ALDURAZYME 100j./ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Aldurazyme indikovanje za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom mukopolisaharidoze I (MPS I; nedostatak alfa L-iduronidaze) za tretman neneuroloških manifestacija ovog oboljenja (vidjeti dio 5.1).

Terapiju lijekom Aldurazyme trebalo bi da nadgleda ljekar koji ima iskustvo u lječenju pacijenata koji boluju od MPS I ili druge nasljedne bolesti metabolizma. Davanje lijeka Aldurazyme trebalo bi izvršiti u odgovarajućem kliničkom okruženju gdje bi oprema za oživljavanje za korišćenje u hitnim medicinskim slučajevima mogla odmah da bude na raspolaganju.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja lijeka Aldurazyme je 100 j./kg tjelesne mase koja se daje jednom nedjeljno.

Pedijatrijska populacija

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka za pedijatrijsku populaciju.

Starije osobe

Bezbjednost i efikasnost lijeka Aldurazyme kod pacijenata starijih od 65 godina nijesu ustanovljeni i ovim pacijentima se ne može preporučiti nijedan režim doziranja.

Insuficijencija bubrega i jetre

Bezbjednost i efikasnost lijeka Aldurazyme kod pacijenata koji imaju insuficijenciju bubrega ili jetre nijesu procijenjivani i ovim pacijentima se ne može preporučiti nijedan režim doziranja.

Način primjene

Lijek Aldurazyme treba primijeniti kao intravensku infuziju.

Početna brzina infuzije od 2 j./kg/h može se postepeno povećavati svakih petnaest minuta, ako se dobro podnosi, do najviše 43 j./kg/h. Ukupna količina trebalo bi da se iskoristi u roku 3 do 4 sata. Za informacije o pripremi terapije, vidjeti dio 4.4.

Za informacije o rastvaranju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Primjena infuzije u kućnim uslovima

Primjena infuzije lijeka Aldurazyme u kućnim uslovima može se razmotriti kod pacijenata koji dobro podnose infuziju i koji u okviru nekoliko prethodnih mjeseci nijesu imali umjerene ili teške reakcije povezane sa infuzijom. Odluku o prelasku na primjenu infuzije u kućnim uslovima treba donijeti nakon procjene i preporuke nadležnog ljekara.

Za primjenu infuzije kod kuće moraju biti uspostavljeni, i zdravstvenom radniku dostupni, infrastruktura, sredstva i procedure, uključujući edukaciju. Infuziju kod kuće treba da nadgleda zdravstveni radnik koji bi trebao uvijek da bude na raspolaganju tokom primanja infuzije kod kuće i određeno vrijeme nakon infuzije. Ljekar i/ili medicinska sestra treba pacijentu i/ili njegovatelju da daju odgovarajuće informacije prije početka primjene infuzije kod kuće.

Doza i brzina infuzije treba da budu konstantni za vrijeme primanja infuzije kod kuće i ne smiju se mijenjati bez nadzora zdravstvenog radnika.

Ukoliko pacijent primijeti neželjena dejstva tokom primjene infuzije kod kuće, potrebno je odmah prekinuti davanje infuzije i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju (vidjeti dio 4.4). Naredne infuzije će možda morati da budu primijenjene u bolnici ili u odgovarajućim ambulantnim uslovima sve dok takva neželjena dejstva ne nestanu.

Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija) na aktivnu suspstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. (vidjeti djelove 4.4. i 4.8).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.

Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaksu)

Kod pacijenata lječenih lijekom Aldurazyme prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.8). Neke od tih reakcija bile su opasne po život i uključivale su respiratornu insuficijenciju/distres, stridor, opstruktivni poremećaj disajnih puteva, hipoksiju, hipotenziju, bradikardiju i urtikariju.

Kada se primjenjuje lijek Aldurazyme potrebno je osigurati da su odgovarajuće mjere medicinske podrške, uključujući opremu za kardiopulmonalnu resuscitaciju, odmah dostupne.

Ako dođe do anafilakse ili druge teške reakcije preosjetljivosti, potrebno je odmah prekinuti infuziju lijeka Aldurazyme. Ako se kod pacijenata sa MPS-om I razmatra primjena adrenalina, potreban je oprez zbog povećane prevalencije bolesti koronarnih arterija kod tih pacijenata. Kod pacijenata sa teškom preosjetljivošću može se razmotriti postupak desenzibilizacije na lijek Aldurazyme. Ako se donese odluka o ponovnoj primjeni lijeka, potreban je izraziti oprez te je potrebno osigurati dostupnost odgovarajućih mjera resuscitacije.

Ako se jave blage ili umjerene reakcije preosjetljivosti, brzina infuzije može se smanjiti ili privremeno prekinuti.

Jednom kad pacijent dobro podnese infuziju, doza se može povećavati do postizanja odobrene doze.

Reakcije povezane sa infuzijom

Reakcije povezane sa infuzijom (engl. infusion assoiated reactions - IAR), definisane kao neželjeni događaji koji nastaju tokom primanja infuzije ili do kraja dana u kome pacijent prima infuziju mogu se javiti kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Aldurazyme (vidjeti dio 4.8).

Čini se da su pacijenti koji boluju od akutne bolesti u vrijeme infuzije lijeka Aldurazyme podložniji riziku od nastanka IAR. Klinički status pacijenta trebalo bi pažljivo razmotriti prije nego što se da lijek Aldurazyme.

Kod početne primjene lijeka Aldurazyme ili kod ponovne primjene poslije prekida lječenja, preporučuje se da se pacijentima, oko 60 minuta prije početka infuzije daje premedikacija (antihistaminci i/ili antipiretici), kako bi se smanjio mogućnost za pojavu IAR. Ako je klinički indikovano, trebalo bi razmotiriti primjenu premedikacije i uz naredne infuzije lijeka Aldurazyme. Obzirom na malo iskustava sa nastavkom liječenja nakon dužeg prekida, neophodan je oprez zbog teoretski povećanog rizika za reakciju preosjetljivosti nakon prekida lječenja.

Ozbiljne reakcije u vezi sa infuzijom zabilježene su kod pacijenata koji su imali već postojeće ozbiljno oboljenje gornjih disajnih puteva i zbog toga bi ove pacijente trebalo posebno pratiti i primjenjivati lijek Aldurazyme preko infuzije u odgovarajućem kliničkom okruženju gde je oprema za reanimaciju koja se koristi u hitnim medicinskim slučajevima odmah na raspolaganju.

Ako dođe i do jedne teške reakcije povezane sa infuzijom, infuzija se mora prekinuti dok se simptomi ne povuku i treba razmotriti simptomatsko lječenje (npr. antihistaminicima i antipireticima/ antiinflamatornim ljekovima). Potrebno je razmotriti koristi i rizik ponovne primjene lijeka Aldurazyme nakon teških reakcija povezanih s infuzijom. Infuzija se može ponovno započeti nakon što se njena brzina smanji na 1/2 – 1/4 brzine pri kojoj se reakcija pojavila.

U slučaju ponovne umjerene IAR ili ponovnog uvođenja lijeka nakon jedne teške IAR, potrebno je razmotriti premedikaciju (antihistaminicima i antipireticima/antiinflamatornim lijekovima i/ili kortikosteroidima) te smanjenje brzine infuzije na 1/2 – 1/4 brzine pri kojoj se reakcija prethodno pojavila.

U slučaju blage ili umjerene IAR, potrebno je razmotriti simptomatsko liječenje (npr. antihistaminicima i antipireticima/antiinflamatornim ljekovima) i/ili smanjenje brzine infuzije na polovinu brzine infuzije pri kojoj je nastala reakcija.

Jednom kad pacijent dobro podnese infuziju, doza se može povećavati do postizanja odobrene doze.

Imunogenost

Na osnovu randomizovanog, duplo slijepog, placebo kontrolisanog kliničkog ispitivanja Faze 3, očekuje se da će se skoro kod svih pacijenata razviti IgG antitijela na laronidazu, i to najčešće 3 mjeseca od početka terapije.

Kao i kod svih proizvoda proteinske strukture koji se primjenjuju intravenski, moguće su ozbiljne alergijske hipersenzitivne reakcije. IAR i reakcije preosjetljivosti se kod pacijenata mogu pojaviti nezavisno od razvoja antitijela na lijek. Pacijente kod kojih su se razvila antitijela ili simptomi IAR trebalo bi pažljivo pratiti prilikom primjene lijeka Aldurazyme (vidjeti djelove 4.3. i 4.8).

Pacijente na terapiji lijekom Aldurazyme potrebno je pomno pratiti i prijaviti sve slučajeve reakcija povezanih sa infuzijom, odloženih reakcija i mogućih imunoloških reakcija. Status antitijela, uključujući IgG antitijela, IgE antitijela kao i neutralizirajuća antitijela za enzimsku aktivnost ili ponovno preuzimanje enzima, potrebno je redovno pratiti i prijavljivati.

U kliničkim ispitivanjima, reakcije povezane sa infuzijom obično su se mogle kontrolisati smanjivanjem brzine infuzije i (pre)medikacijom pacijenata antihistaminicima i/ili antipireticima (paracetamolom ili ibuprofenom), čime se pacijentu omogućio nastavak terapije.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 30 mg natrijuma po bočici, što odgovara 1,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odraslu osobu po preporukama SZO i daje se rastvoren u intravenskom 0,9% rastvoru natrijum hlorida (vidjeti dio 6.6).

Ispitivanja interakcija nijesu rađena. Na osnovu svog metabolizma, malo je vjerovatno da je laronidaza kandidat za citohromom P450 posredovane interakcije.

Lijek Aldurazyme ne bi trebalo primjenjivati istovremeno sa hlorokvinom ili prokainom zbog potencijalnog uticaja na intracelularni unos laronidaze.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi lijeka Aldurazyme kod trudnica. Studije na životinjama nijesu ukazale na direktno ili indirektno štetno dejstvo na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat. Zbog toga lijek Aldurazyme ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ukoliko to nije očigledno neophodno.

Dojenje

Laronidaza se može izlučiti u majčino mlijeko. Budući da ne postoje podaci o novorođenčadi izloženoj laronidazi preko majčinog mlijeka, preporučuje se prekid dojenja tokom terapije lijekom Aldurazyme.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o dejstvu laronidaze na plodnost. Pretklinički podaci nijesu ukazali na bilo kakav neželjeni nalaz (vidjeti dio 5.3).

Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, nije ispitivan.

Sažetak bezbjednosnog profila

Većina neželjenih dejstava u vezi kliničkih ispitivanja su klasifikovana kao reakcije u vezi sa infuzijom (IARs), koje je imalo 53% pacijenata u studiji faze 3 (koji su bili na terapiji do 4 godine) i 35% pacijenata u studiji koja je uključila mlađe od 5 godina (do godinu dana terapije). Neke od IARs bile su ozbiljne. Tokom vremena broj ovih reakcija se smanjio. Najčešće neželjene reakcije na lijek bile su: glavobolja, mučnina, abdominalni bol, osip, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima, talasi vrućine, pireksija, reakcije na mjestu primjene, povišen krvni pritisak, smanjena saturacija kiseonika, tahikardija i drhtavica. Postmarketinško iskustvo sa reakcijama u vezi sa infuzijom otkrilo je prijavu cijanoze, hipoksije, tahipneje, pireksije, povraćanja, drhtavice i eritema, gdje su neke od ovih reakcija bile ozbiljne.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Neželjena dejstva na lijek Aldurazyme prijavljena tokom studije faze 3 i njene ekstenzije kod ukupno 45 pacijenata starosti od 5 godina i starijih, a liječenih do 4 godine, navedena su u nastavku teksta, prema sljedećim kategorijama učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetka (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Uslijed male populacije pacijenata, neželjena dejstva koja su se pojavila kod samo jednog pacijenta klasifikuju se kao česta.

*Tokom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, reakcije na mjestu infuzije/injekcije naročito su uključivale: oticanje, eritem, edem, nelagodu, urtikariju, bljedilo, makulu i toplinu.

Kod jednog pacijenta sa već postojećim poremećajem disajnih puteva javila se ozbiljna reakcija tri sata nakon početka infuzije (u 62. nedjelji terapije) koja se sastojala od urtikarije i opstrukcije disjanih puteva, koja je zahtijevala traheotomiju. Ovaj pacijent imao je pozitivan IgE.

Pored toga, nekoliko pacijenata koji su imali ozbiljan poremećaj gornjih disajnih puteva i pluća u anamnezi povezanih sa MPS I, iskusilo je ozbiljne reakcije uključujući bronhospazam, zastoj disanja i edem lica (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Neželjena dejstva na lijek Aldurazyme zabilježena tokom studije faze 2 kod ukupno 20 pacijenata mlađih od 5 godina i uglavnom sa ozbiljnim fenotipom, lječenih do 12 mjeseci, su navedena u nastavku teksta. Sva neželjena dejstva su bila blagog do umjerenog intenziteta.

U studiji faze 4, trideset tri MPS1 pacijenata primilo je jedan od sljedeća četiri režima doziranja: 100 j./kg i.v. svake nedjelje (preporučena doza), 200 j./kg i.v. svake nedjelje, 200 j./kg i.v. svake druge nedjelje ili 300 j./kg i.v. svake druge nedjelje. Grupa koja je primala preporučenu dozu je imala najmanji broj pacijenata koji su imali neželjena dejstva i IARs. Tip IARs bio je sličan onima koji se viđaju u drugim kliničkim studijama.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Imunogenost

Kod skoro svih pacijenata razvila su se IgG antitijela na laronidazu. Većina pacijenata se serokonvertovala u roku od 3 mjeseca od početka terapije, mada je do serokonverzije kod pacijenata mlađih od 5 godina sa ozbiljnijim fenotipom došlo uglavnom u roku od mjesec dana (odnosno 26 dana u odnosu na 45 dana kod pacijenata od 5 godina i starijih). Do kraja studije faze 3 (ili u vrijeme ranog povlačenja iz studije), kod 13 od 45 pacijenata nijesu otkrivena antitijela radioimunoprecipitacijom (RIP), uključujući 3 pacijenta kod kojih nikada nije došlo do serokonverzije. Pacijenti koji nijesu imali antitijela ili su imali niske nivoe antitijela imali su značajno smanjenje urinarnog GAG nivoa, dok su pacijenti sa visokim titrom antitijela imali varijabilno smanjenje urinarnog GAG. Osim toga, viši titar antitijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) takođe je primijećen kod pacijenata u Registru oboljelih od MPS I koji imaju tešku bolest. Pacijenti sa trajno visokim titrom antitijela na lijek imali su tendenciju manjeg smanjenja urinarnog GAG.

U studijama faze 2 i faze 3, 60 pacijenata je testirano kako bi se utvrdio in vitro neutrališući efekat. Kod četiri pacijenta (tri u studiji faze 3 i jednog u studiji faze 2) javio se marginalni do nizak nivo in vitro inhibicije enzimske aktivnosti laronidaze, koji, čini se, nije uticao na kliničku efikasnost i/ili smanjenje urinarnog GAG.

Kod pacijenata sa kliničkim pogoršanjem treba razmotriti procjenu urinarnog GAG, ADA i neutralizirajućih antitijela.

Prisustvo antitijela izgleda nije bilo povezano sa pojavom IAR, mada se početak IAR po pravilu poklapao sa formiranjem IgG antitijela. Klinička ispitivanja i opservacijske studije pokazuju da je samo mali broj pacijenata bio pozitivan na IgE antitijela. Razvoj IgE antitijela može biti povezan sa preosjetljivošću ili anafilaktičkim reakcijama.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Neodgovarajuća primjena laronidaze (predoziranje i/ili brzina infuzije veća od preporučene) može biti povezana sa neželjenim dejstvima lijeka. Pretjerano brza primjena laronidaze može dovesti do mučnine, bola u abdomenu, glavobolje, vrtoglavice i dispneje.

U takvim situacijama i u skladu sa kliničkim statusom pacijenta, infuziju je potrebno prekinuti ili brzinu infuzije odmah smanjiti. Ako je medicinski opravdano, može biti indukovana dalja intervencija.

Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji djeluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; enzimi

ATC kod: A16AB05

MPS I

Poremećaji skladištenja mukopolisaharida prouzrokovani su nedostatkom specifičnih lizozomalnih enzima potrebnih za katabolizam glikozaminoglikana (GAGs). MPS I je heterogeni i multisistemski poremećaj koji karakteriše nedostatak α-L-iduronidaze, lizozomalne hidrolaze koja katalizuje hidrolizu krajnjih α-L-iduroničnih ostataka dermatan sulfata i heparan sulfata. Smanjena ili nepostojeća aktivnost α-L-iduronidaze prouzrokuje akumulaciju GAGs, dermatan sulfata i heparin sulfata kod mnogih tipova ćelija i tkiva.

Mehanizam dejstva

Opravdanje za terapiju nadoknade enzima je vraćanje nivoa enzimske aktivnosti koji je dovoljan da se izvrši hidroliza akumuliranog supstrata i da se spriječi dalja akumulacija. Poslije intravenske infuzije, laronidaza se brzo eliminiše iz krvotoka i preuzimaju je ćelije u lizozome, najvjerovatnije preko receptora manoze-6 fosfata.

Pročišćena laronidaza je glikoprotein čija je molekularna težina oko 83 kD. Laronidaza se sastoji od 628 aminokiselina poslije rascijepa N-kraja. Molekul sadrži 6 N-povezanih mjesta modifikacije oligosaharida.

Klinička bezbjednost i efikasnost

Sprovedena su tri klinička ispitivanja sa lijekom Aldurazyme kako bi se procijenila njegova efikasnost i bezbjednost. Jedna klinička studija fokusirala se uglavnom na procjenu dejstva lijeka Aldurazyme na sistemske manifestacije MPS I kao što su loša otpornost, restriktivno oboljenje pluća, opstrukcija gornjih disajnih puteva, smanjeni obim pokreta zglobova, hepatomegalija i oštećenje vida. Jedna studija je uglavnom procjenljivala bezbjednost i farmakokinetiku lijeka Aldurazyme kod pacijenata koji su imali manje od 5 godina, ali su neke procjene efikasnosti takođe bile uključene. Treća studija obavljena je kako bi se procijenila farmakodinamika i bezbjednost različitih režima doziranja lijeka Aldurazyme.

Do danas ne postoje klinički podaci koji dokazuju bilo kakvu korist za neurološke manifestacije bolesti.

Bezbjednost i efikasnost lijeka Aldurazyme je procijenjena u rndomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontrolisanoj, studiji Faze 3 koja je uključila 45 pacijenata od 6 do 43 godine starosti. Mada su uključeni pacijenti koji su predstavljali pun obim spektra bolesti, većina pacijenata bila je intermedijernog fenotipa, pri čemu je samo jedan pacijent imao ozbiljan fenotip. Pacijenti su uključeni sa forsiranim vitalnim kapacitetom pluća (engl. Forced Vital Capacity - FVC) manjim od 80% od predviđene vrijednosti i od njih se očekivalo da mogu da stoje 6 minuta i hodaju 5 metara. Pacijenti su primali ili 100 j./kg lijeka Aldurazyme ili placebo svake nedjelje tokom ukupno 26 nedjelja. Primarni parametri praćenja bili su promjene u procentima od predviđenog normalnog FVC i apsolutne razdaljine pređene tokom testa hodanja u trajanju od šest minuta (engl. 6 minute walk test - 6MWT). Svi pacijenti su naknadno uključeni u otvorenu ekstenziju studije u kojoj su svi primali 100 j./kg lijeka Aldurazyme svake nedjelje tokom dodatnih 3,5 godine (182 nedjelje).

Poslije 26 nedjelja terapije, kod pacijenata lječenih lijekom Aldurazyme javila se poboljšana respiratorna funkcija i sposobnost hodanja u odnosu na pacijente koji su primali placebo, kako je naznačeno ispod.

Otvorena ekstenzija studije pokazala je poboljšanje i/ili održavanje ovih dejstava do 208 nedjelja u grupi Aldurazyme/Aldurazyme i 182 nedjelje u grupi Placebo/Aldurazyme kako je naznačeno u tabeli ispod.

1 Smanjenje procenta predviđene FVC nije klinički značajno tokom ovog vremenskog okvira, a apsolutni kapacitet pluća nastavio je da se povećava shodno promjenama visine kod pedijatrijskih pacijenata koji rastu.

2 Obije grupe prešle su minimalnu klinički značajnu razliku (-0,24)

Od 26 pacijenata sa abnormalnom veličinom jetre na početku studije prije započinjanja terapije, 22 (85%) dostiglo je normalnu veličinu jetre do kraja studije. Došlo je do ubrzanog smanjenja izlučivanja urinarnog GAG (mikrometar/mg kreatinina) u prve 4 nedjelje, što se održalo u nastavku studije. Urinarni GAG nivoi smanjili su se za 77% kod Placebo/Aldurazyme grupe i 66% kod Aldurazyme/Aldurazyme grupe; na kraju studije jedna trećina pacijenata (15 od 45) dostigla je normalne urinarne GAG nivoe.

Da bi se riješio problem heterogenosti manifestacija bolesti kod pacijenata, upotrijebljen je kombinovani parametar praćenja koji je sumirao klinički značajne promjene u pet promjenljivih veličina za ocjenu efikasnosti (procenat predviđenog normalnog FVC, 6MWT razdaljina, obim pokreta flijeksije ramena, AHI i vizuelna preciznost). Globalni odgovor bilo je poboljšanje kod 26 pacijenata (58%), bez promjena kod 10 pacijenata (22%) i pogoršanje kod 9 pacijenata (20%).

Obavljena je otvorena studija Faze 2 u trajanju od 1 godine, koja je uglavnom procjenjivala bezbjednost i farmakokinetiku lijeka Aldurazyme kod 20 pacijenata mlađih od 5 godina u trenutku uključenja (16 pacijenata sa ozbiljnim fenotipom i 4 pacijenta sa intermedijarnim fenotipom). Pacijenti su primali infuzije lijeka Aldurazyme 100 j./kg svake nedjelje tokom ukupno 52 nedjelje. Kod četiri pacijenta povećana je doza na 200 j./kg tokom posljednjih 26 nedjelja zbog povećanih urinarnih GAG nivoa u 22. nedjelji.

Osamnaest pacijenata je završilo studiju. Lijek Aldurazyme je dobro tolerisan u obje ispitivane doze. Srednji urinarni GAG nivo pao je za 50% u 13. nedjelji i smanjen je za 61% na kraju studije. Po završetku studije, kod svih pacijenata javilo se smanjenje veličine jetre, a 50% (9/18) imalo je normalnu veličinu jetre. Procenat pacijenata sa blagom hipertrofijom lijeve komore smanjio se sa 53% (10/19) na 17% (3/18), a srednja masa lijeve komore normalizovana za površinu tijela smanjila se za 0.9 Z-Skor (n=17). Kod nekoliko pacijenta došlo je do povećanja visine (n=7) i težine (n=3) za starosni Z-Skor. Mlađi pacijenti sa ozbiljnim fenotipom (<2.5 godina) i sva 4 pacijenta sa intermedijarnim fenotipom imala su normalnu brzinu mentalnog razvoja, dok su stariji pacijenti sa ozbiljnim fenotipom imali ograničene ili nikakve dobiti u kogniciji.

Studija Faze 4 obavljena je kako bi se procijenili farmakodinamski efekti na urinarne GAGs, na veličinu jetre i 6MWT, različitih režima doziranja lijeka Aldurazyme. U ovoj 26-nedjeljnoj otvorenoj studiji, 33 pacijenta sa MPS1 primilo je 1 od 4 režima doziranja lijeka Aldurazyme: 100 j./kg IV svake nedjelje (preporučena doza), 200 j./kg IV svake nedjelje, 200 j./kg IV svake druge nedjelje; ili 300 j./kg svake druge nedjelje. Nije dokazana nikakva krajnja korist kod primjene viših doza u odnosu na preporučenu dozu. Režim od 200 j./kg IV svake druge nedjelje može biti prihvatljiva alternativa kod pacijenata sa teškoćom u primanju nedjeljnih infuzija; međutim, nema dokaza da je dugoročna klinička efikasnost ova dva režima doziranja podjednaka.

Poslije intravenske primjene laronidaze u trajanju infuzije od 240 minuta i u dozi od 100 j./kg tjelesne mase farmakokinetička svojstva mjerena su u 1, 12. i 26. nedjelji.

Kod Cmax dokazano je povećanje tokom vremena. Volumen distribucije smanjio se sa nastavkom terapije, vjerovatno usljed formiranja antitijela i/ili smanjenog kapaciteta jetre. Farmakokinetički profil kod pacijenata mlađih od 5 godina bio je sličan kao kod starijih i ne toliko ozbiljno pogođenih pacijenata.

Laronidaza je protein i očekuje se da se metabolički degradira putem hidrolize peptida. Zbog toga se ne može očekivati da oštećena funkcija jetre utiče na farmakokinetiku laronidaze na klinički značajan način. Smatra se da je eliminacija laronidaze putem bubrega sporedni put eliminacije (vidjeti dio 4.2).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakoloških ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza, i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne opasnosti pri primjeni lijeka kod ljudi. Genotoksični i karcinogeni potencijal se ne očekuje.

Natrijum hlorid;

Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat;

Natrijum hidrogenfosfat, heptahidrat;

Polisorbat 80;

Voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih koji su navedeni u dijelu 6.6.

3 godine.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, čuvanje tokom upotrebe ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, pod uslovom da je rastvaranje izvršeno u kontrolisanoj i validiranoj aseptičnoj sredini.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C)

Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo Tip I) sa zatvaračem (silikonizovana hlorobutil guma) i zaštitnim zatvaračem (aluminijum) sa flip-off poklopcem (polipropilen) u kojoj se nalazi 5ml koncentrata za rastvor.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lijek.

Jedna bočica lijeka Aldurazyme namijenjena je za jednokratnu upotrebu. Koncentrat za rastvor za infuziju mora se razblažiti rastvorom za infuziju natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%) korišćenjem aseptične tehnike. Preporučuje se da se razblaženi lijek Aldurazyme daje pacijentima pomoću seta za infuziju opremljenog in-line filterom od 0.2 mikrometar.

Lijek Aldurazyme 100 U/ml koncentrat za astvor za infuziju rekonstituisan u 0.9% rastvoru natrijum hlorida ima osmolalnost 415 – 505 mOsm/kg i pH of 5.2 – 5.9.

Priprema infuzije lijeka Aldurazyme (koristiti aseptičnu tehniku)

• Utvrdite broj bočica koje je potrebno rastvoriti na osnovu individualne tjelesne mase pacijenta. Izvadite potrebne bočice iz frižidera oko 20 minuta prije pripreme infuzije kako bi dostigle sobnu temperaturu (ispod 30°C).
• Prije rastvaranja, vizuelno pregledajte svaku bočicu kako biste uočili eventualne čestice i promjenu boje. Bistar do blago opalescentan, bezbojan do svijetlo žute boje rastvor ne bi trebalo da sadrži nikakve čestice. Ne koristite bočice u kojima ima čestica ili je došlo do promjene boje.
• Utvrdite ukupnu količinu infuzije na osnovu individualne tjelesne mase pacijenta: 100 ml (ako je tjelesna masa manja ili jednaka 20 kg) ili 250 ml (ako je tjelesna masa veća od 20 kg) intravenskog rastvora natrijum hlorida od 0.9%.
• Izvucite i odbacite onu količinu rastvora za infuziju natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%) iz boce za infuziju koja je jednaka ukupnoj količini lijeka Aldurazyme koju treba dodati.
• Izvucite potrebne količine iz bočica lijeka Aldurazyme i sjedinite izvučene količine.
• Dodajte sjedinjenu količinu lijeka Aldurazyme rastvoru za infuziju natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9%).
• Blago pomiješajte rastvor za infuziju.
• Prije upotrebe vizuelno pregledajte rastvor kako biste vidjeli da li u njemu ima čestica. Mogu se koristiti samo bistri i bezbojni rastvori bez vidljivih čestica.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Aldurazyme se koristi za lječenje pacijeneta oboljelih od MPS I bolesti (Mukopolisaharidoza I). Namijenjen je za liječenje neneuroloških manifestacija ovog oboljenja.

Ljudi koji su oboljeli od MPS I bolesti, nemaju ili imaju veoma nizak nivo enzima zvanog α-L-iduronidaza, koji razlaže specifične supstance (glukozaminoglikane) u organizmu. Uslijed toga, ove susptance se ne razlažu i ne obrađuju u tijelu kako bi trebalo. One se akumuliraju u mnogim tkivima u tijelu, što izaziva simptome MPS I.

Lijek Aldurazyme je vještački enzim nazvan larodinaza. On može zamijeniti prirodni enzim koga nema kod MPS I bolesti.

Lijek Aldurazyme ne smijete koristiti:

Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na laronidazu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primijenite lijek Aldurazyme.

Kontaktirajte svog ljekara bez odlaganja ukoliko liječenje lijekom Aldurazyme dovede do:

• alergijske reakcije, uključujući anafilaksu (tešku alergijsku reakciju) – pogledajte dio 4. „Moguća neželjena dejstva”. Neke od tih reakcija mogu biti opasne po život. Simptomi mogu uključivati respiratornu insuficijenciju/distres (nemogućnost pravilnog rada pluća), stridor (visokotonski zvuk pri disanju) i druge poremećaje uzrokovane opstrukcijom disajnih puteva, ubrzano disanje, pretjeranu kontrakciju mišića disajnih puteva koja uzrokuje poteškoće sa disanjem (bronhospazam), nedostatak kiseonika u tjelesnim tkivima (hipoksija), nizak krvni pritisak, usporen rad srca ili osip koji svrbi (urtikarija).
• reakcije povezane sa infuzijom npr. bilo koje neželjeno dejstvo koje nastane tokom primanja infuzije ili do kraja dana u kome pacijent prima infuziju (vidjeti dio 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Ako dođe do ovih reakcija, infuziju lijeka Aldurazyme treba odmah prekinuti, a Vaš ljekar će započeti odgovarajuće lječenje.

Ove reakcije mogu biti naročito ozbiljne ako imate već postojeću opstrukciju gornjih disjanih puteva povezanu sa MPS I.

Možete dobiti dodatne ljekove kako bi spriječili pojavu reakcija alergijskog tipa, kao što su antihistaminci, ljekovi koji snižavaju povišenu tjelesnu temperaturu (npr. paracetamol) i/ili kortikosteroide.

Vaš ljekar će takođe odlučiti možete li nastaviti da primate lijek Aldurazyme.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko koristite bilo koji lijek koji sadrži hlorokvin ili prokain, usljed eventualnog rizika smanjenja dejstva lijeka Aldurazyme.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema dovoljno iskustva o primjeni lijeka Aldurazyme kod trudnica. Lijek Aldurazyme ne bi trebalo koristiti u trudnoći, osim ukoliko to nije apsolutno neophodno. Nije poznato da li se lijek Aldurazyme izlučuje u majčino mlijeko. Preporučuje se da se dojenje prekine tokom lječenja lijekom Aldurazyme.

Nema dostupnih informacija o dejstvu lijeka Aldurazyme na plodnost.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Aldurazyme na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije ispitivan uticaj lijeka Aldurazyme na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lijek Aldurazyme sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži 30 mg natrijuma (osnovni sastojak kuhinjske soli) po bočici. To odgovara 1.5 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uputstvo za upotrebu – razblaživanje i način primjene lijeka

Koncentrat za rastvor za infuziju se mora razblažiti prije primjene lijeka i namijenjen je za intravensku upotrebu (vidjeti informacije za zdravstvene radnike).

Primjenu lijeka Aldurazyme trebalo bi obaviti u odgovarajućim bolničkim uslovima, u okruženju gdje bi oprema za reanimaciju (oprema za oživljavanje koja se koristi u hitnim medicinskim slučajevima) bila odmah spremna za upotrebu.

Primjena infuzije u kućnim uslovima

Vaš ljekar može razmotriti primjenu infuzije lijeka Aldurazyme u kućnim uslovima ako je to za Vas bezbjedno i primjereno. Ako tokom infuzije lijeka Aldurazyme primijetite neželjena dejstva, medicinsko osoblje zaduženo za primjenu infuzije kod kuće može prekinuti infuziju i započeti odgovarajuću terapiju.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja lijeka Aldurazyme je 100 j./kg tjelesne mase koji se primjenjuje jednom nedjeljno u vidu intravenske infuzije. Početna brzina infuzije od 2 j./kg/h može se postepeno povećavati svakih petnaest minuta, (ako se dobro podnosi), do maksimalno 43 j./kg/h. Ukupna količina koju je potrebno dati trebalo bi da se da u roku od oko 3 do 4 sata.

Uvijek koristite ovaj lijek tačno onako kako Vam je preporučio Vaš ljekar. Ako nijeste sigurni posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Aldurazyme

Ako mislite da ste propustili infuziju Aldurazyme, obratite se svom ljekaru.

Ako ste uzeli više lijeka Aldurazyme nego što je trebalo

Ako je primijenjena doza lijeka Aldurazyme previsoka ili je infuzija prebrza, mogu se pojaviti neželjena dejstva lijeka. Primanje pretjerano brze infuzije lijeka Aldurazyme može izazvati mučninu, bol u stomaku, glavobolju, vrtoglavicu i otežano disanje (dispneju). U takvim situacijama infuziju treba odmah prekinuti ili smanjiti brzinu infuzije. Vaš će ljekar će odlučiti da li je potrebna dalja intervencija.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Aldurazyme može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neželjena dejstva su se uglavnom javljala dok su pacijenti primali lijek ili neposredno nakon primjene lijeka (reakcije vezane za infuziju). Ako se Vama pojavi bilo koja slična reakcija, molimo Vas da odmah obavijestite svog ljekara. Broj ovih reakcija smanjivao se što su duže pacijenti primali terapiju lijekom Aldurazyme. Većina ovih reakcija bile su blage ili umjerene. Medjutim, ozbiljne sistemske alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije) primijećene su kod pacijenata tokom ili do 3 sata nakon infuzije lijeka Aldurazyme. Neki od simptoma ovako ozbiljnih alergijskih reakcija bili su opasni po život i uključivali su ekstremno otežano disanje, otok grla, nizak krvni pritisak i smanjene koncentracije kiseonika u krvi. Nekoliko pacijenata koji su imali prethodnu istoriju teške MPS I povezane sa zahvaćenošću gornjih disajnih puteva i pluća, iskusili su ozbiljne reakcije, uključujući bronhospazam (opstrukcija disajnih puteva), zastoj disanja i oticanje lica. Učestalost pojave bronhospazma i zastoja disanja je nepoznata. Učestalost ozbiljnih alergijskih reakcija (anafilaktičkih reakcija) i oticanja lica smatra se čestom i može se javiti kod do 1 od 10 osoba.

Veoma česti simptomi (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek), a koji nijesu bili ozbiljni uključuju:

• glavobolju,
• mučninu,
• bol u stomaku,
• osip,
• bolest zglobova,
• bol u zglobovima,
• bol u leđima,
• bol u rukama ili nogama,
• talase vrućine,
• groznicu, drhtavicu,
• ubrzan rad srca,
• povećan krvni pritisak,
• reakcije na mjestu primjene infuzije kao što su pojava otoka, crvenilo, nakupljanje tečnosti,

nelagodnost, osip koji svrbi, blijeda boja kože, promjena boje kože ili osjećaj topline.

Ostala neželjena dejstva su uključivala sljedeće:

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• povišena tjelesna temperatura
• trnjenje
• vrtoglavica
• kašalj
• teškoće u disanju
• povraćanje
• proliv (dijareja)
• brzo oticanje ispod kože na područjima kao što su lice, grlo, ruke i noge koje može biti opasno po život ako oticanje grla blokira disajne puteve
• osip
• svrab
• gubitak kose
• hladan znoj, obilno znojenje
• bol u mišićima
• bljedilo
• hladni dlanovi ili stopala
• osjećaj vrućine, osjećaj hladnoće
• umor
• bolest nalik gripu
• bol na mjestu injekcije
• nemir

Nepoznata učestalost (ne moze procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• alergijske reakcije (preosjetljivost)
• abnormalno smanjena brzina srčanih otkucaja
• povišen ili abnormalno visok krvni pritisak
• oticanje glasnih žica
• plavičasta boja kože (usljed smanjene koncentracije kiseonika u krvi)
• ubrzano disanje
• crvenilo kože
• prodor lijeka u okolno tkivo na mjestu uboda, gdje može prouzrokovati oštećenje
• nemogućnost pravilnog rada pluća (respiratorna insuficijencija)
• oticanje grla
• visokotonski zvuk pri disanju
• opstrukcija disajnih puteva koja dovodi do poteškoća u disanju
• oticanje usana
• oticanje jezika
• oticanje naročito gležnjeva i stopala zbog zadržavanja tečnosti
• antitijela specifična za lijek, protein u krvi koji je nastao kao odgovor na lijek
• antitijela koja neutrališu dejstvo lijeka

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ne smijete koristiti lijek Aldurazyme poslije isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Uslovi čuvanja neotvorene bočice

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Uslovi čuvanja razblaženog lijeka

Razblaženi rastvor upotrebiti odmah.

Neupotrebljivi ljekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obavještenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi ljekovi od građana. Neupotrebljivi ljekovi se ne smiju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lijek Aldurazyme

• Aktivna supstanca je laronidaza. Jedan ml rastvora u bočici sadrži 100 j. laronidaze. Jedna bočica od 5 ml sadrži 500 j. laronidaze.
• Pomoćne supstance su natrijum hlorid; natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat; natrijum hidrogenfosfat, heptahidrat; polisorbat 80; voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Aldurazyme i sadržaj pakovanja

Lijek Aldurazyme je je koncentrat za rastvor za infuziju.

To je rastvor koji je bistar do blago opalescentan rastvor, bezbojan do svijetložute boje.

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo Tip I) sa zatvaračem (silikonizovana hlorobutil guma) i zaštitnim zatvaračem (aluminijum) sa flip-off poklopcem (polipropilen) u kojoj se nalazi 5 ml koncentrata za rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA

Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81 000 Podgorica

Proizvođač:

GENZYME IRELAND LIMITED

Ida Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/17/425-7033 od 11.10.2017.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2024. godine

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMIJENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Jedna bočica lijeka Aldurazyme namijenjena je isključivo za jednokratnu upotrebu. Koncentrat za rastvor za infuziju mora da se razblaži sa 0.9 % rastvorom natrijum hlorida za infuziju (9 mg/ml) aseptičnim postupkom. Preporučuje se da se razblaženi rastvor lijeka Aldurazyme primijeni pomoću seta za infuziju sa ugrađenim filterom od 0.2 mikrometra.

S mikrobiološkog gledišta, lijek se mora odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, sme da se čuva najduže 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, pod uslovom da je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lijek Aldurazyme se ne smije miješati u istoj infuziji sa drugim ljekovima.

Priprema infuzije lijeka Aldurazyme (primijeniti aseptični postupak)

• Odredite broj bočica koje treba razblažiti na osnovu tjelesne mase svakog pacijenta pojedinačno.

Potrebne bočice izvadite iz frižidera otprilike 20 minuta prije pripreme kako bi se ugrijale na

sobnu temperaturu (ispod 30°C).

• Prije razblaživanja vizuelno pregledajte svaku bočicu i provjerite da li sadrži čestice i da li je sadržaj.

promijenio boju. Rastvor mora biti bistar do blago opalescentan i bezbojan do blijedožut i ne smije da sadrži vidljive čestice. Bočice koje sadrže čestice ili u kojima je sadržaj promijenio boju ne smiju da se upotrebljavaju.

• Odredite ukupnu zapreminu infuzije na osnovu tjelesne mase pacijenta; 100 ml (ako je tjelesna masa 20 kg ili manja) ili 250 ml (ako je tjelesna masa veća od 20 kg) 0.9 % rastvora natrijum hlorida za infuziju (9 mg/ml).
• Iz infuzijske kesice izvucite i bacite zapreminu 0.9 % rastvora natrijum hlorida za infuziju (9 mg/ml) jednaku ukupnoj zapremini lijeka Aldurazyme koju ćete dodati.
• Izvucite potrebne zapremine lijeka Aldurazyme iz bočica pa pomiješajte zapremine koje ste izvukli.
• Pomješane zapremine lijeka Aldurazyme dodajte u 0.9 % rastvora natrijum hlorida za infuziju (9 mg/ml).
• Lagano pomješajte rastvor za infuziju.
• Prije upotrebe vizuelno pregledajte da li rastvor sadrži čestice. Rastvor smije da se upotrebi samo ako je bistar i bezbojan bez vidljivih čestica.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.