AKYNZEO 0.5mg + 300mg kapsula, tvrda

Lijek Akynzeo je indikovan kod odraslih osoba za:

-Prevenciju akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa visoko emetogenom hemioterapijom protiv raka na bazi cisplatina.

-Prevenciju akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa umjereno emetogenom hemioterapijom protiv raka.

Doziranje

Jednu kapsulu od 0,5 mg + 300 mg treba primijeniti otprilike jedan sat prije početka svakog ciklusa hemioterapije.

Kada se primjenjuje istovremeno sa lijekom Akynzeo, preporučenu dozu oralnog deksametazona potrebno je sniziti za približno 50% (vidjeti dio 4.5 i raspored primjene u kliničkim ispitivanjima u dijelu 5.1).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Potreban je oprez kada se ovaj lijek primjenjuje kod pacijenata starijih od 75 godina zbog dugog poluvremena eliminacije aktivnih supstanci i ograničenog iskustva sa ovom populacijom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. Izlučivanje netupitanta putem bubrega je zanemarljivo. Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetičke parametre palonosetrona. Ukupna sistemska izloženost kod intravenske primjene palonosetrona povećala se za približno 28% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Farmakokinetika palonosetrona ili netupitanta nije ispitana kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza, tako da nema podataka o efikasnosti ili bezbjednosti primjene lijeka Akynzeo kod tih pacijenata. Zbog toga je potrebno izbjegavati primjenu kod tih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 5-8). Za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 9) postoje ograničeni podaci. S obzirom na to da se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može povezati sa povećanom izloženošću netupitantu, kod tih pacijenata lijek Akynzeo mora da se primjenjuje sa oprezom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Akynzeo kod djece nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Tvrdu kapsulu progutati cijelu i neotvorenu, jer sadrži 4 pojedinačne farmaceutske komponente koje

treba primijeniti istovremeno.

Može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Konstipacija

Kako palonosetron može da produži vrijeme prolaska sadržaja kroz debelo crijevo, pacijente koji imaju u anamnezi konstipaciju ili znakove subakutne crijevne opstrukcije treba pratiti nakon primjene lijeka (vidjeti dio 4.8).

Serotoninski sindrom

Postoje prijave o serotoninskom sindromu uz primjenu antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji sa drugim serotonergičnim ljekovima (uključujući i selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)). Savjetuje se odgovarajuće praćenje stanja pacijenata na prisustvo simptoma sličnih serotoninskom sindromu (vidjeti dio 4.8).

Produženje QT intervala

Sprovedeno je EKG ispitivanje kod zdravih odraslih dobrovoljaca, muškaraca i žena, sa oralnom dozom netupitanta od 200 ili 600 mg primijenjenog u kombinaciji sa oralnom dozom palonosetrona od 0,5 odnosno 1,5 mg. Ispitivanjem nije dokazan klinički značajan uticaj na EKG parametre: najveća procjenjena vrijednost QTc intervala korigovanog za placebo i početnu vrijednost iznosila je 7,0 ms (gornja granica jednostranog 95%-og intervala pouzdanosti 8,8 ms), primijećena 16 sati nakon primjene supraterapijskih doza (600 mg netupitanta i 1,5 mg palonosetrona). Gornja granica 95%-og intervala pouzdanosti procjenjene vrijenosti QTc intervala korigovanog za placebo i početnu vrijednost bila je neprekidno u okviru 10 ms u svim vremenskim tačkama tokom 2 dana poslije primjene ispitivanog lijeka.

Međutim, budući da lijek Akynzeo sadrži antagonist receptora 5-HT3, potreban je oprez kod istovremene primjene sa ljekovima koji produžavaju QT interval, kao i kod primjene kod pacijenata koji imaju ili kod kojih može doći do produženja QT intervala. Ova stanja uključuju pacijente sa ličnom ili porodičnom anamnezom produženog QT intervala, poremećajem elektrolita, kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijom, poremećajima provodljivosti i kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji vode do produženja QT intervala ili poremećaja elektrolita. Prije primjene potrebno je korigovati hipokalijemiju i hipomagnezijemiju.

Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, s obzirom na to da su podaci za ove pacijente ograničeni.

Ovaj lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno oralno primaju aktivne supstance koje se metabolišu primarno preko CYP3A4 i koje imaju uski terapijski opseg (vidjeti dio 4.5).

Hemioterapijski agensi koji su supstrati za CYP3A4

Netupitant je umjereni inhibitor CYP3A4 i može povećati izloženost hemioterapijskim ljekovima koji su supstrati za CYP3A4, npr. docetaksel (vidjeti dio 4.5). Stoga je potrebno pratiti pacijente zbog povećane toksičnosti hemioterapijskih agenasa koji su supstrati za CYP3A4, uključujući i irinotekan. Takođe, netupitant može da utiče i na efikasnost hemioterapijskih agenasa kojima je potrebna metabolička aktivacija pomoću izoenzima CYP3A4.

Pomoćne supstance

Lijek Akynzeo sadrži sorbitol i saharozu.

Jedna kapsula sadrži 7 mg sorbitola (E420). Treba uzeti u obzir aditivno dejstvo istovremeno primijenjenih ljekova koji sadrže sorbitol (E420) (ili fruktozu) i unos sorbitola (E420) (ili fruktoze) putem hrane. Sadržaj sorbitola (E420) (ili fruktoze) u ljekovima za oralnu upotrebu može uticati na bioraspoloživost drugih istovremeno primijenjenih ljekova za oralnu primjenu.

Ovaj lijek takođe sadrži 20 mg saharoze u jednoj kapsuli. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili nedostatka saharoza-izomaltaze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma u svakoj kapsuli, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Ovaj lijek takođe može u tragovima sadržati lecitin dobijen od soje. Na osnovu toga, pacijente sa poznatom preosjetljivošću na kikiriki ili soju treba pažljivo pratiti zbog znakova alergijske reakcije (vidjeti dio 4.8).

Kada se lijek Akynzeo uzima istovremeno sa drugim inhibitorom CYP3A4, koncentracije netupitanta u plazmi mogu biti povišene. Kada se lijek Akynzeo uzima istovremeno sa ljekovima koji indukuju aktivnost CYP3A4, koncentracije netupitanta u plazmi mogu biti snižene, a to može imati za posljedicu smanjenu efikasnost. Ovaj lijek može povećati koncentracije u plazmi istovremeno primjenjivanih ljekova koji se metabolišu preko CYP3A4.

Kod ljudi, netupitant se eliminiše uglavnom metabolizmom u jetri pomoću CYP3A4 uz minimalno izlučivanje preko bubrega. U dozi od 300 mg kod ljudi, netupitant je supstrat i umjereni inhibitor CYP3A4. Palonosetron se iz tijela eliminiše i izlučivanjem preko bubrega i metaboličkim putevima, s tim da kod izlučivanja metaboličkim putevima posreduje više enzima CYP. Palonosetron se najvećim dijelom metaboliše preko CYP2D6, uz neznatno učešće CYP3A4 i CYP1A2 izoenzima. Na osnovu in vitro studija, palonosetron ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime u klinički relevantnim koncentracijama.

Interakcija između oralnog netupitanta i oralnog palonosetrona:

Između oralnog netupitanta i oralnog palonosetrona nijesu primijećene klinički važne farmakokinetičke interakcije.

Interakcija sa supstratima izoenzima CYP3A4:

Deksametazon

Istovremena primjena jedne doze netupitanta od 300 mg sa režimom deksametazona (20 mg 1. dana, a zatim 8 mg dvaput dnevno od 2. do 4. dana) značajno je povećala izloženost deksametazonu na način koji zavisi od vremena i doze. Kod istovremene primjene netupitanta od 300 mg, vrijednosti PIK0-24 (1. dan), PIK24-36 (2. dan) i PIK84-108 i PIK84-∞ (4. dan) deksametazona povećale su se 2,4 puta. Kada se davao u kombinaciji sa deksametazonom, farmakokinetički profil netupitanta bio je nepromijenjen.

S obzirom na to, potrebno je smanjiti dozu oralnog deksametazona za oko 50% kada se primjenjuje istovremeno sa lijekom Akynzeo (vidjeti dio 4.2).

Hemioterapijski ljekovi (docetaksel, etopozid, ciklofosfamid)

Kod istovremene primjene sa lijekom Akynzeo, izloženost docetakselu povećala se za 37%, a etopozidu 21%. Nije uočen dosljedan efekat ciklofosfamida nakon istovremene primjene sa netupitantom.

Oralni kontraceptivi

Kada je lijek Akynzeo primijenjen sa pojedinačnom oralnom dozom od 60 μg etinilestradiola i 300 μg levonorgestrela nije imao značajan učinak na PIK etinilestradiola a povećao je PIK levonorgestrela za 1,4 puta; klinički efekti na efikasnost hormonskih kontraceptiva nijesu vjerovatni. Nijesu primijećene značajne promjene farmakokinetike netupitanta i palonosetrona.

Eritromicin i midazolam

Izloženost eritromicinu povećala se približno 1,3 puta, a midazolamu 2,4 puta kada je svaki od njih primijenjen istovremeno sa netupitantom. Ova dejstva se nijesu smatrala klinički značajnim. Kod istovremene primjene bilo midazolama bilo eritromicina, farmakokinetički profil netupitanta ostao je nepromijenjen. Moguća dejstva povećanih plazmatskih koncentracija midazolama ili drugih benzodiazepina metabolisanih preko CYP3A4 (alprazolam, triazolam) moraju se uzeti u obzir kada se ove aktivne supstance primjenjuju istovremeno sa lijekom Akynzeo.

Serotonergički ljekovi (npr. SSRI i SNRI)

Bilo je izvještaja o serotoninskom sindromu nakon istovremene primjene antagonista 5-HT3 i drugih serotonergičnih ljekova (uključujući SSRI kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram ili escilatopram i SNRI kao što su venlafaksin ili duloksetin) (vidjeti dio 4.4).

Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku lijeka Akynzeo

Netupitant se najvećim dijelom metaboliše preko CYP3A4; stoga, istovremena primjena sa ljekovima koji inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP3A4 može uticati na koncentraciju netupitanta u plazmi. Zbog toga, istovremenoj primjeni sa jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istovremenu primjenu sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicinom) treba izbjegavati.

Štaviše, ovaj lijek treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju oralno ljekove uskog terapijskog opsega koji se primarno metabolišu sa CYP3A4, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i hinidin.

Dejstvo ketokonazola i rifampicina

Primjena ketokonazola, inhibotora CYP3A4, sa lijekom Akynzeo povećala je PIK netupitanta 1,8 puta, a Cmax 1,3 puta u poređenju sa primjenom samog lijeka Akynzeo. Istovremena primjena ketokonazola nije uticala na farmakokinetiku palonosetrona.

Primjena rifampicina, induktora CYP3A4, sa samim lijekom Akynzeo smanjila je PIK netupitanta 5,2 puta, a Cmax 2,6 puta. Istovremena primjena rifampicina nije uticala na farmakokinetiku palonosetrona. Na osnovu toga, istovremenoj primjeni sa jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istovremenu primjenu sa jakim induktorima (npr. rifampicinom) treba izbjegavati.

Dodatne interakcije

Nije vjerovatna interakcija između lijeka Akynzeo i ljekova koji su supstrati P-gp-a. Netupitant nije supstrat za P-gp. Kada se netupitant primjenjivao 8. dana u 12-dnevnom režimu digoksina, nijesu primijećene promjene u farmakokinetici digoksina.

Nije vjerovatno da će netupitant i njegovi metaboliti inhibirati efluksni transporter BCRP i izoenzim glukuronidacije UGT2B7 i, ako se to dogodi, od malog je kliničkog značaja.

In vitro podaci pokazuju da netupitant inhibira UGT2B7, ali veličina takvog efekta nije utvrđena u kliničkom okruženju. Preporučuje se oprez kada se netupitant kombinuje sa oralnim supstratom ovoga enzima (npr. zidovudinom, valproinskom kiselinom, morfijumom).

In vitro podaci ukazuju na to da netupitant inhibira efluks transportera BCRP. Klinički značaj tog dejstva nije ustanovljen.

In vitro podaci pokazuju da je netupitant inhibitor P-gp-a. Prema ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca, netupitant ne utiče na izloženost digoksinu, supstratu P-gp-a, ali povećava njegovu Cmax za 1,09 puta [90% CI 0,9-1,31]. Nije isključeno da ovaj efekat možda bude i izraženiji, a time i klinički značajan kod pacijenata sa rakom, a posebno pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega. Stoga se preporučuje oprez kada se netupitant kombinuje sa digoksinom ili drugim supstratima P-gp-a, kao što su dabigatran ili kolhicin.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu ne smiju biti trudne ili zatrudnjeti dok su na terapiji lijekom Akynzeo. Prije liječenja, sve žene koje nijesu u menopauzi treba da urade test na trudnoću. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju za vrijeme terapije i još do mjesec dana nakon liječenja ovim lijekom.

Plodnost

Netupitant

U ispitivanjima na životinjama nije primijećen efekat na plodnost.

Palonosetron

U ispitivanju na pacovima primijećena je degeneracija sjemenog epitela (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Netupitant

Nema podataka o primjeni netupitanta kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogene efekte kod kunića bez granice bezbjednosti (vidjeti dio 5.3).

Palonosetron

Nema podataka o primjeni palonosetrona kod trudnica. Podaci dobijeni na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte palonosetrona na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Lijek Akynzeo je kontraindikovan za vrijeme trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se palonosetron ili netupitant izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za odojče. Lijek Akynzeo ne smije da se primjenjuje u periodu dojenja. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Akynzeo i još 1 mjesec nakon posljednje doze.

Lijek Akynzeo umjereno utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Kako može izazvati vrtoglavicu, pospanost ili zamor, pacijente treba upozoriti da ne upravljaju motornim vozilima niti da rukuju mašinama ako im se pojave takvi simptomi.

Sažetak bezbjednosnog profila

Česte neželjene reakcije prijavljene tokom primjene lijeka Akynzeo bile su glavobolja (3,6%), konstipacija (3,0%) i umor (1,2%). Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su u nastavku teksta prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti.

Kategorije učestalosti su klasifikovane prema sljedećoj terminologiji:

Veoma često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 do < 1/10)

Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

Rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000)

Veoma rijetko (< 1/10000)

Nepoznata učestalost (ne može se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1: Neželjene reakcije prema klasifikaciji sistema organa

Post-marketinški podaci ukazuju da je profil neželjenih reakcija generalno sličan onome zabilježenom u kliničkim ispitivanjima.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Netupitant:

Nema čestih neželjenih reakcija koje se mogu pripisati netupitantu, novom sastojku fiksne kombinacije.

Palonosetron:

Zabilježeni su slučajevi konstipacije sa fekalnom intestinalnom komplikacijom koja zahtjeva hospitalizaciju u vezi sa primjenom palonosetrona u dozi od 0,75 mg.

Osim toga, oticanje očiju, dispneja i mijalgija zabilježene su kao neželjene reakcije oralno datog palonosetrona, ali nijesu primijećene tokom razvoja lijeka Akynzeo. Sve ove reakcije bile su povremene.

Veoma rijetki slučajevi anafilaksije, anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija i šoka zabilježeni su tokom upotrebe intravenskog palonosetrona nakon stavljanja lijeka u promet. Znaci mogu uključivati koprivnjaču, svrab, angioedem, nizak krvni pritisak, stezanje u grlu, stezanje u grudima, dispneju, gubitak svijesti.

Takođe su zabilježeni slučajevi serotoninskog sindroma. Znaci mogu uključivati tremor, uznemirenost, znojenje, mioklonične pokrete, hipertoniju i groznicu.

Kombinacija netupitant/palonosetron u obliku kapsule

Ovaj lijek može sadržati trag lecitina dobijenog iz soje. Zbog toga, pacijente sa poznatom preosjetljivošću na kikiriki ili soju treba pažljivo nadgledati u pogledu znakova alergijske reakcije. Znaci mogu uključivati koprivnjaču, osip na koži, svrab, otežano disanje ili gutanje, otečena usta, lice, usne, jezik ili grlo i ponekad pad krvnog pritiska.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Na osnovu kliničkih ispitivanja u kojima je primjenjivan netupitant u dozi do 600 mg i palonosetron u dozi od 1,5 mg, potencijalni akutni simptomi predoziranja su glavobolja, vrtoglavica, zatvor, anksioznost, lupanje srca, euforično raspoloženje i bol u nogama. U slučaju predoziranja, primjenu lijeka treba prekinuti i pristupiti opštoj suportivnoj terapiji uz praćenje. Zbog antiemetičkog djelovanja netupitanta i palonosetrona, emeza podstaknuta lijekom možda ne bude efikasna. Nijesu sprovedena ispitivanja uklanjanja dijalizom. Međutim, zbog velikog volumena distribucije palonosetrona i netupitanta, nije vjerovatno da je dijaliza efikasan način liječenja predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i ljekovi protiv mučnine, antagonisti serotonina (5-HT3)

ATC kod: A04AA55

Mehanizam djelovanja

Netupitant je selektivni antagonist receptora supstance P/neurokinina 1 (NK1) kod ljudi.

Palonosetron je antagonist receptora 5-HT3 koji ima veliki afinitet vezivanja za taj receptor, a mali ili nikakav afinitet za druge receptore. Hemioterapijske supstance uzrokuju mučninu i povraćanje stimulacijom oslobađanja serotonina iz enterohromafinih ćelija tankog crijeva. Serotonin zatim aktivira receptore 5-HT3 smještene na vagusnim aferentnim vlaknima, čime se pobuđuje refleks povraćanja.

Odložena emeza povezana je sa djelovanjem supstance P koja aktivira receptore neurokinina 1 (NK1) iz porodice tahikinina (široko rasprostranjeni u centralnom i perifernom nervnom sistemu). Kako su pokazala ispitivanja in vitro i in vivo, netupitant inhibira odgovore posredovane preko supstance P.

Pokazalo se da netupitant, nakon primjene u dozi od 300 mg, prolazi krvno-moždanu barijeru uz popunjenost receptora NK1 od 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% i 76,0% u strijatumu u 6, 24, 48, 72. odnosno 96. satu.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U dva zasebna pivotalna ispitivanja, pokazalo se da oralna primjena lijeka Akynzeo u kombinaciji sa deksametazonom sprečava akutnu i odloženu mučninu i povraćanje povezane sa visoko i umjereno emetogenom hemioterapijom protiv raka.

Ispitivanje visoko emetogene hemioterapije (HEC)

U multicentričnoj, randomizovanoj, paralelnoj, dvostruko slijepoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji sa 694 pacijenta, poređena je efikasnost i bezbjednost jednostrukih doza oralnog netupitanta u kombinaciji sa oralnim palonosetronom, i jedne oralne doze palonosetrona, kod pacijenata sa rakom na hemioterapijskom protokolu sa cisplatinom (medijana doze = 75 mg/m2). Efikasnost lijeka Akynzeo procijenjena je kod 135 pacijenata koji su primili jednu oralnu dozu (netupitant 300 mg i palonosetron 0,5 mg) i kod 136 pacijenata koji su primili samo oralni palonosetron u dozi od 0,5 mg.

U sljedećoj tabeli prikazani su terapijski režimi grupa koje su primale lijek Akynzeo i palonosetron 0,5 mg.

Tabela 2: Režim liječenja oralnim antiemeticima – ispitivanje visoko emetogene hemioterapije (HEC)

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa potpunog odgovora (complete response, CR) (definisan kao stanje bez emetičkih epizoda, bez simptomatske terapije) u okviru 120 sati (cijela faza) nakon početka primjene visoko emetogene hemioterapije.

Ključni rezultati iz ove studije sažeto su prikazani u sljedećoj tabeli.

Tabela 3: Udio pacijenata koji su primali hemioterapiju cisplatinom kod kojih je postignut odgovor, prema terapijskoj grupi i fazi

‡Akutna faza: od 0 do 24 sata poslije terapije cisplatinom.

†Odložena faza: od 25 do 120 sata poslije terapije cisplatinom.

§Cijela faza: od 0 do 120 sata poslije terapije cisplatinom.

Ispitivanje umjereno emetogene hemioterapije (MEC)

U multicentričnoj, randomizovanoj, paralelnoj, dvostruko slijepoj, kontrolisanoj studiji superiornosti sa aktivnom kontrolom, efikasnost i bezbjednost jedne oralne doze lijeka Akynzeo poređena je sa jednom oralnom dozom palonosetrona od 0,5 mg kod pacijenata sa rakom, za koje je bio planiran prvi ciklus protokola sa antraciklinom i ciklofosfamidom za liječenje solidnog malignog tumora. U vrijeme vršenja ispitivanja, hemioterapijski protokoli koji su sadržavali antraciklin i ciklofosfamid smatrali su se umjereno emetogenim. Novijim smjernicama ovi protokoli su promijenjeni u visoko emetogene.

Svi pacijenti primili su jednu oralnu dozu deksametazona.

Tabela 4: Režim liječenja oralnim antiemeticima – ispitivanje umjereno emetogene hemioterapije (MEC)

Nakon završetka 1. ciklusa, pacijenti su imali mogućnost da izaberu da učestvuju u produžetku od nekoliko ciklusa, s tim da primaju istu terapiju koja im je dodijeljena u 1. ciklusu. Nije bilo unaprijed određene granice u broju ponavljanih uzastopnih ciklusa za bilo kog pacijenta. Ispitivani lijek primilo je ukupno 1450 pacijenata (lijek Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725). Od njih, 1438 pacijenata (98,8%) završilo je 1. ciklus, a 1286 pacijenata (88,4%) nastavilo je liječenje u produžetku od više ciklusa. Ukupno 907 pacijenata (62,3%) završilo je produžetak ispitivanja od više ciklusa, do najviše osam ciklusa liječenja.

Ukupno 724 pacijenta (99,9%) liječeno je ciklofosfamidom. Svi pacijenti bili su dodatno liječeni ili doksorubicinom (68,0%) ili epirubicinom (32,0%).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa potpunog odgovora u odloženoj fazi, 25 – 120 sati nakon početka primjene hemioterapije.

Ključni rezultati iz ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tabeli ispod.

Resorpcija

Netupitant

Nema podataka za apsolutnu bioraspoloživost netupitanta kod ljudi; na osnovu podataka iz dva ispitivanja sa intravenskim netupitantom, procijenjeno je da je bioraspoloživost kod ljudi veća od 60%.

U ispitivanjima sa jednom oralnom dozom, netupitant je bio mjerljiv u plazmi između 15 minuta i 3 sata nakon primljene doze. Koncentracije u plazmi pratile su proces resorpcije prema kinetici prvog reda i dostigle Cmax za oko 5 sati. Postojao je supra-proporcionalan porast u parametrima Cmax i PIK za doze od 10 mg do 300 mg.

Kod 82 zdrava ispitanika koji su primili jednu oralnu dozu netupitanta od 300 mg, maksimalna koncentracija netupitanta u plazmi (Cmax) bila je 486 ± 268 ng/ml (srednja vrijednost ± SD), medijana vremena do maksimalne koncentracije (Tmax) bila je 5,25 sati, a vrijednost PIK bila je 15032 ± 6858 h.ng/ml. U analizi objedinjenih podataka, izloženost netupitantu bila je viša kod žena nego kod muškaraca; zabilježeno je povećanje od 1,31 puta u Cmax, 1,02 puta za PIK, i 1,36 puta u poluvremenu eliminacije.

PIK0-∞ i Cmax netupitanta povećale su se 1,1 puta odnosno 1,2 puta nakon obroka sa visokim udjelom masti.

Palonosetron

Nakon oralne primjene, palonosetron se dobro resorbuje uz svoju apsolutnu bioraspoloživost koja dostiže 97%. Nakon jedne oralne doze puferovanog rastvora, prosječna maksimalna koncentracija palonosetrona (Cmax) i površina ispod krive koncentracija-vrijeme (PIK0-∞) bile su proporcionalne dozi za raspon doze od 3,0 do 80 μg/kg kod zdravih ispitanika.

Kod 36 zdravih muškaraca i žena koji su primili jednu oralnu dozu palonosetrona od 0,5 mg, maksimalna koncentracija palonosetrona u plazmi (Cmax) bila je 0,81 ± 1,66 ng/ml (srednja vrijednost ± SD), a vrijeme do maksimalne koncentracije (Tmax) iznosilo je 5,1 ± 1,7 sati. Kod žena (n = 18), srednja vrijednost PIK bila je 35% viša, a srednja vrijednost Cmax 26% viša nego kod muškaraca (n = 18). Kod 12 pacijenata sa rakom koji su primili jednu oralnu dozu palonosetrona u dozi od 0,5 mg jedan sat prije hemioterapije, Cmax je iznosila 0,93 ± 0,34 ng/ml, a Tmax 5,1 ± 5,9 sati. Vrijednost PIK bila je 30% veća kod pacijenata sa rakom nego kod zdravih ispitanika. Obrok sa visokim sadržajem masti nije uticao na Cmax i PIK oralnog palonosetrona.

Distribucija

Netupitant

Nakon jedne oralne doze netupitanta od 300 mg kod pacijenata sa rakom, raspoređivanje netupitanta bilo je karakterisano modelom od dva odjeljka sa procijenjenom medijanom sistemskog klirensa od 20,5 l/h i velikim volumenom distribucije u centralnom odjeljku (486 l). Vezivanje netupitanta i njegova dva glavna metabolita M1 i M3 za proteine u ljudskoj plazmi iznosi > 99% pri koncentracijama u rasponu od 10 do 1500 ng/ml. Treći glavni metabolit, M2, vezan je za proteine plazme > 97%.

Palonosetron

Palonosetron ima volumen distribucije od oko 8,3 ± 2,5 l/kg. Oko 62% palonosetrona vezano je za proteine plazme.

Biotransformacija

Netupitant

Kod oralnih doza netupitanta od 30 mg i više, u ljudskoj plazmi otkrivena su tri metabolita (dezmetil derivat, M1; N-oksid derivat, M2; OH-metil derivat, M3). Ispitivanja metabolizma in vitro ukazala su na učešće CYP3A4, a u manjoj mjeri CYP2D6 i CYP2C9, u metabolizmu netupitanta. Nakon primjene jedne oralne doze od 300 mg netupitanta, prosječni odnosi netupitanta u plazmi/radioaktivnosti u plazmi kretali su se u rasponu od 0,13 do 0,49 tokom 96 sati poslije doze. Odnosi su zavisili od vremena, s tim da su se vrijednosti postepeno smanjivale nakon više od 24 sata poslije doze, što ukazuje na to da se netupitant brzo metaboliše. Srednja vrijednost Cmax bila je oko 11%, 47% i 16% polaznog jedinjenja za M1, M2 odnosno M3; M2 je imao najniži PIK u odnosu na polazno jedinjenje (14%) dok su M1 i M3 imali PIK približno 29% odnosno 33% polaznog jedinjenja. Pokazalo se da su svi metaboliti M1, M2 i M3 farmakološki aktivni u životinjskom modelu farmakodinamike, pri čemu je M3 bio najpotentiji, a M2 najmanje aktivan.

Palonosetron

Palonosetron se eliminiše višestrukim putevima, s tim da se približno 50% metaboliše i stvara dva primarna metabolita: N-oksid-palonosetron i 6-S-hidroksi-palonosetron. Svaki od ovih metabolita ima manje od 1% aktivnosti palonosetrona kao antagoniste receptora 5-HT3. Ispitivanja metabolizma in vitro ukazala su na učešće CYP2D6, a u manjoj mjeri CYP3A4 i CYP1A2, u metabolizmu palonosetrona. Međutim, klinički farmakokinetički parametri nijesu značajno različiti između slabih i jakih metabolizatora supstrata CYP2D6.

Eliminacija

Netupitant

Nakon primjene jedne doze lijeka Akynzeo kod pacijenata sa rakom, netupitant se eliminiše iz tijela multi-eksponencijalno, sa srednjim poluvremenom eliminacije od 88 sati.

Klirens putem bubrega nije značajan put eliminacije za materije povezane sa netupitantom. Prosječna frakcija oralne doze netupitanta koji se izlučuje nepromijenjen u urin manja je od 1%; ukupno 3,95% radioaktivne doze nađeno je u urinu, a 70,7% u fecesu.

Približno pola radioaktivnosti primijenjene oralno kao [14C]-netupitant otkriveno je u urinu i fecesu u okviru 120 h od primjene doze. Procijenjeno je da je eliminacija na oba načina završena do 29 - 30. dana nakon doze.

Palonosetron

Nakon primjene jedne oralne doze od 0,75 mg [14C]-palonosetrona kod šest zdravih ispitanika, 85% do 93% ukupne radioaktivnosti bilo je izlučeno urinom, a 5% do 8% eliminisano fecesom. Količina nepromijenjenog palonosetrona izlučenog urinom predstavljala je približno 40% primijenjene doze. Kod zdravih ispitanika koji su uzeli kapsule palonosetrona od 0,5 mg, terminalno poluvrijeme eliminacije (t½) palonosetrona iznosilo je 37 ± 12 sati (srednja vrijednost ± SD), a kod pacijenata sa rakom, t½ je bio 48 ± 19 sati. Nakon jedne doze od približno 0,75 mg intravenski primijenjenog palonosetrona, ukupni tjelesni klirens palonosetrona kod zdravih ispitanika iznosio je 160 ± 35 ml/h/kg (srednja vrijednost ± SD), a bubrežni klirens 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Netupitant

Maksimalna koncentracija i ukupna izloženost netupitantu bile su povećane kod ispitanika sa blagim (n = 8), umjerenim (n = 8) i teškim (n = 2) oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa odgovarajućom grupom zdravih ispitanika, iako je postojala naglašena individualna varijabilnost i kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre i kod zdravih ispitanika. U poređenju sa odgovarajućom grupom zdravih ispitanika, izloženost netupitantu (Cmax, PIK0-t i PIK0-∞) bila je 11%, 28% i 19% viša kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, i 70%, 88% odnosno 143% viša kod onih sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na to, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ograničeni su podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 9).

Palonosetron

Oštećenje funkcije jetre ne utiče značajno na ukupni tjelesni klirens palonosetrona u poređenju sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalno poluvrijeme eliminacije i srednja sistemska izloženost palonosetronu povećani kod ispitanika sa teškim oštećenjem jetre, to ne zahtijeva smanjenje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Netupitant

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja za procjenu netupitanta kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju ADME, manje od 5% svih materija povezanih sa netupitantom izlučeno je u urin, a manje od 1% doze netupitanta izlučeno je nepromijenjeno u urin, tako da bi stoga sva akumulacija netupitanta ili metabolita poslije jedne doze trebalo da je zanemarljiva. Takođe, ispitivanje populacione farmakokinetike nije pokazalo korelaciju između farmakokinetičkih parametara netupitanta i markera poremećaja funkcije bubrega.

Palonosetron

Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetičke parametre palonosetrona. Ukupna sistemska izloženost intravenskom palonosetronu povećala se za oko 28% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitivanju populacione farmakokinetike, pacijenti sa smanjenim klirensom kreatinina (CLCR) imali su takođe smanjeni klirens palonosetrona, ali to smanjenje ne bi trebalo da rezultuje značajnom promjenom u izloženosti palonosetronu.

Stoga, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega lijek Akynzeo može da se primjenjuje bez prilagođavanja doze.

Ni netupitant niti palonosetron nisu bili procijenjeni kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežnog oboljenja.

Palonosetron

U pretkliničkim ispitivanjima primijećeni su efekti samo pri izlaganjima dozama koje su znatno veće od maksimalnih dozvoljenih kod ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu. Pretklinička ispitivanja pokazuju da palonosetron samo u vrlo visokim koncentracijama može blokirati jonske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju i produžiti trajanje akcionog potencijala. Degeneracija sjemenog epitela bila je povezana sa palonosetronom nakon mjesec dana ispitivanja toksičnosti ponovljenih oralnih doza kod pacova. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj. O prenosu kroz posteljicu postoje samo ograničeni podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 4.6). Palonosetron nije mutagen. Visoke doze palonosetrona (svaka doza izazivala je najmanje 15 puta veću izloženost od terapijske izloženosti kod čovjeka) primijenjene svakodnevno tokom dvije godine, uzrokovale su povećanu stopu tumora jetre, neoplazme endokrinog sistema (u štitnoj žlijezdi, hipofizi, pankreasu, meduli nadbubrežne žlijezde) i tumora kože kod pacova, ali ne i kod miševa. Osnovni mehanizmi nijesu sasvim poznati, ali s obzirom da se radilo o visokim dozama, a ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu primjenu kod ljudi, ne smatra se da su ovi nalazi značajni za kliničku primjenu.

Netupitant i kombinacija sa palonosetronom

Efekti u pretkliničkim ispitivanjima koja su zasnovana na bezbjednosnoj farmakologiji i toksičnosti jedne i ponovljenih doza bili su primijećeni samo kod izloženosti koje su se smatrale većim od maksimalne ljudske izloženosti, što ukazuje na mali značaj za kliničku primjenu. Fosfolipidoza (pjenasti makrofagi) primijećena je uz primjenu netupitanta nakon ponavljane primjene kod pacova i pasa. Efekti su bili reverzibilni ili djelimično reverzibilni nakon perioda oporavka. Nije poznat značaj ovih nalaza kod ljudi.

Pretklinička ispitivanja pokazuju da netupitant i njegovi metaboliti i kombinacija sa palonosetronom, samo u vrlo visokim koncentracijama mogu blokirati jonske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju i produžiti trajanje akcionog potencijala. Ispitivanja reprodukcije kod životinja sa netupitantom ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na plodnost, porođaj ili postnatalni razvoj. Povećana incidencija položajnih abnormalnosti udova i šapa kod fetusa, spojene sternebre i ageneze akcesornog režnja pluća, primijećena je nakon svakodnevne primjene netupitanta kod kunića u dozi od 10 mg/kg na dan i višoj u razdoblju organogeneze. U pilot ispitivanju određivanja raspona doze kod kunića, rascjep nepca, mikroftalmija i afakija primijećeni su kod četiri fetusa iz jednog legla u grupi koja je primala 30 mg/kg na dan. Značajnost tih nalaza kod ljudi nije poznata. Nema podataka iz ispitivanja na životinjama za netupitant u vezi sa prenosom kroz posteljicu i laktaciju. Netupitant nije mutagen.

Sadržaj kapsule, tvrde:

Netupitant tablete

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Saharozni estri laurinske kiseline

Povidon K 30

Kroskarmeloza natrijum

Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani

Natrijum stearil fumarat

Magnezijum stearat

Palonosetron kapsule, meke

Sadržaj kapsule, meke

Glicerol monokaprilokaprat (tip I)

Glicerol

Poligliceril oleat

Voda, prečišćena

Butilhidroksianizol (E320)

Omotač kapsule, meke

Želatin

Glicerol

Sorbitol (E420)

1,4 sorbitan

Titan dioksid (E171)

Omotač kapsule, tvrde:

Želatin

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Mastilo

Šelak glazura (djelimično esterifikovana)

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Propilen glikol (E1520)

Nije primjenljivo.

5 godina.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži jednu kapsulu, tvrdu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek ili ostatak lijeka se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Akynzeo

Lijek Akynzeo sadrži dvije aktivne supstance pod nazivom:

• palonosetron
• netupitant.

Čemu je namijenjen lijek Akynzeo

Lijek Akynzeo se primjenjuje kako bi se kod odraslih osoba koje su oboljele od raka spriječila mučnina ili povraćanje za vrijeme liječenja raka koje se naziva „hemioterapija“.

Kako lijek Akynzeo djeluje

Hemioterapijski ljekovi mogu u tijelu izazvati oslobađanje supstanci pod nazivom serotonin i supstanca P. Time se stimuliše centar za povraćanje u mozgu i izaziva mučnina ili povraćanje. Aktivne supstance sadržane u kapsuli lijeka Akynzeo vezuju se za receptore u nervnom sistemu preko kojih djeluju serotonin i supstanca P: palonosetron (antagonist receptora 5-HT3) blokira određene receptore za serotonin, a netupitant (antagonist receptora NK1) blokira receptore za supstancu P. Takvim blokiranjem aktivnosti serotonina i supstance P, lijek pomaže u sprečavanju stimulisanja centra za povraćanje i rezultujuće mučnine.

Lijek Akynzeo ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na palonosetron ili netupitant, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6). Ako nijeste sigurni, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.
• ako ste trudni.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije upotrebe lijeka Akynzeo, konsultujte se sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom:

• ako imate neko oboljenje jetre, ili bubrega,
• ako imate blokadu u crijevima ili ste imali otežano pražnjenje crijeva (zatvor) u prošlosti,
• ako ste Vi ili neko od Vaših bliskih rođaka imali probleme sa srcem pod nazivom „produženje QT intervala“,
• ako imate neke druge probleme sa srcem,
• ako Vam je rečeno da imate poremećaje koncentracije minerala u krvi, kao što su natrijum i magnezijum, koji nisu korigovani.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije primjene lijeka Akynzeo.

Djeca i adolescenti

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina ne smiju da uzimaju lijek Akynzeo.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate ili ste donedavno uzimali ili biste mogli uzeti bilo koji drugi lijek.

Posebno se obratite Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ako koristite neki od sljedećih ljekova:

• ljekove protiv depresije ili anksioznosti, pod nazivom selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) - kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram ili escitalopram,
• ljekove protiv depresije ili anksioznosti, pod nazivom inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) - kao što su venlafaksin ili duloksetin.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije primjene lijeka Akynzeo.

Takođe, obavijestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate bilo koji od navedenih ljekova, jer će Vaš ljekar možda morati da promijeni dozu ovih drugih ljekova:

• ljekove koji mogu prouzrokovati nepravilne otkucaje srca, kao što su amjodaron, nikardipin, hinidin, moksifloksacin, haloperidol, hlorpromazin, kvetiapin, tioridazin ili domperidon,
• ljekove sa uskim terapijskim opsegom koji se primarno metabolizuju sa CYP3A4, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ili

hinidin,

• neke hemioterapijske ljekove – kao što su docetaksel ili etopozid,
• eritromicin – za liječenje bakterijskih infekcija,
• midazolam – sedativ koji se koristi za liječenje anksioznosti,
• deksametazon – može da se koristi za liječenje mučnine i povraćanja,
• ketokonazol – za liječenje Cushing-ovog sindroma,
• rifampicin – za liječenje tuberkuloze (TB) i drugih infekcija.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije primjene lijeka Akynzeo.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Nemojte uzimati lijek Akynzeo ako ste trudni ili ste žena u reproduktivnom periodu koja ne koristi kontracepciju.

Nemojte dojiti ako uzimate lijek Akynzeo, zato što nije poznato da li lijek prelazi u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Akynzeo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Možete osjećati vrtoglavicu ili zamor nakon što uzmete lijek Akynzeo. Ako se to dogodi, nemojte upravljati motornim vozilima ili rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Akynzeo

Lijek Akynzeo sadrži saharozu, sorbitol (E420), natrijum i može sadržati soju u tragovima.

Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži 7 mg sorbitola (E420) u jednoj kapsuli, tvrdoj.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma u svakoj kapsuli, tvrdoj, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Ovaj lijek može sadržati u tragovima lecitin koji se dobija iz soje. Ako ste alergični na kikiriki ili na soju, nemojte koristiti ovaj lijek. Ako uočite bilo kakve znakove alergijske reakcije, odmah se obratite ljekaru. Znakovi mogu uključivati koprivnjaču, osip na koži, svrab, otežano disanje ili gutanje, otečena usta, lice, usne, jezik ili grlo, a ponekad sniženje krvnog pritiska.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka uzeti

• Preporučena doza je jedna kapsula (jedna kapsula sadrži 0,5 mg palonosetrona i 300 mg netupitanta).
• Uzmite kapsulu oko 1 sat prije početka ciklusa hemioterapije.
• Lijek Akynzeo možete uzimati sa hranom ili bez nje.

Lijek Akynzeo se uzima prije hemioterapije kako bi se spriječio nastanak mučnine i povraćanja. Nemojte uzimati lijek Akynzeo u danima poslije hemioterapije – osim ako se ne planira da imate drugi ciklus hemioterapije.

Ako ste uzeli više lijeka Akynzeo nego što je trebalo

Uobičajena doza je 1 kapsula. Ako mislite da ste možda uzeli više nego što je trebalo, odmah se obratite ljekaru. Simptomi predoziranja mogu uključivati glavobolju, vrtoglavicu, otežano pražnjenje crijeva, anksioznost, osjećaj lupanja srca, euforično raspoloženje i bol u nogama.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Akynzeo

Ako mislite da ste zaboravili da uzmete svoju dozu lijeka, odmah se obratite ljekaru.

Ako prestanete da uzimate lijek Akynzeo

Lijek Akynzeo se uzima da bi se spriječila mučnina i povraćanje dok primate hemioterapiju. Ako ne želite da uzimate lijek Akynzeo, porazgovarajte o tome sa Vašim ljekarom. Ako odlučite da nećete uzimati lijek Akynzeo (ili neki drugi sličan lijek), moguće je da ćete zbog hemioterapije osjećati mučninu i povraćati.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, posavjetujte se sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Kao i svi ljekovi i lijek Akynzeo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Prestanite da uzimate lijek Akynzeo i odmah obavijestite ljekara ako primijetite sljedeće ozbiljno neželjeno dejstvo – možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

Veoma rijetka: mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata

• teška alergijska reakcija – znaci uključuju koprivnjaču, osip na koži, svrab, otežano disanje ili gutanje, otečena usta, lice, usne, jezik ili grlo, a ponekad sniženje krvnog pritiska.

Ostala neželjena dejstva

Obavijestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Česta: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata

• glavobolja
• otežano pražnjenje crijeva (zatvor)
• osjećaj umora.

Povremena: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata

• gubitak kose
• osjećaj slabosti
• oslabljen apetit
• povišen krvni pritisak
• osip iznad nivoa kože praćen svrabom (koprivnjača)
• problemi sa srčanim mišićem (kardiomiopatija)
• osjećaj da se sve vrti oko Vas (vertigo), ošamućenost ili teškoće sa spavanjem (nesanica)
• problemi sa stomakom, uključujući i nelagodnost u stomaku, osjećaj nadutosti, mučninu, bol, probleme sa varenjem, štucanje, gasove ili proliv
• visok nivo nekih enzima, uključujući enzime alkalnu fosfatazu u krvi i transaminazu jetre (utvrđuje se analizom krvi)
• visok nivo kreatinina – čime se provjerava funkcija bubrega (utvrđuje se analizom krvi)
• problemi prikazani na EKG-u (elektrokardiogramu) (pod nazivom „produženje QT i PR intervala“ i „poremećaj provodljivosti“, tahikardija i atrioventrikularni blok prvog stepena)
• nizak nivo „neutrofila“ – vrsta bijelih krvnih zrnaca koja suzbijaju infekcije (utvrđuje se analizom krvi)
• visok nivo bijelih krvnih zrnaca (utvrđuje se analizom krvi).

Rijetka: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata

• bol u leđima i zglobovima
• osjećaj vrućine, crvenilo lica ili drugih područja kože (osjećaj naleta crvenila)
• osip kože koji svrbi
• osjećaj pospanosti
• problemi sa spavanjem
• zujanje u ušima
• povraćanje
• nizak krvni pritisak
• bol u grudima (koji nije povezan sa srcem)
• utrnulost, zamućen vid
• iznenadni nervni slom, promjena raspoloženja
• infekcija i upala bešike (cistitis)
• hemoroidi
• konjunktivitis (vrsta upale oka)
• nizak nivo kalijuma (utvrđuje se analizom krvi)
• promjene (ili poremećaji) srčanog ritma
• poremećaj srčanog zaliska (insuficijencija mitralnog zaliska)
• obložen jezik, otežano gutanje, suva usta, podrigivanje, neprirodan ukus nakon uzimanja lijeka
• smanjen dotok krvi u srčani mišić (ishemija miokarda)
• visoki nivoi kreatin fosfokinaze/kreatin fosfokinaze MB - što ukazuje na iznenadni smanjeni priliv krvi u srčani mišić (utvrđuje se analizom krvi)
• visok nivo troponina - što ukazuje na poremećaj funkcije srčanog mišića (utvrđuje se analizom krvi)
• visok nivo pigmenta bilirubina - što ukazuje na poremećaj funkcije jetre (utvrđuje se analizom krvi)
• visok nivo mioglobina - što ukazuje na povredu mišića (prikazano u testovima krvi)
• visok nivo uree u krvi - što ukazuje na poremećaj funkcije bubrega (utvrđuje se analizom krvi)
• visok nivo „limfocita“ - vrsta bijelih krvnih zrnaca koja pomaže tijelu u suzbijanju bolesti (utvrđuje se analizom krvi)
• nizak nivo bijelih krvnih zrnaca (utvrđuje se analizom krvi)
• problemi sa EKG-om (elektrokardiogram) (nazvani „depresija ST segmenta“, „abnormalni ST-T segment“, „blok snopa grana desno/lijevo“ i „atrioventrikularni blok drugi stepen“)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju i blisteru. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Akynzeo

• Aktivne supstance su: palonosetron i netupitant. Jedna kapsula sadrži tri tablete (300 mg netupitanta) i jednu kapsulu, meku (0,5 mg palonosetrona u obliku palonosetron hidrohlorida).
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kapsule, tvrde:

Netupitant tablete: celuloza, mikrokristalna (E460); saharozni estri laurinske kiseline; povidon K 30; kroskarmeloza natrijum; silicijum dioksid, koloidni, hidratisani; natrijum stearil fumarat; magnezijum stearat;

Palonosetron kapsule, meke:

- sadržaj kapsule, meke: glicerol monokaprilokaprat (tip I); glicerol; poligliceril oleat; voda, prečišćena; butilhidroksianizol (E320);

- omotač kapsule, meke: želatin; glicerol; sorbitol (E420); 1,4 sorbitan, titan dioksid (E171)

• Omotač kapsule, tvrde: želatin; titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

Mastilo: šelak glazura (djelimično esterifikovana); gvožđe (III) oksid, crni (E172); propilen glikol (E1520).

Ovaj lijek sadrži saharozu, sorbitol (E420), natrijum i može sadržati lecitin dobijen iz soje – vidjeti dio 2. za dodatne informacije.

Kako izgleda lijek Akynzeo i sadržaj pakovanja

Neprovidna želatinska kapsula veličine „0“ (dužine 21,7 mm) sa bijelim tijelom i kapicom boje karamele i oznakom „HE1“ utisnutom na tijelu. Tvrda kapsula je napunjena sa tri tablete i jednom mekom kapsulom.

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži jednu kapsulu, tvrdu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u Podgorici

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2888 - 6664 od 21.08.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2025. godine