI:10,8-20,3), što ukazuje na prednost lijeka Alecensa u odnosu na krizotinib u obje podgrupe.

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva PFS- prema ocjeni ispitivača u ispitivanju BO28984 (ALEX)

2528086449096Odnos rizika za00Odnos rizika za-4724121593243Preživljavanje bez progresije00Preživljavanje bez progresije733013012771Broj pacijenata pod rizikom00Broj pacijenata pod rizikom

Bezbjednost i efikasnost lijeka Alecensa kod pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC prethodno liječenih krizotinibom ispitivane su u dva klinička ispitivanja faze I/II (NP28673 i NP28761).

NP28673

Ispitivanje NP28673 bilo je multicentrično ispitivanje faze I/II sa jednom grupom, sprovedeno kod pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji su doživjeli progresiju tokom prethodnog liječenja krizotinibom. Osim krizotiniba, pacijenti su prethodno mogli primati i hemoterapiju. U fazu II ovog ispitivanja uključeno je ukupno 138 pacijenta koji su primali lijek Alecensa peroralno u preporučenoj dozi od 600 mg dva puta na dan.

Primarni parametar praćenja kliničke studije bio je da se ocijeni efikasnost lijeka Alecensa na osnovu stope objektivnog odgovora (ORR) prema ocjeni centralnog nezavisnog ocjenjivačkog komiteta (IRC) zasnovanoj na verziji 1.1 RECIST kriterijuma u cjelokupnoj populaciji (prethodno izloženoj i prethodno neizloženoj citotoksičnoj hemoterapiji). Ko-primarni parametar praćenja bio je ocijeniti ORR prema ocjeni centralnog IRC-a zasnovanoj na verziji 1.1. RECIST kriterijuma kod pacijenata prethodno izloženih citotoksičnoj hemoterapiji. Donja granična vrijednost intervala pouzdanosti za procijenjeni ORR iznad unaprijed određenog praga od 35% postigla bi statistički značajan rezultat.

Demografske karakteristike pacijenata bile su u skladu sa onima u populaciji sa ALK pozitivnim NSCLC. Demografske karakteristike cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: 67% pacijenata bili su bjelci, 26% Azijci, a 56% žene; medijana uzrasta iznosila je 52 godine. Većina pacijenata bili su nepušači (70%). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1 kod 90,6% pacijenata kao i 2 kod 9,4% pacijenata. U trenutku uključivanja u ispitivanje, 99% pacijenata imalo je bolest stepena IV, njih 61% imalo je metastaze u mozgu, a kod 96% pacijenata tumor je klasifikovan kao adenokarcinom. Među pacijentima uključenim u ispitivanje, 20% pacijenta doživjelo je progresiju tokom prethodnog liječenja samo krizotinibom, dok je 80% pacijenta doživjelo progresiju tokom prethodnog liječenja krizotinibom i najmanje jednim hemoterapijskim protokolom.

Ispitivanje NP28761

Ispitivanje NP28761 bilo je multicentrično ispitivanje faze I/II sa jednom grupom sprovedenom kod pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji su doživjeli progresiju tokom prethodnog liječenja krizotinibom. Osim krizotiniba, pacijenti su prethodno mogli primati i hemoterapiju. U fazu II ovog ispitivanja uključeno je ukupno 87 pacijenata koji su primali lijek Alecensa peroralno u preporučenoj dozi od 600 mg dva puta na dan.

Primarni parametar praćenja kliničke studije bio je da se ocijeni efikasnost lijeka Alecensa na osnovu ORR prema ocjeni centralnog IRC-a zasnovano na verziji 1.1. RECIST kriterijuma. Donja granična vrijednost intervala pouzdanosti za procijenjeni ORR iznad unaprijed određenog praga od 35% postigla bi statistički značajan rezultat.

Demografske karakteristike pacijenta bile su u skladu sa onim u populaciji sa ALK pozitivnim NSCLC. Demografske karakteristike cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: 84% pacijenata bili su bjelci, 8% Azijci, a 55% žene. Medijana starosti iznosila je 54 godine. Većina pacijenta bili su nepušači (62%). Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1 kod 89,7% pacijenata kao i 2 kod 10,3% pacijenata. U trenutku uključivanja u ispitivanje, 99% pacijenata imalo je bolest stadijuma IV, 60% pacijenata imalo je metastaze u mozgu, a kod 94% pacijenata tumor je klasifikovan kao adenokarcinom. Među pacijentima uključenim u ispitivanje, 26% pacijenata doživjelo je progresiju tokom prethodnog liječenja samo krizotinibom, dok je 74% pacijenata doživjelo progresiju tokom prethodnog liječenja krizotinibom i najmanje jednim hemoterapijskim protokolom.

Glavni rezultati efikasnosti iz ispitivanja NP28673 i NP28761 sažeto su prikazani u Tabeli 6. Sažetak analize objedinjenih podataka o parametrima praćenja u CNS-u prikazan je u Tabeli 7.

Tabela 6 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja NP28673 i NP28761

CI   interval pouzdanosti; DOR  = trajanje odgovora; IRC = Nezavisni Ocjenjivački Komitet; NP = ne može se procijeniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; PFS   preživljavanje bez progresije bolesti

a 16 pacijenata nije imalo mjerljivu bolest na početku ispitivanja prema ocjeni IRC-a i zbog toga nije bilo uključeno u populaciju u kojoj je IRC mogao ocijeniti odgovor

b 20 pacijenata nije imalo mjerljivu bolest na početku ispitivanja prema ocjeni IRC-a i stoga nije bilo uključeno u populaciju u kojoj je IRC mogao ocijeniti odgovor

Rezultati za ORR u ispitivanjima NP28673 i NP28761 bili su konzistentni u svim podgrupama prema početnim karakteristikama pacijenata, poput starosti, pola, rase, funkcionalnog ECOG statusa, metastaza u CNS-u i prethodne primjene hemoterapije, naročito uzimajući u obzir mali broj pacijenata u pojedinim podgrupama.

Tabela 7 Sažeti pregled analize objedinjenih podataka o mjerama ishoda u CNS-u iz ispitivanja NP28673 i NP28761

CI  interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; IRC = nezavisni ocjenjivački komitet; ORR  stopa objektivnog odgovora; NP = ne može se procijeniti

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Alecensa u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom pluća (karcinom malih ćelija i nesitnoćelijski karcinom) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetički parametri alektiniba i njegova glavnog aktivnog metabolita (M4) određeni su kod pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC i kod zdravih ispitanika. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, geometrijske srednje vrijednosti (koeficijent varijacije %) Cmax, Cmin i AUC0-12h alektiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su približno 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) odnosno 7430 ng*h/ml (45,7%). Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, Cmin i AUC0-12h metabolita M4 u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su približno 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) odnosno 2810 ng*h/ml (45,9%).

Resorpcija

Nakon peroralne primjene doze od 600 mg dva puta na dan nakon obroka kod pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC, alektinib se resorbovao i postigao Tmax nakon približno 4 – 6 sati.

Uz kontinuiranu primjenu doze od 600 mg dva puta na dan, alektinib postiže stanje dinamičke ravnoteže u roku od 7 dana. Odnos akumulacije kod režima doziranja od 600 mg dva puta na dan bio je približno šestostruk. Populaciona farmakokinetička analiza potvrđuje da je resorpcija alektiniba proporcionalna dozi u rasponu doza od 300 do 900 mg uz primjenu nakon obroka.

Apsolutna bioraspoloživost kapsula alektiniba uz primjenu nakon obroka kod zdravih ispitanika iznosila je 36,9% (90% CI: 33,9%, 40,3%).

Nakon pojedinačne peroralne primjene doze od 600 mg uz visokokaloričan obrok sa visokim udjelom masti, izloženost alektinibu i njegovom metabolitu M4 povećala se približno trostruko u odnosu na primjenu natašte (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Alektinib i njegov glavni metabolit M4 u velikoj se mjeri vezuju za proteine u plazmi ljudi (> 99%), nezavisno od koncentracije aktivne supstance. Srednja vrijednostodnosa koncentracije alektiniba i njegovog metabolita M4 u krvi u odnosu na plazmu kod ljudi in vitro iznosi 2,64 odnosno 2,50 pri klinički značajnim koncentracijama.

Geometrijska srednja vrijednost volumena distribucije alektiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) nakon intravenske (IV) primjene iznosila je 475 l, što ukazuje na opsežnu distribuciju u tkiva.

Prema podacima in vitro, alektinib nije supstrat P- gp. Alektinib i M4 nijesu supstrati BCRP ni polipeptidnog transportera organskih anjona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/B3.

Biotransformacija

Ispitivanja metabolizma in vitro pokazala su da je CYP3A4 glavni CYP izoenzim koji posreduje u metabolizmu alektiniba i njegovog glavnog metabolita M4. Procjenjuje se da CYP3A4 učestvuje u 40 do 50% metabolizma alektiniba. Rezultati ispitivanja masenog bilansa kod ljudi pokazali su da su alektinib i M4 bile glavne cirkulišuće supstance u plazmi koje su činile 76% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Geometrijska srednja vrijednost odnosa metabolita i matičnog jedinjenja u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 0,399.

Metabolit M1b pronađen je kao sporedan metabolit in vitro i u plazmi zdravih ispitanika. Nastanak metabolita M1b i njegovog sporednog izomera M1a vjerovatno je katalizovan kombinacijom CYP izoenzima (uključujući izoenzime osim CYP3A) i enzima aldehid dehidrogenaze (ALDH).

Ispitivanja in vitro pokazuju da ni alektinib ni njegov glavni metabolit (M4) ne inhibiraju CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 pri klinički značajnim koncentracijama. Alektinib nije inhibirao OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ni OCT2 in vitro pri klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene jednokratne 14C označene doze alektiniba kod zdravih ispitanika, većina radioaktivnosti se izlučila preko fecesa (srednja vrijednost pronađene radioaktivnosti: 97,8%), uz minimalno izlučivanje mokraćom (srednja vrijednost pronađene radioaktivnosti: 0,46%). 84% doze izlučilo se fecesom u obliku neizmijenjenog alektiniba, a 5,8% u obliku metabolita M4.

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, prividni klirens (CL/F) alektiniba iznosio je 81,9 l/h. Geometrijska srednja vrijednost pojedinačnih procijenjenih vrijednosti poluvremena eliminacije alektiniba iznosila je 32,5 sati. Odgovarajuće vrijednosti za M4 iznosile su 217 l/h i 30,7 sati.

Farmakokinetika kod posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Mokraćom se u neizmijenjenom obliku izlučuju zanemarljive količine alektiniba i njegovog aktivnog metabolita M4 (< 0,2% doze). Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost alektinibu i metabolitu M4 bila je slična kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i kod onih sa normalnom funkcijom bubrega. Farmakokinetika alektiniba nije se ispitivala kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se alektinib pretežno eliminiše metabolizmom u jetri, oštećenje funkcije jetre može da poveća koncentracije alektiniba u plazmi i/ili njegovog glavnog metabolita M4. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost alektinibu i njegovom metabolitu M4 bila je slična kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i onih sa normalnom funkcijom jetre.

Nakon primjene pojedinačne peroralne doze alektiniba od 300mg, vrijednosti Cmax su bile identične, a vrijednosti PIK∞ 2.2 puta veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) u odnosu na zdrave ispitanike. Vrijednosti za Cmax i PIK∞ za M4 su bile 39% i 34% niže, respektivno, rezultujući u 1.8 puta većoj kombinovanoj izloženosti alektinibu i M4 (PIK∞) kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre u poređenju sa odgovarajućim zdravim ispitanicima.

U ispitivanje o oštećenju jetre je takođe uključena grupa sa umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem jetre, gde je uočeno skromno povećanje izloženosti alektinibu u odnosu na odgovarajuće zdrave ispitanike. Ispitanici u ovoj grupi (Child-Pugh B), generalno nisu imali abnormalne vrednosti bilirubina, albumina ili protrombinskog vremena, što ukazuje da oni možda nisu pravi predstavnici ispitanika sa umjerenim hepatičkim poremećajem koji prati snižen metabolički kapacitet.

Efekti starosti, tjelesne mase, rase i pola

Starost, tjelesna masa, rasa i pol nijesu imali klinički značajnog efekta na sistemsku izloženost alektinibu i njegovom metabolitu M4. Raspon tjelesne mase pacijenata uključenih u klinička ispitivanja iznosio je 36,9 - 123 kg. Nema dostupnih podataka o pacijentima ekstremne tjelesne mase (> 130 kg) (vidjeti dio 4.2).

Kancerogenost

Nijesu sprovedena ispitivanja kojim bi se utvrdio kancerogeni potencijal alektiniba.

Mutagenost

Alektinib nije bio mutagen u in vitro testu reverzne mutacije bakterija (Amesov test), ali je indukovao blago povećanje numeričkih aberacija u in vitro citogenetskom testu na ćelijama pluća kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Lung, CHL) uz metaboličku aktivaciju, kao i povećanje broja mikronukleusa u mikronukleusnom testu na kostnoj srži pacova. Mehanizam mikronukleusne indukcije bila je abnormalna segregacija hromozoma (aneugenost), a ne klastogeni efekat na hromozome.

Poremećaj plodnosti

Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojim bi se ocijenio efekat alektiniba na plodnost. U ispitivanjima opšte toksičnosti nijesu primjećeni štetni efekti na reproduktivne organe mužjaka ni ženki. Ta su ispitivanja sprovedena na pacovima i majmunima pri nivoima izloženosti koje su bile najmanje 2,6 odnosno 0,5 puta veće od izloženosti kod ljudi, određene na osnovu površine ispod krive (PIK), nakon primjene preporučene doze od 600 mg dva puta na dan.

Teratogenost

Alektinib je uzrokovao embriofetalnu toksičnost kod skotnih ženki pacova i kunića. Kod skotnih ženki pacova, alektinib je uzrokovao potpuni gubitak embriona/fetusa (pobačaj) pri nivoima izloženosti koje su bile 4,5 puta veće od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK), te malu veličinu fetusa uz zakašnjelu osifikaciju i manje abnormalnosti organa pri nivoima izloženosti koje su bile 2,7 puta veće od izloženosti u ljudi (na osnovu PIK ). U skotnih ženki kunića, alektinib je uzrokovao gubitak embrija/fetusa, malu veličinu fetusa i povećanu učestalost skeletnih varijacija pri nivoima izloženosti koje su bile 2,9 puta veće od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK) nakon primjene preporučene doze.

Ostalo

Alektinib resorbuje ultraljubičastu (UV) svjetlost dužine 200 – 400 nm te je pokazao fototoksični potencijal u in vitro testu fotosigurnosti na kulturama mišjih fibroblasta nakon izlaganja UVA zracima.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza ciljni organi i kod pacova i kod majmuna pri klinički značajnim nivoima izloženosti uključivali su, između ostalog, eritroidni sistem, probavni sistem i sistem jetre i žuči.

Abnormalna morfologija eritrocita primijećena je pri nivoima izloženosti koje su bile najmanje 10 - 60% veće od izloženosti kod ljudi nakon primjene preporučene doze (na osnovu PIK). Kod obje vrste je primjećeno proširenje zone proliferacije sluzokože gastrointestinalnog trakta (GIT) pri nivoima izloženosti koje su bile najmanje 20 – 120% veće od izloženosti kod ljudi nakon primjene preporučene doze (na osnovu PIK). Kod pacova i/ili majmuna primijećene su povišene vrijednosti alkalne fosfataze jetre (ALP) i direktnog bilirubina, ali i vakuolizacija/degeneracija/nekroza epitela žučnog kanala te povećanje/fokalna nekroza hepatocita, pri nivoima izloženosti koje su bile najmanje 20 – 30% veće od izloženosti kod ljudi nakon primjene preporučene doze (na osnovu PIK).

Kod majmuna je primijećen blag hipotenzivni efekat pri nivoima izloženosti koje su bile približno jednake klinički značajnoj izloženosti.

Sadržaj kapsule

laktoza monohidrat

hidroksipropilceluloza

natrijum laurilsulfat

magnezijum stearat

karmeloza kalcijum

Omotač kapsule

hipromeloza

karaginan

kalijum hlorid

titan dioksid (E171)

skrob, kukuruzni

karnauba vosak

Mastilo za označavanje

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

boja Indigo carmine aluminum lake (E132)

karnauba vosak

bijeli šelak

gliceril monooleat

Nije primjenljivo.

5 godina.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je aluminijum/aluminijum (PA/Alu/PVC/Alu) blister koji sadrži 8 kapsula, tvrdih.

Zbirno pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 kutije koje sadrže po 7 blistera sa po 8 kapsula, tvrdih (ukupno 224 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Lijek Alecensa je lijek za liječenje raka koji sadrži aktivnu supstancu alektinib.

Lijek Alecensa se koristi za liječenje odraslih osoba oboljelih od jedne vrste raka pluća koji se zove „nesitnoćelijski rak pluća“), a koji je „ALK pozitivan“ – što znači da ćelije raka imaju grešku u obliku fuzije u genu odgovornom za stvaranje enzima koji se zove ALK („kinaza anaplastičnog limfoma“). Pogledajte dio „Kako Alecensa djeluje“ u nastavku.

Lijek Alecensa se može propisati:

• nakon hirurškog uklanjanja raka u sklopu postoperativnog (adjuvantnog) liječenja, ili

• kao prva terapija za rak pluća koji se proširio u druge djelove tijela (koji je uznapredovao) ili ako ste prethodno bili liječeni lijekom koji sadrži krizotinib.

Kako lijek Alecensa djeluje

Lijek Alecensa blokira djelovanje enzima koji se zove „tirozin kinaza ALK“. Abnormalni oblici tog enzima (zbog greške u genu koji je odgovoran za njegovo stvaranje) pomažu pospješavanju rasta ćelija raka. Lijek Alecensa može da uspori ili zaustavi rast raka i da spriječi povratak tumora nakon njegovog uklanjanja hirurškim zahvatom. Takođe može da pomogne da se smanji veličina raka.

Ako imate pitanja o tome kako lijek Alecensa djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Lijek Alecensa ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na alektinib ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Ako nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Alecensa.

Upozorenja i mjere opreza:

Kada uzimate lijek Alecensa, posebno vodite računa:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Alecensa:

• ako ste ikad imali želudačne ili crijevne tegobe kao što su pukotine (perforacije), ako bolujete od stanja koja uzrokuju upalu u stomaku (divertikulitis) ili ako imate rak koji se proširio (metastazirao) unutar stomaka. Lijek Alecensa može povećati rizik od pojave pukotina u zidu Vaših crijeva.
• ako imate nasljedni poremećaj pod nazivom „nepodnošenje galaktoze“, „urođeni nedostatak laktaze“ ili „malapsorpscija glukoze i galaktoze“.

Ako nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Alecensa.

Odmah se obratite ljekaru ako nakon uzimanja lijeka Alecensa:

• osjetite jak bol u želucu ili stomaku, dobijete temperaturu, drhtavicu, mučninu, povraćanje ili Vaš stomak postane tvrd ili nadut, jer to mogu biti simptomi pojave pukotine u zidu Vaših crijeva.

Lijek Alecensa može prouzrokovati neželjena dejstva o kojima odmah morate da obavijestite svog ljekara. Ona uključuju:

• oštećenje jetre (hepatotoksičnost). Ljekar će sprovoditi krvne analize prije početka liječenja i zatim svake 2 nedjelje tokom prva 3 mjeseca liječenja, a nakon toga nešto rjeđe. Na taj način će provjeriti da li imate poremećaje jetre tokom liječenja lijekom Alecensa. Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma: žutu boju kože ili beonjača, bol na desnoj strani stomaka, tamnu mokraću, svrab kože, manji osjećaj gladi nego inače, mučninu ili povraćanje, umor, pojačanu sklonost krvarenju ili nastanku modrica.
• usporene otkucaje srca (bradikardiju)
• upalu pluća (pneumonitis) – Lijek Alecensa može da prouzrokuje teško ili po život opasno oticanje (upalu) pluća tokom liječenja. Simptomi mogu biti slični onima koje uzrokuje rak pluća. Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite pojavu novih ili pogoršanje postojećih simptoma, uključujući otežano disanje, nedostatak vazduha, produktivan ili suvi kašalj ili temperaturu.
• jak bol u mišićima, osjetljivost mišića na dodir i mišićnu slabost (mialgija). Ljekar će sprovoditi krvne analize najmanje svake 2 nedjelje tokom prvog mjeseca kao i prema potrebi tokom liječenja lijekom Alecensa. Odmah obavijestite svog ljekara ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi mišićnih tegoba, uključujući neobjašnjiv bol u mišićima ili bol u mišićima koji ne prolazi, osjetljivost na dodir ili slabost.
• prekomjernu razgradnju crvenih krvnih zrnaca (hemolitičku anemiju). Odmah obavijestite svog ljekara ako osjećate umor, slabost ili nedostatak vazduha.

Pripazite na te simptome dok uzimate lijek Alecensa. Za više informacija pogledajte dio 4. „Neželjena dejstva“.

Osjetljivost na sunčevu svjetlost

Nemojte se izlagati suncu tokom dužih perioda dok uzimate lijek Alecensa i još 7 dana nakon prestanka liječenja. Morate nanositi kremu za zaštitu od sunca i balzam za usne sa zaštitnim faktorom od sunca (SPF) 50 ili više, kako biste spriječili opekotine od sunca.

Analize i kontrole

Dok budete uzimali lijek Alecensa, ljekar će sprovoditi krvne analize prije početka liječenja i zatim svake 2 nedjelje tokom prva 3 mjeseca liječenja, a nakon toga nešto rjeđe. Na taj način će provjeriti da li imate problema sa jetrom ili mišićnih tegoba tokom liječenja lijekom Alecensa.

Djeca i adolescenti

Lijek Alecensa se nije ispitivao kod djece i adolescenata. Nemojte davati ovaj lijek djeci ni adolescentima mlađima od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili biste mogli da uzmete bilo koje druge ljekove, uključujući one koje ste nabavili bez recepta i biljne lijekove. Naime, Alecensa može da utiče na način djelovanja nekih drugih ljekova. Isto tako, neki drugi ljekovi mogu da utiču na način djelovanja lijeka Alecensa.

Naročito je važno da obavijestite ljekara ili farmaceuta ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

• digoksin, lijek koji se koristi za liječenje srčanih tegoba
• dabigatraneteksilat, lijek koji se koristi za liječenje krvnih ugrušaka
• metotreksat, lijek koji se koristi za liječenje teških upala zglobova, raka ili kožne bolesti psorijaze
• nilotinib, lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka
• lapatinib, lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka dojke
• mitoksantron, lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka ili multiple skleroze (bolest koja zahvata centralni nervni sistem i koja oštećuje membrane koje štite nerve)
• everolimus, lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka ili sprečavanje imunološkog sistema tijela da odbaci presađeni organ
• sirolimus, lijek koji se koristi za sprečavanje imunološkog sistema tijela da odbaci presađeni organ
• topotekan, lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka
• ljekovi koji se koriste za liječenje sindroma stečene imunodeficijencije (SIDA, engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)/infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) (npr. ritonavir, sakvinavir)
• ljekovi koji se koriste za liječenje infekcija. To uključuje ljekove za liječenje gljivičnih infekcija (antimikotike kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) i ljekove za liječenje nekih vrsta bakterijskih infekcija (antibiotike kao što je telitromicin)
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije
• ljekovi koji se koriste za zaustavljanje napada (antiepileptici kao što su fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital)
• ljekovi koji se koriste za liječenje tuberkuloze (npr. rifampicin, rifabutin).
• nefazodon, lijek koji se koristi za liječenje depresije

Oralni kontraceptivi

Ako se liječite lijekom Alecensa dok uzimate oralne kontraceptive, oralni kontraceptivi će možda biti manje efikasni.

Uzimanje lijeka Alecensa sa hranom ili pićem

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako pijete sok od grejpfruta ili jedete grejpfrut ili gorku narandžu dok se liječite lijekom Alecensa jer oni mogu promijeniti količinu lijeka Alecensa u tijelu.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija - informacije za žene

• Ne smijete da zatrudnite dok uzimate ovaj lijek. Ako možete da zatrudnite, morate koristiti visoko efikasnu kontracepciju tokom liječenja i još najmanje 3 mjeseca po završetku terapije. Razgovarajte sa svojim ljekarom o odgovarajućim metodama kontracepcije za Vas i Vašeg partnera. Ako se liječite lijekom Alecensa dok uzimate oralne kontraceptive, oralni kontraceptivi će možda biti manje efikasni.

Trudnoća

• Nemojte da uzimate lijek Alecensa ako ste trudni, jer on može da naškodi Vašem djetetu.
• Ako zatrudnite tokom liječenja ovim lijekom ili u roku od 3 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze, odmah o tome obavijestite svog ljekara.

Dojenje

• Nemojte da dojite dok uzimate ovaj lijek. Naime, nije poznato da li lijek Alecensa može da pređe u majčino mlijeko i zbog toga može da naškodi Vašem djetetu

Uticaj lijeka Alecensa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Budite posebno oprezni kada upravljate motornim vozilom ili rukujete mašinama jer dok uzimate lijek Alecensa mogu da se razviju problemi sa vidom ili usporeni otkucaji srca ili nizak krvni pritisak koji može dovesti do nesvjestice ili vrtoglavice.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Alecensa

Lijek Alecensa sadrži laktozu

Lijek Alecensa sadrži laktozu (jednu vrstu šećera). Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite ili ne možete da varite neke šećere, obratite se ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Alecensa sadrži natrijum

Preporučena dnevna doza ovog lijeka (1200mg) sadrži 48 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli), što predstavlja 2,4% od preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka uzeti

• preporučena doza je 4 kapsule (600 mg) dva puta na dan.
• to znači da ćete svaki dan uzeti ukupno 8 kapsula (1200 mg).

Ukoliko imate ozbiljne probleme sa jetrom prije započinjanja terapije lijekom Alecensa:

• preporučena doza je 3 kapsule (450mg) dva puta dnevno.
• to znači da uzimate ukupno 6 kapsula (900mg) svakog dana.
• Ponekad će Vam ljekar možda smanjiti dozu, privremeno prekinuti primenu lijeka ili sasvim obustaviti lječenje ako se osjećate loše.

Uzimanje lijeka

• Lijek Alecensa se uzima kroz usta. Svaku kapsulu progutajte cijelu. Kapsule nemojte otvarati niti rastvarati.
• Lijek Alecensa morate uzimati sa hranom.

Ako povratite nakon uzimanja lijeka Alecensa

Ako povratite nakon uzimanja doze lijeka Alecensa, nemojte uzeti dodatnu dozu, nego uzmite sljedeću dozu u uobičajno vrijeme.

Ako ste uzeli više lijeka Alecensa nego što je trebalo

Ako uzmete više lijeka Alecensa nego što ste trebali, odmah se obratite ljekaru ili pođite u bolnicu. Ponesite pakovanje lijeka i ovo uputstvo sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Alecensa

• Ako je do sljedeće doze preostalo više od 6 sati, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite.
• Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 6 sati, preskočite propuštenu dozu. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
• Nemojte da uzmete dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Alecensa

Nemojte da prestajete da uzimate ovaj lijek bez prethodnog razgovora sa svojim ljekarom. Važno je da uzimate lijek Alecensa dva puta na dan onoliko dugo koliko Vam ljekar propisuje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Alecensa može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna.

Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava. Ljekar će Vam možda smanjiti dozu, privremeno prekinuti primjenu lijeka ili potpuno obustaviti liječenje:

• novi znakovi ili pogoršanje postojećih znakova, uključujući otežano disanje, nedostatak vazduha, produktivan ili suvi kašalj ili povišena temperatura – ti znakovi mogu da budu slični onima koje prouzrokuje rak pluća (mogući znakovi upale pluća - pneumonitisa). Lijek Alecensa može da prouzrokuje tešku ili po život opasnu upalu pluća tokom liječenja.
• žuta boja kože ili bjeonjača, bol na desnoj strani stomaka, tamna mokraća, svrab kože, manji osjećaj gladi nego inače, mučnina ili povraćanje, umor, pojačana sklonost krvarenju ili nastanku modrica (mogući znakovi poremećaja funkcije jetre).
• novi znakovi ili pogoršanje postojećih znakova mišićnih tegoba, uključujući neobjašnjiv bol u mišićima ili bol u mišićima koji ne prolazi, osjetljivost na dodir ili slabost (mogući znakovi mišićnih tegoba).
• nesvjestica, vrtoglavica i nizak krvni pritisak (mogući znakovi usporenih otkucaja srca)
• umor, slabost ili nedostatak vazduha (mogući znakovi prekomjerne razgradnje crvenih krvnih zrnaca, poznate pod nazivom hemolitička anemija)

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• odstupanja u nalazima analiza krvi, kojima se provjerava postoje li poremećaji funkcije jetre (visoki nivoi alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze i bilirubina)
• odstupanja u nalazima analiza krvi, kojima se utvrđuje oštećenje mišića (visok nivo kreatin fosfokinaze)
• odstupanja u nalazima analiza krvi, kojima se utvrđuju bolest jetre ili koštani poremećaji (visok nivo alkalne fosfataze)
• možda ćete osjećati umor, slabost ili nedostatak vazduha zbog smanjenog broja crvenih krvnih ćelija, poznatog pod nazivom anemija
• povraćanje – ako povratite nakon uzimanja doze lijeka Alecensa, nemojte uzeti dodatnu dozu, nego uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme
• zatvor
• proliv
• mučnina
• osip
• oticanje prouzrokovano nakupljanjem tečnosti u tijelu (edem)
• povećanje tjelesne mase.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• odstupanja u nalazima analiza krvi, kojima se provjerava bubrežna funkcija (visok nivo kreatinina)
• upla sluznice usta
• osjetljivost na sunčevu svjetlost – nemojte se duže vrijeme izlagati suncu dok uzimate lijek Alecensa i još 7 dana nakon prestanka liječenja; morate nanositi kremu za zaštitu od sunca i balzam za usne sa zaštitnim faktorom 50 ili više, kako biste spriječili pojavu opekotina od sunca
• promjena čula ukusa
• problemi sa očima uključujući zamagljen vid, gubitak vida, crne tačkice ili bijele mrljice u vidnom polju i duple slike
• povećani nivoi mokraćne kiseline u krvi (hiperurikemija)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 100 pacijenata):

• problemi sa bubrezima uključujući brz gubitak bubrežne funkcije (akutno oštećenje bubrega).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru i kutiji iza oznake “EXP” ili “Rok upotrebe”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Alecensa

- Aktivna supstanca je alektinib.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg alektiniba u obliku alektinib hidrohlorida.

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza monohidrat (pogledajte odjeljak “Alecensa sadrži laktozu” u dijelu 2.), hidroksipropilceluloza, natrijum laurilsulfat (pogledajte odjeljak “Alecensa sadrži natrijum” u dijelu 2.), magnezijum stearat i karmeloza kalcijum.

Omotač kapsule: hipromeloza, karaginan, kalijum hlorid, titan dioksid (E171), skrob, kukuruzni i karnauba vosak.

Mastilo za označavanje: gvožđe (III) oksid, crveni (E172), gvožđe (III) oksid, žuti (E172), boja Indigo carmine aluminium lake (E132), karnauba vosak, bijeli šelak i gliceril monooleat.

Kako izgleda lijek Alecensa i sadržaj pakovanja

Alecensa tvrde kaspule su bijele kapsule sa oznakom “'ALE”' otisnutom crnim mastilom na kapici kapsule i oznakom “'150 mg”' otisnutom crnim mastilom na tijelu kapsule.

Kapsule dolaze u blisterima, a dostupne su u pakovanju koje sadrži 224 tvrde kapsule (7 blistera sa po 8 kapsula, tvrdih (ukupno 56 kapsula) je upakovano u kutiju, a 4 takve kutije se nalaze u zbirnom pakovanju lijeka).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

“Hoffmann-La Roche Ltd” dio stranog društva Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

• F. Hoffmann-La Roche AG, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska
• F. Hoffmann-La Roche AG, Grenzacherstrasse 124, CH-4058, Basel, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/4610 - 4228 od 27.09.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2024. godine