AJOVY 225mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lijek AJOVY je indikovan za profilaksu migrene kod odraslih pacijenata koji imaju migrenu najmanje 4 dana mjesečno.

Liječenje treba da započne ljekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i liječenju migrene.

Doziranje

Liječenje je namijenjeno pacijentima koji pri započinjanju liječenja fremanezumabom imaju migrenu najmanje 4 dana mjesečno.

Dostupne su dvije mogućnosti doziranja:

• 225 mg jednom mjesečno (mjesečno doziranje) ili
• 675 mg svaka tri mjeseca (kvartalno doziranje)

Kod prelaska na drugi režim doziranja, prvu dozu novog režima treba primijeniti na sljedeći datum doziranja prema rasporedu prethodnog režima.

Kad se započinje terapija fremanezumabom, može se istovremeno nastaviti sa preventivnim liječenjem migrene ako ljekar koji propisuje lijek to smatra potrebnim (vidjeti dio 5.1).

Korist od liječenja treba procijeniti u roku od 3 mjeseca od početka liječenja. Sve dalje odluke o nastavku liječenja donose se za svakog pojedinačnog pacijenta. Nakon toga preporučuje se redovno procjenjivanje potrebe za nastavkom liječenja.

Propuštena doza

Ako je injekcija fremanezumaba propuštena na planirani datum, doziranje je potrebno nastaviti što je prije moguće prema indikovanoj dozi i režimu. Ne smije se primijeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni fremanezumaba kod pacijenata strosti ≥ 65 godina. Na osnovu rezultata analize populacijske farmakokinetike, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nije potrebna prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka AJOVY kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Supkutana primjena.

Lijek AJOVY je namijenjen samo za supkutanu injekciju. Ne smije biti primijenjen intravenskim ili intramuskularnim putem. Lijek AJOVY se može ubrizgati u područja abdomena, bedra ili nadlaktice koja nijesu osjetljiva, na kojima nema modrica, koja nijesu crvena ili otvrdnula. Za višestruke injekcije, potrebno je mijenjati mjesta primjene injekcije.

Pacijenti mogu davati injekcije sami sebi ako su im zdravstveni radnici pokazali tehniku samoprimjene supkutane injekcije. Za dodatna uputstva o primjeni, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Slijedljivost

Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti

Anafilaktičke reakcije zabilježene su rijetko pri primjeni fremanezumaba (vidjeti dio 4.8). Reakcije su se većinom javile u roku od 24 sata od primjene, ali neke od njih su se javile i odloženo. Pacijente je potrebno upozoriti na simptome povezane sa reakcijama preosjetljivosti. Ako se javi ozbiljna reakcija preosjetljivosti, potrebno je započeti odgovarajuću terapiju, a liječenje fremanezumabom ne smije se nastaviti (vidjeti dio 4.3).

Ozbiljne kardiovaskularne bolesti

Pacijenti sa određenim ozbiljnim kardiovaskularnim oboljenjima bili su isključeni iz kliničkih studija (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka o bezbjednosti primjene kod tih pacijenta.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Nijesu sprovedene formalne kliničke studije interakcija lijeka AJOVY sa drugim ljekovima. S obzirom na svojstva fremanezumaba, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije sa drugim ljekovima. Nadalje, istovremena primjena terapije za akutnu migrenu (naročito analgetika, ergot alkaloida i triptana) i ljekova za prevenciju migrene tokom kliničkih studija nije uticala na farmakokinetiku fremanezumaba.

Trudnoća

Podaci o primjeni lijeka AJOVY kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka AJOVY tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se fremanezumab u majčino mlijeko. Poznato je da se ljudski IgG izlučuje u majčino mlijeko tokom prvih dana nakon porođaja i ubrzo nakon toga smanjuje na niske koncentracije; shodno tome, ne može se isključiti rizik za odojčad tokom tog kratkog perioda. Nakon toga, primjena fremanezumaba tokom dojenja može se razmotriti samo ako je to klinički potrebno.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti kod ljudi. Dostupni pretklinički podaci ne ukazuju na uticaj lijeka na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek AJOVY nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupno je više od 2500 pacijenta (više od 1900 pacijent-godina) bilo liječeno lijekom AJOVY u registracionim studijima. Više od 1400 pacijenata bilo je liječeno tokom najmanje 12 mjeseci.

Često prijavljene neželjene reakcije bile su lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije (bol [24%], induracija 17%, eritem 16% i pruritus 2%).

Tabelarni popis neželjenih dejstava

Neželjena dejstva iz kliničkih studija i prijava tokom postamerketinškog praćenja prikazane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana redom prema opadajućoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti se zasnivaju na sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000). Unutar svakog organskog sistema neželjena dejstva su poređana prema učestalosti, počevši od najučestalijih reakcija.

Za lijek AJOVY utvrđene su sljedeća neželjena dejstva (tabela 1).

Tabela 1: Neželjena dejstva

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije na mjestu primjene injekcije

Najčešće uočene lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije bile su bol, induracija i eritem. Sve lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije bile su prolazne i većinom blage do umjerene težine. Bol, induracija i eritem su obično bili uočeni odmah nakon injekcije, dok su se pruritus i osip pojavili unutar medijane od 24 odnosno 48 sati. Sve reakcije na mjestu primjene injekcije nestale su većinom u roku od nekoliko sati ili dana. Reakcije na mjestu primjene injekcije uglavnom nijesu zahtijevale prekid primjene lijeka.

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti

Anafilaktičke reakcije zabilježene su rijetko. Te reakcije većinom su se javile u roku od 24 sata, ali neke od njih su se javile odloženo.

Imunogenost

U placebom kontroliranim studijima 0,4% pacijenta (6 od 1701) liječenih fremanezumabom razvilo je antitijela protiv lijeka (engl. anti-drug antibodies, ADA). Antitijela su imala nizak titar. Jedan od tih 6 pacijenta razvio je neutralizirajuća antitijela. Kod 12-mjesečnog liječenja antitijela protiv lijeka bila su detektirana u 2,3% pacijenta (43 od 1888) uz 0,95% pacijenta kod kojih su se razvila neutralizirajuća antitijela. Bezbjednost i efikasnost fremanezumaba nijesu promijenjene usljed razvoja antitijela protiv lijeka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

U kliničkim studijima intravenski su bile primijenjene doze do 2000 mg bez toksičnosti koja ograničava dozu (engl. dose-limiting toxicity). U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenta u pogledu pojave bilo kojih znakova ili simptoma neželjenih dejstava i primjena odgovarajućeg simptomatskog liječenja ako je potrebno.

Farmakoterapijska grupa: antagonisti peptida povezanog sa genom za kalcitonin.

ATC kod: N02CD03.

Mehanizam dejstva

Fremanezumab je humanizovano monoklonsko antitijelo IgG2Δa/kapa dobijeno od mišjeg prekursora. Fremanezumab se selektivno veže na ligand peptid povezan sa kalcitoninskim genom (engl. calcitonin gene-related peptide, CGRP) i blokira vezanje oba izooblika CGRP-a (α- i β-CGRP) na receptor za CGRP. Iako nije poznat tačan mehanizam dejstva kojim fremanezumab sprečava napade migrene, vjeruje se da se prevencija migrene postiže njegovim dejstvom na modulaciju trigeminalnog sistema. Pokazano je da se nivoi CGRP-a značajno povećavaju tokom migrene i vraćaju na normalu pri nestanku glavobolje.

Fremanezumab je visoko specifičan za CGRP i ne veže se za veoma srodne članove porodice (npr. amilin, kalcitonin, intermedin i adrenomedulin).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost fremanezumaba procjenjivana je u dvije randomizovane, 12-nedjeljne, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije faze III kod odraslih pacijenata sa epizodnom (Studija 1) i hroničnom migrenom (Studija 2). Uključeni pacijenti imali su, prema dijagnostičkim kriterijumima Međunarodne klasifikacije glavobolja (ICHD-III), migrenu (sa ili bez aure) u anamnezi najmanje 12 mjeseci. Stariji pacijenti (70 godina), pacijenti koji koriste opioide ili barbiturate više od 4 dana mjesečno kao i pacijenti koji su imali infarkt miokarda, cerebrovaskularni insult i tromboembolijske događaje bili su isključeni.

Ispitivanje epizodne migrene (Studija 1)

Efikasnost fremanezumaba kod epizodne migrene procjenjivana je u jednoj randomizovanoj, multicentričnoj, 12-nedjeljnoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slijepoj studiji (Studija 1). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti sa anamnezom epizodne migrene (manje od 15 dana sa glavoboljom mjesečno). Ukupno je bilo randomizovano 875 pacijenata (742 žene, 133 muškarca) u jednu od tri grupe: 675 mg fremanezumaba svaka tri mjeseca (kvartalno, n=291), 225 mg fremanezumaba jednom mjesečno (mjesečno, n=290) ili mjesečna primjena placeba (n=294) primijenjenog supkutanom injekcijom. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku studije bile su ravnomjerno raspoređene i uporedive između ispitivanih grupa. Pacijenti su imali medijanu starosti od 42 godine (raspon: od 18 do 70 godina), 85% njih su bile žene, a 80% bijelci. Srednja vrijednost učestalosti migrene na početku studije iznosila je približno 9 dana sa migrenom mjesečno. Pacijentima je tokom studija bilo dozvoljeno uzimati terapiju za akutne glavobolje. Podgrupi pacijenta (21%) takođe je bilo dozvoljeno istovremeno primijeniti jedan od uobičajeno korišćenih ljekova za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi). Sveukupno je 19% pacijenta prethodno uzimalo topiramat. Dvostruko slijepi, 12-nedjeljni period liječenja završio je ukupno 791 pacijent.

Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u pogledu prosječnog mjesečnog broja dana sa migrenom tokom 12-nedjeljnog terapijskog perioda liječenja. Ključne sekundarne krajnje tačke bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja mjesečnih dana sa migrenom u odnosu na početne vrijednosti (50%-tna stopa terapijskog odgovora), srednja vrijednost promjena rezultata na testu MIDAS u odnosu na početnu vrijednost, koji ispunjavaju sami pacijenti i promjena u prosječnom mjesečnom broju dana sa primjenom lijeka protiv akutne glavobolje u odnosu na početnu vrijednost. I mjesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su statistički značajno i klinički značajno poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost u poređenju sa placebom za ključne krajnje tačke (vidjeti tabelu 2). Dejstvo se takođe javilo već od prvog mjeseca i održalo se tokom terapijskog perioda (vidjeti sliku 1).

Slika 1: Srednja vrijednost promjene prosječnog mjesečnog broja dana sa migrenom u odnosu na početnu vrijednost Studija 1

Srednja vrijednost na početku studije (prosječan mjesečni broj dana sa migrenom): placebo: 9,1; lijek AJOVY kvartalno: 9,2; lijek AJOVY mjesečno: 8,9

Tabela 2: Ključni ishodi efikasnosti u Studiji 1 za epizodnu migrenu

CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); MAHMD = mjesečni dani primjene lijeka protiv akutne glavobolje (engl. monthly acute headache medication days); MHD = mjesečni dani sa glavoboljom najmanje umjerene težine (engl. monthly headache days of at least moderate severity); MIDAS = ocjena onesposobljenosti usljed migrene (engl. Migraine Disability Assessment); MMD = mjesečni dani sa migrenom (engl. monthly migraine days); SD = standardna devijacija; TD = terapijska razlika (engl. treatment difference)

a Srednja vrijednost promjene i vrijednosti CI za sve mjere ishoda zasnivaju se na modelu ANCOVA koji je uključivao liječenje, pol, regiju i primjenu lijeka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) kao fiksne efekte, a odgovarajuću početnu vrijednost i godine od pojave migrene kao kovarijate.

b Terapijska razlika zasniva se na analizi MMRM sa liječenjem, polom, regijom, primjenom lijeka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) i mjesecima liječenja kao fiksnim efektima te odgovarajućom početnom vrijednošću i godinama od pojave migrene kao kovarijatama.

Kod pacijenata na istovremenoj primjeni drugog lijeka za preventivnu terapiju migrene, terapijska razlika u smanjenju mjesečnih dana sa migrenom (MMD) uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -1,8 dana (95% CI: -2,95; -0,55), a između fremanezumaba 225 mg mjesečno i placeba -2,0 dana (95% CI: -3,21; -0,86).

Kod pacijenata koji su prethodno uzimali topiramat, terapijska razlika u smanjenju mjesečnih dana sa migrenom (MMD) uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -2,3 dana (95% CI: -3,64; -1,00), a između fremanezumaba 225 mg mjesečno i placeba -2,4 dana (95% CI: 3,61; 1,13).

Ispitivanje hronične migrene (Studija 2)

Fremanezumab je kod hronične migrene bio procjenjivan u jednoj randomizovanoj, multicentričnoj, 12- nedjeljnoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slijepoj studiji (Studija 2). Ispitivana populacija je uključivala odrasle sa anamnezom hronične migrene (15 ili više dana sa glavoboljom tokom perioda od mjesec dana). Ukupno je bilo randomizovano 1130 pacijenata (991 žena, 139 muškaraca) u jednu od tri grupe: početna doza fremanezumaba od 675 mg nakon koje je slijedila doza od 225 mg fremanezumaba jednom tokom perioda od mjesec dana (mjesečno, n=379), 675 mg fremanezumaba svaka tri mjeseca (kvartalno, n=376) ili mjesečna primjena placeba (n=375) primijenjenog supkutanom injekcijom. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku studije bile su uravnotežene i komparabilne između studijskih grupa. Medijana starosti pacijenata je iznosila 41 godinu (raspon: od 18 do 70 godina), 88% njih su bile žene, a 79% bijelci. Srednja vrijednost učestalosti glavobolje na početku studije iznosila je približno 21 dan sa glavoboljom tokom perioda od mjesec dana (od toga je bilo 13 dana sa glavoboljom najmanje umjerene težine). Pacijentima je tokom studije bilo dozvoljeno da uzimaju terapiju za akutne glavobolje. Jednoj podgrupi pacijenata (21%) takođe je bila dozvoljena istovremena primjena jednog od ljekova koji se uobičajeno koriste za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi). Sveukupno je 30% pacijenata prethodno uzimalo topiramat, a 15% njih onabotulinski toksin A. Ukupno je 1034 pacijenta završilo 12-nedjeljni, dvostruko slijepi terapijski period.

Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednja promjena prosječnog mjesečnog broja dana sa glavoboljom najmanje umjerene težine u odnosu na početnu vrijednost tokom 12-nedjeljnog terapijskog perioda. Ključne sekundarne krajnje tačke bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja broja dana sa glavoboljom 8 od 12 najmanje umjerene težine u odnosu na početne vrijednosti (50%-tna stopa terapijskog odgovora), srednja promjena rezultata testa HIT-6 u odnosu na početne vrijednosti koji ispunjavaju pacijenti i promjena prosječnog broju dana primjene lijeka protiv akutne glavobolje tokom mjeseca u odnosu na početnu vrijednost. I mjesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su statistički značajno i klinički značajno poboljšanje od početne vrijednosti u poređenju sa placebom za ključne krajnje tačke (vidjeti Tabelu 3). Dejstvo se takođe javilo već od prvog mjeseca i održalo se tokom terapijskog perioda (vidjeti sliku 2).

Slika 2: Srednja promjena prosječnog mjesečnog broja dana sa glavoboljom najmanje umjerene težine u odnosu na početne vrijednosti u Studiji 2

Srednja vrijednost na početku studija (prosječan mjesečni broj dana sa glavoboljom najmanje umjerene težine): placebo: 13,3; lijek AJOVY kvartalno: 13,2; lijek AJOVY mjesečno: 12,8.

Tabela 3: Ključni ishodi efikasnosti u Studiji 2 za hroničnu migrenu

CI = interval pouzdanosti; HIT-6 = test uticaja glavobolje (engl. Headache Impact Test); MAHMD = mjesečni dani primjene lijeka protiv akutne glavobolje; MHD = mjesečni dani sa glavoboljom najmanje umjerene težine; MMD = mjesečni dani sa migrenom; SD = standardna devijacija; TD = terapijska razlika

a Srednja vrijednost promjene i vrijednosti CI za sve mjere ishoda zasnivaju se na modelu ANCOVA koji je uključivao liječenje, pol, regiju i primjenu lijeka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) kao fiksne efekte, a odgovarajuću početnu vrijednost i godine od pojave migrene kao kovarijate.

b Terapijska razlika zasniva se na analizi MMRM sa liječenjem, polom, regijom, primjenom lijeka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) i mjesecima liječenja kao fiksnim efektima te odgovarajućom početnom vrijednošću i godinama od pojave migrene kao kovarijatama.

Kod pacijenata na istovremenoj primjeni drugog lijeka za preventivnu terapiju migrene, terapijska razlika u smanjenju mjesečnih dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umjerene težine uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -1,3 dana (95% CI: -2,66; 0,03), a između fremanezumaba 225 mg mjesečno uz početnu dozu od 675 mg i placeba bila je -2,0 dana (95% CI: 3,27; 0,67).

Kod pacijenata koji su prethodno uzimali topiramat, terapijska razlika u smanjenju mjesečnih dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umjerene težine uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -2,7 dana (95% CI: -3,88; -1,51), a između fremanezumaba 225 mg mjesečno uz početnu dozu od 675 mg i placeba bila je -2,9 dana (95% CI: 4,10; 1,78). Kod pacijenata koji su prethodno primali onabotulinski toksin A, terapijska razlika u smanjenju mjesečnih dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umjerene težine uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -1,3 dana (95% CI: -3,01; -0,37), a između fremanezumaba 225 mg mjesečno uz početnu dozu od 675 mg i placeba bila je -2,0 dana (95% CI: 3,84; 0,22).

Približno 52% pacijenta u studiji uzimalo je prekomjernu količinu ljekova za akutnu glavobolju. Uočena terapijska razlika u smanjenju mjesečnih dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umjerene težine između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba kod tih pacijenta bila je -2,2 dana (95% CI: 3,14; -1,22), a između fremanezumaba 225 mg mjesečno uz početnu dozu od 675 mg i placeba bila je -2,7 dana (95% CI: 3,71; 1,78).

Dugotrajno ispitivanje (Studija 3)

Kod svih pacijenata sa epizodnom i hroničnom migrenom, efikasnost je bila održana do 12 dodatnih mjeseci u dugotrajnoj studiji (Studija 3) u kojoj su pacijenti primali 225 mg fremanezumaba mjesečno ili 675 mg kvartalno. U Studiji 3 je 79% pacijenta dovršilo 12-mjesečne periode liječenja. Nakon združivanja podataka iz oba režima doziranja bilo je uočeno smanjenje za 6,6 mjesečnih dana sa migrenom nakon 15 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost u Studiji 1 i Studiji 2. Od pacijenata koji su završili Studiju 3, njih 61% postiglo je 50%-tni odgovor u poslednjem mjesecu studije. Tokom 15-mjesečnog združenog perioda liječenja nije uočen bezbjednosni signal.

Intrinzični i ekstrinzični faktori

Efikasnost i bezbjednost fremanezumaba bila je dokazana bez obzira na starost, pol, rasu, istovremenu primjenu ljekova za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi), primjenu topiramata ili onabotulinskog toksina A u prošlosti te pretjeranu primjenu ljekova protiv akutne glavobolje.

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni fremanezumaba kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (2% pacijenata).

Migrena koju je teško liječiti

Efikasnost i bezbjednost fremanezumaba kod ukupno 838 pacijenata sa epizodnom ili hroničnom migrenom i dokumentovanim neodgovarajućim odgovorom na dvije do četiri grupe ljekova prethodno uzimanih za preventivnu terapiju migrene procijenjene su u randomizovanoj studiji (Studija 4), koja se sastojala od 12-nedjeljnog perioda dvostruko slijepog, placebom kontrolisanog liječenja nakon kojeg je uslijedio 12-nedjeljni period otvorenog liječenja.

Mjera primarnog ishoda efikasnosti bila je srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u pogledu prosječnog mjesečnog broja dana sa migrenom tokom 12-nedjeljnog dvostruko slijepog perioda liječenja. Ključne mjere sekundarnog ishoda bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja od početne vrijednosti u pogledu mjesečnih dana sa migrenom, srednja vrijednost promjene od početnog prosječnog mjesečnog broja dana sa glavoboljom najmanje umjerene jačine i promjena od početnog prosječnog mjesečnog broja dana sa primjenom ljekova protiv akutne glavobolje. I mjesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su statistički značajno i klinički značajno poboljšanje od početne vrijednosti u poređenju sa placebom za ključne mjere ishoda. Stoga su rezultati Studije 4 dosledni sa glavnim otkrićima prethodnih studija efikasnosti te dodatno dokazuju efikasnost u liječenju migrene koju je teško liječiti, uključujući srednju vrijednost smanjenja mjesečnih dana sa migrenom (MMD) od -3,7 (95% CI: -4,38; -3,05) sa fremanezumabom kvartalno i -4,1 (95% CI: -4,73; -3,41) sa fremanezumabom mjesečno u poređenju sa -0,6 (95% CI: -1,25; 0,07) kod pacijenata liječenih placebom. 34% pacijenta liječenih fremanezumabom kvartalno i 34% pacijenta liječenih fremanezumabom mjesečno postigli su najmanje 50%-tno smanjenje MMDa u poređenju sa 9% pacijenta liječenih placebom (p<0,0001) tokom perioda liječenja od 12 nedjelja. Uticaj je takođe nastupio već od prvog mjeseca i održao se tokom perioda liječenja (vidjeti sliku 3). Tokom 6-mjesečnog perioda liječenja nije uočen bezbjednosni signal.

Slika 3: Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u prosječnom mjesečnom broju dana sa migrenom za Studiju 4

Srednja vrijednost na početku studije (prosječan mjesečni broj dana sa migrenom): placebo: 14,4, lijeka AJOVY kvartalno: 14,1, lijeka AJOVY mjesečno: 14,1.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata studija lijeka AJOVY u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za prevenciju migrenskih glavobolja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Nakon pojedinačnih supkutanih primjena 225 mg i 675 mg fremanezumaba, medijana vremena do maksimalnih koncentracija (tmax) kod zdravih ispitanika iznosila je 5 do 7 dana. Apsolutna bioraspoloživost fremanezumaba nakon supkutane primjene 225 mg i 900 mg kod zdravih ispitanika bila je 55% (SD od 23%) do 66% (SD od 26%). Proporcionalnost doze na osnovu populacijske farmakokinetike bila je uočena između 225 mg i 675 mg. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je postignuto za približno 168 dana (oko 6 mjeseci) nakon režima doziranja od 225 mg mjesečno i 675 mg kvartalno. Medijana odnosa akumulacije zasnovana na režimu doziranja jednom mjesečno i jednom kvartalno iznosi približno 2,4 odnosno 1,2.

Distribucija

Pod pretpostavkom da je procijenjena bioraspoloživost od 66% (±SD od 26%) dobijena na osnovu modela primjenljiva na ovu populaciju pacijenata, volumen distribucije kod tipičnog pacijenta iznosio je 3,6 l (35,1% CV) nakon supkutane primjene 225 mg, 675 mg i 900 mg fremanezumaba.

Biotransformacija

Slično drugim monoklonskim antitijelima, očekuje se da će fremanezumab biti razgrađen enzimskom proteolizom na male peptide i aminokisjeline.

Eliminacija

Pod pretpostavkom da je procijenjena bioraspoloživost od 66% (±SD od 26%) dobijena na osnovu modela primjenljiva na ovu populaciju pacijenata, centralni klirens kod tipičnog pacijenta iznosio je 0,09 l na dan (23,4% CV) nakon subkutane primjene 225 mg, 675 mg i 900 mg fremanezumaba. Nastali mali peptidi i aminokisjeline mogu biti ponovno upotrijebljeni u tijelu za de novo sintezu proteina ili se izlučuju putem bubrega. Fremanezumab ima procijenjeno poluvrijeme eliminacije od 30 dana.

Posebne populacije

Analiza populacione farmakokinetike koja je obuhvatala starost, rasu, pol i tjelesnu masu bila je sprovedena na podacima dobijenim kod 2546 ispitanika. Očekuje se približno dvostruko veća izloženost u najnižem kvartilu tjelesne mase (43,5 do 60,5 kg) u poređenju sa najvišim kvartilom tjelesne mase (84,4 do 131,8 kg). Međutim, tjelesna masa nije utucala na kliničku efikasnost na osnovu analiza izloženosti i odgovora kod pacijenata sa epizodnom i hroničnom migrenom. Nije potrebno prilagođavanje doze fremanezumaba. Nema dostupnih podataka o odnosu izloženosti i efikasnosti kod ispitanika čija je tjelesna masa > 132 kg.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Budući da za monoklonska antitijela nije poznato da se izlučuju putem bubrega ili metaboliziraju u jetri, ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega i jetre uticati na farmakokinetiku fremanezumaba. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) nijesu ispitani. Analiza integrisanih podataka populacione farmakokinetike iz kliničkih studija lijeka AJOVY nije otkrila razliku u farmakokinetici fremanezumaba kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.2).

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Budući da je fremanezumab monoklonsko antitijelo, nijesu sprovedene studije genotoksičnosti ili karcinogenosti.

L-histidin

L-histidin hidrohlorid, monohidrat

Saharoza

Dinatrijum edetat, dihidrat

Polisorbat 80 (E 433)

Voda za injekcije

Zbog nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Napunjeni špric

3 godine

Napunjeni pen

3 godine

Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Čuvati napunjeni špric ili napunjeni pen u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

AJOVY se može čuvati izvan frižidera do 7 dana na temperaturi do 30 °C. AJOVY se mora baciti ako je bio izvan frižidera duže od 7 dana.

Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se više ne smije vratiti u frižider.

Napunjeni špric

1,5 ml rastvora za injekciju u staklenom (tip I) špricu zapremine 2,25 ml, sa klipnim čepom (bromobutil guma) i iglom.

Veličina pakovanja je jedan napunjen injekcioni špric.

Napunjeni pen

Napunjeni pen sadrži 1,5 ml rastvora za injekciju u staklenom (tip I) špricu zapremine 2,25 ml, sa klipnim čepom (bromobutil guma) i iglom.

Veličina pakovanja je jedan napunjen injekcioni pen.

Uputstva za upotrebu

Detaljna uputstva za primjenu data na kraju Uputstva za lijek moraju se pažljivo pratiti korak po korak.

Napunjeni špric i napunjeni pen namijenjeni su samo za jednokratnu upotrebu.

AJOVY se ne smije primijeniti ako je rastvor zamućen ili promijenjene boje ili ako sadrži čestice.

AJOVY se ne smije primijeniti ako je rastvor bio zamrznut.

Napunjeni špric i napunjeni pen ne smiju se protresati.

Odlaganje

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa važećim propisima.

• Tek kada ste spremni za ubrizgavanje, ravno povucite kapicu igle i bacite je.
• Nemojte vraćati kapicu igle na napunjeni špric radi izbjegavanja povrede i infekcije.
• Nemojte dirati iglu.
• Ubrizgajte lijek prateći 4 koraka u nastavku.

Nježno uhvatite palcem i kažiprstom najmanje 2,5 cm kože koju ste očistili.	Ubodite iglu u nabor kože koji držite prstima pod uglom od 45° do 90°.	Polako potiskujte klip.	Potisnite klip do kraja sve dok ide kako biste ubrizgali sav lijek.

• Izvucite iglu iz kože.
• Nakon što ste ubrizgali sav lijek, ravno izvucite iglu.
• Nemojte vraćati kapicu na iglu ni u kom trenutku radi izbjegavanja povrede i infekcije.
• Primijenite pritisak na mjesto primjene injekcije.
• Upotrijebite čisti, suvi komad vate ili gazu i lagano pritisnite na mjesto primjene injekcije tokom nekoliko sekundi.
• Nemojte trljati mjesto primjene injekcije ili ponovno upotrijebiti napunjeni špric.

Kao i svi ljekovi i lijek Ajovy može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Mogu se pojaviti sljedeća neželjena dejstva:

vrlo česta (mogu se pojaviti kod više od 1 na 10 osoba)

bol, otvrdnuće ili crvenilo na mjestu primjene injekcije

česta (mogu se pojaviti kod najviše 1 na 10 osoba)

svrab na mjestu primjene injekcije

povremena (mogu se pojaviti kod najviše 1 na 100 osoba)

osip na mjestu primjene injekcije

alergijske reakcije poput osipa, otoka ili koprivnjače.

rijetka (mogu se pojaviti kod najviše 1 na 1000 osoba)

ozbiljne alergijske reakcije (znakovi mogu uključivati otežano disanje, oticanje usana, jezika ili jaki osip (pogledajte dio 2 „Upozorenja i mjere opreza“).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na naljepnici šprica i spoljašnjoj kutiji iza oznake EXP. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Čuvati napunjen špric u spoljašnjoj kutiji radi zaštite lijeka od svjetlosti.

Ovaj lijek se smije ukloniti iz frižidera i čuvati na temperaturi do 30 °C tokom jednokratnog perioda do maksimalno 7 dana. Lijek se mora baciti ako je bio izvan frižidera duže od 7 dana. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek više nemojte vraćati u frižider.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je spoljašnja kutija oštećena, špric oštećen ili je lijek zamućen, promijenjene boje ili sadrži čestice.

Špric služi samo za jednokratnu upotrebu.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ajovy

• Aktivna supstanca je fremanezumab.

Jedan napunjeni špric sadrži 225 mg fremanezumaba.

• Pomoćne supstance su: L-histidin, L-histidin hidrohlorid, monohidrat, saharoza, dinatrijum edetat, dihidrat, polisorbat 80, voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Ajovy i sadržaj pakovanja

Izgled: AJOVY je rastvor za injekciju (injekcija) u napunjenom injekcionom špricu sa fiksiranom iglom za injekciju u blisteru. AJOVY je bistar, bezbojan do blijedo žut rastvor. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 1,5 ml rastvora.

AJOVY je dostupan u pakovanju koja sadrži jedan napunjeni špric.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač

Merckle GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

Donautal, Ulm, Baden-Wuerttemberg, 89079

Njemačka

Teva Pharmaceuticals Europe B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holandija

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

AJOVY, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 225 mg,

napunjeni injekcioni špric, 1 x 1.5 ml: 2030/23/150 – 7942 od 18.01.2023. godine

AJOVY, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 225 mg,

napunjeni injekcioni pen, 1 x 1.5 ml: 2030/23/151 – 7943 od 18.01.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2023. godine

Uputstva za upotrebu

AJOVY 225 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

fremanezumab

Prije upotrebe lijeka AJOVY napunjenog injekcionog šprica, pročitajte i pažljivo se pridržavajte uputstava korak po korak.

Važne informacije:

• Lijek AJOVY napunjeni injekcioni špric služi samo za jednokratnu upotrebu.
• Jedan AJOVY napunjeni injekcioni špric sadrži 225 mg fremanezumaba. Zavisno o Vašoj dozi moraćete upotrijebiti 1 ili 3 napunjena šprica.
• Lijek AJOVY se ubrizgava pod kožu (supkutana injekcija). Injekciju ne treba da primjenjujete sami sve dok Vas ljekar ili medicinska sestra ne obuče.
• Za više informacija o lijeku pažljivo pročitajte Uputstvo za lijek AJOVY.
• Nemojte ni u jednom trenutku povlačiti klip unazad, jer to može slomiti napunjeni špric.
• Nemojte protresati napunjeni špric.
• Ako u kutiji ima neupotrijebljenih napunjenih špriceva, kutiju odmah vratite u frižider.

Djelovi AJOVY napunjenog injekcionog šprica