ADCETRIS 50mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Hočkinov limfom

Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim CD30+ Hočkinovim limfomom (HL) u 3. ili 4. stadijumu, u kombinaciji sa doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom (AVD) (pogledati djelove 4.2 i 5.1).

Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa CD30+ HL-om sa povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplant, ASCT) (pogledati dio 5.1).

Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom CD30+ Hočkinovog limfoma (HL):

• nakon (ASCT), ili
• nakon najmanje dva prethodna ciklusa liječenja, kada ASCT ili kombinovana hemioterapija nijesu terapijska opcija.

Sistemski anaplastični limfom velikih ćelija

Lijek Adcetris je u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (CHP) indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim sistemskim anaplastičnim limfomom velikih ćelija (sALCL) (pogledati dio 5.1).

Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom sALCL.

Kožni T-ćelijski limfom

Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa CD30+ kožnim T-ćelijskim limfomom (CTCL) nakon najmanje 1 prethodne sistemske terapije (pogledati dio 5.1).

Lijek Adcetris treba primjenjivati pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni antitumorskih ljekova.

Doziranje

Prethodno neliječeni HL

Preporučena doza u kombinaciji sa hemioterapijom (doksorubicin [A], vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]) je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta na 1. i 15. dan svakog 28-dnevnog ciklusa, tokom 6 ciklusa (pogledati dio 5.1).

Primarna profilaksa sa faktorom rasta (engl. growth factor support, G-CSF), počevši od prve doze, preporučuje se za sve pacijente sa prethodno neliječenim HL-om, a koji primaju kombinovanu terapiju (pogledati dio 4.4).

Pogledati sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za hemioterapeutike koji se kod pacijenata sa prethodno neliječenim HL-om primjenjuju u kombinaciji sa lijekom Adcetris.

HL sa povećanim rizikom od relapsa ili progresije bolesti

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje.

Terapiju lijekom Adcetris bi trebalo započeti nakon oporavka od ASCT -a na osnovu kliničke procjene. Ti pacijenti bi trebalo da prime do 16 ciklusa (pogledati dio 5.1).

Relaps ili refraktorni oblik HL-a

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje.

Preporučena početna doza za ponovno liječenje pacijenata koji su prethodno postigli odgovor na liječenje lijekom Adcetris je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje. Alternativno, liječenje se može započeti prethodno primijenjenom podnošljivom dozom (pogledati dio 5.1).

Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (pogledati dio 4.4).

Pacijenti kod kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje trebalo bi da prime najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno 1 godinu) (pogledati dio 5.1).

Prethodno neliječeni sALCL

Preporučena doza u kombinaciji sa hemioterapijom (ciklofosfamid [C], doksorubicin [H] i prednizon [P] [CHP]) je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje ukupno 6 do 8 ciklusa (pogledati dio 5.1)

Primarna profilaksa sa G-CSF, počevši sa primjenom prve doze, preporučuje se za sve odrasle pacijente sa prethodno neliječenim sALCL, koji primaju kombinovanu terapiju (pogledati dio 4.4).

Pogledati sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za hemioterapeutike koji se kod pacijenata sa prethodno neliječenim sALCL primjenjuju u kombinaciji sa lijekom Adcetris.

Relaps ili refraktorni oblik sALCL-a

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje.

Preporučena početna doza za ponovno liječenje pacijenata koji su prethodno postigli odgovor na liječenje lijekom Adcetris je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje. Alternativno, liječenje se može započeti sa posljednjom primijenjenom, dobro podnesenom dozom (pogledati dio 5.1).

Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (pogledati dio 4.4).

Pacijenti kod kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje treba da prime najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno 1 godinu) (pogledati dio 5.1).

CTCL

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje.

Pacijenti sa CTCL-om treba da prime 16 ciklusa (pogledati dio 5.1).

Uopšteno

Ako pacijent ima tjelesnu masu veću od 100 kg, za izračunavanje doze koristi se tjelesna masa od 100 kg (pogledati dio 6.6).

Potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku prije primjene svake doze ovog lijeka (pogledati dio 4.4).

Pacijente treba nadgledati tokom i nakon infuzije (pogledati dio 4.4).

Prilagođavanje doze

Neutropenija

Ako se neutropenija razvije tokom liječenja, treba odložiti primjenu sljedeće doze. U Tabeli 1 i Tabeli 2, navedene su preporuke za odgovarajuće doziranje kod monoterapije i kombinovane terapije (pogledati dio 4.4).

Tabela 1: Preporuke za doziranje kod neutropenije kod monoterapije

a. Stepenovanje na osnovu verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za karcinom (engl. National Cancer Institute, NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN= donja granica normale

b. Pacijenti kod kojih se razvije stepen 3 ili stepen 4 limfopenije mogu nastaviti liječenje bez prekida.

Tabela 2: Preporuke za doziranje kod neutropenije kod kombinovane terapije

a. Stepenovanje na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (CTCAE) Nacionalnog instituta za karcinom (NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN= donja granica normale

Periferna neuropatija

Ako tokom liječenja dođe do pogoršanja postojeće ili pojave novonastale periferne senzorne ili motorne neuropatije, u Tabeli 3 i 4 su navedene preporuke za doziranje kod monoterapije i kombinovane terapije (pogledati dio 4.4).

Tabela 3: Preporuke za doziranje kod pogoršanja postojeće ili novonastale periferne senzorne ili motorne neuropatije kod monoterapije

a. Stepenovanje na osnovu verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za karcinom (NCI);

vidjeti neuropatija: motorna; neuropatija: senzorna i neuropatski bol.

Tabela 4: Preporuke za doziranje kod pogoršanja postojeće ili novonastale periferne senzorne ili motorne neuropatije kod kombinovane terapije

a. Stepenovanje na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za karcinom (NCI);

vidjeti neuropatija: motorna; neuropatija: senzorna i neuropatski bol.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Kombinovana terapija

Pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega bi trebalo pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih događaja. Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni lijeka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, gdje je vrijednost kreatinina u serumu ≥ 2,0 mg/dl i/ili su klirens kreatinina ili izračunati klirens kreatinina ≤ 40 ml/minuti. Upotrebu lijeka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom treba izbjegavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pacijente sa oštećenom funkcijom jetre bi trebalo pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih događaja. Preporučena početna doza za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre koji dobijaju lijek Adcetris u kombinaciji sa AVD je 0,9 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tokom 30 minuta svake 2 nedjelje. Preporučena početna doza za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre koji dobijaju lijek Adcetris u kombinaciji sa CHP je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tokom 30 minuta svake 3 nedjelje. Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o upotrebi lijeka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, gdje je vrijednost ukupnog bilirubina > 1,5 puta veća od gornje granice normale (GGN) (osim ako se ne radi o Gilbertovom sindromu) ili su aspartat aminotransferaza (AST) ili alanin aminotransferaza (ALT) > 3 puta veći od GGN-a ili > 5 puta veći od GGN-a ako se njihova povišena vrijednost može opravdano povezati sa prisustvom HL-a u jetri. Upotrebu lijeka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom treba izbjegavati kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre.

Monoterapija

Preporučena početna doza kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tokom 30 minuta svake 3 nedjelje. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega bi trebalo pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih događaja (pogledati dio 5.2).

Preporučena početna doza kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tokom 30 minuta svake 3 nedjelje. Pacijente sa oštećenjem funkcije jetre bi trebalo pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih događaja (pogledati dio 5.2).

Stariji pacijenti

Preporuke za doziranje kod pacijenata koji imaju 65 godina i starije su iste kao i za odrasle osobe. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Adcetris kod pacijenata mlađih od 18 godina još nijesu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali preporuke o doziranju se ne mogu dati.

U pretkliničkim ispitivanjima je primijećena deplecija timusa (pogledati dio 5.3).

Način primjene

Preporučena doza lijeka Adcetris daje se infuzijom u trajanju od 30 minuta.

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaženju lijeka prije upotrebe, pogledati dio 6.6.

Lijek Adcetris se ne smije primijeniti kao brza intravenska infuzija ili u bolusu. Lijek Adcetris treba da se primjenjuje kroz posebnu intravensku liniju i ne smije se miješati sa drugim ljekovima (pogledati dio 6.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena bleomicina i lijeka Adcetris uzrokuje plućnu toksičnost (pogledati dio 4.5).

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Kod pacijenata liječenih lijekom Adcetris može doći do reaktivacije virusa John Cunningham (engl. John Cunningham virus, JCV) i posljedične progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) sa mogućim smrtnim ishodom. PML je zabilježena kod pacijenata koji su liječeni brentuksimab vedotinom nakon što su prethodno primili više hemioterapijskih protokola. PML je rijetka demijelinizirajuća bolest centralnog nervnog sistema koja nastaje zbog reaktivacije latentnog JCV i često ima smrtni ishod.

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihejvioralnih znakova i simptoma koji mogu upućivati na PML. U slučaju sumnje na PML, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Adcetris. Predložene metode procjene PML uključuju konsultaciju neurologa, nalaz magnetne rezonance mozga uz primjenu gadolinijuma i analizu cerebrospinalnog likvora na prisustvo JCV DNK virusa primjenom metode lančane reakcije polimeraze (PCR) ili biopsiju mozga uz dokazano prisustvo JCV. Negativni JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procjena mogu biti potrebni, ukoliko nije moguće uspostaviti odgovarajuću dijagnozu. Liječenje lijekom Adcetris treba trajno prekinuti ako se potvrdi dijagnoza PML.

Ljekar treba da obrati posebnu pažnju na simptome koji mogu upućivati na PML, a koje pacijent možda nije uočio (npr. kognitivni, neurološki ili psihijatrijski simptomi).

Pankreatitis

Akutni pankreatitis je zapažen kod pacijenata liječenih lijekom Adcetris. Prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodima.

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave novog ili pogoršanja postojećeg bola u abdomenu, koji može da ukazuje na akutni pankreatitis. Procjena pacijenta može da uključi fizikalni nalaz, laboratorijsko određivanje vrijednosti amilaze u serumu i lipaze u serumu i snimanje abdomena, poput ultrazvuka, kao i druge odgovarajuće dijagnostičke mjere. Lijek Adcetris treba povezati sa svakim slučajem suspektnog akutnog pankreatitisa i lijek treba obustaviti ukoliko se potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa.

Plućna toksičnost

Slučajevi plućne toksičnosti, uključujući pneumonitis, intersticijsku bolest pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), neki sa smrtnim ishodom, bili su prijavljeni kod pacijenata koji su primali lijek Adcetris. Iako nije utvrđena uzročna povezanost sa lijekom Adcetris, rizik od plućne toksičnosti se ne može isključiti. U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), treba sprovesti brzu dijagnostičku procjenu i pacijenta treba liječiti na odgovarajući način. Razmotriti odlaganje sljedeće primjene lijeka Adcetris tokom procjene i dok se simptomi ne poboljšaju.

Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije

Kod pacijenata liječenih lijekom Adcetris zabilježene su ozbiljne infekcije, kao što su pneumonija, stafilokokna bakterijemija, sepsa/septički šok (uključujući smrtne ishode) i herpes zoster, citomegalovirus (CMV) (reaktivacija), kao i oportunističke infekcije, kao što su pneumonija uzrokovana gljivicom Pneumocystis jiroveci i oralna kandidijaza. Pacijente treba pažljivo nadzirati tokom liječenja, zbog moguće pojave ozbiljnih i oportunističkih infekcija.

Reakcije povezane sa infuzijom

Zabilježene su rane i kasne reakcije povezane sa infuzijom (engl. infusion-related reactions, IRR), kao i anafilaktičke reakcije.

Pacijente treba pažljivo nadzirati tokom i nakon infuzije. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije, upotrebu lijeka Adcetris treba odmah i trajno prekinuti i primijeniti odgovarajuće medikamentozno liječenje.

U slučaju pojave reakcija povezanih sa infuzijom, infuziju treba prekinuti i uvesti odgovarajuće medikamentozno liječenje. Infuzija se može ponovno započeti manjom brzinom nakon povlačenja simptoma.

Pacijentima koji su prethodno imali reakciju povezanu sa infuzijom prije sljedećih infuzija treba dati premedikaciju. Premedikacija može uključivati paracetamol, antihistaminik i kortikosteroid.

Reakcije povezane sa infuzijom češće su i teže kod pacijenata sa antitijelima na brentuksimab vedotin (pogledati dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) zabilježen je tokom upotrebe lijeka Adcetris. Rizik od lize tumora prisutan je kod pacijenata sa brzorastućim tumorima i sa velikom tumorskom masom. Ove pacijente treba pažljivo nadgledati i liječiti u skladu sa dobrom kliničkom praksom. Liječenje sindroma lize tumora može uključivati odgovarajuću hidrataciju, praćenje funkcije bubrega, korekciju abnormalnih vrijednosti elektrolita, terapiju hiperurikemije i druge suportivne mjere liječenja.

Periferna neuropatija

Liječenje lijekom Adcetris može da uzrokuje perifernu neuropatiju, i senzornu i motornu. Periferna neuropatija uzrokovana lijekom Adcetris obično je posljedica kumulativne izloženosti lijeku i u većini slučajeva je reverzibilna. U kliničkim studijama, većina pacijenata je imala poboljšanje ili potpuni nestanak simptoma (pogledati dio 4.8). Pacijente treba nadgledati zbog simptoma neuropatije, kao što su hipoestezija, hiperestezija, parestezija, nelagodnost, osjećaj žarenja, neuropatski bol ili slabost. Kod pacijenata sa novonastalom perifernom neuropatijom ili pogoršanjem postojeće može biti potrebno odložiti primjenu ili smanjiti dozu lijeka Adcetris ili prekinuti liječenje (pogledati dio 4.2).

Hematološka toksičnost

U toku upotrebe lijeka Adcetris mogu nastati anemija 3. ili 4. stepena, trombocitopenija i dugotrajna (≥1 nedjelje) neutropenija 3. ili 4. stepena. Prije primjene svake naredne doze, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku. Ako se razvije neutropenija 3. ili 4. stepena, pogledati dio 4.2.

Febrilna neutropenija

U toku liječenja lijekom Adcetris zabilježena je febrilna neutropenija (povišena tjelesna temperatura nepoznatog porijekla bez klinički ili mikrobiološki dokazane infekcije sa apsolutnim brojem neutrofila < 1,0 x 109/l, povišenom tjelesnom temperaturom ≥ 38,5°C; ref. CTCAE v3). Prije primjene svake naredne doze lijeka, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave povišene tjelesne temperature koju treba liječiti u skladu sa dobrom kliničkom praksom, ukoliko se razvije febrilna neutropenija.

U kombinovanom liječenju sa AVD-om ili CHP, starije životno doba je predstavljalo faktor rizika za febrilnu neutropeniju. Kada se lijek Adcetris koristi u kombinaciji sa AVD-om ili CHP, preporučuje se primjena primarne profilakse sa G-CSF, počevši od prve doze kod svih pacijenata, bez obzira na starosno doba.

Ozbiljne kožne neželjene reakcije (SCARs – Severe Cutaneous Adverse Reactions)

U toku liječenja lijekom Adcetris zabilježene su ozbiljne kožne neželjene reakcije (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions) uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Za SJS i TEN su prijavljeni smrtni ishodi. Ako nastane SJS, TEN ili DRESS, liječenje lijekom Adcetris treba prekinuti i primijeniti odgovarajuću terapiju.

Gastrointestinalne komplikacije

Kod pacijenata liječenih lijekom Adcetris zabilježene su gastrointestinalne komplikacije, uključujući intestinalnu opstrukciju, ileus, enterokolitis, neutropenijski kolitis, eroziju, ulkus, perforaciju i krvarenje, neke od njih sa smrtnim ishodom. U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih gastrointestinalnih simptoma, treba sprovesti brzu dijagnostičku procjenu i odgovarajuće liječenje.

Hepatotoksičnost

Uz primjenu lijeka Adcetris prijavljena je hepatotoksičnost u obliku povećanja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST). Bilo je i ozbiljnih slučajeva hepatotoksičnosti, uključujući smrtne ishode. Već postojeća bolest jetre, komorbiditeti i istovremeno primijenjeni ljekovi takođe mogu da povećaju rizik. Prije početka liječenja, potrebno je ispitati funkciju jetre i redovno je pratiti kod pacijenata koji primaju lijek Adcetris. Kod pacijenata kod kojih se ispolji hepatotoksičnost može da bude potrebno odlaganje primjene doze, promjena doze ili obustavljanje primjene lijeka Adcetris.

Hiperglikemija

Hiperglikemija je zabilježena tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa povećanim indeksom tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) sa dijabetes melitusom ili bez njega u anamnezi. Međutim, kod svakog pacijenta koji je imao epizodu hiperglikemije treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u serumu. Ako je klinički indikovano, treba započeti liječenje dijabetes melitusa.

Ekstravazacija na mjestu primjene infuzije

Tokom intravenske infuzije, uočena je pojava ekstravazacije. Uzevši u obzir mogućnost ekstravazacije, preporučuje se pažljivo pratiti mjesto primjene infuzije, zbog moguće infiltracije tokom primjene lijeka.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre. Dostupni podaci pokazuju da klirens MMAE može biti narušen kod teškog oštećenja funkcije bubrega, oštećenja jetre i niskih koncentracija albumina u serumu (pogledati dio 5.2).

CD30+ CTCL

Veličina uticaja liječenja drugih podtipova CD30+ CTCL, osim fungoidne mikoze (engl. mycosis fungoides, MF) i primarnog kožnog anaplastičnog limfoma velikih ćelija (eng. primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, pcALCL), nije jasna zbog nedostatka dokaza visokog nivoa. U dva ispitivanja lijeka Adcetris faze II sa jednom grupom, aktivnost bolesti je pokazana u podtipovima Sézary sindroma (SS), limfomatoidne papuloze (LyP) i CTCL-a miješane histologije.

Ovi podaci upućuju na to da se efikasnost i bezbjednost mogu ekstrapolirati na druge podtipove CD30+ CTCL-a. Ipak, lijek Adcetris se mora koristiti sa oprezom kod ostalih pacijenata sa CD30+ CTCL-om nakon pažljive procjene potencijalne koristi i rizika na individualnoj osnovi (pogledati dio 5.1).

Pomoćne supstance

Natrijum

Ovaj lijek sadrži 13,2 mg natrijuma po bočici, što odgovara 0,7% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Interakcije sa ljekovima koji se metabolišu preko CYP3A4 (inhibitori/induktori CYP3A4)

Istovremena upotreba brentuksimab vedotina sa ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, povećala je izloženost antimikrotubularnom lijeku MMAE za približno 73% i nije promijenila izloženost brentuksimab vedotinu u plazmi. Zato istovremena upotreba brentuksimab vedotina sa jakim inhibitorima CYP3A4 i P-gp može povećati incidencu neutropenije. Ako se razvije neutropenija, pogledati Tabele 1 i 2 za preporuke za doziranje kod neutropenije (pogledati dio 4.2).

Istovremena primjena brentuksimab vedotina sa rifampicinom, jakim induktorom CYP3A4, nije promijenila izloženost brentuksimab vedotinu u plazmi. Iako su farmakokinetički podaci ograničeni, čini se da istovremena primjena rifampicina smanjuje koncentraciju metabolita MMAE u plazmi koji se mogu ispitati.

Istovremena primjena midazolama, supstrata CYP3A4, sa brentuksimab vedotinom nije promijenila metabolizam midazolama, pa se zato ne očekuje da će brentuksimab vedotin promijeniti izloženost ljekova koji se metabolišu preko CYP3A4 enzima.

Doksorubicin, vinblastin i dakarbazin (AVD)

Farmakokinetika konjugata antitijela i lijeka (engl. antibody drug conjugate, ADC) i MMAE u serumu i plazmi nakon primjene brentuksimab vedotina u kombinaciji sa AVD-om bile su slične kao kod primjene monoterapije.

Istovremena primjena brentuksimab vedotina nije imala uticaj na izloženost u plazmi AVD-u.

Ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon (CHP)

Farmakokinetika konjugata antitijela i lijeka (ADC) i MMAE u serumu i plazmi nakon primjene brentuksimab vedotina u kombinaciji sa CHP-om bile su slične kao kod primjene monoterapije.

Istovremena primjena brentuksimab vedotina nije imala uticaj na izloženost u plazmi CHP.

Bleomicin

Formalna ispitivanja interakcije brentuksimab vedotina i bleomicina (B) nijesu sprovedena. U ispitivanju faze I za određivanje doze i bezbjednosti primjene (SGN35-009), kod 11 od 25 pacijenata (44%) koji su primali brentuksimab vedotin istovremeno sa ABVD-om primijećena je neprihvatljiva plućna toksičnost (uključujući 2 smrtna ishoda). Nije bilo prijavljenih slučajeva toksičnosti ili smrtnih ishoda pri kombinovanom liječenju brentuksimab vedotinom i AVD-om. Zato je istovremena primjena lijeka Adcetris sa bleomicinom kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste dvije efektivne metode kontracepcije tokom liječenja lijekom Adcetris i do 6 mjeseci nakon liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi lijeka Adcetris kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).

Lijek Adcetris se ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus. Ako je trudnicu neophodno liječiti, treba je jasno upozoriti na moguće rizike za fetus.

Vidjeti u nastavku teksta dio o plodnosti, koji se odnosi na savjete ženama čiji se partneri liječe lijekom Adcetris.

Dojenje

Nije poznato da li se brentuksimab vedotin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti.

Potrebno je odlučiti da li je potrebno prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja ovim lijekom, uzimajući u obzir mogući rizik dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima, liječenje brentuksimab vedotinom dovelo je do testikularne toksičnosti, što može promijeniti plodnost kod muškaraca. Pokazalo se da MMAE ima aneugenične osobine (pogledati dio 5.3).

Zato se muškarcima koji se liječe ovim lijekom savjetuje da prije liječenja daju uzorke sperme na zamrzavanje i čuvanje. Muškarcima koji se liječe ovim lijekom savjetuje se da ne planiraju potomstvo tokom liječenja i do 6 mjeseci nakon posljednje doze.

Lijek Adcetris može umjereno uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (npr. vrtoglavica); pogledati dio 4.8.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil lijeka Adcetris zasnovan je na do danas dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja, projekta Programa imenovanih pacijenata (eng. Named Patient Program - NPP) i postmarketinškog iskustva. Učestalost neželjenih reakcija koje su opisane u daljem tekstu i u Tabeli 5 određena je na osnovu podataka prikupljenih iz kliničkih ispitivanja.

Monoterapija

U objedinjenim podacima o primjeni lijeka Adcetris kao monoterapije u ispitivanjima HL-a, sALCL- a i CTCL-a (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 i C25007, pogledati dio 5.1), najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) bile su infekcije, periferna senzorna neuropatija, mučnina, umor, dijareja, pireksija, infekcija gornjeg respiratornog trakta, neutropenija, osip, kašalj, povraćanje, artralgija, periferna motorna neuropatija, reakcije povezane s infuzijom, pruritus, konstipacija, dispneja, gubitak tjelesne mase, mialgija i bol u abdomenu.

Ozbiljne neželjene reakcije javile su se kod 12% pacijenata. Učestalost jedinstvenih ozbiljnih neželjenih reakcija bila je ≤ 1%.

Neželjeni događaji su doveli do prekida liječenja kod 24% pacijenata koji su primali lijek Adcetris.

Podaci o bezbjednosti primjene kod pacijenata koji su ponovo liječeni lijekom Adcetris (SGN35-006, pogledati dio 5.1) odgovarali su onima uočenim u kombinovanim pivotalnim ispitivanjima faze 2, uz izuzetak periferne motorne neuropatije, koja je imala veću incidencu (28% u odnosu na 9% u pivotalnim ispitivanjima faze 2) i primarno je bila težine 2. stepena. Takođe, kod pacijenata je uočena veća incidenca pojave artralgije, anemije 3. stepena, kao i bolova u leđima u poređenju sa pacijentima u kombinovanim pivotalnim ispitivanjima faze 2.

Podaci o bezbjednosti primjene kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom HL kojima nijesu transplantirane autologne matične ćelije i koji su bili liječeni preporučenom dozom od 1,8 mg/kg svake tri nedjelje u ispitivanju faze 4 sa jednom grupom (n=60), ispitivanju faze 1 povećanja doze i kliničke farmakologije (n=15 pacijenata) i u NPP (n=26 pacijenata) (pogledati dio 5.1) bili su u skladu sa bezbjednosnim profilom primjene u pivotalnim kliničkim ispitivanjima.

Kombinovana terapija

Podatke o bezbjednosti hemioterapeutika (doksorubicin, vinblastin i dakarbazin (AVD) ili ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon (CHP)) koji se primjenjuju u kombinaciji sa lijekom Adcetris potražite u njihovim sažecima karakteristika lijeka.

Tokom ispitivanja lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji kod 662 pacijenta sa neliječenim, uznapredovalim HL-om, (C25003) i 223 pacijenta sa prethodno neliječenim CD30+ perifernim T-ćelijskim limfomom (PTCL) (SGN35-014), najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) bile su: infekcija, neutropenija, periferna senzorna neuropatija, mučnina, konstipacija, povraćanje, dijareja, umor, pireksija, alopecija, anemija, gubitak tjelesne mase, stomatitis, febrilna neutropenija, bolovi u trbuhu, smanjen apetit, nesanica, bolovi u kostima, osip, kašalj, dispneja, artralgija, mialgija, bolovi u leđima, periferna motorna neuropatija, infekcija gornjih respiratornih puteva i vrtoglavica.

Pacijenti koji su primali kombinovanu terapiju sa lijekom Adcetris, ozbiljne neželjene reakcije su se javile kod 34% pacijenata. Ozbiljne neželjene reakcije zabilježene kod ≥ 3% pacijenata uključuju febrilnu neutropeniju (15%), pireksiju (5%) i neutropeniju (3%).

Neželjeni događaji su uzrokovali prekid liječenja kod 10% pacijenata. Neželjeni događaji koji su bili razlog prekida liječenja kod ≥ 2% pacijenata uključuju perifernu senzornu neuropatiju i perifernu neuropatiju.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije lijeka Adcetris navedene su prema klasifikaciji sistema organa MedDRA-e i preporučenim terminima (pogledati Tabelu 5). U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema kategorijama učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 5: Neželjene reakcije lijeka Adcetris

• Predstavlja skup preporučenih termina.
• Toksična epidermalna nekroliza nije zabilježena tokom primjene kombinovane terapije.
• Ekstrazavacija može uzrokovati crvenilo kože, bol, oticanje, pojavu mjehurića, eksfolijaciju ili celulitis na mjestu ili oko mjesta primjene infuzije.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Neutropenija i febrilna neutropenija

Monoterapija

U kliničkim studijama, neutropenija je dovela do odlaganja primjene doze kod 13% pacijenata. Neutropenija 3. stepena je prijavljena kod 13%, a 4. stepena kod 5% pacijenata. Ni kod jednog pacijenta nije bilo potrebno smanjenje doze ili prekid liječenja zbog neutropenije.

U toku ovog liječenja može nastati teška i dugotrajna (≥ 1 nedjelje) neutropenija koja može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija. Febrilna neutropenija je prijavljena kod < 1% pacijenata (pogledati dio 4.2).

U populaciji pivotalne faze 2 (SG035-0003 i SG035-0004), medijana trajanja neutropenije 3. stepena ili 4. stepena bila je ograničena (1 nedjelja); 2% pacijenata imalo je neutropeniju 4. stepena koja je trajala ≥ 7 dana. Manje od polovine pacijenata u pivotalnoj fazi 2 sa neutropenijom 3. stepena ili 4. stepena imalo je vremenski povezane infekcije, a većina vremenski povezanih infekcija bila je 1. stepena ili 2. stepena.

Kombinovana terapija

U kliničkim ispitivanjima lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji, primjena sljedeće doze je zbog neutropenije odložena kod 19% pacijenta. Neutropenija 3. stepena je prijavljena kod 17% pacijenata, a neutropenija 4. stepena je prijavljena kod 41% pacijenata. Kod dva posto pacijenata doza se morala smanjiti, a kod < 1% pacijenta terapija sa jednim ili više ispitivanih ljekova je zbog neutropenije prekinuta.

Febrilna neutropenija je prijavljena kod 20% pacijenata koji nijesu primili primarnu profilaksu sa G-CSF (pogledati dio 4.2). Učestalost febrilne neutropenije kod pacijenata koji su primili primarnu profilaksu sa G-CSF bila je 13%.

Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije

Monoterapija

U kliničkim studijama, prijavljene su ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije kod 10% pacijenata, dok su sepsa ili septički šok prijavljeni kod < 1% pacijenata. Najčešće prijavljivane oportunističke infekcije su herpes zoster i herpes simplex.

Kombinovana terapija

U kliničkim ispitivanjima lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji javile su se ozbiljne infekcije, uključujući i oportunističke, kod 15% pacijenata; sepsa, neutropenijska sepsa, septički šok ili bakterijemija pojavili su se kod 4% pacijenata. Najčešće prijavljivane oportunističke infekcije bile su infekcije herpes virusom.

Periferna neuropatija

Monoterapija

U kliničkim studijama neuropatija se tokom liječenja pojavila kod 57% populacije, a periferna motorna neuropatija se pojavila kod 13% pacijenata. Periferna neuropatija je dovela do prekida terapije kod 15%, smanjenja doze kod 15% i odlaganja primjene doze kod 16% pacijenata. Kod pacijenata kod kojih se javila periferna neuropatija medijana vremena do pojave periferne neuropatije bila je 12 nedjelja. Medijana trajanja liječenja pacijenata koji su liječenje prekinuli zbog periferne neuropatije bila je 11 ciklusa.

Među pacijentima koji su razvili perifernu neuropatiju u pivotalnim ispitivanjima faze 2 (SG035-0003 i SG035-0004) i u randomizovanim ispitivanjima faze 3 (SGN35-005 i C25001) u kojima se ispitivala monoterapija, medijana praćenja od kraja liječenja do posljednje procjene kretala se od 48,9 do 98 nedjelja. U vrijeme posljednje procjene, kod većine pacijenta (82-85%) koji su razvili perifernu neuropatiju, simptomi periferne neuropatije su se povukli ili poboljšali. Medijana vremena od početka do povlačenja ili poboljšanja za sve događaje iznosila je između 16 i 23,4 nedjelje.

U grupi pacijenata sa relapsom ili refraktornim HL ili sALCL koji su ponovo liječeni lijekom Adcetris (SGN35-006), većina pacijenata (80%) je takođe imalo poboljšanje ili nestanak simptoma periferne neuropatije u vrijeme posljednje procjene.

Kombinovana terapija

U kliničkim ispitivanjima lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji sa AVD, neuropatija nastala tokom liječenja koja je zahtijevala zbrinjavanje pojavila se kod 67% pacijenata; periferna motorna neuropatija pojavila se kod 11% pacijenata. Periferna neuropatija uzrokovala je prekid liječenja kod 7% pacijenata, smanjenje doze kod 21 pacijenata, a odlaganje primjene doze lijeka kod 1% pacijenata. Kod pacijenata kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana vremena do pojave periferne neuropatije iznosila je 8 nedjelja od početka liječenja. Pacijenti kod kojih je liječenje prekinuto zbog periferne neuropatije, primili su, prije prekida primjene jednog ili više ljekova, kombinovanu terapiju lijekom Adcetris+AVD (A+AVD) sa medijanom broja primijenjenih doza koja je iznosila 8.

Među pacijentima kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana vremena od kraja liječenja do posljednje posjete iznosila je oko 91 nedjelju. Pri posljednjoj posjeti, većina pacijenata (76%) kod kojih se pojavila periferna neuropatija prijavila je povlačenje ili poboljšanje simptoma periferne neuropatije. Medijana vremena od pojave do povlačenja ili poboljšanja simptoma periferne neuropatije je iznosila 10 nedjelja (u rasponu od 0 do 139 nedjelja).

U kliničkim ispitivanjima lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji sa CHP, neuropatija nastala tokom liječenja koja je zahtijevala zbrinjavanje pojavila se kod 52% pacijenata; periferna motorna neuropatija pojavila se kod 9% pacijenata. Periferna neuropatija uzrokovala je prekid liječenja kod 1% pacijenata, smanjenje doze kod 7%, a odlaganje primjene doze lijeka kod < 1% pacijenata. Kod pacijenata kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana vremena do pojave periferne neuropatije iznosila je 9,1 nedjelju od početka liječenja. Pacijenti kod kojih je liječenje prekinuto zbog periferne neuropatije, primili su, prije prekida primjene jednog ili više lijekova, kombinovanu terapiju lijekom Adcetris+CHP (A+CHP) sa medijanom broja primijenjenih doza koji je iznosila 5.

Među pacijentima kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana vremena od kraja liječenja do posljednje posjete iznosila je oko 177 nedjelja. Pri posljednjoj posjeti, 64% pacijenata kod kojih se pojavila periferna neuropatija prijavilo je povlačenje ili poboljšanje simptoma periferne neuropatije. Medijana vremena od pojave do povlačenja ili poboljšanja simptoma periferne neuropatije je iznosila 19,0 nedjelja (u rasponu od 0 do 205 nedjelja).

Reakcije povezane sa infuzijom

Monoterapija

Reakcije povezane sa infuzijom kao što su glavobolja, osip, bol u leđima, povraćanje, drhtavica, mučnina, dispneja, pruritus i kašalj su prijavljene kod 12% pacijenata. Zabilježene su anafilaktičke reakcije (pogledati dio 4.4). Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati, ali nijesu ograničeni na urtikariju, angioedem, hipotenziju i bronhospazam.

Kombinovana terapija

Reakcije povezane sa infuzijom, kao što su glavobolja, osip, bol u leđima, povraćanje, drhtavica, mučnina, dispneja, pruritus, kašalj, bol na mjestu primjene infuzije i pireksija, prijavljene su kod 8% pacijenata. Zabilježene su anafilaktičke reakcije (pogledati dio 4.4). Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati, ali nijesu ograničeni na urtikariju, angioedem, hipotenziju i bronhospazam.

Imunogenost

U kliničkim studijama, pacijenti su periodično testirani na antitijela na brentuksimab vedotin elektrohemiluminiscentnim imuno metodama. Prijavljena je povećana incidenca reakcija povezanih sa infuzijom kod pacijenata sa stalno pozitivnim antitijelima na brentuksimab vedotin u poređenju sa pacijentima kod kojih su antitijela prolazno pozitivna ili negativna.

Prisustvo antitijela na brentuksimab vedotin nije povezano sa klinički značajnim smanjenjem koncentracija brentuksimab vedotina u serumu i nije dovelo do smanjenja efikasnosti brentuksimab vedotina. Iako prisustvo antitijela na brentuksimab vedotin ne ukazuje na nastanak reakcija povezanih sa infuzijom, veća incidenca reakcija povezanih sa infuzijom bila je primijećena kod pacijenata koji su stalno imali pozitivna ADA u odnosu na pacijente kod kojih su ADA bila prolazno pozitivna i onih kod kojih ADA nikad nijesu bila pozitivna.

Ispitivanje monoterapije C25002

Kod pedijatrijskih pacijenata koji su potvrđeno bili pozitivni na antitijela na lijek pokazao se trend povećanog klirensa brentuksimab vedotina. Nijedan pacijent uzrasta < 12 godina (0 od 11) nije postao trajno pozitivan na antitijela na lijek, dok su trajno pozitivna na antitijela na lijek postala 2 pacijenta uzrasta ≥ 12 godina (2 od 23).

Ispitivanje kombinovane primjene C25004

Stopa ADA-pozitivnih ispitanika bila je niska u ispitivanju C25004; 4 pacijenta (uzrasta ≥ 12 godina) od 59 pacijenata postali su prolazno pozitivni na ADA, a nijedan pacijent nije postao trajno pozitivan na ADA. Zbog malog broja pacijenata prolazno pozitivnih na ADA, uticaj ADA na efikasnost je neuvjerljiva.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje monoterapije C25002

Bezbjednost primjene je procijenjena u ispitivanju faze 1/2 na pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 7-17 godina (n=36) sa relapsnim ili refraktornim (r/r) HL i sALCL (pogledati dio 5.1). U ovoj studiji, kod 36 pacijenata, nijesu zabilježena nova bezbjednosna pitanja.

Ispitivanje kombinovane primjene C25004

Bezbjednost primjene je procijenjena tokom otvorene, multicentrične studije na 59 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6-17 godina sa prethodno neliječenim klasičnim CD30+ HL u uznapredovalom stadijumu u kombinaciji sa hemioterapijom (pogledati dio 5.1). U ovom ispitivanju nijesu prijavljeni novi bezbjednosni problemi. Najčešća ozbiljna neželjena reakcija prijavljena u ovom ispitivanju bila je febrilna neutropenija (17%). Profilaksa G-CSF-om razmatrana je prema ljekarskom nahođenju. Događaji periferne neuropatije (prema standardizovanom MedDRA upitniku) prijavljeni su kod 24 % pedijatrijska pacijenta u ovom ispitivanju.

Stariji pacijenti

Monoterapija

Bezbjednosni profil lijeka kod starijih pacijenata je bio konzistentan sa onim kod odraslih pacijenata. Međutim, stariji pacijenti mogu biti podložniji događajima kao što su upala pluća, neutropenija i febrilna neutropenija.

Kombinovana terapija

Incidenca neželjenih događaja kod starijih pacijenata, (≥ 60 godina; n = 186 [21%]) bila je slična u svim terapijskim režimima. Ozbiljniji neželjeni događaji i prilagođavanje doziranja (uključujući odlaganje doze, smanjenje doze i prekid liječenja) bile su češće prijavljene kod starijih pacijenata u poređenju sa ukupnom ispitivanom populacijom. Starija životna dob bila je faktor rizika za razvoj febrilne neutropenije kod pacijenata u oba režima liječenja. Kod starijih pacijenata koji su primili primarnu profilaksu sa G-CSF incidenca neutropenije i febrilne neutropenije bila je manja u poređenju sa pacijentima koji nijesu primili primarnu profilaksu sa G-CSF.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema poznatog antidota za predoziranje lijekom Adcetris. U slučaju predoziranja, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti zbog neželjenih reakcija, posebno neutropenije i potrebno je primijeniti suportivnu terapiju (pogledati dio 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; monoklonska antitijela

ATC kod: L01FX05

Mehanizam dejstva

Brentuksimab vedotin je ADC kojim se antineoplastični lijek selektivno dostavlja u tumorske ćelije koje eksprimiraju CD 30 antigen i dovodi do apoptoze tih ćelija. Pretklinički podaci pokazuju da biološko djelovanje brentuksimab vedotina uključuje nekoliko koraka. Vezivanjem ADC za CD30 na površini ćelije započinje internalizacija ADC-CD30 kompleksa, koji se zatim prenosi u lizozomski dio. U ćeliji se proteolitičkim cijepanjem iz kompleksa oslobađa jedina definisana aktivna supstanca, MMAE. Vezivanje MMAE za tubulin narušava mrežu mikrotubula unutar ćelije, izaziva zastoj ćelijskog ciklusa i dovodi do apoptoze tumorskih ćelija koje eksprimiraju CD30 antigen.

Tumorske ćelije klasičnog HL, sALCL i podtipova CTCL (uključujući MF i pcALCL) eksprimiraju CD30 kao antigen na svojoj površini nezavisno od stadijuma bolesti, linije liječenja ili statusa transplanta. Ove karakteristike čine CD30 pogodnom metom za terapijske intervencije. Zbog svog mehanizma dejstva usmjerenog na CD30, brentuksimab vedotin može da nadjača hemiorezistenciju, jer je CD30 dosljedno izražen kod pacijenata koji su refraktorni na više različitih antineoplastičnih ljekova, bez obzira na prethodni status transplantacije. Mehanizam dejstva brentuksimab vedotina usmjeren na CD30, dosljedno eksprimiranje CD30 tokom cijelog trajanja klasičnog HL, sALCL i CD30+ CTCL bolesti kao i terapijski rasponi i klinički dokazi kod maligniteta pozitivnih na CD30 nakon višestrukih linija liječenja čine biološku osnovu za primjenu brentuksimab vedotina kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog HL, sALCL sa prethodnim ASCT (eng. autologous stem cell transplant, ASCT) ili bez njega i CD30+ CTCL nakon 1 prethodne sistemske terapije.

Nije isključeno da i druge funkcije antitijela doprinose ovom mehanizmu dejstva.

Farmakodinamska dejstva

Elektrofiziologija srca

Procjena bezbjednosti primjene lijeka po srce je sprovedena kod 46 od ukupno 52 pacijenta sa hematološkim malignitetima sa eksprimiranim CD30 koji su primali 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina svake 3 nedjelje u sklopu otvorenog, multicentričnog ispitivanja faze I sa jednom grupom pacijenata. Primarni cilj bio je procjena dejstva brentuksimab vedotina na repolarizaciju srčanih komora, a predefinisana primarna analiza bila je promjena QTc od početne do više vremenskih tačaka u ciklusu 1.

Gornji 90% interval pouzdanosti (CI) srednje vrijednosti dejstva na QTc interval iznosio je < 10 milisekundi u svakom ciklusu 1 i ciklusu 3 nakon početne vremenske tačke. Ovi podaci pokazuju da nema klinički važnog produženja QT intervala uzrokovanog brentuksimab vedotinom primijenjenim u dozi od 1,8 mg/kg svake 3 nedjelje kod pacijenata sa malignitetom koji imaju CD30-ekspresiju.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Hočkinov limfom

Ispitivanje C25003

Efikasnost i bezbjednost lijeka Adcetris ocijenjeni su u randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju sa dvije grupe na 1334 pacijenata sa prethodno neliječenim, uznapredovalim HL, u kombinaciji sa hemioterapijom (doksorubicin [A], vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]). Pacijenti sa nodularnim predominantno limfocitnim HL (NLPHL) bili su isključeni iz ispitivanja. Svi pacijenti su imali histološki potvrđenu CD30 pozitivnu bolest. Šezdeset dva posto pacijenata imalo je ekstranodalnu bolest. Od 1334 pacijenata, 664 je randomizovano u grupi koja je primala lijek Adcetris + AVD, a 670 je randomizovano na ABVD (doksorubicin [A], bleomicin [B], vinblastin [V] i dakarbazin [D]) i stratifikovano po broju rizičnih faktora prema Međunarodnom projektu za procjenu prognostičkih faktora (engl. International Prognostic Factor Project - IPFP) i regijama. Pacijenti su 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa primali 1,2 mg/kg lijeka Adcetris u obliku 30 minutne infuzije + doksorubicin 25 mg/m2, vinblastin 6 mg/m2 i dakarbazin 375 mg/m2. Medijana primljenih ciklusa bila je 6 (raspon 1 do 6 ciklusa). U tabeli 6 su sažete početne karakteristike pacijenata i bolesti. Nije bilo značajnih razlika u karakteristikama pacijenata i bolesti između dva kraka ispitivanja.

Tabela 6: Sažeti prikaz početnih karakteristika pacijenata i bolesti u ispitivanju faze III kod prethodno neliječenih pacijenata sa HL

aOdređivanje stadijuma prema Ann Arbor

bIPFP = Međunarodni projekat za procjenu prognostičkih faktora

Primarni cilj ispitivanja C25003 je bio modifikovano preživljavanje bez progresije bolesti (mPFS), prema grupi za nezavisnu procjenu (engl. independent review facility, IRF), definisano vremenom proteklim od randomizacije do progresije bolesti, smrti ili dokaza o nepotpunom odgovoru na terapiju (non-CR) prema IRF nakon završetka primjene prve linije terapije, praćeno sljedećom antitumorskom terapijom. Trenutak modifikovanog događaja bio je datum prve PET pretrage nakon završetka prve linije terapije koja je pokazala odsutstvo kompletnog odgovora (CR), definisano Deauville-ovim skorom ≥ 3. Medijana modifikovanog PFS-a prema IRF procjeni nije postignuta ni u jednoj terapijskoj grupi. Rezultati u grupi pacijenata sa namjerom liječenja (ITT) pokazali su statističko poboljšanje u modifikovanom PFS-u za terapijski režim lijek Adcetris + AVD, uz stratifikovani odnos rizika od 0,770 (95% CI, 0,603; 0,983, p = 0,035), što ukazuje na 23% manji rizik modifikovanih PFS događaja pri primjeni režima lijeka Adcetris + AVD naspram terapije sa ABVD.

U Tabeli 7 su prikazani rezultati efikasnosti prema modifikovanom PFS i ukupnom preživljavanju (OS) u ITT populaciji.

Monoterapija

Farmakokinetika brentuksimab vedotina je bila procijenjena u ispitivanjima faze I i u analizi populacione farmakokinetike kod 314 pacijenata. U svim kliničkim ispitivanjima brentuksimab vedotin je bio primijenjen kao intravenska infuzija.

Maksimalne koncentracije (Cmax) brentuksimab vedotin ADC su obično bile zabilježene na kraju infuzije ili u vremenskoj tački uzimanja uzorka koja je bila najbliža završetku infuzije. Multieksponencijalni pad koncentracije ADC u serumu bio je zabilježen uz terminalno poluvrijeme eliminacije od približno 4 do 6 dana. Izloženost je bila približno proporcionalna dozi. Minimalno do nikakvo nakupljanje ADC je bilo zabilježeno nakon višestrukih doza kod rasporeda primjene svake 3 nedjelje, što je u skladu sa procjenom terminalnog poluvremena. Vrijednost Cmax ADC-a nakon jedne doze od 1,8 mg/kg u ispitivanju faze Iiznosila je približno 31,98 mikrograma/ml, a vrijednost PIK (površina ispod krive) 79,41 mikrograma/ml po danu.

MMAE je glavni metabolit brentuksimab vedotina. Medijana vrijednosti Cmax MMAE nakon samo jedne doze od 1,8 mg/kg ADC u ispitivanju faze I bila je približno 4,97 nanograma/ml, vrijednost PIK-a 37,03 nanograma/ml po danu, a vrijednost Tmax 2,09 dana. Nakon višestrukih doza brentuksimab vedotina, izloženost MMAE kod sljedećih doza smanjila se na približno 50% do 80% zabilježene izloženosti kod prve doze. MMAE se dalje metaboliše pretežno u jednako potentan metabolit; međutim, izloženost njemu je za red veličine manja nego ona za MMAE. Zbog toga je malo vjerovatno da ima bilo kakav značajan doprinos sistemskim uticajima MMAE.

U prvom ciklusu, veća izloženost MMAE bila je povezana sa apsolutnim smanjenjem broja neutrofila.

Kombinovana terapija

Farmakokinetika lijeka Adcetris u kombinaciji sa AVD procijenjena je u jednom ispitivanju faze III kod 661 pacijenta. Farmakokinetička analiza populacije pokazala je da farmakokinetika lijeka Adcetris u kombinaciji sa AVD odgovara onoj u monoterapiji.

Nakon višestruke primjene intravenske infuzije 1,2 mg/kg brentuksimab vedotina svake dvije nedjelje, maksimalna koncentracija ADC-a u serumu je bila opažena na kraju infuzije, a eliminacija je pokazivala multieksponencijalni pad sa t1/2z od približno 4 do 5 dana. Maksimalna koncentracija MMAE u plazmi je primijećena 2 dana nakon infuzije, te je pokazala monoeksponencijalni pad sa t1/2z od približno 3 do 4 dana.

Nakon višestruke primjene intravenske infuzije od 1,2 mg/kg brentuksimab vedotina svake dvije nedjelje, stanje ravnoteže ADC i MMAE je postignuto do 3. ciklusa. U stanju ravnoteže, čini se da se farmakokinetika ADC-a nije mijenjala sa vremenom. Akumulacija ADC-a (prema analizi AUC14D između 1. i 3. ciklusa) bila je 1,27 puta veća. Izloženost MMAE (prema analizi AUC14D između 1. i 3. ciklusa) se sa vremenom smanjivala za približno 50%.

Farmakokinetika lijeka Adcetris u kombinaciji s CHP-om procijenjena je u jednom ispitivanju faze III kod 223 pacijenta (SGN35-014). Nakon višekratne doze infuzije lijeka Adcetris od 1,8 mg/kg svake 3 nedjelje, farmakokinetike ADC-a i MMAE-e bile su slične onoj kod monoterapije.

Distribucija

In vitro, vezivanje MMAE za proteine plazme u serumu ljudi kretalo se u rasponu od 68% do 82%. MMAE najvjerovatnije neće istisnuti ljekove ili biti istisnut ljekovima koji se u visokom procentu vezuju za proteine. In vitro, MMAE je bio supstrat P-gp i nije inhibirao P-gp u kliničkim koncentracijama.

Kod ljudi, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže iznosila je približno 6-10 l za ADC. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, tipični prividni centralni volumen distribucije za MMAE bio je 35,5 l.

Metabolizam

Očekuje se da ADC podliježe katabolizmu kao protein uz recikliranje ili eliminaciju sastavnih aminokiselina.

In vivo podaci kod životinja i ljudi pokazuju da se metaboliše samo mali dio MMAE oslobođenog iz brentuksimab vedotina. Koncentracije metabolita MMAE nijesu izmjerene u plazmi ljudi. Pokazalo se da je najmanje jedan metabolit MMAE efikasan in vitro.

MMAE je supstrat CYP3A4 i moguće CYP2D6. In vitro podaci pokazuju da se metabolizam nastalog MMAE odvija prvenstveno putem oksidacije pomoću CYP3A4/5. In vitro ispitivanja pomoću mikrozoma jetre ljudi pokazuju da MMAE inhibira samo CYP3A4/5 pri koncentracijama mnogo većim od onih postignutih tokom kliničke primjene. MMAE ne inhibira druge izooblike.

MMAE nije indukovao glavne enzime CYP450 u primarnim kulturama humanih hepatocita.

Eliminacija

ADC se eliminiše putem katabolizma uz uobičajni procijenjeni CL od 1,5 l/dan i poluvrijeme eliminacije od 4 do 6 dana.

Eliminacija MMAE je ograničena brzinom njegovog oslobađanja iz ADC, uobičajeni prividni CL bio je 19,99 l/dan, a poluvrijeme eliminacije MMAE 3-4 dana.

Ispitivanje izlučivanja sprovedeno je kod pacijenata koji su primali dozu od 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina. Približno 24% ukupnog MMAE primijenjenog u sklopu ADC tokom infuzije brentuksimab vedotina prisutno je u urinu i fecesu tokom razdoblja od jedne nedjelje. Od izmjerenog MMAE, približno 72% izlučeno je fecesom, a manja količina (28%) bila je izlučena urinom.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da je početna koncentracija albumina u serumu značajna kovarijabila klirensa MMAE. Klirens MMAE je bio dvostruko manji kod pacijenata sa niskim koncentracijama albumina u serumu od < 3,0 g/dl u poređenju sa pacijentima čije su koncentracije albumina u serumu bile u okvirima očekivanog raspona.

Oštećenje funkcije jetre

U istraživanju je ocijenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i MMAE nakon primjene 1,2 mg/kg lijeka Adcetris kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh A; n= 1), umjerenim (Child-Pugh B; n= 5) i teškim (Child-Pugh C; n= 1) oštećenjem funkcije jetre. U poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre, izloženost MMAE povećala se približno 2,3 puta (90% CI 1,27-4,12 puta) kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

U istraživanju je ocijenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i MMAE nakon primjene 1,2 mg/kg lijeka Adcetris kod pacijenata sa blagim (n=4), umjerenim (n=3) i teškim (n=3) oštećenjem funkcije bubrega. U poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, izloženost MMAE povećala se približno 1,9 puta (90% CI 0,85-4,21 puta) kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min). Dejstvo nije uočeno kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Stariji pacijenti

Populaciona farmakokinetika brentuksimab vedotina je ispitivana u nekoliko studija, uključujući podatke prikupljene od 380 pacijenata starosti do 87 godina (34 pacijenta ≥65-<75 i 17 pacijenata ≥75 godina).

Dodatno, ispitana je populaciona farmakokinetika brentuksimab vedotina u kombinaciji sa AVD, uključujući podatke o 661 pacijentu starosti do 82 godine (42 pacijenta ≥ 65-< 75 i 17 pacijenata ≥ 75 godina). Ispitivan je uticaj starosti na farmakokinetiku u svakoj analizi i nije uočena značajna kovarijanta.

Pedijatrijska populacija

Monoterapija

C25002

Farmakokinetika brentuksimab vedotina kao konjugata antitijela i lijeka (engl. antibody-drug conjugate, ADC) i samog MMAE nakon 30-minutne intravenske infuzije brentuksimab vedotina (BV) primijenjenog u dozi od 1,4 mg/kg ili 1,8 mg/kg, svake 3 nedjelje, procijenjena je u kliničkom ispitivanju faze 1/2 kod 36 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 7 do 17 godina) sa r/r HL-om i sa sALCL-om (djeca uzrasta od 7 do 11 godina, n=12 i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, n=24) (pogledati dio 5.1). Vrijednost Cmax za ADC obično je zabilježena na kraju infuzije ili u vremenskoj tački uzimanja uzorka koja je bila najbliža završetku infuzije. Multieksponencijalni pad koncentracije ADC-a u serumu bio je opažen uz terminalno poluvrijeme eliminacije od približno 4 do 5 dana. Izloženosti su bile približno proporcionalne dozi, uz opažen trend manje izloženosti ADC-u u mlađem životnom dobu/manjoj tjelesnoj masi u ispitivanoj populaciji. Medijana vrijednosti PIK-a za ADC kod djece i adolescenata iz ove studije bila je približno 14% odnosno 3% manja nego kod odraslih pacijenata, dok su izloženosti MMAE bile 53% niže odnosno 13% više nego kod odraslih pacijenata. Medijana vrijednosti Cmax i PIK za ADC nakon jedne doze od 1,8 mg/kg bila je 29,8 mikrograma/ml odnosno 67,9 mikrograma*dan/ml kod pacijenata uzrasta <12 godina, i 34,4 mikrograma/ml odnosno 77,8 mikrograma*dan/ml kod pacijenata uzrasta ≥ 12 godina. Medijana vrijednosti Cmax, PIK i Tmax za MMAE nakon jedne doze od 1,8 mg/kg bila je 3,73 nanograma/ml, 17,3 nanograma*dan/ml i 1,92 dana kod pacijenata uzrasta < 12 godina, i 6,33 nanograma/ml, 42,3 nanograma*dan/ml i 1,82 dana kod pacijenata uzrasta ≥ 12 godina. Kod pedijatrijskih pacijenata sa potvrđenim pozitivnim ADA pokazao se trend povećanja klirensa brentuksimab vedotina. Nijedan pacijent uzrasta < 12 godina (0 od 11) nije postao trajno pozitivan na ADA, a 2 pacijenta uzrasta ≥ 12 godina (2 od 23) su postala trajno pozitivna na ADA.

Kombinovana terapija

C25004

Farmakokinetika brentuksimab vedotina ADC i MMAE nakon 30-minutne intravenske infuzije BV primijenjene u dozi od 48 mg/m2 svake 2 nedjelje u kombinaciji s doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom (AVD) procijenjena je u fazi 1/2 kliničkog ispitivanja pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 do 17) s novodijagnostikovanim CD30+ klasičnim Hočkinovim limfomom u uznapredovalom stadijumu (djeca uzrasta od 6 do 11 godina, n = 11 i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, n = 48). Cmax za ADC pojavila se u serumu otprilike na kraju infuzije i smanjila se multieksponencijalno s terminalnim poluvremenom eliminacije od približno 4 dana. Cmax za MMAE pojavila se u plazmi otprilike 2 dana nakon primjene BV sa poluvremenom eliminacije od približno 2 dana. Geometrijska srednja vrijednost Cmax i AUC za ADC nakon pojedinačne doze od 48 mg/m2 bila je 22,5 μg/ml odnosno 46,7 μg*dan/ml. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax i PIK za MMAE nakon pojedinačne doze od 48 mg/m2 bile su 4,9 ng/ml odnosno 27,2 ng*dan/ml. Slična izloženost ADC-u postignuta je nakon doziranja BV-a na osnovu tjelesne površine od 48 mg/m2 u kombinaciji s AVD-om među pedijatrijskim uzrasnim grupama (< 12 godina, 12–16 godina i > 16 godina).

U in vivo ispitivanju na mikronukleusima kostne srži pacova pokazalo se da MMAE ima aneugenične osobine. Ovi rezultati su u skladu sa farmakološkim dejstvom MMAE na mitotički aparat (narušavanje mikrotubularne mreže) u ćelijama.

Dejstvo brentuksimab vedotina na mušku i žensku plodnost kod ljudi nije ispitano. Međutim, rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljene doze kod pacova pokazuju da brentuksimab vedotin može da ošteti mušku reproduktivnu funkciju i plodnost. Atrofija i degeneracija testisa bile su djelimično reverzibilne nakon perioda bez liječenja u trajanju od 16 nedjelja.

Brentuksimab vedotin je uzrokovao embriofetalnu smrt kod skotnih ženki pacova.

U pretkliničkim ispitivanjima su bile primijećene limfoidna deplecija i smanjena masa timusa, što je u skladu sa farmakološkim prekidom mikrotubula prouzrokovanim MMAE koji potiče iz brentuksimab vedotina.

Limunska kiselina, monohidrat (za podešavanje pH);

Natrijum citrat, dihidrat (za podešavanje pH);

α,α-trehaloza, dihidrat;

Polisorbat 80.

Zbog odsustva ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije mješati sa drugim lijekovima osim sa onima koji su navedenih u odeljku 6.6.

4 godine.

Nakon rekonstitucije/razblaženja, sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek je potrebno odmah upotrijebiti.

Međutim, dokazana je fizička i hemijska stabilnost lijeka tokom 24 časa nakon rekonstitucije/razblaženja na temperaturi od 2°C do 8°C.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja lijeka pogledati dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I sa čepom od butil gume i aluminijumskom kapicom sa plastičnim zaštitnim poklopcem (flip-off) i koja sadrži 50 mg praška.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lijek.

Opšte mjere opreza

Potrebno je razmotriti postupke za ispravno rukovanje antitumorskim ljekovima i njihovo odlaganje. Potrebno je pridržavati se ispravne aseptične tehnike sve vrijeme tokom rukovanja ovim lijekom.

Uputstvo za rekonstituciju

Jedna bočica za jednokratnu upotrebu se mora rekonstituisati sa 10,5 ml vode za injekcije do konačne koncentracije od 5 mg/ml. Svaka bočica sadrži 10% viška, što daje 55 mg lijeka Adcetris po bočici, pa je ukupni rekonstituisani volumen 11 ml.

• Usmjerite mlaz prema zidu bočice, a ne direktno u kolačić ili prašak.
• Nježno vrtite bočicu kružnim pokretima da se sadržaj lakše rastvori. NEMOJTE TRESTI.
• Rekonstitusan rastvor u bočici je bistar do blago opalescentan, bezbojan rastvor sa konačnim pH od 6,6.
• Rekonstituisan rastvor treba vizualno pregledati zbog prisustva stranih čestica i/ili promjene boje. U slučaju da primijetite bilo šta od navedenog, odbacite lijek.

Priprema rastvora za infuziju

Iz bočice(a) se mora izvući odgovarajuća količina rekonstituisanog lijeka Adcetris i dodati u kesu za infuziju koja sadrži rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekcije da bi se dobila konačna koncentracija od 0,4-1,2 mg/ml lijeka Adcetris. Zapremina preporučenog rastvora za razblaženje je 150 ml. Već rekonstituisani lijek Adcetris se takođe može razblažiti 5% rastvorom glukoze za injekcije ili Ringerovim rastvorom sa laktatom za injekcije.

Nježno okrećite kesu kako bi promiješali rastvor koji sadrži lijek Adcetris. NEMOJTE TRESTI.

Dio koji preostane u bočici, nakon što se izvuče zapremina koja će se razblažiti, mora se odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Nemojte dodavati druge ljekove u pripremljeni rastvor za infuziju lijeka Adcetris ili u komplet za intravensku infuziju. Liniju za infuziju, nakon primjene lijeka, treba isprati rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekcije, 5% rastvorom glukoze za injekcije ili Ringerovim rastvorom sa laktatom za injekcije.

Nakon razblaženja, infuziju rastvora lijeka Adcetris upotrijebite odmah, uz preporučenu brzinu infuzije.

Ukupno vrijeme čuvanja rastvora od rekonstitucije do infuzije ne smije biti duže od 24 sata.

Određivanje količine doze:

Proračun za određivanje ukupne doze lijeka Adcetris (ml) koju treba dodatno razblažiti (pogledati dio 4.2)

Doza lijeka Adcetris (mg/kg) x tjelesna masa pacijenta (kg) = Ukupna doza lijeka Adcetris (ml) koju

Koncentracija u rekonstituisanoj bočici (5 mg/ml) je potrebno dodatno razblažiti

Napomena: Ako je tjelesna masa pacijenta veća od 100 kg, za proračun doze treba koristiti 100 kg. Maksimalna preporučena doza je 180 mg.

Proračun za određivanje ukupnog broja potrebnih bočica lijeka Adcetris:

Ukupna doza lijeka Adcetris (ml) za upotrebu = Potreban broj bočica lijeka Adcetris

Ukupna zapremina po bočici (10 ml/bočica)

Tabela 19: Primjeri proračuna za pacijente koji primaju preporučenu dozu od 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg ili 0,9 mg/kg lijeka Adcetris za tjelesnu masu u rasponu od 60 kg do 120 kga, b

a. U ovoj tabeli je naveden primjer izračunavanja za odrasle pacijente.

b. Za pedijatrijske pacijente uključene u klinička ispitivanja (uzrasta od 6 do 17 godina), doziranje na osnovu tjelesne površine izračunato je kao 48 mg/m2 svake dvije nedjelje u kombinaciji sa AVD u 28-dnevnom ciklusu, ili 72 mg/m2 svake tri nedjelje kao monoterapija. (Pogledati djelove 5.1 i 5.2 za informacije o kliničkim ispitivanjima sprovedenim u pedijatrijskoj populaciji.)

c. Razrijediti u 150 ml rastvora za razrjeđivanje i primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta.

d. Ako je tjelesna težina pacijenta veća od 100 kg, za proračun doze treba koristiti 100 kg.

Odlaganje

Lijek Adcetris je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Adcetris sadrži aktivnu supstancu brentuksimab vedotin, antitumorski lijek, koji je napravljen od monoklonskog antitijela vezanog sa supstancom koja uništava ćelije raka. Ta supstanca se dostavlja do ćelije raka pomoću monoklonskog antitijela. Monoklonsko antitijelo je bjelančevina (protein) koja prepoznaje određene ćelije raka.

Hočkinov limfom, sistemski anaplastični limfom velikih ćelija i kožni T-ćelijski limfom su tipovi raka bijelih krvnih ćelija.

Klasični Hočkinov limfom izražava posebne bjelančevine na površini ćelija, po kojima se razlikuje od neklasičnog Hočkinovog limfoma.

Lijek Adcetris se koristi za liječenje pacijenata sa uznapredovalim klasičnim Hočkinovim limfomom, koji nijesu prethodno liječeni.

Lijek Adcetris ćete primati zajedno sa drugim hemioterapijskim ljekovima za liječenje Hočkinovog limfoma – doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom.

Lijek Adcetris se primjenjuje kao samostalni lijek za smanjenje vjerovatnoće povratka klasičnog Hočkinovog limfoma nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija kod pacijenata sa određenim faktorima rizika.

Lijek Adcetris se takođe primjenjuje kao samostalni lijek (monoterapija) za liječenje klasičnog Hočkinovog limfoma koji se:

• vratio nakon liječenja transplantacijom Vaših vlastitih zdravih matičnih ćelija ili nije odgovorio na liječenje Vašim vlastitim zdravim matičnim ćelijama (transplantacija autolognih matičnih ćelija), ili
• vratio ili nije odgovorio na najmanje dvije prethodne terapije, i kada ne možete da primite dodatnu kombinovanu antitumorsku terapiju ili transplantacija Vaših vlastitih matičnih ćelija nije moguća.

Sistemski anaplastični limfom velikih ćelija je tip ne-Hočkinovog limfoma koji se može naći u Vašim limfnim čvorovima i/ili u drugim djelovima Vašeg tijela.

Lijek Adcetris se primjenjuje za liječenje pacijenata sa sistemskim anaplastičnim limfomom velikih ćelija koji nijesu prethodno liječeni. Lijek Adcetris će biti primijenjen zajedno sa ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, koji su drugi hemioterapijski ljekovi koji se koriste u liječenju ovih stanja.

Lijek Adcetris se takođe primjenjuje za liječenje sistemskog anaplastičnog limfoma velikih ćelija tijela koji:

-nije odgovorio na druge vrste antitumorskih terapija, ili se

-vratio nakon prethodne antitumorske terapije.

Kožni T-ćelijski limfom je rak određene vrste bijelih krvnih ćelija pod nazivom „T-ćelije“, koji uglavnom zahvata kožu. Lijek Adcetris se koristi za liječenje kožnog T-ćelijskog limfoma kod koga se na površini ćelije nalazi posebna vrsta proteina.

Lijek Adcetris se upotrebljava za liječenje kožnog limfoma T-ćelija kod pacijenata koji su prethodno primili najmanje jedan lijek protiv raka koji spada u tzv. sistemsku terapiju (lijek koji prolazi kroz krvotok).

Lijek Adcetris ne smijete koristiti:

-ako ste alergični (preosjetljivi) na brentuksimab vedotin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),

-ako trenutno upotrebljavate bleomicin, lijek protiv raka.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što prvi put primite ovaj lijek i tokom liječenja, ako:

• se osjećate zbunjeno, imate poteškoće pri razmišljanju, gubitak pamćenja, zamućen vid ili gubitak vida, smanjenu snagu, smanjenu kontrolu ili osjećaj u jednoj ruci ili nozi, promjenu u načinu hodanja ili gubitak ravnoteže, jer to mogu biti simptomi ozbiljnog oštećenja mozga koje se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) sa mogućim smrtnim ishodom. Ukoliko su kod Vas prisutni ovi simptomi i prije započinjanja liječenja ovim lijekom, odmah obavijestite ljekara o svakoj promjeni ovih simptoma. Treba da obavijestite svog partnera ili staratelja, s obzirom na to da oni mogu da primijete neke simptome kojih Vi niste svjesni.
• imate teške i uporne bolove u predjelu stomaka, sa ili bez mučnine i povraćanja, jer to mogu biti simptomi ozbiljnog i po život opasnog stanja poznatog kao pankreatitis (zapaljenje gušterače),
• imate pojavu ili pogoršanje nedostatka vazduha ili kašalj, jer to mogu biti simptomi ozbiljne komplikacije na plućima (plućna toksičnost) sa mogućim smrtnim ishodom,
• uzimate ili ste prethodno uzimali ljekove koji mogu uticati na Vaš imuni sistem, kao što je hemioterapija ili imunosupresivni ljekovi,
• imate ili mislite da imate infekciju. Neke infekcije uzrokovane virusima, bakterijama ili drugim uzročnicima mogu biti ozbiljne, sa mogućim smrtnim ishodom.
• se javi zvuk šištanja tokom disanja (zviždanja)/otežano disanje, koprivnjača, svrab ili oticanje (znakovi reakcije na infuziju). Za detaljnije informacije, vidjeti ,,Reakcije na infuziju” u dijelu 4.
• imate smetnje u smislu promjena osjetljivosti kože, a naročito šaka ili stopala, kao što su utrnulost, žmarci, žarenje, bol, nelagodnost ili slabost (neuropatija),
• imate glavobolje, osjećate umor, vrtoglavicu, izgledate blijedo (anemija) ili imate neuobičajeno krvarenje ili modrice pod kožom, krvarite duže nego obično nakon vađenja krvi, ili imate krvarenje iz desni (trombocitopenija),
• se javi jeza ili drhtavica ili osjećaj toplote. Treba da izmjerite tjelesnu temperaturu, jer možda imate povišenu tjelesnu temperaturu. Povišena tjelesna temperatura udružena sa malim brojem bijelih krvnih ćelija može biti znak ozbiljne infekcije.
• imate vrtoglavicu, smanjeno mokrenje, konfuziju (zbunjenost), povraćanje, mučninu, oticanje, nedostatak vazduha ili poremećaj srčanog ritma (to može biti potencijalno opasna komplikacija po život koja se zove sindrom lize tumora),
• osjećate simptome nalik gripu, praćene bolnim crvenim ili ljubičastim osipom koji se širi i plikovima (to može biti ozbiljna kožna reakcija koja se zove Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza),
• imate rasprostranjen osip, povišenu tjelesnu temperaturu i uvećane limfne čvorove (DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek),
• imate novonastali bol ili pogoršanje bola u trbuhu, mučninu, povraćanje, zatvor, jer to mogu biti simptomi ozbiljne želudačne ili crijevne komplikacije (komplikacije u sistemu za varenje) sa mogućim smrtnim ishodom,
• imate odstupanja u nalazima funkcije jetre, jer to može biti povezano sa ozbiljnim oštećenjem jetre (hepatotoksičnost) sa mogućim smrtnim ishodom. Bolest jetre i druga zdravstvena stanja koja su bila prisutna prije početka primjene lijeka Adcetris, kao i neki ljekovi koje trenutno uzimate, mogu povećati rizik od oštećenja jetre.
• osjećate umor, često mokrite, osjećate pojačanu žeđ, imate pojačan apetit sa neplaniranim gubitkom tjelesne mase, ili razdražljivost (hiperglikemija),
• imate osjećaj pečenja, ako se pojavi bol ili osjetljivost na ili oko mjesta infuzije tokom infuzije, jer to može upućivati da je lijek Adcetris iscurio izvan krvnog suda. Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru. Ako je lijek Adcetris iscurio izvan krvnog suda, unutar nekoliko dana ili nedjelju dana nakon infuzije može doći do crvenila kože, bola, promjene boje, oticanja, stvaranja mjehurića, ljuštenja ili infekcije dubljih slojeva kože (celulitis) na ili oko mjesta primjene infuzije,
• imate probleme sa bubrezima ili jetrom.

Ljekar će redovno provjeravati laboratorijskim analizama krvi da li možete bezbjedno da nastavite sa primjenom ovog lijeka.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. To se odnosi i na biljne ljekove i na druge ljekove koji se mogu nabaviti bez recepta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Vi i Vaš partner morate da koristite dvije efektivne metode kontracepcije tokom Vašeg liječenja ovim lijekom. Žene moraju da nastave sa korišćenjem kontracepcije tokom 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Adcetris.

Ne smijete primjenjivati ovaj lijek ako ste trudni, osim ako se u dogovoru sa Vašim ljekarom ne odlučite da je korist od liječenja za Vas veća od mogućeg rizika za plod.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, važno je da se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ako dojite, razgovarajte sa svojim ljekarom o tome da li je potrebno da uzimate ovaj lijek.

Muškarcima koji se liječe ovim lijekom se savjetuje da daju uzorke sperme na zamrzavanje i čuvanje prije liječenja. Muškarcima se savjetuje da ne planiraju potomstvo tokom liječenja ovim lijekom i do 6 mjeseci nakon posljednje doze ovog lijeka.

Uticaj lijeka Adcetris na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Liječenje može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako se ne osjećate dobro tokom liječenja, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Adcetris

Ovaj lijek sadrži najviše 13,2 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 0,7% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odrasle osobe.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa upotrebom ovog lijeka, pitajte ljekara ili medicinsku sestru koji Vam daju infuziju.

Doza i učestalost doziranja

Doza ovog lijeka zavisi od Vaše tjelesne mase.

• Uobičajena doza lijeka Adcetris kada se daje u kombinaciji sa ljekovima doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom je 1,2 mg/kg svake 2 nedjelje tokom 6 mjeseci.
• Uobičajena doza lijeka Adcetris kada se daje u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je 1,8 mg/kg svake 3 nedjelje tokom 4 – 6 mjeseci.

Za dodatne informacije o upotrebi i djelovanju ljekova koji se daju u kombinaciji sa lijekom Adcetris, pogledajte uputstva u njihovim pakovanjima. Nakon primanja prve doze lijeka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom, ljekar Vam može dati i lijek koji će pomoći u sprječavanju razvoja ili smanjenju težine neutropenije (smanjen broj bijelih krvnih ćelija) koja može povećati rizik od infekcije. Recite ljekaru ako imate problema sa bubrezima ili jetrom, jer bi u tom slučaju ljekar mogao propisati manju početnu dozu ili bi mogao lijek Adcetris smatrati neprikladnim za Vaše liječenje.

• Uobičajena početna doza lijeka Adcetris je 1,8 mg/kg, koja se daje jedanput svake 3 nedjelje tokom najviše godinu dana. Vaš ljekar može smanjiti početnu dozu na 1,2 mg/kg ukoliko imate probleme sa bubrezima ili jetrom.

Lijek Adcetris je namijenjen samo za liječenje odraslih. Nije namijenjen za primjenu kod djece.

Kako se daje lijek Adcetris

Ovaj lijek Vam se daje u venu (intravenski) kao infuzija tokom 30 minuta. Lijek će Vam dati ljekar ili medicinska sestra, koji će Vas i nadgledati tokom i nakon infuzije.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru.

Primjena kod djece i adolescenata

Nije namijenjen za primjenu kod djece.

Kao i svi ljekovi i lijek Adcetris može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Reakcije na infuziju

Ljekovi ove vrste (monoklonska antitijela) mogu izazvati reakcije na infuziju kao što su:

• osip
• nedostatak vazduha
• otežano disanje
• kašalj
• stezanje u grudima
• povišena tjelesna temperatura
• bol u leđima
• jeza
• glavobolja
• mučnina ili povraćanje

Reakcije na infuziju prilikom upotrebe ovog lijeka mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek.

Uopšteno, ove vrste reakcija nastaju u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon završetka infuzije. Međutim, mogu nastati i nakon više od nekoliko sati nakon završetka infuzije ali se to javlja povremeno. Reakcije na infuziju mogu biti ozbiljne ili čak sa smrtnim ishodom (poznate kao anafilaktička reakcija). Nije poznato koliko su često reakcije povezane sa infuzijom ovog lijeka ozbiljne ili imaju smrtni ishod.

Ljekar Vam može dati druge ljekove kao što su

• antihistaminici, kortikosteroidi ili paracetamol

u cilju ublažavanja navedenih simptoma, posebno ako ste već ranije imali reakcije na infuziju, kada ste primali ovu vrstu lijeka.

Ako mislite da ste prethodno imali sličnu reakciju, obavijestite svog ljekara PRIJE nego što dobijete ovaj lijek.

Ako razvijete reakcije na infuziju (kako je prethodno navedeno), ljekar može zaustaviti primjenu lijeka i započeti potporno liječenje.

Ako se ponovo započne sa infuzijom, ljekar može produžiti vrijeme trajanja infuzije, kako biste bili u mogućnosti da je bolje podnesete.

Odmah obavijestite svog ljekara ako osjetite neki od sljedećih simptoma zato što neki od njih mogu biti znaci ozbiljnog stanja sa mogućim smrtnim ishodom:

• simptomi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kao što su zbunjenost, poteškoće pri razmišljanju, gubitak pamćenja, zamućen vid ili gubitak vida, slabost, smanjena kontrola ili osjetljivost u jednoj ruci ili nozi, promjena u načinu hoda ili gubitak ravnoteže (za detaljnije informacije, vidjeti dio 2) (mogu da se jave kod manje od 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)
• simptomi upale gušterače (pankreatitis) kao što su jaki i uporni bolovi u predjelu stomaka, sa ili bez mučnine i povraćanja (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)
• nedostatak vazduha ili kašalj (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)
• simptomi nalik gripu praćeni bolnim crvenim ili ljubičastim osipom koji se širi po koži, kao i pojavom plikova, uključujući i odvajanje kože u velikoj mjeri (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)
• promjena osjećaja ili osjetljivosti, naročito kože, utrnulost, mravinjanje, nelagodnost, žarenje, slabost ili bol u šakama i stopalima (neuropatija; mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)
• osjećaj slabosti (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)
• zatvor (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)
• proliv, povraćanje (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)
• jeza ili drhtavica (mogu da se jave kod najviše od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)
• umor, učestalo mokrenje, pojačana žeđ, pojačan apetit sa nenamjernim gubitkom tjelesne mase i razdražljivost (ovo mogu biti znaci hiperglikemije, mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)
• neuobičajeno krvarenje ili modrice pod kožom, krvarenje koje traje duže nego obično nakon vađenja krvi ili krvarenje iz desni (to mogu biti znakovi trombocitopenije, mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)
• glavobolje, osjećaj vrtoglavice, blijedilo (to mogu biti znaci anemije, mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)
• rasprostranjen osip, povišena tjelesna temperatura i povećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek) (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

Možete osjetiti sljedeća neželjena dejstva:

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena pri primjeni lijeka Adcetris kao monoterapije:

Veoma često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija
• infekcija gornjih disajnih puteva
• smanjenje tjelesne mase
• infekcije
• mučnina
• bol u trbuhu
• svrab
• bol u mišićima
• bol u zglobu ili bolni, otečeni zglobovi

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• upala pluća
• bolne, krem-žute, odignute naslage u ustima (gljivična infekcija kandidom, soor)
• smanjenje broja krvnih pločica
• vrtoglavica
• plikovi koji se mogu sušiti i pretvarati u kraste
• povećanje vrijednosti šećera u krvi
• povećanje vrijednosti enzima jetre u krvi
• neuobičajen gubitak kose ili stanjivanje kose

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• sindrom lize tumora – potencijalno po život opasno stanje kod kojeg možete imati vrtoglavicu, smanjeno mokrenje, zbunjenost, povraćanje, mučninu, oticanje, nedostatak vazduha ili poremećaj srčanog ritma.
• nova ili ponovljena infekcija citomegalovirusom (CMV)
• infekcija krvi (sepsa) i/ili septički šok (po život opasan vid sepse)
• Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza – rijedak, ozbiljan poremećaj kod kojeg možete osjetiti simptome slične gripu praćene bolnim crvenim ili ljubičastim osipom koji se širi i kod kojeg se stvaraju plikovi, uključujući i odvajanje kože u velikoj mjeri
• smanjena broj bijelih krvnih ćelija praćen povišenom tjelesnom temperaturom
• oštećenje nerava i omotača nerava (demijelinizirajuća polineuropatija)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• curenje lijeka izvan vene u okolno tkivo (naziva se još i ekstravazacija). Ekstravazacija može uzrokovati crvenilo kože, bol, promjenu boje, oticanje, pojavu mjehurića, ljuštenje ili infekciju dubljih slojeva kože (celulitis) na ili oko mjesta primjene infuzije

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena pri primjeni lijeka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijskim ljekovima:

Veoma često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija
• smanjen broj bijelih krvnih ćelija praćen povišenom tjelesnom temperaturom
• infekcija gornjih disajnih puteva
• smanjenje tjelesne mase
• infekcija
• mučnina
• bol u trbuhu
• neuobičajeni gubitak ili stanjivanje kose
• bol u mišićima
• bol u zglobu ili bolni, otečeni zglobovi
• vrtoglavica
• smanjen apetit
• nesanica
• bol u kostima
• plikovi koji se mogu sušiti i pretvarati u kraste

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• infekcija krvi (sepsa) i/ili septički šok (oblik sepse ozbiljan po život); upala pluća
• afte ili upale usne duplje
• bolne, krem-žute, odignute naslage u ustima (gljivična infekcija kandidom, soor)
• svrab
• snižen nivo trombocita
• povećanje vrijednosti šećera u krvi
• povećanje vrijednosti enzima jetre u krvi

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• sindrom lize tumora – potencijalno po život opasno stanje kod kojeg možete imati vrtoglavicu, smanjeno mokrenje, zbunjenost, povraćanje, mučninu, oticanje, nedostatak vazduha ili poremećaj srčanog ritma.
• Stevens-Johnson-ov sindrom - rijedak, ozbiljan poremećaj kod kojeg možete osjetiti simptome slične gripu praćene bolnim crvenim ili ljubičastim osipom koji se širi i kod kojeg se stvaraju plikovi, uključujući i odvajanje kože u velikoj mjeri
• nastanak ili ponovna infekcija citomegalovirusom (CMV)

Ako ste pacijent starijeg životnog doba (≥ 65 godina) mogli biste češće razviti ozbiljne neželjene događaje.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na naljepnici, kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Neotvorena bočica: Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Pripremljen/razblažen rastvor: upotrijebiti odmah ili čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) i upotrijebiti u roku od 24 sata.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primjetite bilo kakve čestice ili promjenu boje prije upotrebe.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Adcetris

• Aktivna supstanca je brentuksimab vedotin. Jedna bočica sadrži 50 mg brentuksimab vedotina. Nakon rekonstitucije jedan ml rastvora sadrži 5 mg lijeka Adcetris.
• Pomoćne supstance su: limunska kiselina, monohidrat; natrijum citrat, dihidrat; α,α-trehaloza, dihidrat; polisorbat 80. Vidjeti dio 2, za dodatne informacije o natrijumu.

Kako izgleda lijek Adcetris i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. Bijeli do skoro bijeli kolač ili prašak.

Rekonstituisan rastvor: bistar do blago opalescentan bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I sa čepom od butil gume i aluminijumskom kapicom sa plastičnim zaštitnim poklopcem (flip-off) i koja sadrži 50 mg praška.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica, staklena i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Ul. Vojislavljevića br. 76

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Takeda Austria GmbH

St. Peter-Strasse 25, A-4020, Linz, Austrija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Adcetris, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica staklena, 1 x 50 mg:

2030/22/1204 – 2621 od 26.12.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2024. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Sledjivost

Kako bi se poboljšala sledjivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primjenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Odlaganje

Lijek Adcetris je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa nacionalnim propisima.

Uputstvo za rekonstituciju

Jedna bočica za jednokratnu upotrebu se mora rekonstituisati sa 10,5 ml vode za injekcije do konačne koncentracije od 5 mg/ml. Svaka bočica sadrži 10% viška, što daje 55 mg lijeka Adcetris po bočici, pa je ukupni rekonstituisani volumen 11 ml.

• Usmjerite mlaz prema zidu bočice, a ne direktno u kolačić ili prašak.
• Nježno vrtite bočicu kružnim pokretima da se sadržaj lakše rastvori. NEMOJTE TRESTI.
• Rekonstituisan rastvor u bočici je bistar do blago opalescentan, bezbojan rastvor sa konačnim pH od 6,6.
• Rekonstituisan rastvor treba vizualno pregledati zbog prisustva stranih čestica i/ili promjene boje. U slučaju da primijetite bilo šta od navedenog, odbacite lijek.

Priprema otopine za infuziju

Iz bočice(a) se mora izvući odgovarajuća količina rekonstituisanog lijeka Adcetris i dodati u kesu za infuziju koja sadrži rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekcije da bi se dobila konačna koncentracija od 0,4-1,2 mg/ml lijeka Adcetris. Zapremina preporučenog rastvora za razblaženje je 150 ml. Već rekonstituisani lijek Adcetris se takođe može razblažiti 5% rastvorom glukoze za injekcije ili Ringerovim rastvorom sa laktatom za injekcije.

Nježno okrećite kesu kako bi promiješali rastvor koji sadrži lijek Adcetris. NEMOJTE TRESTI.

Dio koji preostane u bočici, nakon što se izvuče zapremina koja će se razblažiti, mora se odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Nemojte dodavati druge ljekove u pripremljeni rastvor za infuziju lijeka Adcetris ili u komplet za intravensku infuziju. Liniju za infuziju, nakon primjene lijeka, treba isprati rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekcije, 5% rastvorom glukoze za injekcije ili Ringerovim rastvorom sa laktatom za injekcije.

Nakon razblaženja, infuziju rastvora lijeka Adcetris upotrijebite odmah, uz preporučenu brzinu infuzije. Ukupno vrijeme čuvanja rastvora od rekonstitucije do infuzije ne smije biti duže od 24 sata.