ADENURIC® 80 80mg film tableta

Terapija hronične hiperurikemije u stanjima gdje već postoje depoziti urata (uključujući prisutnost tofusa i/ili artritisa, trenutno ili u anamnezi).

ADENURIC je indikovan za upotrebu kod odraslih osoba.

Doziranje

Preporučena oralna doza lijeka ADENURIC iznosi 80 mg jednom dnevno, bez obzira na unos hrane. Ukoliko je serumska vrijednost mokraćne kiseline > 6 mg/dL (357 µmol/L) nakon 2 - 4 nedjelje, može se razmotriti primjena doze lijeka ADENURIC od 120 mg jednom dnevno.

ADENURIC djeluje dovoljno brzo, tako da omogućava provjeru serumske vrijednosti mokraćne kiseline nakon 2 nedjelje od početka primjene lijeka. Terapijski cilj je smanjenje i održavanje serumske vrijednosti mokraćne kiseline ispod 6mg/dL (357 μmol/L).

Preporučuje se profilaksa napada gihta u periodu od najmanje 6 mjeseci (vidjeti 4.4).

Stariji

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Efikasnost i bezbjednost nisu u potpunosti procijenjeni kod pacijenata sa težim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min, vidjeti 5.2).

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Efikasnost i bezbjednost primjene febuksostata nije bila ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh skor – klasa C).

Preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre je 80 mg. Ograničeni podaci su dostupni u vezi sa primjenom lijeka kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijaska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka ADENURIC kod djece uzrasta ispod 18 godina nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka.

Način primjene

Oralna upotreba

ADENURIC 80 se uzima oralno sa ili bez hrane.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci koje su navedene u 6.1. (takođe vidjeti 4.8).

Kardiovaskularni poremećaji

Ne preporučuje se primjena febuksostata kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili kongestivnom srčanom insuficijencijom.

Statistički značajna učestalost kardiovaskularnih APTC događaja prijavljenih od strane istraživača (definisane krajnje tačke od strane Kolaboracije ispitivača antitrombocita – APTC, uključujući kardiovaskularnu smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar) je primijećena u ukupnoj grupi sa febuksostatom u odnosu na grupu sa alopurinolom u sklopu studija APEX i FACT (1,3 odnosno 0,3 događaja na 100 pacijent godina), ali ne i u sklopu studije CONFIRMS (vidjeti 5.1 za detaljan opis studije). Incidenca kardiovaskularnih APTC događaja koje je zabilježio istraživač u sklopu kombinovanih studija Faze 3 (APEX, FACT i CONFIRMS) bila je 0,7 odnosno 0,6 događaja na 100 pacijent godina. U sklopu dugotrajnih studija izlaganja incidenca APTC događaja koje je zabilježio ispitivač bili su 1,2 i 0,6 događaja na 100 pacijent godina za febuksostat, odnosno alopurinol. Nisu zabilježene nikakve statistički značajne razlike niti uzročno-posljedična veza sa febuksostatom. Među identifikovanim faktorima rizika kod ovih pacijenata bili su aterosklerotična bolest i/ili infarkt miokarda, odnosno kongestivna srčana insuficijencija u anamnezi.

Alergija/preosjetljivost na lijek

Tokom postmarketinškog praćenja rijetko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije/ reakcije preosjetljivosti, uključujući Stivens-Džonsonov sindrom koji ugrožava život i akutnu anafilaktičku reakciju/šok. U većini slučajeva ove reakcije su se ispoljile tokom prvog mjeseca terapije sa febuksostatom. Neki ali ne svi pacijenti su prijavljivali oštećenje bubrega i /ili prethodnu preosetljivost na alopurinol. U nekim slučajevima su ozbiljne reakcije preosetljivosti bile povezane sa renalnim ili hepatičnim učešćem.

Pacijenti treba da budu obaviješteni o znacima i simptomima kao i da budu pažljivo praćeni u slučaju razvoja simptoma alergijskih reakcija/ reakcija preosjetljivosti (vidjeti 4.8). Terapiju febuksostatom treba odmah prekinuti ako se jave ozbiljne alergijske reakcije/ reakcije preosjetljivosti, uključujući i Stivens-Džonsonov sindrom jer je rano ukidanje lijeka povezano sa boljom prognozom. Ako se kod pacijenta ispoljila alergijska reakcija /reakcija preosjetljivosti, uključujući Stivens-Džonsonov sindrom i akutnu anafilaktičku reakciju/ šok, febuksostat se više ne smije uvoditi u terapiju.

Akutni napadi gihta (akutno pogoršanje gihta)

Primjenu febuksostata ne treba započeti dok akutni napad gihta nije u potpunosti saniran. Pogoršanje gihta se može javiti na početku liječenja usljed promjene u serumskoj vrijednosti mokraćne kiseline, koja dovodi do mobilizacije urata iz tkivnih depozita (vidjeti 4.8 i 5.1). Na početku primjene febuksostata, kao profilaksa usljed moguće pojave pogoršanja gihta, preporučuje se primjena NSAIL ili kolhicina u periodu od najmanje 6 mjeseci (vidjeti 4.2).

Ukoliko dođe do pogoršanja gihta tokom primjene febuksostata, ne treba obustavljati primjenu lijeka. Istovremeno treba tretirati i akutno pogoršanje gihta, individualnom terapijom prilagođenom potrebama pacijenta. Kontinuirana primjena febuksostata, smanjuje učestalost i intenzitet pogoršanja gihta.

Taloženje ksantina

Kod pacijenata kod kojih je intenzitet nastanka urata znatno povećan, (npr. maligne bolesti i terapija istih, Lesch-Nyhan-ov sindrom) apsolutna koncentracija ksantina u urinu može, u rijetkim slučajevima, da poraste do vrijednosti koje uzrokuju taloženje u urinarnom traktu. Kako nema iskustva sa primjenom lijeka kod ove populacije, njegova primjena se ne preporučuje.

Merkaptopurin/azatioprin

Ne preporučuje se istovremena primjena febuksostata kod pacijenata koji već primaju

merkaptopurin/azatioprin. Kod pacijenata kod kojih se ne može izbjeći ova kombinacija, neophodan je monitoring. Redukcija doze merkaptopurina ili azatioprina je preporučljiva da bi se izbjegli mogući hematološki efekti (vidjeti 4.5).

Pacijenti sa transplantiranim organima

Kako nema iskustva u primjeni lijeka kod pacijenata sa transplantiranim organima, primjena febuksostata se ne preporučuje kod ovih pacijenata (vidjeti 5.1).

Teofilin

Potreban je oprez pri primjeni febuksostata kod pacijenata koji istovrijemeno primaju teofilin. Potrebno je pratiti vrijednosti teofilina kod pacijenata koji otpočinju liječenje primjenom febuksostata (vidjeti 4.5).

Poremećaji funkcije jetre

Tokom sprovođenja kliničkih ispitivanja 3. faze, uočeni su blagi funkcionalni poremećaji jetre kod ispitanika liječenih febuksostatom (5.0%). Preporučuje se provjera funkcije jetre prije otpočinjanja terapije febuksostatom, kao i periodična provjera nakon otpočinjanja liječenja, a na osnovu kliničke opservacije pacijenta (vidjeti 5.1).

Poremećaji funkcije štitaste žlijezde

Povišene vrijednosti TSH (>5.5 µIU/mL), uočene su kod pacijenata kod kojih postoji dugotrajna primjena febuksostata (5.5%) u dugotrajnim, produženim ispitivanjima otvorenog dizajna. Potreban je oprez pri primjeni febuksostata kod pacijenata kod kojih postoji poremećaj funkcije štitaste žlijezde sa pojavom alteracije, u smislu hiper i hipofunkcionalnosti (vidjeti 5.1).

Laktoza

Tablete febuksostata sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošljivosti galaktoze, deficijencijom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Merkaptopurin/azatioprin

Na osnovu poznavanja mehanizma dejstva febuksostata na inhibiciju XO (ksantin oksidaze), istovremena primjena ovih ljekova se ne preporučuje. Inhibicija XO febuksostatom može dovesti do povećanja plazma koncentracija ovih ljekova i tako do pojave toksičnosti (vidjeti 4.4). Nisu sprovedene studije interakcije febuksostata sa ljekovima koji se metabolišu pod dejstvom XO.

Ispitivanje postojanja interakcija febuksostata sa citotoksičnim hemioterapeuticima nije sprovedeno. Nema podataka koji se odnose na bezbjednost primjene febuksostata tokom primjene citotoksičnih ljekova.

Teofilin

Iako ispitivanja postojanja interakcija febuksostata sa teofilinom nisu sprovedena, inhibicija XO može dovesti do povećanja vrijednosti teofilina (inhibicija metabolizma teofilina zabilježena je prilikom primjene drugih inhibitora XO). Potreban je oprez prilikom istovremene primjene ovih supstanci, a potrebno je pratiti vrijednosti teofilina kod pacijenata kod kojih se počinje sa primjenom febuksostata.

Naproksen i ostali inhibitori glukuronidacije

Metabolizam febuksostata zavisi od uridin-difosfat glukuronozil transferaza (UGT) enzima. Ljekovi koji inhibiraju glukuronidaciju, kao što su NSAIL i probenecid, mogu teorijski da utiču na eliminaciju febuksostata. Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena febuksostata i naproksena 250mg dva puta dnevno, povezana je sa povećanom izloženošću febuksostatu (maksimalna koncetracija Cmax 28%, površina ispod krive PIK 41% i poluvrijeme eliminacije t1/2 26%). U kliničkim ispitivanjima, primjena naproksena ili drugih NSAIL/inhibitora COX-2, nije se dovodila u vezu sa klinički značajnim povećanjem učestalosti neželjenih događaja.

Febuksostat se može primijeniti sa naproksenom, bez neophodnog korigovanja doze bilo febuksostata, bilo naproksena.

Induktori glukuronidacije

Snažni induktori UGT enzima mogu dovesti do povećanog metabolizma i smanjene efikasnosti febuksostata. Praćenje serumske vrijednosti mokraćne kiseline se preporučuje 1-2 nedjelje nakon otpočinjanja liječenja primjenom snažnog induktora glukuronidacije. Obrnuto, prekid liječenja primjenom induktora, može dovesti do povećanih vrijednosti febuksostata u plazmi.

Kolhicin/indometacin/hidrohlorotiazid/varfarin

Febuksostat se može primjenjivati sa kolhicinom ili indometacinom, bez potrebe za korekcijom doze febuksostata ili druge aktivne supstance, koja se istovremeno primjenjuje.

Nije neophodno korigovati dozu febuksostata, kada se primjenjuje sa hidrohlorotiazidom.

Nije neophodno korigovati dozu varfarina kada se primjenjuje sa febuksostatom. Primjena febuksostata (80 mg ili 120 mg jednom dnevno) sa varfarinom nije imala uticaj na farmakokinetiku varfarina kod zdravih ispitanika. Takođe, istovremena primjena febuksostata nije imala uticaj na aktivnost INR-a i faktora VII.

Dezipramin/supstrati CYP2D6

Febuksostat ispoljava slabo inhibitorno dejstvo na CYP2D6 u uslovima in vitro. U ispitivanju na zdravim ispitanicima, 120 mg ADENURIC jednom dnevno, doveo je do srednjeg povećanja od 22% vrijednosti PIK dezipramina, susptrata CYP2D6, ukazujući na potencijalan slab inhibitorni efekat febuksostata na enzim CYP2D6 u uslovima in vivo. Dakle, ne očekuje se da bi istovremena primjena febuksostata sa drugim supstratima CYP2D6 zahtijevala korigovanje doze bilo kog lijeka.

Antacidi

Istovremena primjena antacida koji sadrže magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid, dovodi do odložene resorpcije febuksostata (otprilike 1 h) i do smanjenja od 32% vrijednosti maksimalne koncentracije lijeka u krvi Cmax, ali nije zabilježena značajna promjena vrijednosti PIK. Stoga, febuksostat se može uzimati bez obzira na primjenu antacida.

Trudnoća

Podaci dobijeni na osnovu veoma ograničenog broja slučajeva izlaganja lijeku za vrijeme trudnoće, nisu ukazali na postojanje neželjenih dejstava febuksostata u trudnoći, kao ni neželjenih dejstava koja se odnose na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na direktne ili indirektne štetne efekte koji se odnose na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj ili porođaj (vidjeti 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Febuksostat ne treba primjenjivati za vrijeme trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se febuksostat izlučuje u humano mlijeko. Studije na životinjama pokazale su izlučivanje aktivne supstance u mlijeko, kao i poremećen razvoj mladunaca u periodu dojenja. Ne može se isključiti rizik za odojčad. Febuksostat ne treba primjenjivati za vrijeme dojenja.

Plodnost

Kod životinja, studije reproduktivnosti do 48 mg/kg/dan nisu pokazale dozno zavisna neželjena dejstva na plodnost (vidjeti 5.3). Efekti lijeka ADENURIC na plodnost kod ljudi su nepoznati.

Nakon upotrebe febuksostata prijavljeni su: pospanost, vrtoglavica, parestezija i zamagljenje vida. Potrebno je da pacijenti prije upravljanja vozilom, rukovanja mašinama ili bavljenjem opasnim poslovima provjere kako na njih djeluje ADENURIC, kako bi bili sigurni da ih lijek neće ometati u izvođenju tih aktivnosti.

Sažetak o bezbjednosnom profilu

Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima (4072 ispitanika liječenih sa dozama od 10mg do 300 mg) i tokom postmarketinškog praćenja su: pogoršanje gihta, poremećaji funkcije jetre, diareja, mučnina, glavobolja, osip i otok. Neželjene reakcije su bile uglavnom blagog ili umjerenog intenziteta. Ozbiljne reakcije hipersenzitivnosti na febuksostat, od kojih su neke bile u vezi sa sistemskim simptomima, su se rijetko ispoljavale u postmarketinškom periodu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1,000 do < 1/100) i rijetke ( 1/10,000 do < 1/1000) neželjene reakcije koje se javljaju kod pacijenata liječenih sa febuksostatom su navedene u tabeli.

U svakoj grupi definisanoj po učestalosti javljanja, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem redosledu u odnosu na ozbiljnost.

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u dugotrajnim studijama izlaganja kombinovane faze III i tokom postmarketinškog perioda

* Neželjene reakcije koje su prijavljene tokom postmarketinškog praćenja

** Slučajevi neinfektivne dijareje i abnormalne funkcije jetre koji su se pojavili nakon početka kombinovanih studija 3. faze javljaju se učestalije kod pacijenata koji su istovrijemeno tretirani kolhicinom.

*** Vidi odjeljak 5.1 radi incidenci pogoršanja gihta u individualnim randomiziranim kontrolisanim studijama faze 3.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Rijetke, ozbiljne reakcije preosjetljivosti na febuksostat, koje uključuju Stiven-Džonsonov sindrom i anafilaktičku reakciju/ šok, su prijavljene u postmarketinškom iskustvu. Stiven-Džonsonov sindrom je okrakterisan kao progresivni osip na koži koji je povezan sa plihovima ili mukoznim lezijama i iritacijom oka. Reakcije preosjetljivosti na febuksostat mogu biti povezane sa sljedećim simptomima: reakcije na koži okarakterisane kao infiltrirani makulopapularni osip, generalizovani ili eksfolijativni osip, ali i lezije na koži, edem lica, groznica, anomalije krvne slike kao npr. trombocitopenija i pojedinačno ili višestruko učešće organa (jetra ili bubreg uključujući tubulointersticijalni nefritis) (vidjeti 4.4).

Pogoršanje gihta se obično primjećuje ubrzo nakon započinjanja i tokom prvih mjeseci terapije. Zato se učestalost pogoršanja gihta smanjuje sa vremenom. Preporučuje se profilaksa pogoršanja gihta (vidjeti 4.2 i 4.4).

U slučaju predoziranja, pacijentima je potrebna simptomatska i suportivna terapija.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi protiv gihta. Inhibitori sinteze mokraćne kiseline

ATC kod: M04AA03

Mehanizam dejstva

Mokraćna kiselina je krajnji produkt metabolizma purina kod čovjeka i nastaje u sljedećim kaskadnim reakcijama: hipoksantin ksantin mokraćna kiselina. Oba koraka u navedenim transformacijama katalizovana su ksantin oksidazom (XO). Febuksostat je derivat 2-ariltiazola, koji postiže terapijski efekat snižavajući nivo mokraćne kiseline u serumu selektivnom inhibicijom XO. Febuksostat je snažan, nepurinski selektivni inhibitor XO (NP-SIXO) sa vrijednostima Ki inhibicije manje od nanomolar u uslovima in vitro. Dokazano je da febuksostat snažno inhibira i oksidovani i redukovani oblik XO. U terapijskim koncentracijama, febuksostat ne inhibira druge enzime uključene u metabolizam purina ili pirimidina: gvanin-deaminazu, hipoksantin-gvanin-fosforibozil trannsferazu, orotat-fosforibozil transferazu, orotidin-monofosfat dekarboksilazu ili purin-nukleozid fosforilazu.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka ADENURIC pokazana je u sklopu tri pivotalne studije 3.faze (dvije pivotalne studije APEX i FACT, i dodatna CONFIRMS studija, opisane u daljem tekstu) koje su sprovedene na 4101 pacijentu sa hiperurikemijom i gihtom. U svakoj studiji faze 3, ADENURIC je pokazao bolju sposobnost snižavanja i održavanja nivoa mokraćne kiseline u serumu u odnosu na alopurinol. Primarni parametar praćenja efikasnosti u studijama APEX i FACT bio je procenat pacijenata kod kojih su posljednje tri mjesečne vrijednosti nivoa mokraćne kiseline u serumu bile < 6.0 mg/dL (357 μmol/L). U dodatnoj studiji CONFIRMS faze 3, čiji su rezultati postali dostupni nakon što je prvi put izdata dozvola za stavljanje u promet lijeka ADENURIC, primarni parametar praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata kod kojih je nivo urata u serumu bio <6.0 mg/dL prilikom posljednje posjete ljekaru. Nijedan pacijent sa transplantiranim organima nije bio uključen u ove studije (vidjeti 4.2).

APEX studija: Placebom-kontrolisano kliničko ispitivanje efikasnosti febuksostata u odnosu na alopurinol (APEX) je randomizovano, dvostruko slijepo, multicentrično kliničko ispitivanje faze 3, koje je trajalo 28 nedjelja. 1072 ispitanika su bila randomizovana kako slijedi: u grupi koja je primala placebo (n=134), u grupi koja je primala lijek ADENURIC u dozi od 80 mg/dan (n=267), u grupi koja je primala lijek ADENURIC u dozi od 120 mg/dan (n=269), u grupi koja je primala lijek ADENURIC u dozi od 240 mg/d (n=134), odnosno alopurinol (u dozi od 300 mg/dan [n=258] za ispitanike čija je prvobitna vrijednost serumskog kreatinina bila 1.5 mg/dL ili 100 mg/d [n=10] za ispitanike čija je prvobitna vrijednost serumskog kreatinina bila >1.5 mg/dL i 2.0 mg/dL). 240 mg febuksostata (što iznosi dvostruku vrijednost najviše preporučene doze), bila je određena kao doza za procjenu bezbjednosti.

APEX studija je pokazala statistički značajnu superiornost primjene lijeka ADENURIC kako u dozi od 80 mg/dan, tako i u dozi od 120 mg/dan u odnosu na uobičajene doze lijeka alopurinol 300 mg (n = 258), odnosno 100 mg (n = 10) u grupama tretiranih ispitanika, a u odnosu na sniženje serumske vrijednosti mokraćne kiseline ispod vrijednosti od 6 mg/dL (357 µmol/L) (vidjeti Tabelu 2 i Sl. 1).

FACT studija: Febuksostat-Alopurinol kontrolisano ispitivanje (FACT) je kliničko ispitivanje 3. faze – randomizovano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje, koje je trajalo 52 nedjelje. 760 pacijenata je bilo randomizovano kako slijedi: u grupi koja je primala lijek ADENURIC u dozi od 80 mg/dan (n=256), odnosno u grupi koja je primala lijek ADENURIC u dozi od 120 mg/dan (n=251), odnosno alopurinol u dozi od 300 mg/dan (n=253).

FACT studija je pokazala statistički značajnu superiornost lijeka ADENURIC, kako u dozi od 80 mg/dan, tako i u dozi od 120 mg/dan u odnosu na uobičajene doze lijeka alopurinol 300 mg, a u odnosu na sniženje serumske vrijednosti mokraćne kiseline ispod vrijednosti od 6 mg/dL (357 µmol/L).

U Tabeli 2, prikazani su rezultati procjene efikasnosti u odnosu na primarni parametar praćenja:

Tabela 2

Udio ispitanika kod kojih su 3 posljednje mjesečne vrijednosti mokraćne kiseline u serumu niže od

6.0 mg/dL (357 µmol/L)

Svojstvo lijeka ADENURIC da snižava vrijednosti mokraćne kiseline u serumu je bilo brzo i dugotrajno. Smanjenje serumske vrijednosti mokraćne kiseline na nivo <6.0 mg/dL (357 µmol/L), zabilježeno je prilikom posjete ispitanika u drugoj nedjelji i održano je tokom liječenja. Srednje vrijednosti mokraćne kiseline u serumu tokom vremena, za svaku grupu ispitanika u dvjema pivotalnim kliničkim ispitivanjima 3. faze, prikazane su na Sl. 1.

Kod zdravih ispitanika, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i PIK febuksostata, povećava se proporcionalno sa povećanjem doze lijeka, nakon jednokratne i nakon višestruko ponovljenih doza lijeka u rasponu od 10 mg do 120 mg. Za doze febuksostata između 120 mg i 300 mg, uočava se izrazitije povećanje vrijednosti PIK u odnosu na dozno – proporcionalno povećanje. Akumulacija lijeka je zanemarljiva u doznom opsegu od 10 mg do 240 mg, uz primjenu lijeka svaka 24h. Febuksostat ima srednje poluvrijeme eliminacije (t1/2) približno od 5 do 8 h.

Farmakokinetička i farmakodinamska ispitivanja, sprovedena su na 211 ispitanika sa hiperurikemijom i gihtom, koji su liječeni lijekom ADENURIC u doznom opsegu od 40 do 240 mg/dan. Generalno, farmakokinetički parametri febuksostata, procijenjeni ovim analizama, su u saglasnosti sa vrijednostima parametara dobijenim kod zdravih ispitanika, što ukazuje da su zdravi ispitanici reprezentativni za procjenu farmakokinetičkih, odnosno farmakodinamskih svojstava lijeka kod ispitanika sa gihtom.

Resorpcija

Febuksostat se brzo (tmax resopcije 1.0 – 1.5 h) i dobro resorbuje (najmanje 84%). Nakon jedne ili višestruko ponovljenih doza lijeka od 80 i 120 mg/dan, jednom dnevno, vrijednost maksimalne koncentracije u krvi (Cmax) približno iznosi 2.8-3.2 µg/mL, odnosno 5.0-5.3 µg/mL. Apsolutna bioraspoloživost tableta febuksostata, kao farmaceutskog oblika, nije ispitivana.

Nakon višestruko ponovljenih dnevnih doza oralno unijetog lijeka od 80 mg/dan ili nakon jednokratno date doze lijeka od 120 mg sa obrokom koji sadrži visok procenat masti, došlo je do smanjenja vrijednosti Cmax od 49%, odnosno od 38% i smanjenja vrijednosti PIK od 18%, odnosno od 16%. Međutim, nije zabilježena klinički značajna razlika u procentu smanjenja vrijednosti mokraćne kiseline u serumu, u ispitivanjima u kojima je vršeno mjerenje (80 mg – višestruko ponovljena doza). Stoga, lijek ADENURIC može se uzimati bez obzira na hranu.

Distribucija

Volumen distribucije pri ravnotežnom stanju (Vss/F) febuksostata, kreće se u opsegu od 29 do 75 l nakon primjene oralne doza lijeka od 10 do 300 mg. Vezivanje febuksostata za proteine plazme iznosi približno 99.2%, (uglavnom za albumin) i konstantno je bez obzira na koncentracije lijeka postignute dozama od 80 i 120 mg. Vezivanje aktivnih metabolita za proteine plazme varira od oko 82% do 91%.

Biotransformacija

Febuksostat se ekstenzivno metaboliše procesom konjugacije preko enzimskog sistema uridin-difosfat-glukuronozil transferaze (UDPGT) i oksidacijom preko sistema citohroma P450 (CYP). Četiri farmakološki aktivna hidroksilovana metabolita su identifikovana, od kojih se tri nalaze u humanoj plazmi. U in vitro ispitivanjima sa humanim mikrozomima jetre, pokazano je da se oksidativni metaboliti formiraju prije svega posredstvom CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ili CYP2C9, a febuksostat glukuronid nastaje uglavnom posredstvom UGT 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacija

Febuksostat se eliminiše i preko jetre i preko bubrega. Nakon oralno date doze od 80 mg febuksostata obilježenog sa 14C, približno 49% date doze je nađeno u urinu i to kao neizmijenjen febuksostat (3%), kao acil glukuronid aktivne supstance (30%), kao poznati metaboliti nastali oksidacijom i njihovi konjugati (13%) i kao drugi nepoznati metaboliti (3%). Pored urinarne ekskrecije, približno 45% date doze, nađeno je u fecesu i to kao neizmijenjen febuksostat (12%), u obliku acil glukuronida aktivne supstance (1%), kao poznati metaboliti nastali oksidacijom i njihovi konjugati (25%) i kao drugi nepoznati metaboliti (7%).

Oštećenje bubrega

Nakon višestruko datih doza od 80 mg lijeka ADENURIC ispitanicima sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, vrijednost Cmax febuksostata nije se mijenjala u odnosu na ispitanike sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Srednja vrijednost PIK-a febuksostata povećala se približno 1.8 puta sa vrijednosti od 7.5 gh/mL (kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega) na 13.2 gh/mL (kod grupe ispitanika sa izraženom bubrežnom insuficijencijom). Cmax i PIK aktivnih metabolita povećala se 2, odnosno 4 puta. Ipak, nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.

Insuficijencija jetre

Nakon višestruko datih doza od 80 mg lijeka ADENURIC ispitanicima sa blagim (Child-Pugh skor klasa A) ili umjerenim (Child-Pugh skor klasa B) poremećajem funkcije jetre, vrijednost maksimalne koncetracije lijeka u krvi (Cmax) i PIK febuksostata i njegovih metabolita nije se značajno promijenila u poređenju sa vrijednostima kod ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre. Nijesu sprovedena klinička ispitivanja sa ispitanicima kod kojih je prisutan težak poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh skor klasa C).

Starost

Nijesu uočene značajne razlike u vrijednosti PIK febuksostata i njegovih metabolita nakon višestrukih oralnih doza lijeka ADENURIC kod starijih ispitanika u odnosu na mlađe zdrave ispitanike.

Pol

Nakon višestrukih oralnih doza lijeka ADENURIC, vrijednosti maksimalne koncentracije lijeka u krvi (Cmax) i PIK su bile 24%, odnosno 12% više kod žena nego kod muškaraca. Međutim, tjelesnom težinom korigovane vrijednosti maksimalne koncentracije lijeka u krvi (Cmax) i PIK su bile približne među ispitanicima oba pola. Nije potrebno korigovanje doze u odnosu na pol pacijenta.

Efekti lijeka u pretkliničkim ispitivanjima, uopšte uzev, proučavani su nakon primjene doza lijeka koje su veće od maksimalnih doza kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima.

Karcinogeneza, mutageneza, poremećaj fertiliteta

Kod mužjaka pacova, zabilježeno je statistički značajno povećanje učestalosti tumora mokraćne bešike (papilom tranzicionalnog epitela i karcinom), koje je dovedeno u vezu samo sa ksantinskim kalkulusima u grupi koja je primala visoke doze, približno 11 puta veće od onih kojima je izložena humana populacija. Nije zabilježen značajan porast učestalosti bilo kog drugog tipa tumora ni kod ženki, ni kod mužjaka miševa i pacova. Ovi nalazi se smatraju posledicom specifičnog metabolizma purina za datu vrstu, kao i sastava urina i ne smatraju se relevantnim, odnosno od kliničkog značaja.

Standardni set testova genotoksičnosti nije otkrio ni jedan biološki relevantan genotoksični efekat febuksostata.

Pokazano je da febuksostat dat oralno u dozama do 48 mg/kg/dan nema uticaj na fertilitet i reproduktivne karakteristike mužjaka i ženki pacova.

Ne postoje dokazi o poremećajima fertiliteta, o teratogenim efektima ili oštećenjima fetusa nastalim usljed primjene febuksostata. Postoji visok stepen toksičnosti izražene kod gravidnih ženki pacova, praćenih smanjenjem vrijednosti indeksa dojenja i poremećenim razvojem mladunaca nakon izlaganja dozama koje su 4.3 puta veće od onih kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima. Ispitivanja teratogenosti, obavljena na gravidnim pacovima nakon izlaganja dozama koje su 4.3 puta veće od onih kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima, odnosno na gravidnim kunićima, izloženim 13 puta većim dozama, nije otkrilo postojanje teratogenih efekata.

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Magnezijum stearat

Hidroksipropilceluloza

Kroskarmeloza natrijum

Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani

Omotač tablete

Opadry II, Žuti, 85F42129 koji sadrži:

Polivinil alkohol

Titan dioksid (E171)

Polietilengligol 3350

Talk

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne koristiti nakon isteka roka upotrebe.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Providni (Aclar/PVC/Aluminijum) blister sa 14 film tableta.

Pakovanje od 28 film tableta.

Pakovanje od 56 film tableta.

Nema posebnih zahtjeva za korišćenje, rukovanje i odlaganje.

Svaki neupotrijebljeni proizvod ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

ADENURIC tablete sadrže aktivnu supstancu febuksostat i koriste se za liječenje gihta, koji je povezan sa povećanom količinom mokraćne kiseline (urata) u tijelu. Kod nekih ljudi, koncentracija mokraćne kiseline u krvi se povećava i može postati suviše visoka da bi ostala rastvorljiva. Kada se to dogodi, kristali urata mogu da se formiraju u i oko zglobova i u bubrezima. Ovi kristali mogu da izazovu iznenadan, oštar bol, crvenilo, toplinu i oticanje zgloba (pojava poznata kao napad gihta). Ukoliko se stanje ostavi neliječenim, veći depoziti, zvani tofusi mogu se formirati u i oko zglobova. Tofusi mogu da izazovu oštećenje zglobova i kostiju.

ADENURIC djeluje tako što snižava koncentraciju mokraćne kiseline. Održavanje niskih nivoa mokraćne kiseline primjenom lijeka ADENURIC jednom dnevno, zaustavlja formiranje kristala i tokom vremena dovodi do smanjenja simptoma. Održavanje nivoa mokraćne kiseline u dovoljno niskim koncentracijama tokom dužeg vremenskog perioda, takođe može da dovede do smanjenja tofusa.

ADENURIC je za odrasle.

Lijek ADENURIC ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični na febuksostat, ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Kada uzimate lijek ADENURIC, posebno vodite računa:

Obavestite svog ljekara prije nego što počnete da uzimate ADENURIC

• Ako imate ili ste imali srčanu insuficijenciju ili probleme sa srcem
• Ako imate ili ste imali bubrežno oboljenje i/ili ozbiljnu alergijsku reakciju na alopurinol (lijek koji se koristi u terapiji gihta)
• Ako imate ili ste imali oboljenje jetre ili poremećene parametre funkcije jetre
• Ako se liječite zbog visoke koncentracije mokraćne kiseline nastale usljed maligne bolesti ili

Lejš-Nihanovog sindroma (rijetkog nasljednog stanja u kome se javlja isuviše mnogo mokraćne kiseline u krvi)

• Ako imate problem sa štitastom žlijezdom

Ukoliko se ispolji alergijska reakcija na ADENURIC, prestanite sa uzimanjem ovog lijeka (vidjeti dio 4). Mogući simptomi alergijske reakcije su:

• osip uključujući teške oblike (npr. plihovi, čvorići, osip koji svrbi i peruta se), svrab
• otok udova ili lica
• teškoće prilikom disanja
• takođe i ozbiljno, po život opasno alergijsko stanje sa srčanim ili cirkulatornim zastojem

Vaš doktor može da odluči da trajno prekine liječenje lijekom ADENURIC.

Rijetko su prijavljivani, potencijalno po život opasni osipi na koži (Stivens-Džonsonov sindrom) nakon upotrebe lijeka ADENURIC, koji su u početku izgledali kao crvenkaste tačke na koži, koje liče na metu ili okrugle mrlje često sa centralnim plihom na trupu. Takođe se mogu javiti čirevi u ustima, grlu, nosu, genitalijama i konjuktivitis (crvene i otečene oči). Osip može napredovati do široko rasprostranjenih plihova ili perutanja kože.

Ako ste doživjeli Stivens-Džonsonov sindrom nakon upotrebe lijeka ADENURIC, više Vam nikada ne smije biti uključen u terapiju. Ako imate osip ili simptome na koži, odmah tražite savjet od ljekara i recite mu da koristite ovaj lijek.

Ako trenutno imate napad gihta (iznenadnu pojavu jakog bola, osjetljivosti, crvenila, topline ili oticanja zgloba), sačekajte da napad gihta prođe prije otpočinjanja liječenja primjenom lijeka ADENURIC.

Kod nekih ljudi, napadi gihta se mogu pogoršati kada se počne sa primjenom ljekova koji kontrolišu nivo mokraćne kiseline. Pogoršanje se ne javlja kod svih pacijenata, ali je moguće da se javi čak i kada uzimate lijek ADENURIC, a naročito tokom prvih nedjelja ili mjeseci liječenja. Važno je da nastavite da uzimate lijek ADENURIC čak i ako se javi pogoršanje, zato što lijek ADENURIC i dalje nastavlja da snižava nivo mokraćne kiseline. Tokom vremena, pogoršanje gihta će se rjeđe javljati i biće manje bolno ako nastavite da uzimate lijek ADENURIC svakog dana.

Vaš ljekar će često propisati druge ljekove, ukoliko su potrebni, radi sprečavanja ili liječenja simptoma pogoršanja bolesti (kao što su bol i otok zgloba).

Vaš ljekar može da zatraži da obavite analize krvi kojima će se utvrditi da li Vaša jetra funkcioniše kako treba.

Djeca i adolescenti

Djeci ispod 18 godina starosti nemojte davati ovaj lijek zato što bezbjednost i efikasnost nisu utvrđeni.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta o svim ljekovima koje uzimate ili ste nedavno uzimali ili ćete uzimati, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Naročito je važno da obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ljekove koji sadrže neku od sljedećih supstanci, pošto one mogu da reaguju sa lijekom ADENURIC, a Vaš ljekar će možda željeti da razmotri neophodne mjere:

• Merkaptopurin (koristi se u liječenju maligniteta)
• Azatioprin (koristi se za smanjenje imunog odgovora)
• Teofilin (koristi se za liječenje astme)

Primjena lijeka ADENURIC u periodu trudnoće i dojenja

Nije poznato da li lijek ADENURIC može da bude štetan za plod. Lijek ADENURIC se ne smije uzimati za vrijeme trudnoće. Nije poznato da li lijek ADENURIC može preći u majčino mlijeko. Ne smijete uzimati lijek ADENURIC ukoliko dojite ili ako planirate da dojite.

Ako ste trudnica ili dojilja, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka ADENURIC na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Moguće je iskusiti vrtoglavicu, pospanost, zamagljenje vida i osjećaj utrnutosti ili peckanja tokom liječenja. Ukoliko se simptomi jave, ne treba upravljati motornim vozilima, ni rukovati mašinama.

ADENURIC sadrži laktozu.

ADENURIC tablete sadrže laktozu (jednu vrstu šećera). Ukoliko Vam je rečeno da imate netoleranciju (nepodnošljivost) na neke vrste šećera, obratite se Vašem ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lijekar. Ako niste sasvim sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

ADENURIC postoji kao tableta od 80 mg ili kao tableta od 120 mg. Vaš ljekar će Vam propisati jačinu koja je najpodesnija za Vas.

• Uobičajena doza je jedna tableta dnevno. Poleđina unutrašnjeg blister pakovanja je označena danima u nedjelji, kako bi Vam bilo lakše da provjerite da li ste potrebnu dozu uzeli svakog dana.
• Tablete se uzimaju oralnim putem i mogu se uzimati sa ili bez hrane.

Nastavite da uzimate lijek ADENURIC svakog dana čak i kada nemate napad gihta ili pogoršanje stanja.

Ako ste uzeli više lijeka ADENURIC nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli veću dozu lijeka od propisane, obratite se svom ljekaru za savjet ili najbližoj službi urgentne medicine/hitne medicinske pomoći.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek ADENURIC

Ako zaboravite da uzmete jednu dozu lijeka ADENURIC, uzmite je čim se sjetite, osim ako se već približilo vrijeme za sljedeću dozu; u tom slučaju propustite zaboravljenu dozu i uzmite narednu dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek ADENURIC

Nemojte sami prekinuti uzimanje lijeka ADENURIC bez savjeta svog ljekara, čak i ako se osjećate bolje. Ako prekinete uzimanje lijeka ADENURIC, nivoi mokraćne kiseline mogu da počnu da rastu i simptomi bolesti mogu da se pogoršaju usljed formiranja novih kristala urata u i oko zglobova i u bubrezima.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i ostali ljekovi tako i lijek ADENURIC može izazvati određena neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Prestanite sa upotrebom ovog lijeka i kontaktirajte odmah ljekara ili otiđite u najbližu hitnu pomoć ako se kod Vas ispolje sledeće rijetke neželjene reakcije (javljaju se kod 1od 1000 ljudi) zato što se može razviti ozbiljna alergijska reakcija:

• anafilaktička reakcija, preosjetljivost na lijek (Vidjeti odeljak 2 „Upozorenja i mjere opreza“)
• potencijalno po život opasni osipi na koži koje karakteriše pojava plihova i potamnjivanja kože i unutrašnje površine telesih duplji, npr. usta ili genitalija , bolne ulceracije u ustima i/ili genitalijama, praćene groznicom, bolovima u grlu i umorom (Stivens-Džonsonov sindrom) (Vidjeti dio 2)
• generalizovani osip na koži

Česta neželjena dejstva (mogu se ispoljiti najviše kod 1 od 10 ljudi) su:

• abnormalni laboratorijski testovi funkcije jetre
• dijareja
• glavobolja
• osip (uključujući razne vrste osipa, pogledati pod “povremeno” i “rijetko”)
• mučnina
• pogoršanje simptoma gihta
• lokalizovani otoci zbog zadržavanja tečnosti u tkivima (edemi)

Ostala neželjena dejstva koja nisu gorepomenuta su navedena u daljem tekstu.

Povremena neželjena dejstva (mogu se ispoljiti najviše kod 1 od 100 ljudi) su:

• smanjenje apetita, promjena vrijednosti šećera u krvi (dijabetes) čiji simptomi podrazumijevaju pretjeranu žeđ, povećane vrijednosti masnoće u krvi, povećanje tjelesne mase
• gubitak libida
• otežano spavanje, pospanost
• vrtoglavica, utrnulost, peckanje, smanjenje ili narušenost funkcije čula dodira (hipoestezija, hemipareza ili parestezije), promijenjeno ili oslabljeno čulo ukusa (hiposmia)
• poremećaj EKG-a, neregularni otkucaji srca, osjećaj kucanja srca
• napadi vrućine ili crvenilo (npr. crvenilo lica ili vrata), povišen krvni pritisak
• kašalj, zadihanost, nelagodnost ili bolovi u grudima, zapaljenje nosne duplje i/ili grla (infekcija gornjih respiratornih puteva), bronhitis
• suvoća usta, bolovi u stomaku / nelagodnost ili gasovi, gorušica / slabo varenje, konstipacija, učestale stolice, povraćanje, nelagodnost u stomaku
• svrab, koprivnjača, zapaljenske reakcije na koži, promjena boje kože, male crvene ili ružičaste tačke na koži, male crvene tačke u nivou kože, crvena, ravna zona na koži koja je pokrivena malim ispupčenjima koja se sastavljaju, osip, crvene i tačkaste zone na koži, ostali poremećaji kože
• grčevi mišića, mišićna slabost, bolovi u mišićima ili zglobovima, burzitis ili artritis (zapaljenje zglobova praćeno bolovima, otocima i / ili ukočenošću), bol u ekstremitetima, bolovi u leđima, spazam mišića
• krv u mokraći, nenormalno učestalo mokrenje, abnormalni testovi urina (povećane vrijednosti proteina u mokraći), smanjena funkcija bubrega
• umor, bolovi u grudima, nelagodnost u grudima
• kamen u žuči ili u žučnim kanalima (holelitijaza)
• povećanje vrijednosti tireostimulirajućeg hormona (TSH)
• poremećaji vrijednosti u biohemijskim analizama krvi i broju ćelijskih krvnih elemenata ili krvnih pločica (poremećaj vrijednosti biohemijske analize krvi)
• kamen u bubregu
• erektilna disfunkcija

Rijetka neželjena dejstva (mogu se ispoljiti najviše kod 1 od 1000 ljudi) su:

• oštećenje mišića, stanje koje u rijetkim situacijama može biti ozbiljno. Može izazvati probleme sa mišićima i posebno, ako se u isto vreme ne osjetite dobro ili imate povišenu temperaturu može biti izazvano mišićnim abnormalnostima. Ukoliko se desi da osjetite mišićni bol, slabost ili bolnu osjetljivost, odmah pozovite vašeg ljekara ili farmaceuta.
• ozbiljno oticanje dubljih slojeva kože, posebno usta, očiju, genitalija, ruku, stopala ili jezika, sa mogućim iznenadnim teškoćama u disanju.
• crvenilo kože (eritem), osip različitih vrsta (npr. svrab, sa bijelim tačkama, plihovima, plihovima koji sadrže gnoj, potamnjivanje kože, osip nalik na boginje)
• nervoza
• osjećaj žeđi
• zvonjava u ušima
• zamagljen vid, promjene vida
• gubitak kose
• ulceracije u ustima
• zapaljenje pankreasa: uobičajeni simptomi su abdominalni bol, mučnina i povraćanje
• pojačano znojenje
• smanjenje težine, povećan apetit, nekontrolisani gubitak apetita (anoreksija)
• ukočenost mišića i/ili zglobova
• nenormalno niske vrijednosti broja krvnih ćelija (bijela ili crvena krvna zrnca ili krvne pločice)
• hitna potreba za uriniranjem
• promjena ili smanjenje količine izlučenog urina zbog zapaljenja bubrega (tubulointersticijalni nefritis)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• žuta boja kože (žutica)

Ako se neko neželjno dejstvo ispolji, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom. Ovo podrazumijeva bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Rok upotrebe

3 godine

Čuvanje

• Ovaj lijek treba čuvati van domašaja i vidokruga djece.
• Nemojte koristiti ovaj lijek poslije isteka roka upotrebe naznačenog sa „Važi do:“ na kutiji i na unutrašnjem pakovanju lijeka. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog mjeseca.
• Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nikada ne bacajte ljekove u kanalizaciju ili kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Šta sadrži lijek ADENURIC

Aktivna supstanca je febuksostat.

Svaka tableta sadrži 80 mg febuksostata.

Ostali sastojci su:

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Magnezijum stearat

Hidroksipropilceluloza

Kroskarmeloza natrijum

Silicijum dioksid, koloidni hidratisani

Omotač tablete

Opadry II, Žuti, 85F42129 koji sadrži:

Polivinil alkohol

Titan dioksid (E 171)

Polietilengligol 3350

Talk

Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

Kako izgleda lijek ADENURIC i sadržaj pakovanja

ADENURIC 80 film tablete su blijedo žute do žute boje, ovalnog oblika.

Film tablete od 80 mg su označene sa jedne strane utisnutim “80”.

ADENURIC 80 se pakuje u providni blister (Aclar/PVC/Aluminijum) sa 14 tableta.

Pakovanje od 28 film tableta (2 blistera sa po 14 tableta u kutiji) i uputstvom za lijek.

Pakovanje od 56 film tableta (4 blistera sa po 14 tableta u kutiji) i uputstvom za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

“Berlin-Chemie/Menarini Montenegro” d.o.o. – Podgorica

4. jula 60, 81000 Podgorica

Proizvođač

Menarini - Von Heyden GmbH

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Njemačka

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2013.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

ADENURIC® 80, film tableta, 80 mg, blister, 2 x 14 film tableta: 2030/13/456 – 2298 od 21.11.2013.

ADENURIC® 80, film tableta, 80 mg, blister, 4 x 14 film tableta: 2030/13/457 – 2299 od 21.11.2013.